OZEMPIC 0,5 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: fármacos utilizados en la diabetes, análogos del péptido similar al glucagón tipo1 (GLP-1), código ATC: A10BJ06

Mecanismo de acción

Semaglutida es un análogo de GLP-1 con un 94% de homología de secuencia con el GLP-1 humano. Semaglutida actúa como un agonista del receptor de GLP-1 que se une de forma selectiva al receptor de GLP-1 (el objetivo del GLP-1 nativo) y lo activa.

El GLP-1 es una hormona fisiológica que desempeña diversas funciones en la regulación del apetito y la glucosa, en el sistema cardiovascular y en los riñones. Los efectos sobre la glucosa y el apetito están mediados específicamente por los receptores de GLP-1 presentes en el páncreas y el cerebro.

Semaglutida reduce la glucosa en sangre de un modo dependiente de la glucosa, mediante la estimulación de la secreción de insulina y la disminución de la secreción de glucagón cuando la glucosa en sangre es elevada. Este mecanismo de disminución de la glucosa en sangre también implica un ligero retraso en el vaciamiento gástrico en la fase posprandial temprana. Durante la hipoglucemia, semaglutida disminuye la secreción de insulina y no afecta a la secreción de glucagón.

Semaglutida reduce el peso corporal y la masa grasa corporal mediante la reducción de la ingesta calórica, que implica una reducción general del apetito. Además, semaglutida reduce la preferencia por alimentos ricos en grasas.

Los receptores de GLP-1 también se expresan en el corazón, el sistema vascular, el sistema inmunitario y los riñones. El mecanismo de acción de semaglutida es probablemente multifactorial. Se indican los efectos indirectos por el efecto beneficioso de semaglutida sobre los lípidos plasmáticos, la disminución de la presión arterial sistólica y la reducción de la inflamación en estudios clínicos pero es probable que también se involucren los efectos directos. En los estudios realizados en animales, semaglutida atenuó el desarrollo de aterosclerosis mediante la prevención de la progresión de la placa aórtica y la reducción de la inflamación en la placa.

Los datos clínicos demostraron que semaglutida redujo la albuminuria en pacientes con enfermedad renal.

Efectos farmacodinámicos

Todas las evaluaciones farmacodinámicas se realizaron transcurridas 12semanas de tratamiento (incluido el escalado de la dosis) en estado estacionario con 1mg de semaglutida una vez a la semana.

Glucosa en ayunas y posprandial

Semaglutida reduce las concentraciones de glucosa en ayunas y posprandial. En pacientes con diabetes tipo2, el tratamiento con semaglutida 1mg logró reducciones de la glucosa en términos de cambio absoluto con respecto al valor inicial (mmol/l) y de reducción relativa, en comparación con el placebo (%) para la glucosa en ayunas (1,6mmol/l; reducción del 22%), glucosa posprandial a las 2horas (4,1mmol/l; reducción del 37%), concentración media de glucosa a las 24horas (1,7mmol/l; reducción del 22%) y fluctuación de la glucosa posprandial durante 3comidas (0,6‑1,1mmol/l), en comparación con el placebo. Semaglutida redujo la glucosa en ayunas después de la administración de la primera dosis.

Función de las células beta y secreción de insulina

Semaglutida mejora la función de las células beta. En comparación con placebo, semaglutida mejoró la respuesta a la insulina durante la primera y la segunda fase con un aumento que triplicó y duplicó ésta, respectivamente, y aumentó la capacidad secretora máxima de las células beta en pacientes con diabetes tipo2. Además, el tratamiento con semaglutida aumentó las concentraciones de insulina en ayunas en comparación con placebo.

Secreción de glucagón

Semaglutida disminuye las concentraciones de glucagón en ayunas y posprandial. En pacientes con diabetes tipo2, en comparación con placebo, semaglutida logró las siguientes reducciones relativas de glucagón: glucagón en ayunas (8–21%), respuesta de glucagón posprandial (14–15%) y concentración media de glucagón a las 24horas (12%).

Secreción de glucagón e insulina dependiente de la glucosa

Semaglutida disminuyó las concentraciones elevadas de glucosa en sangre mediante la estimulación de la secreción de insulina y la disminución de la secreción de glucagón de un modo dependiente de la glucosa. Con semaglutida, la tasa de secreción de insulina en pacientes con diabetes tipo2 fue comparable a la de los sujetos sanos.

Durante la hipoglucemia inducida, en comparación con placebo, semaglutida no alteró las respuestas contrarreguladoras del aumento de glucagón y tampoco afectó a la disminución de péptido C en pacientes con diabetes tipo2.

Vaciamiento gástrico

Semaglutida causó un ligero retraso del vaciamiento gástrico en la fase posprandial temprana, reduciendo así la velocidad a la que la glucosa aparece en la circulación después de las comidas.

Apetito, ingesta calórica y elección alimentaria

En comparación con placebo, semaglutida redujo la ingesta calórica de 3comidas consecutivas a voluntad en un 18‑35%. Esto se vio favorecido por una supresión del apetito inducida por semaglutida en estado de ayunas así como en el posprandial, un mejor control de la ingesta, una disminución de la ansiedad por comer y una preferencia relativamente menor por alimentos ricos en grasas.

Lípidos en ayunas y posprandiales

En comparación con placebo, semaglutida redujo las concentraciones de triglicéridos y colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en ayunas en un 12% y un 21%, respectivamente. Los triglicéridos y colesterol VLDL posprandiales en respuesta a una comida rica en grasas se redujeron en >40%.

Electrofisiología cardiaca (QTc)

El efecto de semaglutida en la repolarización cardiaca se evaluó en un exhaustivo ensayo de QTc. Semaglutida no prolongó los intervalos QTc en niveles de dosis de hasta 1,5mg en estado estacionario.

Eficacia clínica y seguridad

La mejora del control glucémico, la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, la pérdida de peso y la reducción del riesgo de progresión de la enfermedad renal crónica son parte integral del tratamiento de la diabetes tipo2.

La eficacia y la seguridad de semaglutida 0,5mg y 1mg una vez a la semana se evaluaron en seis ensayos clínicos aleatorizados y controlados de fase3a, en los que participaron 7215pacientes con diabetes mellitus tipo2 (4107tratados con semaglutida). En cinco de estos ensayos (SUSTAIN 1–5), el objetivo principal fue la evaluación de la eficacia glucémica mientras que en el ensayo restante (SUSTAIN 6), el objetivo principal fue el resultado cardiovascular.

La eficacia y la seguridad de semaglutida 2mg una vez a la semana se evaluó en un ensayo clínico de fase3b (SUSTAIN FORTE), en el que participaron 961pacientes.

Se llevó a cabo un ensayo de fase 3b (SUSTAIN OPTIMIZE) en el que se incluyó a 573 pacientes para investigar la eficacia y seguridad de semaglutida subcutánea 2 mg una vez a la semana como combinación a insulina glargina con reducción de dosis frente a insulina glargina sola con ajuste de dosis.

Además, se ha llevado a cabo un ensayo clínico de fase3b (SUSTAIN 7), que incluyó a 1201pacientes, para comparar la eficacia y seguridad de semaglutida 0,5mg y 1mg una vez a la semana frente a dulaglutida 0,75mg y 1,5mg una vez a la semana, respectivamente. Se realizó un ensayo clínico de fase3b (SUSTAIN 9), para investigar la eficacia y seguridad de semaglutida, como combinación a un tratamiento con un inhibidor de SGLT2.

El tratamiento con semaglutida demostró reducciones continuadas, estadísticamente superiores y clínicamente significativas en la HbA1c y en el peso corporal durante un periodo de hasta 2años, en comparación con placebo y el tratamiento de control activo (sitagliptina, insulina glargina, exenatida de liberación prolongada (LP) y dulaglutida).

La eficacia de semaglutida no se vio afectada por la edad, sexo, raza, etnia, índice de masa corporal (IMC) al inicio del ensayo, peso corporal (kg) al inicio del ensayo, duración de la diabetes ni el nivel de la alteración de la función renal.

Los resultados abordan el periodo de tratamiento de todos los sujetos aleatorizados (análisis basados en modelos mixtos de medidas repetidas o imputación múltiple).

Además, se ha llevado a cabo un ensayo clínico de fase 3b (SUSTAIN 11) para investigar el efecto de semaglutida frente a insulina aspart, ambos como combinación a la metformina y a la insulina glargina optimizada (U100).

Se ha llevado a cabo un ensayo de fase3b de resultados renales (FLOW) en el que participaron 3533pacientes para investigar los efectos de semaglutida 1mg una vez a la semana frente a placebo en la progresión del deterioro renal en pacientes con diabetes tipo2 y enfermedad renal crónica.

Se ha llevado a cabo un ensayo de fase3b sobre la capacidad funcional (STRIDE), en el que participaron 792pacientes, para investigar los efectos de semaglutida 1mg una vez a la semana frente a placebo en pacientes con diabetes tipo2 y enfermedad arterial periférica.

A continuación, se proporciona información detallada.

SUSTAIN 1 – Monoterapia

En un ensayo doble ciego controlado con placebo de 30semanas de duración, se aleatorizaron 388pacientes no controlados adecuadamente con dieta y ejercicio para recibir 0,5mg de semaglutida o 1mg de semaglutida una vez a la semana o placebo.

Tabla2 SUSTAIN 1: Resultados en la semana30

ap <0,0001 (bilateral) para la superioridad

SUSTAIN 2 – Semaglutida frente a sitagliptina, ambos en combinación con 1–2medicamentos antidiabéticos orales (metformina y/o tiazolidinedionas)

En un ensayo con control activo doble ciego de 56semanas de duración, se aleatorizaron 1231pacientes para recibir 0,5mg de semaglutida una vez a la semana, 1mg de semaglutida una vez a la semana o sitagliptina 100mg una vez al día, todos ellos en combinación con metformina (94%) y/o tiazolidinedionas (6%).

Tabla3 SUSTAIN 2: Resultados en la semana56

ap <0,0001 (bilateral) para la superioridad

Figura1 Cambio medio en la HbA1c (%) y el peso corporal (kg) desde el inicio del estudio hasta la semana56

SUSTAIN 7 – Semaglutida frente a dulaglutida, ambos en combinación con metformina

En un ensayo abierto de 40semanas, 1201pacientes con metformina fueron aleatorizados 1:1:1:1 a semaglutida 0,5mg, dulaglutida 0,75mg, semaglutida 1mg o dulaglutida 1,5mg una vez a la semana, respectivamente.

El ensayo comparó 0,5mg de semaglutida con 0,75mg de dulaglutida y 1mg de semaglutida con 1,5de dulaglutida.

Los trastornos gastrointestinales fueron los efectos adversos más frecuentes y ocurrieron en una proporción similar en los pacientes que recibieron semaglutida 0,5mg (129pacientes [43%]), semaglutida 1mg (133 [44%]) y dulaglutida 1,5mg (143 [48%]); un menor número de pacientes tuvo trastornos gastrointestinales con dulaglutida 0,75mg (100 [33%]).

En la semana40, el aumento de la frecuencia cardiaca para semaglutida (0,5mg y 1mg) y dulaglutida (0,75mg y 1,5mg) fue de 2,4; 4,0 y 1,6; 2,1 latidos/min, respectivamente.

Tabla4 SUSTAIN 7: Resultados en la semana40

ap <0,0001 (bilateral) para la superioridad

b semaglutida 0,5mg frente a dulaglutida 0,75mg

c semaglutida 1mg frente a dulaglutida 1,5mg

Figura2 Cambio medio en la HbA1c (%) y el peso corporal (kg) desde el inicio del estudio hasta la semana40

SUSTAIN 3 – Semaglutida frente a exenatida LP, ambos en combinación con metformina o metformina con sulfonilurea

En un ensayo abierto de 56semanas de duración, se aleatorizaron 813pacientes en tratamiento solo con metformina (49%), metformina con sulfonilurea (45%) u otro (6%) para recibir 1mg de semaglutida o exenatida LP 2mg una vez a la semana.

Tabla5 SUSTAIN 3: Resultados en la semana56

ap <0,0001 (bilateral) para la superioridad

SUSTAIN 4 – Semaglutida frente a insulina glargina, ambos en combinación con 1‑2medicamentos antidiabéticos orales (metformina o metformina y sulfonilurea)

En un ensayo abierto con comparador de 30semanas de duración, se aleatorizaron 1089pacientes para recibir 0,5mg de semaglutida una vez a la semana, 1mg de semaglutida una vez a la semana o insulina glargina una vez al día, además del tratamiento existente con metformina (48%) o metformina y sulfonilurea (51%).

Tabla6 SUSTAIN 4: Resultados en la semana 30

ap <0,0001 (bilateral) para la superioridad

SUSTAIN 5 – Semaglutida frente a placebo, ambos en combinación con insulina basal

En un ensayo doble ciego controlado con placebo de 30semanas de duración, se aleatorizaron 397pacientes inadecuadamente controlados con insulina basal con o sin metformina para recibir 0,5mg de semaglutida una vez a la semana, 1mg de semaglutida una vez a la semana o placebo.

Tabla7 SUSTAIN5: Resultados en la semana30

ap <0,0001 (bilateral) para la superioridad

SUSTAINFORTE – Semaglutida 2mg frente a semaglutida 1mg

En un ensayo doble ciego de 40semanas de duración, se aleatorizaron 961pacientes inadecuadamente controlados con metformina con o sin sulfonilurea para recibir 2mg de semaglutida una vez a la semana o 1mg de semaglutida una vez a la semana.

El tratamiento con semaglutida 2mg dio como resultado una reducción estadísticamente superior de la HbA1c después de 40semanas de tratamiento en comparación con semaglutida 1mg.

Tabla 8 SUSTAIN FORTE: Resultados en la semana40

ap <0,001 (bilateral) para la superioridad

bp <0,05 (bilateral) para la superioridad

SUSTAIN OPTIMIZE – Semaglutida 2mg como combinación a insulina glargina con reducción de dosis frente a insulina glargina con ajuste de dosis

En un ensayo abierto con comparador de 40semanas de duración, se aleatorizaron 573pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso u obesidad (IMC≥25kg/m2) y una dosis de insulina basal ≤ 40U/día para recibir 2 mg de semaglutida subcutánea una vez a la semana como combinación a insulina glargina con reducción de dosis o a insulina glargina con ajuste de dosis. La dosis de insulina glargina se redujo 10U al iniciar semaglutida y a cada paso subsecuente del escalado, con ajuste de dosis durante toda la duración del estudio.

El tratamiento con semaglutida 2mg como combinación a insulina glargina con reducción de dosis dio lugar a una reducción estadísticamente superior de la HbA1c, el peso corporal y la dosis diaria de insulina basal tras 40semanas de tratamiento en comparación con insulina glargina sola con ajuste de dosis.

Tabla 9 SUSTAIN OPTIMIZE: Resultados en la semana 40

ap <0,001 (bilateral) para la superioridad

SUSTAIN 9 – Semaglutida frente a placebo, como combinación a un inhibidor de SGLT2 ± metformina o sulfonilurea

En un ensayo doble ciego controlado con placebo de 30semanas de duración, se aleatorizaron 302pacientes no controlados adecuadamente con un inhibidor de SGLT2 con o sin metformina o sulfonilurea para recibir 1mg de semaglutida una vez a la semana o placebo.

Tabla 10 SUSTAIN 9: Resultados en la semana30

ap < 0,0001 (bilateral) para la superioridad, ajustada de acuerdo con la multiplicidad basada en un muestreo jerárquico de valores de HbA1c y peso corporal

SUSTAIN-11 - Semaglutida frente a insulina aspart como combinación a insulina glargina + metformina

En un ensayo abierto de 52semanas de duración, se aleatorizaron a 1748sujetos con diabetes mellitus tipo2 (DMT2) no controlada adecuadamente después de un periodo de prueba de 12semanas con insulina glargina y metformina en una proporción de 1:1 para recibir semaglutida una vez a la semana (0,5mg o 1,0mg) o insulina aspart tres veces al día. La población incluida tenía una duración media de la diabetes de 13,4años y una HbA1c media del 8,6%, con un objetivo de HbA1c del 6,5-7,5%.

El tratamiento con semaglutida tuvo como resultado una reducción de la HbA1c en la semana52 (-1,5% con semaglutida frente a -1,2% con insulina aspart).

El número de episodios de hipoglucemia grave en ambos grupos de tratamiento fue bajo (4episodios con semaglutida frente a 7episodios con insulina aspart).

El peso corporal inicial medio disminuyó con semaglutida (-4,1kg) y aumentó con la insulina aspart (+2,8kg) y la diferencia estimada entre tratamientos fue de -6,99kg (IC 95%, de -7,41 a -6,57) en la semana52.

Combinación con sulfonilurea en monoterapia

En el ensayo SUSTAIN 6 (ver subsección “Enfermedad cardiovascular”), 123pacientes recibieron sulfonilurea en monoterapia al inicio del ensayo. La HbA1c al inicio del ensayo era de 8,2%, 8,4% y 8,4% para 0,5mg de semaglutida, 1mg de semaglutida y placebo, respectivamente. En la semana30, el cambio en la HbA1c fue de -1,6%, -1,5% y 0,1% para 0,5mg de semaglutida, 1mg de semaglutida y placebo, respectivamente.

Combinación con insulina premezclada ± 1‑2ADOs

En el ensayo SUSTAIN 6 (ver subsección “Enfermedad cardiovascular”), 867pacientes recibieron insulina premezclada (con o sin ADO(s)) al inicio del ensayo. La HbA1c al inicio del ensayo era de 8,8%, 8,9% y 8,9% para 0,5mg de semaglutida, 1mg de semaglutida y placebo, respectivamente. En la semana30, el cambio respecto al valor inicial en la HbA1c fue de -1,3%, -1,8% y -0,4% para 0,5mg de semaglutida, 1mg de semaglutida y placebo, respectivamente.

Enfermedad cardiovascular

En un ensayo doble ciego de 104semanas de duración (SUSTAIN 6), se aleatorizaron 3297pacientes con diabetes mellitus tipo2 y alto riesgo cardiovascular para recibir 0,5mg de semaglutida una vez a la semana, 1mg de semaglutida una vez a la semana o el correspondiente placebo además del tratamiento estándar con un seguimiento de 2años. En total, el 98% de los pacientes completó el ensayo y, al final de éste, se conocía el estado vital del 99,6% de los pacientes.

La población del ensayo se distribuyó por edad de este modo: 1598pacientes (48,5%) ≥65años, 321pacientes (9,7%) ≥75años y 20pacientes (0,6%) ≥85años. Había 2358pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve, 832 con insuficiencia renal moderada y 107con insuficiencia renal grave o en etapa terminal. La proporción de hombres fue del 61%, la edad media de 65años y el IMC medio de 33kg/m2. La duración media de la diabetes era de 13,9años.

La variable primaria fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera aparición de cualquier episodio adverso cardiovascular grave (MACE, por sus siglas en inglés): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal.

El número total de episodios de los componentes de la variable primaria MACE fue 254, de los que 108 (6,6%) se produjeron con semaglutida y 146 (8,9%) con placebo. En la figura4 se representan los resultados de las variables cardiovasculares primaria y secundaria. El tratamiento con semaglutida logró una reducción del riesgo del 26% en la variable compuesta primaria de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal. Las cifras totales de muertes cardiovasculares, infartos de miocardio no mortales e ictus no mortales fueron de 90, 111 y 71, respectivamente; de estos episodios, 44 (2,7%), 47 (2,9%) y 27 (1,6%), respectivamente, correspondían a semaglutida (figura4). Esta reducción del riesgo en la variable compuesta primaria se debió principalmente a reducciones de la tasa de ictus no mortal (39%) e infarto de miocardio no mortal (26%) (figura3).

Figura 3 Gráfico de Kaplan-Meier del tiempo transcurrido hasta la primera aparición de la variable compuesta: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal (SUSTAIN 6)

Figura4 Diagrama de bosque: análisis del tiempo transcurrido hasta la primera aparición de la variable compuesta, sus componentes y muerte por cualquier causa (SUSTAIN 6)

Se produjeron 158episodios relacionados con el inicio o el empeoramiento de una nefropatía. El cociente de riesgos (HR) [IC 95%] del tiempo hasta nefropatía (recidiva de macroalbuminuria persistente, duplicación persistente de creatinina en suero, necesidad de terapia de sustitución renal continua y muerte debida a enfermedad renal) fue 0,64[0,46; 0,88], atribuible principalmente a la recidiva de macroalbuminuria persistente.

En un ensayo doble ciego de 52semanas de duración (STRIDE, NCT04560998), se aleatorizaron792 pacientes con diabetes tipo2 (DT2) y enfermedad arterial periférica (PAD, por sus siglas en inglés) con claudicación intermitente en estadio IIa de Fontaine para recibir semaglutida 1mg una vez a la semana o placebo, además del tratamiento estándar. El criterio de valoración primario fue el cambio en la distancia máxima caminada en una prueba de cinta de correr con carga constante desde el inicio hasta la semana 52. Los criterios de valoración secundarios confirmatorios fueron el cambio en la puntuación del Cuestionario de Calidad de Vida Vascular-6 (VascuQoL-6) desde el inicio hasta la semana52, y el cambio en la distancia caminada sin dolor desde el inicio hasta la semana 52. El VascuQoL-6 es un cuestionario que incluye los dominios de dolor, impacto social y emocional, y limitaciones de la actividad. La puntuación varía de 6 a 24, las puntuaciones más altas indican un mejor estado de salud. La edad media de la población estudiada fue de 67años, y el 75,4% de los pacientes eran hombres. El IMC medio fue de 29,6 kg/m² y la duración media de la diabetes fue de 13,3años.

En el estudio STRIDE, el tratamiento con semaglutida 1mg una vez a semana produjo una mejora estadísticamente significativa en los resultados de capacidad funcional (distancia máxima caminada, distancia caminada sin dolor) y en los síntomas e impactos de la claudicación intermitente notificados por los pacientes (puntuación total del VascuQoL-6) en la semana52 en comparación con el placebo. La mejora relativa del 13% representa un cambio medio en la distancia máxima caminada de 26metros en la cinta de correr con carga constante [12 – 41] IC 95% (Tabla10).

Tabla11: Resultados de capacidad funcional y puntuación total del VascuQoL-6 del STRIDE

HL = estimación de Hodges-Lehmann del cambio de localización(mediana de todas las diferencias emparejadas entre semaglutida y placebo); IC = intervalo de confianza; PAD = Enfermedad arterial periférica.

a La población por intención de tratar incluye a todos los pacientes aleatorizados. Los datos perdidos en la semana 52 debido a fallecimiento o incapacidad física para realizar las pruebas en cinta de correr se trataron mediante una estrategia compuesta. Los datos que faltaron en las visitas posteriores al inicio por otras razones se imputaron mediante imputación múltiple dentro de grupos definidos por el tratamiento aleatorizado y el estado de finalización en la semana 52.

b El valor de referencia se definió como el promedio de las mediciones de la distancia caminada tomadas en la visita inicial (semana 0).

c Los ICs del 95% se estimaron con el método de Hodges-Lehmann.

* p <0,05 (bilateral) para la superioridad de semaglutida frente a placebo, obtenida mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, ajustada por multiplicidad.

d El cambio significativo dentro del paciente en la distancia máxima caminada en la semana 52 se define como una mejora de al menos 1,2 (20%) en relación con la distancia caminada inicial. Estas estimaciones se obtuvieron a partir del análisis basado en la mejora de categoría-1 en la escala PGI-S (Impresión Global del Paciente sobre la Gravedad). El criterio de valoración binario se analizó mediante un modelo de regresión logística con el tratamiento aleatorizado como factor fijo.

Resultados renales

En un ensayo doble ciego de resultados renales (FLOW), se aleatorizaron 3533pacientes con diabetes mellitus tipo2 y enfermedad renal crónica con una filtración glomerular estimada (eGFR, por sus siglas en inglés) de 50-75ml/min/1,73m2 y una relación albúmina-creatina en orina (UACR, por sus siglas en inglés) >300 y <5000mg/g, o una eGFR de 25-<50ml/min/1,73m2 y una UACR de >100 y <5000mg/g a semaglutida 1mg una vez a la semana o al placebo correspondiente, además del tratamiento estándar.

El estudio se detuvo de forma temprana para comprobar su eficacia tras el análisis intermedio planificado basado en una recomendación del Comité de Seguimiento de Datos independiente. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 40,9 meses.

La edad media de la población fue de 66,6años y el 69,7% eran varones. El IMC basal medio fue de 32,0kg/m2. La duración media de la diabetes al inicio del estudio fue de 17,4años y la HbA1c media al inicio del estudio fue del 7,8% (61,5mmol/mol). La eGFR basal media fue de 47ml/min/1,73m2 y la mediana de UACR fue de 568mg/g. Al inicio del estudio, aproximadamente el 95% de los pacientes estaban tratados con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y el 16% con inhibidores del SGLT2.

Semaglutida fue superior al placebo, además del tratamiento estándar, en la prevención de la variable compuesta primaria consistente en la reducción persistente ≥50% de eGFR, la aparición de eGFR persistente <15ml/min/1,73m2, inicio de tratamiento renal sustitutivo crónico, muerte renal o muerte cardiovascular, con un cociente de riesgos (HR, por sus siglas en inglés) de 0,76 [0,66; 0,88]IC 95%, correspondiente a una reducción del riesgo relativo de progresión de la enfermedad renal del 24% (ver Figura5). Los componentes individuales de la variable compuesta primaria contribuyeron al efecto del tratamiento, pero hubo pocas muertes renales (ver Figura6).

Semaglutida mostró superioridad sobre placebo, además de sobre el tratamiento estándar, en la reducción de la tasa anual de cambio de eGFR, con una diferencia de tratamiento estimada de 1,16 (ml/min/1,73m2/año) [0,86; 1,47]IC 95%. El tratamiento con semaglutida mejoró la supervivencia general con una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas (ver Figura6).

Figura5 Función de incidencia acumulada del tiempo transcurrido hasta la primera aparición de la variable compuesta primaria: aparición de una reducción persistente ≥50% de eGFR, aparición de eGFR persistente <15ml/min/1,73m2, inicio de tratamiento renal sustitutivo crónico, muerte renal o muerte cardiovascular (FLOW)

Figura6 Diagrama de bosque: análisis del tiempo transcurrido hasta la primera aparición de la variable compuesta primaria y sus componentes, la primera aparición de MACE y sus componentes y la muerte por cualquier causa (FLOW)

Peso corporal

Después de un año de tratamiento, se alcanzó una pérdida de peso ≥5% y ≥10% en más sujetos tratados con 0,5mg de semaglutida (46% y 13%) y 1mg de semaglutida (52–62% y 21–24%) que con los comparadores activos sitagliptina (18% y 3%) y exenatida LP (17% y 4%).

En el ensayo de 40semanas frente a dulaglutida se alcanzó una pérdida de peso de ≥5% y ≥10% en más sujetos con semaglutida 0,5mg (44% y 14%) comparado con dulaglutida 0,75mg (23% y 3%) y semaglutida 1mg (más del 63% y 27%) comparado con dulaglutida 1,5mg (30% y 8%).

Se observó una reducción significativa y sostenida del peso corporal desde el inicio hasta la semana104 con 0,5mg y 1mg de semaglutida frente a 0,5mg y 1mg de placebo, además del tratamiento estándar (-3,6kg y -4,9kg frente a -0,7kg y -0,5kg, respectivamente) en el ensayo SUSTAIN 6.

En el ensayo de resultados renales FLOW, el tratamiento con semaglutida 1mg produjo una reducción sostenida del peso corporal en la semana 104 frente a placebo, además del tratamiento estándar (-5,6kg para semaglutida y -1,4kg para placebo).

Presión arterial

Se observaron reducciones significativas de la presión arterial sistólica media cuando se utilizó semaglutida 0,5mg (3,5‑5,1mmHg) y 1mg (5,4‑7,3mmHg) en combinación con medicamentos antidiabéticos orales o insulina basal. En cuanto a la presión arterial diastólica, no se observaron diferencias significativas entre semaglutida y los comparadores. Las reducciones observadas en la presión arterial sistólica con semaglutida 2mg y 1mg en la semana40 fueron 5,3mmHg y 4,5mmHg, respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Ozempic en uno o más grupos de la población pediátrica en diabetes tipo2 (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

En comparación con el GLP-1 nativo, semaglutida tiene una semivida prolongada de aproximadamente 1semana, por lo que es idónea para la administración subcutánea una vez a la semana. El mecanismo principal de prolongación es la unión a albúmina, que propicia una disminución del aclaramiento renal y protege de la degradación metabólica. Asimismo, semaglutida es resistente frente a la degradación por la enzima dipeptidil peptidasa tipo IV (DPP-4).

Absorción

La concentración máxima se alcanzó entre 1 y 3días después de la dosis. La exposición en estado estacionario se alcanzó después de 4‑5semanas de la administración una vez a la semana. En pacientes con diabetes tipo2, las concentraciones medias en estado estacionario tras la administración subcutánea de 0,5mg y 1mg de semaglutida fueron de aproximadamente 16nmol/l y 30nmol/l, respectivamente. En el ensayo donde se compararon 1mg y 2mg de semaglutida, las concentraciones medias en estado estacionario fueron 27nmol/l y 54nmol/l, respectivamente. Para las dosis de 0,5mg, 1mg y 2mg, la exposición a semaglutida aumentó de forma proporcional a la dosis. Asimismo, se logró una exposición similar con la administración de semaglutida subcutánea en el abdomen, el muslo y la parte superior de brazo. La biodisponibilidad absoluta de semaglutida subcutánea fue del 89%.

Distribución

El volumen medio de distribución de semaglutida tras su administración subcutánea en pacientes con diabetes tipo2 fue de aproximadamente 12,5l. Semaglutida se encontraba ampliamente unida a albúmina en plasma (>99%).

Biotransformación

Antes de su excreción, semaglutida se metaboliza en gran medida mediante proteólisis del esqueleto peptídico y beta‑oxidación secuencial de la cadena lateral del ácido graso. Se cree que la enzima denominada endopeptidasa neutra (EPN) interviene en el metabolismo de semaglutida.

Eliminación

En un ensayo que empleó una única dosis subcutánea de semaglutida radiomarcada, se determinó que las principales vías de excreción de los productos relacionados con semaglutida eran la orina y las heces; aproximadamente 2/3 de estos productos se excretaron en orina y aproximadamente 1/3 en heces. Alrededor del 3% de la dosis se excretó en forma de semaglutida intacta en orina. En pacientes con diabetes tipo2, el aclaramiento de semaglutida fue de 0,05l/h aproximadamente. Con una semivida de eliminación aproximada de 1semana, semaglutida permanecerá en la circulación durante un tiempo aproximado de 5semanas después de la última dosis.

Poblaciones especiales

Edad avanzada

La edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de semaglutida según los resultados de los estudios de fase3a realizados que incluyeron a pacientes de 20 a 86años de edad.

Sexo, raza y etnia

El sexo, la raza (blanca, negra o afroamericana, asiática) y la etnia (hispana o latina, no hispana o latina) no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de semaglutida.

Peso corporal

El peso corporal tiene efecto en la exposición de semaglutida. Cuanto mayor es el peso corporal, menor es la exposición; una diferencia del 20% en el peso corporal entre individuos se traducirá en una diferencia aproximada del 16% en la exposición. Las dosis de 0,5mg y 1mg de semaglutida proporcionan una exposición sistémica adecuada en el rango de peso corporal de 40‑198kg.

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de semaglutida. Esto se constató comparando los efectos de una dosis única de 0,5mg de semaglutida en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal (leve, moderada, grave o pacientes en diálisis) con sujetos con función renal normal. Los datos de los estudios de fase 3a realizados confirmaron esto mismo en sujetos con diabetes tipo2 e insuficiencia renal, aunque la experiencia en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal fue limitada.

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática no tuvo ningún efecto en la exposición de semaglutida. La farmacocinética de semaglutida se evaluó en pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática (leve, moderada y grave) en comparación con sujetos con función hepática normal en un ensayo de dosis única de 0,5mg de semaglutida.

Población pediátrica

Semaglutida no se ha estudiado en pacientes pediátricos.

Inmunogenicidad

El desarrollo de anticuerpos antisemaglutida cuando se trató con semaglutida 1mg y 2,4mg ocurrió con poca frecuencia (ver sección4.8) y la respuesta no pareció afectar a la farmacocinética de semaglutida.

Pluma precargada

Hidrogenofosfato de sodio dihidrato

Propilenglicol

Fenol

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

Jeringa precargada

Hidrogenofosfato de sodio dihidrato

Cloruro de sodio

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.

Pluma precargada

Antes del primer uso

3años

Tras la primera apertura

Periodo de validez en uso

Ozempic 0,25mg, 0,5mg, 1mg y 2mg (plumas de 4 dosis)

6semanas

Ozempic 0,5mg y 1mg (plumas de 8 dosis)

8semanas

Conservar por debajo de 30°C o en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar Ozempic. Cuando no se utilice, conservar la pluma con el capuchón puesto para protegerla de la luz.

Jeringa precargada

2años

Ozempic se puede conservar sin refrigerar hasta 28 días a una temperatura no superior a 30°C. Deseche la jeringa si ha estado fuera de la nevera más de 28 días.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Mantener alejado de las paredes o del componente de enfriamiento de la nevera.

No congelar Ozempic.

Pluma precargada

Conservar la pluma con el capuchón puesto para protegerla de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección6.3.

Jeringa precargada

Conservar la jeringa en su embalaje exterior para protegerla de la luz.

Pluma precargada

Cartucho de vidrio de 1,5ml o 3ml (vidrio tipoI) cerrado en un extremo con un émbolo de goma (clorobutilo) y en el otro extremo, con un capuchón de aluminio con una hoja de caucho laminado (bromobutilo/poliisopreno) en su interior. El cartucho está incluido en una pluma precargada desechable de polipropileno, polioximetileno, policarbonato y acrilonitrilo butadieno estireno.

Jeringa precargada

Jeringa de vidrio de 1ml (vidrio tipo I) con aguja de acero inoxidable incorporada, protector rígido para la aguja (tipo II/poliisopreno) y un émbolo de caucho (tipo I/clorobutilo). La jeringa precargada está equipada con una varilla de émbolo y un agarre para los dedos, ambos de polipropileno.

Tamaños de envase

Pluma precargada

Ozempic 0,25mg solución inyectable

Cada pluma precargada contiene 1,5ml de solución, pudiendo administrar 4dosis de 0,25mg.

1pluma precargada y 4agujas desechables NovoFine Plus

Ozempic 0,5mg solución inyectable

1,5ml: Cada pluma precargada contiene 1,5ml de solución, pudiendo administrar 4dosis de 0,5mg.

1pluma precargada y 4agujas desechables NovoFine Plus

3plumas precargadas y 12agujas desechables NovoFine Plus

3ml: Cada pluma precargada contiene 3ml de solución, pudiendo administrar 4dosis de 0,5mg.

1pluma precargada y 4agujas desechables NovoFine Plus

3plumas precargadas y 12agujas desechables NovoFine Plus

3ml: Cada pluma precargada contiene 3ml de solución, pudiendo administrar 8dosis de 0,5mg.

1pluma precargada y 8agujas desechables NovoFine Plus

Ozempic 1mg solución inyectable

Cada pluma precargada contiene 3ml de solución, pudiendo administrar 4dosis de 1mg.

1pluma precargada y 4agujas desechables NovoFine Plus

3plumas precargadas y 12agujas desechables NovoFine Plus

Cada pluma precargada contiene 3ml de solución, pudiendo administrar 8dosis de 1mg.

1pluma precargada y 8agujas desechables NovoFine Plus

Ozempic 2mg solución inyectable

Cada pluma precargada contiene 3ml de solución, pudiendo administrar 4dosis de 2mg.

1pluma precargada y 4agujas desechables NovoFine Plus

3plumas precargadas y 12agujas desechables NovoFine Plus

Jeringa precargada

Ozempic 0,25mg solución inyectable

Cada jeringa precargada contiene 0,5 ml de solución, pudiendo administrar 1 dosis de 0,25 mg.

4 jeringas precargadas.

Ozempic 0,5mg solución inyectable

Cada jeringa precargada contiene 0,5 ml de solución, pudiendo administrar 1 dosis de 0,5 mg.

4 jeringas precargadas.

Ozempic 1mg solución inyectable

Cada jeringa precargada contiene 0,5 ml de solución, pudiendo administrar 1 dosis de 1 mg.

4 jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ozempic no se debe utilizar si no tiene un aspecto transparente e incoloro o casi incoloro.

Ozempic no se debe utilizar si se ha congelado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Pluma precargada

Se debe indicar al paciente que deseche la aguja después de cada inyección y que conserve la pluma sin la aguja puesta. De esta forma se puede evitar que las agujas se atasquen, la contaminación, las infecciones, la pérdida de solución y las dosificaciones inexactas.

La pluma está destinada para ser utilizada por una sola persona.

Ozempic se puede administrar con agujas desechables de 30G, 31G y 32G de una longitud de hasta 8mm.

Jeringa precargada

La jeringa es para una sola dosis.