SKYRIZI 360 MG SOLUCION INYECTABLE EN CARTUCHO

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleuquina, código ATC: L04AC18

Mecanismo de acción

Risankizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) que se une selectivamente y con alta afinidad a la subunidad p19 de la citocina interleuquina23 (IL-23) humana, sin unirse a la IL-12, e inhibe su interacción con el complejo receptor IL-23. La IL-23 es una citocina que participa en las respuestas inflamatorias e inmunitarias. Al impedir la unión de la IL-23 a su receptor, risankizumab inhibe la señalización celular dependiente de IL-23 y la liberación de citocinas proinflamatorias.

Efectos farmacodinámicos

En un estudio realizado en pacientes con psoriasis, la expresión de genes asociados al eje IL-23/IL-17 disminuyó en la piel después de dosis únicas de risankizumab. Asimismo, en las lesiones psoriásicas se observaron reducciones del grosor epidérmico, de la infiltración de células inflamatorias y de la expresión de marcadores de enfermedad psoriásica.

En un estudio en faseII realizado en pacientes con enfermedad de Crohn, la expresión de genes asociados al eje IL-23/Th17 disminuyó en el tejido intestinal después de dosis múltiples de risankizumab. Asimismo, se observaron reducciones en la calprotectina fecal (CPF), la proteínaC reactiva (PCR) e IL-22 séricas tras la administración de dosis múltiples en los estudios de inducción en faseIII en pacientes con enfermedad de Crohn. Las reducciones de CPF, PCR e IL-22 séricas se mantuvieron hasta la semana52 del estudio de mantenimiento.

En un estudio de fase 2b/3 realizado en pacientes con colitis ulcerosa, se observó una reducción estadísticamente significativa y clínicamente relevante con respecto al valor basal en los biomarcadores inflamatorios, CPF y PCR, y en el biomarcador asociado a la vía IL-23, IL-22 sérica, en la semana 12 del estudio de inducción. Las reducciones de CPF, PCR e IL-22 sérica se mantuvieron hasta la semana 52 del estudio de mantenimiento.

Eficacia clínica y seguridad

Enfermedad de Crohn

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de risankizumab en 1 419pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en tres estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los pacientes incluidos tenían 16años o más y una puntuación en el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) de 220 a 450, una frecuencia de deposiciones (SF) diaria media ≥4 y/o una puntuación de dolor abdominal (AP) diaria media ≥2, y una puntuación en el índice endoscópico simple para la enfermedad de Crohn (Simple endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥6, o ≥4 en el caso de enfermedad ileal aislada, excluida la presencia de un componente de estenosis y confirmado por un revisor central.

Se realizaron dos estudios de inducción intravenosa de 12semanas (ADVANCE y MOTIVATE), que incluyeron un periodo de extensión de 12semanas para los pacientes que no alcanzaron una respuesta clínica de frecuencia de deposiciones (SF)/ dolor abdominal (AP) (una reducción ≥30% en la SF y/o una reducción ≥30%en el AP y ambos casos no peores que las puntuaciones basales) en la semana 12. Tras los estudios ADVANCE y MOTIVATE se realizó un estudio aleatorizado de tratamiento subcutáneo de mantenimiento que incluye un grupo de retirada (FORTIFY) en el que participaron pacientes con una respuesta clínica de SF/AP con el tratamiento de inducción por vía intravenosa, lo que representa al menos 64 semanas de tratamiento.

ADVANCE y MOTIVATE

En los estudios ADVANCE y MOTIVATE, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 600mg (dosis recomendada) de risankizumab, 1200mg de risankizumab o placebo en la semana0, la semana4 y la semana8.

En ADVANCE, el 58% (491/850) de los pacientes había tenido una respuesta inadecuada o tenía intolerancia al tratamiento con uno o más fármacos biológicos (fracaso a biológico previo) y el 42% (359/850) había tenido una respuesta inadecuada o tenía intolerancia a los tratamientos convencionales distintos a fármacos biológicos (sin fracaso a biológico previo). En ADVANCE, entre los pacientes sin respuesta inadecuada a biológico previo, el 87% (314/359) no había recibido un tratamiento biológico previo y el 13% restante había recibido un tratamiento biológico previamente pero nunca había tenido una respuesta inadecuada ni intolerancia. Todos los pacientes en MOTIVATE habían tenido una respuesta inadecuada a un tratamiento biológico previamente.

En ambos estudios, una proporción mayor de pacientes tratados con risankizumab alcanzó las variables co-primarias de remisión clínica en la semana12 y respuesta endoscópica en la semana12 en comparación con placebo. La respuesta clínica mejorada de frecuencia de deposiciones (SF)/ dolor abdominal (AP) y la remisión clínica fueron significativas ya en la semana4 en los pacientes tratados con risankizumab y siguieron mejorando hasta la semana12 (Tabla2).

Tabla2: Resultados de eficacia en ADVANCE y MOTIVATE

En la semana12, una proporción mayor de pacientes tratados con risankizumab alcanzó una reducción de al menos 100puntos en el CDAI basal en comparación con placebo (ADVANCE, risankizumab=60%, placebo=37%, p<0,001; MOTIVATE, risankizumab=60%, placebo=30%, p<0,001).

En la semana12, una proporción mayor de pacientes tratados con risankizumab alcanzó tanto la respuesta clínica mejorada de SF/AP como la respuesta endoscópica en la semana12 en comparación con placebo (ADVANCE, risankizumab=31%, placebo=8%, p<0,001; MOTIVATE, risankizumab=21%, placebo=7%, p<0,001).

Los resultados de las variables co-primarias para los subgrupos de pacientes (sin permitir la multiplicidad) con o sin fracaso a tratamiento biológico previo se presentan en la Tabla3.

Tabla3. Resultados de eficacia en la semana12 en subgrupos de pacientes con o sin fracaso a tratamiento biológico previo en ADVANCE

En ADVANCE, una proporción mayor de pacientes tratados con risankizumab con y sin fracaso anterior a un tratamiento biológico previo alcanzó una puntuación en CDAI<150 en comparación con placebo (con fracaso a un tratamiento biológico previo, risankizumab=42%, placebo=26%; sin fracaso a un tratamiento biológico previo, risankizumab=49%, placebo=23%).

Hospitalizaciones relacionadas con la EC

Las tasas de hospitalizaciones relacionadas con la EC hasta la semana12 fueron menores en los pacientes tratados con risankizumab en comparación con placebo (ADVANCE, risankizumab=3%, placebo=12%, p<0,001; MOTIVATE, risankizumab=3%, placebo=11%, p≤0,01).

FORTIFY

El estudio de mantenimiento FORTIFY evaluó a 462pacientes con respuesta clínica de SF/AP a las 12semanas de tratamiento de inducción con risankizumab intravenoso en los estudios ADVANCE y MOTIVATE. Los pacientes fueron aleatorizados para continuar recibiendo una pauta de mantenimiento de 360mg de risankizumab por vía subcutánea (dosis recomendada) o, 180mg de risankizumab por vía subcutánea cada 8semanas, o para retirarse del tratamiento con risankizumab y recibir placebo por vía subcutánea cada 8semanas hasta 52semanas.

Las variables co-primarias fueron la remisión clínica en la semana52 y la respuesta endoscópica en la semana52. Las variables co-primarias también se midieron en los pacientes con y sin fracaso a tratamiento biológico previo (ver la Tabla4).

Tabla4: Resultados de eficacia en FORTIFY en la semana52 (64semanas después de iniciar la dosis de inducción)

Las tasas de remisión profunda (remisión clínica y remisión endoscópica) en la semana52 fueron más altas en los pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab subcutáneo en comparación con los pacientes que recibieron risankizumab intravenoso/placebo subcutáneo (28% frente al 10%, respectivamente, valorp nominal<0,001).

En la semana52, una proporción mayor de pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab subcutáneo alcanzó una puntuación de CDAI<150 en comparación con risankizumab intravenoso/placebo subcutáneo (52% frente al 41%, respectivamente, valorp nominal≤0,01). Una proporción mayor de pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab subcutáneo alcanzó una reducción de al menos 100puntos con respecto a la puntuación de CDAI basal en comparación con los pacientes tratados con risankizumab intravenoso/placebo subcutáneo (62% frente al 48%, respectivamente, valorp nominal≤0,01).

91 pacientes que no tuvieron una respuesta clínica de SF/AP 12semanas después de la inducción con risankizumab en los estudios ADVANCE y MOTIVATE recibieron una dosis subcutánea de 360mg de risankizumab en la semana12 y en la semana20. De estos pacientes, el 64% (58/91) alcanzó una respuesta clínica de SF/AP en la semana24; 33de los pacientes que alcanzaron una respuesta clínica de SF/AP se incluyeron en FORTIFY y continuaron recibiendo 360mg de risankizumab por vía subcutánea cada 8semanas durante 52semanas. De estos pacientes, el 55% (18/33) alcanzó una remisión clínica y el 45% (15/33) alcanzó una respuesta endoscópica en la semana52.

Durante el estudio FORTIFY, 30pacientes tuvieron pérdida de respuesta al tratamiento con 360mg de risankizumab por vía subcutánea y recibieron tratamiento de rescate con risankizumab (1dosis única de 1200mg por vía intravenosa, seguida de 360mg por vía subcutánea cada 8semanas). De estos pacientes, el 57% (17/30) alcanzó una respuesta clínica de SF/AP en la semana52. Además, el 20% (6/30) y el 34% (10/29) de los pacientes alcanzó una remisión clínica y una respuesta endoscópica en la semana52, respectivamente.

Resultados relacionados con la salud y de calidad de vida

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ) y el cuestionario abreviado de salud de 36ítems (SF-36). La mejoría de la fatiga se evaluó mediante la escala de evaluación funcional del tratamiento de las enfermedades crónicas-fatiga (FACIT-Fatiga). La productividad laboral se evaluó mediante el cuestionario de productividad laboral y deterioro de la actividad en la enfermedad de Crohn (WPAI-CD).

En la semana12 de ADVANCE y MOTIVATE, los pacientes tratados con risankizumab alcanzaron mejorías clínicamente significativas con respecto a la puntuación total basal de IBDQ, en todas las puntuaciones de los dominios de IBDQ (síntomas intestinales, función sistémica, función emocional y función social), en la puntuación resumida de los componentes físico y mental de SF-36, en la FACIT-Fatiga y el cuestionario WPAI-CD en comparación con placebo.

Para el WPAI-CD se obtuvo una reducción mayor en el deterioro durante el trabajo, el deterioro laboral general y el deterioro de la actividad en ADVANCE; y una mayor reducción en el deterioro de la actividad en MOTIVATE.

Estas mejorías se mantuvieron en los pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab subcutáneo en FORTIFY hasta la semana52.

Colitis ulcerosa

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de risankizumab en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave en dos estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los pacientes incluidos tenían ≥18 y ≤80 años de edad y un índice de Mayo adaptado (aMS) de 5 a 9 (utilizando el sistema de puntuación de Mayo, excluida la evaluación global del médico) y una subpuntuación endoscópica (ES) de 2 o 3 en la endoscopia de selección, confirmada mediante revisión central.

El estudio de inducción intravenosa de 12 semanas (INSPIRE) incluyó un periodo de extensión de 12 semanas para los pacientes que no alcanzaron una respuesta clínica (definida como una reducción con respecto al valor basal en la aMS ≥2 puntos y ≥30% y una reducción en la subpuntuación de sangrado rectal [RBS] ≥1 o una RBS absoluta ≤1) en la semana 12. Tras el estudio INSPIRE se realizó un estudio aleatorizado de retirada del tratamiento de mantenimiento subcutáneo (COMMAND) de 52 semanas que incluyó a pacientes con respuesta clínica a las 12 semanas de tratamiento de inducción con risankizumab intravenoso, lo que representa al menos 64 semanas de tratamiento.

INSPIRE

En el estudio INSPIRE, 975 pacientes fueron aleatorizados y recibieron risankizumab 1200 mg o placebo en la semana 0, la semana 4 y la semana 8.

En INSPIRE, el 52% (503/975) de los pacientes había fracasado (respuesta inadecuada o intolerancia) a uno o más tratamientos biológicos, inhibidores de JAK y/o moduladores del receptor de S1P. De estos 503 pacientes, 488 (97%) fracasaron a los tratamientos biológicos y 90 (18%) fracasaron a los inhibidores de JAK.

Se permitió a los pacientes incluidos utilizar una dosis estable de corticoesteroides orales (hasta 20 mg/día de prednisona o equivalente), inmunomoduladores y aminosalicilatos. Al inicio del estudio INSPIRE, el 36% de los pacientes recibía corticoesteroides, el 17% inmunomoduladores y el 73% aminosalicilatos. La actividad de la enfermedad de los pacientes era moderada (aMS ≤7) en el 58% de los pacientes y grave (aMS >7) en el 42% de los pacientes.

En INSPIRE, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con risankizumab alcanzó la variable primaria de remisión clínica según el índice de aMS (definida como una subpuntuación de la frecuencia de las deposiciones (SFS) ≤1, y no superior a la basal, RBS = 0 y ES ≤1 sin evidencia de friabilidad) en la semana 12 en comparación con placebo (Tabla 5). Los resultados de la variable primaria y de las variables secundarias clave se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5. Resultados de eficacia en INSPIRE en la semana 12

Actividad clínica y síntomas de la enfermedad

El índice de Mayo parcial adaptado (paMS) se compone de SFS y RBS. La respuesta clínica según el índice de paMS se define como una disminución de ≥1 punto y ≥30% con respecto al valor basal y una disminución de la RBS ≥1 o una RBS absoluta ≤1. Los resultados de la respuesta clínica según el índice de paMS a lo largo del tiempo en INSPIRE se muestran en la Figura 1. El inicio de la eficacia fue rápido, y la proporción de pacientes que alcanzó la respuesta clínica ya en la semana 4 fue mayor en los pacientes tratados con risankizumab que en los tratados con placebo (52% frente a 31%, respectivamente, p <0,00001).

Figura 1. Proporción de pacientes que alcanzó una respuesta clínica según el índice de paMS a lo largo del tiempo en el estudio de inducción INSPIRE

Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con risankizumab en comparación con placebo no presentó dolor abdominal (36% frente a 26%, respectivamente, p <0,01) ni urgencia intestinal (44% frente a 28%, respectivamente, p <0,00001) en la semana 12.

Otros síntomas de la CU

El número de episodios de incontinencia fecal por semana se redujo en una cantidad significativamente mayor en los pacientes tratados con risankizumab en comparación con placebo en la semana 12 (cambio con respecto al valor basal en risankizumab = -3,8, placebo = -2,2; p = 0,00003).

La proporción de pacientes que no presentó deposiciones nocturnas fue significativamente mayor en los pacientes tratados con risankizumab en comparación con placebo en la semana 12 (67% frente a 43%, respectivamente, p <0,00001).

La proporción de pacientes que no presentó tenesmo fue significativamente mayor en los pacientes tratados con risankizumab en comparación con placebo en la semana 12 (49% frente a 30%, respectivamente, p <0,00001).

El número de días con interrupción del sueño debido a los síntomas de la CU por semana se redujo en una cantidad significativamente mayor en los pacientes tratados con risankizumab en comparación con placebo en la semana 12 (cambio con respecto al valor basal en risankizumab = -2,5; placebo = -1,5; p <0,00001).

Hospitalizaciones relacionadas con la CU

Las tasas de hospitalizaciones relacionadas con la CU hasta la semana 12 fueron significativamente inferiores en los pacientes tratados con risankizumab en comparación con placebo (1% frente a 6%, respectivamente, p <0,00001).

Tratamiento extendido en los pacientes que no respondieron en la semana 12

Un total de 141 pacientes que no presentaron una respuesta clínica en la semana 12 de inducción con risankizumab en INSPIRE recibieron una dosis subcutánea de 180 mg o 360 mg de risankizumab en la semana 12 y en la semana 20. De los 71 pacientes que recibieron risankizumab 180 mg subcutáneo y de los 70 pacientes que recibieron risankizumab 360 mg subcutáneo, el 56% y el 57% alcanzaron una respuesta clínica en la semana 24, respectivamente.

COMMAND

El estudio de mantenimiento COMMAND evaluó a 548 pacientes con respuesta clínica tras 12 semanas de tratamiento de inducción con risankizumab intravenoso en el estudio INSPIRE. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una pauta de mantenimiento de risankizumab 180 mg subcutáneo o 360 mg subcutáneo cada 8 semanas, o para retirar la inducción con risankizumab y recibir placebo subcutáneo cada 8 semanas durante un máximo de 52 semanas.

En COMMAND, el 75% (411/548) de los pacientes había fracasado (respuesta inadecuada o intolerancia) a uno o más tratamientos biológicos, inhibidores de JAK y/o moduladores del receptor de S1P antes del inicio de la inducción. De estos 411 pacientes, 407 (99%) fracasaron a los tratamientos biológicos y 78 (19%) fracasaron a los inhibidores de JAK.

En COMMAND, una proporción significativamente mayor de los 548 pacientes tratados con risankizumab 180 mg subcutáneo o risankizumab 360 mg subcutáneo alcanzó la variable primaria de remisión clínica según el índice de aMS en la semana 52 en comparación con placebo (ver Tabla 6). Los resultados de la variable primaria y de las variables secundarias clave se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6. Resultados de eficacia en COMMAND en la semana 52 (64 semanas desde el inicio de la dosis de inducción)

Actividad clínica y síntomas de la enfermedad

Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab 180 mg subcutáneo, en comparación con risankizumab intravenoso/placebo, no presentó dolor abdominal (47% frente a 30%, respectivamente, p <0,001) ni urgencia intestinal (54% frente a 31%, respectivamente, p <0,00001) en la semana 52. Una mayor proporción de pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab 360 mg subcutáneo, en comparación con risankizumab intravenoso/placebo, no presentó urgencia intestinal (49% frente a 31%, respectivamente, p <0,001) en la semana 52, y una proporción numéricamente superior de pacientes no presentó dolor abdominal en comparación con risankizumab intravenoso/placebo (38% frente a 30%, respectivamente, p = 0,0895) en la semana 52.

Otros síntomas de la CU

La proporción de pacientes que no presentó deposiciones nocturnas fue mayor en los pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab 180 mg subcutáneo y risankizumab intravenoso/risankizumab 360 mg subcutáneo en comparación con risankizumab intravenoso/placebo en la semana 52 (42% y 43% frente a 30%, p <0,01 y p <0,001, respectivamente).

La proporción de pacientes que no presentó tenesmo fue mayor en los pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab 180 mg subcutáneo y risankizumab intravenoso/risankizumab 360 mg subcutáneo en comparación con risankizumab intravenoso/placebo en la semana 52 (37% y 37% frente a 23%, respectivamente, p <0,01).

Hospitalizaciones relacionadas con la CU

La incidencia de hospitalizaciones relacionadas con la CU hasta la semana 52 fue numéricamente inferior en los pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab 180 mg subcutáneo y risankizumab intravenoso/risankizumab 360 mg subcutáneo en comparación con risankizumab intravenoso/placebo (0,6 por 100 pacientes-año y 1,2 por 100 pacientes-año frente a 3,1 por 100 pacientes-año, p = 0,0949 y p = 0,2531, respectivamente).

Evaluación endoscópica e histológica

La remisión endoscópica (normalización del aspecto endoscópico de la mucosa) se definió como ES de 0. En la semana 12 de INSPIRE, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con risankizumab en comparación con placebo alcanzó la remisión endoscópica (11% frente a 3%, respectivamente, p <0,00001). En la semana 52 de COMMAND, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab 180 mg subcutáneo y risankizumab intravenoso/risankizumab 360 mg subcutáneo en comparación con risankizumab intravenoso/placebo alcanzó la remisión endoscópica (23% y 24% frente a 15%, respectivamente, p <0,05).

La curación profunda de la mucosa se definió como una ES de 0 y una puntuación en la escala de Geboes <2,0 (lo que indica ausencia de neutrófilos en las criptas o en la lámina propia y ausencia de aumento de eosinófilos, sin destrucción de las criptas, ni erosiones, ulceraciones o tejido de granulación). En la semana 12 de INSPIRE, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con risankizumab en comparación con placebo alcanzó una curación profunda de la mucosa (6% frente a 1%, respectivamente, p <0,00001). En la semana 52 de COMMAND, una proporción numéricamente superior de pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab 180 mg subcutáneo y risankizumab intravenoso/risankizumab 360 mg subcutáneo en comparación con risankizumab intravenoso/placebo alcanzó una curación profunda de la mucosa (13% y 16% frente a 10%, p = 0,2062 y p = 0,0618, respectivamente).

En COMMAND, se observó el mantenimiento de la curación de la mucosa en la semana 52 (ES ≤1 sin friabilidad) en una mayor proporción de pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab 180 mg subcutáneo y risankizumab intravenoso/risankizumab 360 mg subcutáneo en comparación con risankizumab intravenoso/placebo entre los pacientes que alcanzaron la curación de la mucosa al final de la inducción (74% y 54% frente a 47%, p <0,01 y p = 0,5629, respectivamente).

Tratamiento de rescate

Durante el estudio COMMAND, los pacientes que perdieron la respuesta al tratamiento con risankizumab subcutáneo recibieron tratamiento de rescate con risankizumab (una única dosis de inducción intravenosa, seguida de 360 mg subcutáneo cada 8 semanas). Entre estos pacientes, en el grupo de tratamiento con risankizumab 180 mg subcutáneo y risankizumab 360 mg subcutáneo, el 85% (17/20) y el 74% (26/35) alcanzaron la respuesta clínica en la semana 52, respectivamente.

Además, el 24% (6/25) y el 35% (13/37) de los pacientes alcanzaron la remisión clínica según el índice de aMS, y el 38% (10/26) y el 45% (17/38) de los pacientes alcanzaron una mejoría endoscópica en la semana 52 en el grupo de tratamiento de risankizumab 180 mg subcutáneo y risankizumab 360 mg subcutáneo, respectivamente.

Respondedores en la semana 24

Un total de 100 pacientes que no presentaron respuesta clínica tras 12 semanas de tratamiento de inducción, recibieron una dosis subcutánea de 180 mg (N = 56) o de 360 mg (N = 44) de risankizumab en la semana 12 y en la semana 20, presentaron respuesta clínica en la semana 24 y continuaron recibiendo risankizumab 180 mg o 360 mg por vía subcutánea cada 8 semanas durante un máximo de 52 semanas en el estudio COMMAND. Entre estos pacientes, el 46% y el 45% alcanzaron la respuesta clínica según el índice de aMS en la semana 52, y el 18% y el 23% alcanzaron la remisión clínica según el índice de aMS en la semana 52, con risankizumab 180 mg y 360 mg por vía subcutánea, respectivamente.

Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida

Los pacientes tratados con risankizumab presentaron mejorías clínicamente significativas con respecto al valor basal en el cuestionario IBDQ (síntomas intestinales, función sistémica, función emocional y función social) en comparación con placebo. Los cambios con respecto al valor basal en la puntuación total del IBDQ en la semana 12 con risankizumab en comparación con placebo fueron de 42,6 y 24,3, respectivamente. Los cambios con respecto al valor basal en la puntuación total del IBDQ en la semana 52 fueron de 52,6, 50,3 y 35,0 en los pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab 180 mg subcutáneo, risankizumab intravenoso/risankizumab 360 mg subcutáneo y risankizumab intravenoso/placebo, respectivamente.

Los pacientes que recibieron risankizumab presentaron una mejoría significativamente mayor de la fatiga con respecto al valor basal, medida con la escala FACIT-F en la semana 12, en comparación con placebo. Los cambios con respecto al valor basal en la escala FACIT-F en la semana 12 con risankizumab en comparación con placebo fueron de 7,9 y 3,3, respectivamente. Los cambios con respecto al valor basal en la escala FACIT-F en la semana 52 fueron de 10,9, 10,3 y 7,0 en los pacientes tratados con risankizumab intravenoso/risankizumab 180 mg subcutáneo, risankizumab intravenoso/risankizumab 360 mg subcutáneo y risankizumab intravenoso/placebo, respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Skyrizi en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La farmacocinética de risankizumab fue similar entre la psoriasis en placas y la artritis psoriásica, y entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

Absorción

Risankizumab mostró una farmacocinética lineal con incrementos de la exposición proporcionales a la dosis en intervalos de dosis de 18 a 360mg y de 0,25 a 1mg/kg con la administración por vía subcutánea, y de 200 a 1 800mg y de 0,01 a 5mg/kg con la administración por vía intravenosa.

Después de la administración subcutánea de risankizumab, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron entre 3 y 14días después de la administración, con una biodisponibilidad absoluta estimada entre el 74 y el 89%. Con la administración de dosis de 150mg en la semana0, semana4 y, a partir de entonces, cada 12semanas, se estima que las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas en estado estacionario son de 12 y 2µg/ml, respectivamente.

En pacientes con enfermedad de Crohn tratados con una dosis de inducción de 600mg por vía intravenosa en las semanas0, 4 y 8, seguida de una dosis de mantenimiento de 360mg por vía subcutánea en la semana12 y, a partir de entonces, cada 8semanas, se calcula que la mediana de las concentraciones máximas y mínimas es de 156 y 38,8µg/ml, respectivamente, durante el periodo de inducción (semanas8-12) y la mediana de las concentraciones máximas y mínimas en estado estacionario es de 28,0 y 8,13µg/ml, respectivamente, durante el periodo de mantenimiento (semanas40-48).

En pacientes con colitis ulcerosa tratados con una dosis de inducción de 1200mg por vía intravenosa en las semanas0, 4 y8, seguida de una dosis de mantenimiento de 180mg o 360mg por vía subcutánea en la semana12 y, a partir de entonces, cada 8semanas, se calcula que la mediana de las concentraciones máximas y mínimas es de 350 y 87,7µg/ml, respectivamente, durante el periodo de inducción (semanas8-12) y la mediana de las concentraciones máximas y mínimas en estado estacionario es de 19,6 y 4,64µg/ml para la dosis de 180mg por vía subcutánea y de 39,2 y 9,29µg/ml para la dosis de 360mg por vía subcutánea, respectivamente, durante el periodo de mantenimiento (semanas40-48).

Distribución

La media (± desviación estándar) del volumen de distribución en estado estacionario (Vss) de risankizumab fue de 11,4(±2,7)l en los estudios en faseIII en pacientes con psoriasis, lo cual indica que la distribución de risankizumab se limita principalmente a los espacios vascular e intersticial. En un paciente típico de 70kg con enfermedad de Crohn, el Vss fue de 7,68l.

Biotransformación

Los anticuerpos monoclonales IgG terapéuticos son típicamente degradados a pequeños péptidos y aminoácidos a través de las vías catabólicas, del mismo modo que las IgG endógenas. No se espera que risankizumab sea metabolizado por las enzimas del citocromo P450.

Eliminación

En los estudios en faseIII, la media (± desviación estándar) del aclaramiento sistémico (CL) de risankizumab fue de 0,3(±0,1)l/día en pacientes con psoriasis. La semivida media de eliminación terminal de risankizumab osciló entre los 28 y 29días en los estudios en faseIII en pacientes con psoriasis. En un paciente típico de 70kg con enfermedad de Crohn, el CL fue de 0,30l/día y la semivida de eliminación terminal fue de 21días.

Como anticuerpo monoclonal IgG1, no cabe esperar que risankizumab se filtre en los riñones mediante filtración glomerular o se excrete como molécula intacta a través de la orina.

Linealidad/No linealidad

Risankizumab mostró una farmacocinética lineal con incrementos en la exposición sistémica (Cmáx y AUC) aproximadamente proporcionales a la dosis, en los intervalos de dosis evaluados de 18 a 360mg o de 0,25 a 1mg/kg por vía subcutánea y de 200 a 1 800mg o de 0,01 a 5mg/kg por vía intravenosa en sujetos sanos o pacientes con psoriasis, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

Interacciones

Se realizaron estudios de interacciones en pacientes con psoriasis en placas, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa para evaluar el efecto de la administración repetida de risankizumab sobre la farmacocinética de sustratos sensibles del citocromo P450 (CYP). La exposición a cafeína (sustrato del CYP1A2), warfarina (sustrato del CYP2C9), omeprazol (sustrato del CYP2C19), metoprolol (sustrato del CYP2D6) y midazolam (sustrato del CYP3A) después del tratamiento con risankizumab fue similar a la exposición antes del tratamiento con risankizumab, lo cual es indicativo de que no existen interacciones de relevancia clínica a través de estas enzimas.

Los análisis de farmacocinética poblacional indicaron que la exposición a risankizumab no se vio afectada por el tratamiento concomitante utilizado por algunos pacientes con psoriasis en placas durante los estudios clínicos. Se observó una ausencia de impacto similar con los medicamentos concomitantes en función de los análisis de farmacocinética poblacional en la enfermedad de Crohn o en la colitis ulcerosa.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se ha establecido la farmacocinética de risankizumab en pacientes pediátricos menores de 16años. De los 1 574pacientes con enfermedad de Crohn expuestos a risankizumab, 12tenían entre 16 y 17años. Las exposiciones a risankizumab en los pacientes de16 a 17años con enfermedad de Crohn fueron similares a las de los adultos. En función de los análisis de farmacocinética poblacional se observó que la edad no tiene ningún impacto significativo en las exposiciones de risankizumab.

Pacientes de edad avanzada

De los 2 234pacientes con psoriasis en placas expuestos a risankizumab, 243tenían 65años o más y 24pacientes tenían 75años o más. De los 1 574pacientes con enfermedad de Crohn expuestos a risankizumab, 72tenían 65años o más y 5pacientes tenían 75años o más. De los 1 512pacientes con colitis ulcerosa expuestos a risankizumab, 103tenían 65años o más y 8tenían 75años o más. En general, no se observaron diferencias en la exposición a risankizumab entre los pacientes de edad avanzada y los de menor edad que recibieron risankizumab.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

No se han realizado estudios específicos para determinar el efecto de la insuficiencia renal o hepática en la farmacocinética de risankizumab. En base a los análisis de farmacocinética poblacional, la concentración sérica de creatinina, el aclaramiento de creatinina y los marcadores de la función hepática (ALT/AST/bilirrubina) no tuvieron un impacto significativo sobre el aclaramiento de risankizumab en pacientes con psoriasis, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

Como anticuerpo monoclonal IgG1, risankizumab se elimina principalmente a través del catabolismo intracelular y no cabe esperar que se metabolice a nivel hepático por las enzimas del citocromo P450 ni que se elimine por vía renal.

Peso corporal

El aclaramiento y el volumen de distribución de risankizumab aumentan con el peso corporal, lo que puede resultar en una reducción de la eficacia en pacientes con elevado peso corporal (>130kg). No obstante, esta observación se basa en un número limitado de pacientes con psoriasis en placas. El peso corporal no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la exposición o la eficacia de risankizumab en la artritis psoriásica, la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa. Actualmente no se recomienda un ajuste de dosis en función del peso corporal.

Sexo o raza

El sexo y la raza no ejercieron una influencia significativa sobre el aclaramiento de risankizumab en pacientes adultos con psoriasis en placas, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. En estudios de farmacocinética clínica realizados con voluntarios sanos, no se detectaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición a risankizumab en sujetos chinos o japoneses en comparación con sujetos caucásicos.

Skyrizi 180 mg y 360mg solución inyectable en cartucho y Skyrizi 180 mg solución inyectable en jeringa precargada

Acetato de sodio trihidrato

Ácido acético

Trehalosa dihidrato

Polisorbato20

Agua para preparaciones inyectables

Skyrizi 90mg solución inyectable en jeringa precargada

Succinato disódico hexahidrato

Polisorbato20

Sorbitol

Ácido succínico

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros.

2 años

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

El cartucho o la(s) jeringa(s) precargada(s) se pueden conservar fuera de la nevera (a una temperatura máxima de 25 ºC) durante un máximo de 24horas.

Conservar el cartucho o la(s) jeringa(s) precargada(s) en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Skyrizi 360mg solución inyectable en cartucho

Solución de 360mg en un cartucho de un solo uso fabricado con resina de olefina cíclica con septo de caucho de clorobutilo recubierto y pistón de caucho de clorobutilo recubierto como materiales de contacto con el producto y una cápsula de cierre de resina. El cartucho se ensambla con un conjunto de tornillos telescópicos. El montaje del cartucho está envasado con un inyector corporal (dispositivo de administración). El conducto del fluido en el inyector corporal contiene un tubo de cloruro de polivinilo y una aguja de acero inoxidable de calibre29. El inyector corporal contiene pilas de óxido de plata-zinc y un parche cutáneo adhesivo de poliéster con un adhesivo acrílico. El dispositivo de administración está diseñado para su uso con el cartucho de 360mg.

Skyrizi 360mg se presenta en envases que contienen 1cartucho y 1inyector corporal.

Skyrizi 180mg solución inyectable en cartucho

Solución de 180mg en un cartucho de un solo uso fabricado con resina de olefina cíclica con septo de caucho de clorobutilo recubierto y pistón de caucho de clorobutilo recubierto como materiales de contacto con el producto y una cápsula de cierre de resina. El cartucho se ensambla con un conjunto de tornillos telescópicos. El montaje del cartucho está envasado con un inyector corporal (dispositivo de administración). El conducto del fluido en el inyector corporal contiene un tubo de cloruro de polivinilo y una aguja de acero inoxidable de calibre29. El inyector corporal contiene pilas de óxido de plata-zinc y un parche cutáneo adhesivo de poliéster con un adhesivo acrílico. El dispositivo de administración está diseñado para su uso con el cartucho de 180mg.

Skyrizi 180mg se presenta en envases que contienen 1cartucho y 1inyector corporal.

Skyrizi 90mg solución inyectable en jeringa precargada

Jeringa precargada de vidrio con una aguja fija y capuchón, que dispone de un protector de aguja automático.

Skyrizi 90mg se presenta en envases que contienen 4jeringas precargadas.

Skyrizi 180mg solución inyectable en jeringa precargada

Jeringa precargada de vidrio con una aguja fija y capuchón, que dispone de un protector de aguja automático.

Skyrizi 180mg se presenta en envases que contienen 1 y 2jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializadas algunas presentaciones.

Skyrizi 180 mg y 360mg solución inyectable en cartucho

Antes de la inyección, se debe sacar la caja de la nevera y dejar que alcance la temperatura ambiente sin exponerla a la luz solar directa, durante 45 a 90minutos, y sin sacar el cartucho de la caja.

Antes del uso, se recomienda inspeccionar visualmente el cartucho. La solución no contiene partículas extrañas y está prácticamente libre de partículas relacionadas con el producto. Skyrizi no se debe utilizar si la solución está turbia, tiene un color distinto o contiene partículas extrañas. No agitar el cartucho.

La solución debe ser de incolora a color amarillo y de transparente a ligeramente opalescente.

Skyrizi 90mg y 180 mg solución inyectable en jeringa precargada

Antes de la inyección, se debe sacar la caja de la nevera y dejar que alcance la temperatura ambiente sin exponerla a la luz solar directa, durante 15 a 30minutos, y sin sacar las jeringas precargadas de la caja.

Antes del uso, se recomienda inspeccionar visualmente cada jeringa precargada. La solución puede contener algunas partículas, relacionadas con el producto, de translúcidas a blancas. Skyrizi no se debe utilizar si la solución está turbia, tiene un color distinto o contiene partículas grandes. No agitar la jeringa precargada.

La solución inyectable de 90 mg en jeringa precargada debe ser de incolora a ligeramente amarilla y de transparente a ligeramente opalescente.

La solución inyectable de 180mg en jeringa precargada debe ser de incolora a amarilla y de transparente a ligeramente opalescente.

Precauciones generales

Las instrucciones de uso detalladas se describen en el prospecto.

Cada inyector corporal con cartucho y cada jeringa precargada son para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.