VELETRI 0,5 MG POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION PARA PERFUSION

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos; Inhibidores de la agregación plaquetaria excl. heparina, código ATC: B01AC09

El valor de pH de VELETRI es mayor al pH de otros productos de epoprostenol.

Comparado con otras soluciones diluidas de epoprostenol tamponadas con glicina, VELETRI contiene l-arginina, un tampón de capacidad inferior. Esto conlleva una gama más amplia de valores de pH de la solución diluida. El pH disminuye con la dilución, desde 12,0 para una concentración de 90000ng/ml, 11,7 para una concentración de 45000ng/ml a 11,0 para una concentración de 3000ng/ml.

Los estudios descritos a continuación en el apartado "Efectos farmacodinámicos" se refieren a estudios realizados con una solución de epoprostenol tamponada con glicina y con un pH entre 10,3 y 10,8 (Flolan).

El epoprostenol sódico, la sal monosódica de epoprostenol, es una prostaglandina natural producida por la capa íntima de los vasos sanguíneos. El epoprostenol es el inhibidor de la agregación plaquetaria más potente que se conoce. También es un potente vasodilatador.

Muchas de las acciones del epoprostenol se ejercen por estimulación de la adenilato ciclasa, lo que conduce a un incremento de los niveles intracelulares de adenosín monofosfato-3’,5’ cíclico (AMPc). En las plaquetas humanas, se ha descrito una estimulación secuencial de la adenilato ciclasa, seguida de una activación de la fosfodiesterasa. Unos niveles elevados de AMPc regulan las concentraciones intracelulares de calcio mediante la estimulación de su eliminación, lo que, en última instancia, inhibe la agregación plaquetaria como consecuencia de la reducción del calcio citoplasmático, de lo cual depende la variación de la forma de las plaquetas, el grado de agregación y la reacción de liberación.

Se ha demostrado que una perfusión de 4ng/kg/min durante 30minutos carece de efectos significativos sobre la frecuencia cardíaca o la presión arterial, aunque puede aparecer rubor facial a este nivel.

Hipertensión arterial pulmonar

Se ha observado que perfusiones intravenosas de epoprostenol de hasta 15minutos producen incrementos relacionados con la dosis en el índice cardíaco (IC) y volumen sistólico (VS), así como disminuciones relacionadas con la dosis en la resistencia vascular pulmonar (RVP), la resistencia pulmonar total (RPT) y la presión arterial sistémica media (PASm). Los efectos del epoprostenol sobre la presión arterial pulmonar media (PAPm) en pacientes con HAP idiopática o heredable fueron variables y poco importantes.

Diálisis renal

Los efectos de epoprostenol sobre la agregación plaquetaria están relacionados con la dosis cuando se administran por vía intravenosa entre 2 y 16ng/kg/min, y se observa una inhibición significativa de la agregación inducida por el difosfato de adenosina a dosis de 4ng/kg/min y superiores.

Se ha observado que los efectos sobre las plaquetas desaparecen a las 2horas de la interrupción de la perfusión, y los cambios hemodinámicos debidos a epoprostenol vuelven a los valores basales al cabo de 10minutos de la finalización de perfusiones de 60minutos a dosis de 1 a 16ng/kg/min.

Unas dosis circulantes más elevadas de epoprostenol (20ng/kg/min) dispersan los agregados de plaquetas circulantes e incrementan hasta el doble el tiempo de sangría cutánea.

El epoprostenol potencia la actividad anticoagulante de la heparina en aproximadamente el 50%, posiblemente reduciendo la liberación del factor neutralizante de la heparina.

Hipertensión arterial pulmonar

Las perfusiones continuas crónicas de epoprostenol en pacientes con HAP idiopática o heredable se estudiaron en 2ensayos clínicos prospectivos, abiertos y aleatorizados de 8 y 12semanas de duración (N=25 y N=81, respectivamente) en los que se comparó epoprostenol más el tratamiento convencional frente al tratamiento convencional solo. El tratamiento convencional variaba entre los pacientes e incluyó algunos o la totalidad de los medicamentos siguientes: anticoagulantes en prácticamente todos los pacientes, vasodilatadores orales, diuréticos, y digoxina en la mitad o las dos terceras partes de los pacientes; y oxígeno complementario en aproximadamente la mitad de los pacientes. Excepto 2pacientes pertenecientes a la Clase funcional II de la New York Heart Association (NYHA), todos los pacientes pertenecían a la Clase funcional III o a la Clase funcional IV. Como los resultados fueron similares en los 2estudios, se describen los resultados agrupados. Los valores basales combinados correspondientes a la mediana del test de la marcha de 6minutos (TM6M) fueron 266metros para el grupo de tratamiento convencional y 301metros para el grupo de epoprostenol más tratamiento convencional.

Las mejorías respecto a los valores basales en el índice cardíaco (0,33 frente a -0,12l/min/m2), el volumen sistólico (6,01 frente a -1,32ml/latido), la saturación arterial de oxígeno (1,62% frente al -0,85%), la presión arterial pulmonar media (-5,39 frente a 1,45mmHg), la presión auricular derecha media (-2,26 frente a 0,59mmHg), la resistencia pulmonar total (-4,52 frente a 1,41Unidades Wood), la resistencia vascular pulmonar (-3,60 frente a 1,27Unidades Wood), y la resistencia vascular sistémica (-4,31 frente a 0,18Unidades Wood) fueron estadísticamente diferentes entre los pacientes que recibieron epoprostenol de forma crónica y los que no. La presión arterial sistémica media no difirió significativamente entre los dos grupos (-4,33 frente a -3,05mmHg). En un estudio abierto, no aleatorizado, estas mejorías hemodinámicas parecían persistir cuando se administró epoprostenol durante al menos 36meses.

Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la capacidad de ejercicio (p=0,001), medida mediante el TM6M en pacientes que recibieron el epoprostenol por vía intravenosa continua junto con el tratamiento convencional (N=52) durante 8 o 12semanas, en comparación con los que recibieron el tratamiento convencional solo ([N=54] cambio combinado en la semana 8 y 12 respecto al valor basal – mediana: 49 frente a ?4metros; media: 55 frente a ?4metros). Las mejorías fueron evidentes ya en la primera semana de tratamiento. Al final del periodo de tratamiento en el estudio de 12semanas, la supervivencia había mejorado en los pacientes pertenecientes a las Clases funcionales III y IV de la NYHA. Ocho de 40pacientes (20%) que recibieron solo tratamiento convencional murieron, mientras que ninguno de los 41pacientes que recibió el epoprostenol murió (p=0,003).

Se estudió la administración crónica de perfusiones continuas de epoprostenol en pacientes con HAP/enfermedades del espectro de la esclerodermia en un ensayo prospectivo, abierto y aleatorizado de 12semanas de duración que comparó el epoprostenol administrado junto con el tratamiento convencional (N=56) frente al tratamiento convencional solo (N=55). Excepto 5pacientes pertenecientes a la Clase funcional II de la NYHA, todos los pacientes pertenecían a la Clase funcional III o a la Clase funcional IV. El tratamiento convencional variaba entre los pacientes e incluyó algunos o la totalidad de los medicamentos siguientes: anticoagulantes en prácticamente todos los pacientes, oxígeno complementario y diuréticos en dos tercios de los pacientes, vasodilatadores orales en el 40% de los pacientes, y digoxina en un tercio de los pacientes. La variable principal de eficacia del estudio fue la mejoría en el TM6M. La mediana del valor basal en el grupo que recibió el tratamiento convencional y en el grupo que recibió epoprostenol junto con el tratamiento convencional fue de 240metros y 270metros, respectivamente. Se observó un aumento estadísticamente significativo en el IC y una disminución estadísticamente significativa en la PAPm, PADm, la RVP, y la PASm tras 12semanas de tratamiento en los pacientes que recibieron el epoprostenol de forma crónica en comparación con los que no.

Al cabo de 12semanas, se observó una diferencia estadística (p<0,001) en el cambio respecto a los valores basales del TM6M en el grupo que recibió el epoprostenol y el tratamiento convencional en comparación con el grupo que recibió el tratamiento convencional solo (mediana: 63,5 frente a ?36,0metros; media: 42,9 frente a ?40,7metros).

Las mejorías fueron evidentes en algunos pacientes al final de la primera semana de tratamiento. Los aumentos en la capacidad de ejercicio fueron acompañados por mejorías estadísticamente significativas en la disnea, medidas por el Índice de Disnea de Borg. En la semana12, la clase funcional de la NYHA mejoró en 21 de los 51 (41%) pacientes tratados con epoprostenol en comparación con ninguno de los 48pacientes tratados con el tratamiento convencional solo. Sin embargo, el número de pacientes que no mostraron cambios en la clase funcional fue mayor en ambos grupos de tratamiento (28/51 [55%] con el epoprostenol y 35/48 [73%] con el tratamiento convencional solo), y 2/51 (4%) con epoprostenol y 13/48 (27%) con el tratamiento convencional solo mostraron un empeoramiento.

No se observó diferencia estadística en la supervivencia al cabo de 12semanas en los pacientes con HAP/enfermedades del espectro de la esclerodermia tratados con epoprostenol en comparación con los que recibieron el tratamiento convencional solo. Al final del periodo de tratamiento, murieron 4 de 56 (7%) pacientes que recibieron epoprostenol, mientras que en el grupo que recibió solo el tratamiento convencional murieron 5 de los 55 (9%) pacientes.

Diálisis renal

Seis estudios controlados con heparina y cinco estudios de emergencia exploraron el lugar que ocupa epoprostenol en el manejo general de la diálisis renal, utilizando distintas técnicas. Las variables principales de la eficacia incluyeron la eliminación intradiálisis del nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina, la eliminación intradiálisis de fluido (ultrafiltración), y la coagulación en el circuito extracorpóreo.

En los principales estudios controlados y en los estudios de emergencia se produjeron casos de coagulación importante (suspensión permanente de la diálisis, o que requirieron cambiar de riñón artificial) en aproximadamente el 9% (N=56) de todas las diálisis con epoprostenol y en <1% (N=1) de las diálisis con heparina. La mayoría de las diálisis con epoprostenol (67%) que requirieron la sustitución del riñón artificial se completaron posteriormente con epoprostenol sin coagulación. Sin embargo, 9 de 27diálisis con epoprostenol no tuvieron éxito después de varios intentos.

Independientemente de las dificultades técnicas, que se produjeron muy raramente con ambos tratamientos, no hubo coagulaciones importantes que limitaran la diálisis en el 93% de todas las diálisis con epoprostenol y en el 99% de todas las diálisis con heparina.

Se notificaron coagulaciones leves (suficientes como para requerir intervención, pero no la suspensión permanente de la diálisis o el cambio del riñón artificial) con mayor frecuencia durante la diálisis con epoprostenol que durante la diálisis con heparina. En ninguna de las diálisis que utilizaron heparina y en el 5% (N=32) de las diálisis que utilizaron epoprostenol se observaron casos de coagulaciones leves.

Se notificó coagulación visible (no fue necesaria intervención) en otro 31% de las diálisis con epoprostenol y el 5% de las diálisis con heparina.

Para establecer que los pacientes en diálisis renal con riesgo mayor de sufrir hemorragias sangraban con menor frecuencia con el uso de epoprostenol que con el uso de heparina, se realizaron dos estudios principales controlados prospectivamente. Se asignó aleatoriamente a cada paciente a una secuencia de diálisis con heparina o epoprostenol, de forma que se les realizó hasta 6diálisis por entrada en un estudio y hasta 3 diálisis por entrada en otro estudio.

El riesgo de hemorragia se definió como:

• Riesgo muy alto: presencia de hemorragia activa en el momento del inicio de la diálisis
• Riesgo alto: si en los 3 días previos a la diálisis ha habido una hemorragia activa que se ha detenido en la fase previa a la diálisis; o si el paciente ha sufrido heridas quirúrgicas o traumáticas en los 3 días anteriores a la diálisis

En los principales estudios controlados, 12pacientes con riesgo muy alto de hemorragia recibieron 35diálisis con epoprostenol y 11pacientes recibieron 28diálisis con heparina. Dieciséis pacientes recibieron 24diálisis con epoprostenol en estudios de emergencia.

En los principales estudios controlados, al combinar todas las diálisis para cada tratamiento (heparina o epoprostenol), fue mayor el número de pacientes con heparina que sangraron durante el día previo a la diálisis (N=13/17 frente a 8/23), el día de la diálisis (N=25/28 frente a 16/35) y el día siguiente a la diálisis (N=16/24 frente a 5/24) que el de los pacientes con epoprostenol durante los mismos periodos de tiempo.

Se evaluó a los pacientes que continuaron sangrando para determinar los cambios en la gravedad de la hemorragia. La gravedad de la hemorragia en estos pacientes mejoró más frecuentemente con epoprostenol el día antes de la diálisis y el mismo día de la diálisis (prediálisis: N=4/8; diálisis: N=6/16) que con la heparina (prediálisis: N=4/13; diálisis: N=4/25). Sin embargo, se observó lo contrario en los días posteriores a la diálisis con el epoprostenol (N=1/5) en comparación con la heparina (N=8/16). La gravedad de la hemorragia empeoró únicamente durante 1 día de diálisis con epoprostenol (N=1/16), mientras que la gravedad empeoró durante 5días de diálisis (N=5/25) y 2días de prediálisis (N=2/13) con la heparina.

Los pacientes que no presentaron signos claros de sangrado justo antes de la primera diálisis del estudio, pero que sangraron en los 3 días previos, fueron clasificados como pacientes con riesgo alto de hemorragia. En los principales estudios controlados, 19pacientes recibieron 51diálisis con heparina y 19pacientes recibieron 44diálisis con epoprostenol.

Al combinar todas las diálisis, parece que fue ligeramente mayor el número de pacientes con epoprostenol que sangraron durante los días anteriores a la diálisis (N=12/25 frente a 8/32), el día de la diálisis (23/44 frente a 14/51) y los días después de la diálisis (8/34 frente a 5/44), en comparación con los pacientes tratados con heparina durante los mismos periodos.