KOSELUGO 5 MG GRANULADO EN CAPSULA PARA ABRIR
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RCP - KOSELUGO 5 MG
Koselugo en monoterapia está indicado para el tratamiento de neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos e inoperables en pacientes con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) de 1 año a menos de 7 años de edad y pacientes de mayor edad con dificultades para tragar.
El tratamiento con Koselugo debe ser iniciado por un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con tumores relacionados con NF1.
Posología
La dosis recomendada de Koselugo granulado es equivalente a 25mg/m2 de superficie corporal (SC), dos veces al día (aproximadamente cada 12horas).
La dosis en pacientes adultos y pediátricos se individualiza en función de la SC (mg/m2) y se redondea a la dosis de 2,5mg, 5mg o 10mg más próxima posible (hasta una dosis única máxima de 50mg). Se pueden combinar diferentes concentraciones de granulado de Koselugo para alcanzar la dosis deseada (Tabla1).
Tabla 1. Dosis recomendada del granulado en función de la superficie corporal
| Superficie corporal (SC)a | Dosis recomendada |
| 0,40-0,49bm2 | 10mg dos veces al día |
| 0,50-0,59m2 | 12,5mg dos veces al día |
| 0,60-0,69m2 | 15mg dos veces al día |
| 0,70-0,89cm2 | 20mg dos veces al día |
| 0,90-1,09m2 | 25mg dos veces al día |
| 1,10-1,29dm2 | 30mg dos veces al día |
| 1,30-1,49 m2 | 35mg dos veces al día |
| 1,50-1,69 m2 | 40mg dos veces al día |
| 1,70-1,89 m2 | 45mg dos veces al día |
| ≥1,90 m2 | 50mg dos veces al día |
- No se ha establecido la dosis recomendada del granulado para los pacientescon una SC inferior a 0,40m2.
- Se puede aplicar un aumento gradual de la dosis inicial de 10mg a 12,5mg dos veces al día en los pacientes que toleran la dosis de 10mg dos veces al día, teniendo en cuenta la seguridad.
- Para los pacientes con una SC de 0,70m2o superior, las recomendaciones posológicas para el granulado son las mismas que para las cápsulas.
- Si un paciente no puede pasar a las cápsulas cuando alcanza una SC ≥1,29m2, puede seguir recibiendo el granulado.
El tratamiento con Koselugo se debe continuar mientras se observe beneficio clínico o hasta la progresión de los NP o la aparición de toxicidad inaceptable.
Dosis omitidas
Si se omite una dosis de Koselugo, solo se debe tomar si faltan más de 6horas hasta la siguiente dosis programada.
Vómitos
Si se producen vómitos después de administrar Koselugo, no se debe tomar una dosis adicional. El paciente debe continuar con la siguiente dosis programada.
Ajustes de la dosis
Puede ser necesario interrumpir y/o reducir la dosis o suspender permanentemente la administración de selumetinib conforme a la seguridad y la tolerabilidad individuales (ver las secciones4.4y4.8). Las reducciones recomendadas de la dosis del granulado se muestran en la Tabla2.
Tabla2. Reducciones de dosis recomendadas del granulado en caso de reacciones adversas
| Superficie corporal (SC) | Dosis iniciala (mg/dos veces al día) | Primera reducción de la dosis (mg/dosis) | Segunda reducción de la dosis (mg/dosis)b | ||
| Mañana | Noche | Mañana | Noche | ||
| 0,40-0,49m2 | 10 | 7,5 | 7,5 | 5 | 5 |
| 0,50-0,59m2 | 12,5 | 10 | 10 | 7,5 | 7,5 |
| 0,60-0,69m2 | 15,0 | 12,5 | 12,5 | 10 | 10 |
| 0,70-0,89m2 | 20 | 15 | 15 | 12,5 | 12,5 |
| 0,90-1,09m2 | 25 | 20 | 20 | 15 | 15 |
| 1,10-1,29cm2 | 30 | 22,5 | 22,5 | 15 | 15 |
| 1,30-1,49m2 | 35 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| 1,50-1,69m2 | 40 | 30 | 30 | 25 | 20 |
| 1,70-1,89m2 | 45 | 35 | 30 | 25 | 20 |
| ≥1,90m2 | 50 | 35 | 35 | 25 | 25 |
- Basado en la SC como se muestra en la Tabla 1.
- Koselugo se suspenderá definitivamente enlos pacientes que no toleren Koselugo después de dos reducciones de la dosis.
- Si un paciente no puede pasar a las cápsulas cuando alcanza una SC ≥1,29m2, puede seguir recibiendo el granulado.
Las modificaciones de la dosis para el manejo de las reacciones adversas asociadas a este medicamento se presentan en la Tabla3.
Tabla3. Modificaciones de dosis recomendadas en caso de reacciones adversas
| Grado según los CTCAE* | Modificación de la dosis recomendada |
| Grado 1 o 2 (tolerable; puede controlarse con cuidados de apoyo) | Continuar el tratamiento y vigilar conforme esté clínicamente indicado. |
| Grado 2 (intolerable; no puede controlarse con cuidados de apoyo) o Grado 3 | Interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad sea de grado 0 o 1 y reducir un nivel de dosis al reanudar el tratamiento (ver Tabla2). |
| Grado 4 | Interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad sea de grado 0 o 1, y reducir un nivel de dosis al reanudar el tratamiento (ver Tabla2). Considerar la suspensión de la administración. |
* Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE)
Recomendaciones relativas a la modificación de la dosis en caso de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
En caso de disminución asintomática de la FEVI ≥10puntos porcentuales con respecto al valor basal y por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) del centro, se debe interrumpir el tratamiento con selumetinib hasta su resolución. Una vez resuelto, se debe reducir la dosis de selumetinib en un nivel al reanudar el tratamiento (ver Tabla2).
En los pacientes que presenten una reducción sintomática de la FEVI o una reducción de la FEVI de grado3o4, se debe suspender la administración de selumetinib y se les derivará inmediatamente a un cardiólogo (ver sección4.4).
Recomendaciones para modificar la dosis en caso de toxicidad ocular
El tratamiento con selumetinib se debe interrumpir en los pacientes con diagnóstico de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR) o retinopatía serosa central (RSC) con agudeza visual reducida hasta su resolución; se reducirá la dosis de selumetinib en un nivel al reanudar el tratamiento (ver Tabla2). A los pacientes a los que se les ha diagnosticado DEPR o RSC sin reducción de la agudeza visual, se les debe realizar una exploración oftalmológica cada 3semanas hasta la resolución. A los pacientes con diagnóstico de oclusión venosa retiniana (OVR) se les debe suspender permanentemente el tratamiento con selumetinib (ver sección4.4).
Ajustes de la dosis por la administración concomitante coninhibidores de laCYP3A4 o CYP2C19
No se recomienda el uso concomitante con inhibidores potentes o moderados de la CYP3A4 o CYP2C19 y se deben considerar agentes alternativos. Si es necesario administrar de forma concomitante un inhibidor potente o moderado de la CYP3A4 o CYP2C19, la reducción de la dosis recomendada de Koselugo es la siguiente:
- Si un paciente toma actualmente la dosis equivalente a 25mg/m2dos veces al día, reducir la dosis a 20mg/m2dos veces al día.
- Si un paciente toma actualmente la dosis equivalente a 20mg/m2dos veces al día, reducir la dosis a 15mg/m2dos veces al día (ver Tabla4 y sección4.5).
Tabla4. Dosis recomendada del granulado para alcanzar un nivel de dosis de 20mg/m2 o 15mg/m2 dos veces al día
| Superficie corporal | 20mg/m2 dos veces al día (mg/dosis) | 15mg/m2 dos veces al día (mg/dosis) | ||
| Mañana | Noche | Mañana | Noche | |
| 0,40-0,49m2 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 5 |
| 0,50-0,59m2 | 10 | 10 | 7,5 | 7,5 |
| 0,60-0,69m2 | 12,5 | 12,5 | 10 | 7,5 |
| 0,70-0,89m2 | 15 | 15 | 10 | 10 |
| 0,90-1,09m2 | 20 | 20 | 15 | 15 |
| 1,10-1,29m2 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| 1,30-1,49m2 | 30 | 25 | 25 | 20 |
| 1,50-1,69m2 | 35 | 30 | 25 | 25 |
| 1,70-1,89m2 | 35 | 35 | 30 | 25 |
| ≥1,90m2 | 40 | 40 | 30 | 30 |
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Según los estudios clínicos, no se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada, grave o en aquellos con enfermedad renal terminal (ERT) (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
Según los estudios clínicos, no se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Se debe reducir la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática moderada a 20mg/m2 de SC, dos veces al día (ver Tabla4). Koselugo está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones4.3y5.2).
Etnia
Se ha observado un aumento de la exposición sistémica en pacientes asiáticos adultos, aunque existe un solapamiento considerable con pacientes occidentales cuando se corrige respecto al peso corporal. No se recomienda ningún ajuste específico de la dosis inicial en los pacientes asiáticos, aunque se les debe hacer un seguimiento riguroso para detectar acontecimientos adversos (ver sección5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad de Koselugo granulado en niños menores de 1año de edad. No se dispone de datos.
Forma de administración
Koselugo granulado en cápsula para abrir se administra por vía oral.
Koselugo granulado se debe administrar abriendo cuidadosamente las cápsulas y espolvoreando todo el contenido en una pequeña cantidad (aproximadamente de 1 a 3cucharaditas) de alimentos blandos (p. ej., yogur cremoso, compota de frutas, papilla de frutas o mermelada de frutas). El granulado no se debe mezclar con agua, leche, puré de verduras, pomelo ni ningún zumo, papilla de frutas o mermelada de frutas que contengan naranja amarga.
Este medicamento administrado sobre alimentos o mezclado con ellos se debe tragar en un plazo de 30minutos y no se debe guardar para su uso posterior.
Las cubiertas de las cápsulas vacías de Koselugo se deben desechar después de su uso. No se deben tragar, masticar ni disolver.
En el prospecto se incluyen pictogramas detallados sobre cómo administrar el granulado.
Koselugo también está disponible en cápsulas. En pacientes pediátricos a partir de 3años de edad que sean capaces de tragar cápsulas se les pueden prescribir las dosis adecuadas de Koselugo cápsulas (ver la Ficha técnica de Koselugo cápsulas).
Reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
En el estudio clínico SPRINT, el 26% de los pacientes pediátricos presentaron disminuciones asintomáticas de la fracción de eyección, con una mediana de tiempo hasta el episodio de 232días. Se ha notificado una reducción de la FEVI tanto en pacientes pediátricos como en adultos. Se han notificado un número pequeño de casos graves de reducciones de la FEVI relacionadas con selumetinib en pacientes pediátricos que participaron en un programa de acceso expandido (ver sección4.8).
No se han estudiado pacientes con antecedentes de disfunción ventricular izquierda o una FEVI inicial por debajo del LIN del centro. La FEVI se debe evaluar mediante ecocardiografía antes de comenzar el tratamiento para establecer los valores iniciales. Antes de empezar el tratamiento con selumetinib, los pacientes deben presentar una fracción de eyección por encima del LIN del centro.
La FEVI se debe evaluar a intervalos de aproximadamente 3meses, o con mayor frecuencia si está clínicamente indicado durante el tratamiento. La reducción de la FEVI se puede controlar mediante la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o la suspensión permanente del tratamiento (ver sección4.2).
Toxicidad ocular
Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen cualquier alteración visual nueva. Se han notificado reacciones adversas de visión borrosa en pacientes que recibieron selumetinib. Se han observado casos aislados de DEPR, RSC y OVR en pacientes adultos con varios tipos de tumores que recibieron tratamiento con selumetinib en monoterapia y en combinación con otros antineoplásicos, y en un único paciente pediátrico con astrocitoma pilocítico tratado con selumetinib en monoterapia (ver sección4.8).
De acuerdo con la práctica clínica, se recomienda una exploración oftalmológica antes de comenzar el tratamiento y en cualquier momento en que un paciente refiera nuevos trastornos visuales. A los pacientes a los que se les ha diagnosticado DEPR o RSC sin reducción de la agudeza visual, se les debe realizar una exploración oftalmológica cada 3semanas hasta la resolución. Si se diagnostica DEPR o RSC y la agudeza visual está afectada, se deberá interrumpir el tratamiento con selumetinib y reducir la dosis al reanudar el tratamiento (ver sección4.2). Si se diagnostica OVR, el tratamiento con selumetinib se deberá suspender de forma permanente (ver sección4.2).
Pruebas de función hepática anormales
Se pueden producir alteraciones en las pruebas de la función hepática, específicamente elevaciones en los niveles de AST y ALT con selumetinib (ver sección4.8). Los valores analíticos de la función hepática se deben controlar antes de iniciar el tratamiento con selumetinib y al menos una vez al mes durante los6primeros meses de tratamiento y, posteriormente, según esté clínicamente indicado. Las alteraciones en las pruebas de la función hepática se deben tratar interrumpiendo, reduciendo o suspendiendo el tratamiento (ver Tabla2 en la sección4.2).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
En los estudios clínicos pivotales se han notificado muy frecuentemente erupción cutánea (incluido erupción maculopapular y erupción acneiforme), paroniquia y cambios en el cabello (ver sección4.8). La piel seca, los cambios de color del pelo, la paroniquia y la erupción maculo‑papular se observaron con mayor frecuencia en los niños más pequeños (de 3a11 años de edad) y la erupción acneiforme se observó con más frecuencia en los niños pospuberales (de12a16 años de edad) en el estudio clínico SPRINT.
Mujeres en edad fértil
No se recomienda Koselugo en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos (ver sección4.6).
Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos sanos (edad ≥18años).
Principios activos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de selumetinib
La administración conjunta con un inhibidor potente de la CYP3A4 (200mg de itraconazol dos veces al día durante 4días) aumentó la Cmáx de selumetinib en un 19% (IC del 90% 4, 35) y el AUC en un 49% (IC del 90% 40, 59) en adultos sanos.
La administración conjunta con un inhibidor potente de la CYP2C19 o un inhibidor moderado de la CYP3A4 (200mg de fluconazol una vez al día durante 4días) aumentó la Cmáx de selumetinib en un 26% (IC del 90% 10, 43) y el AUC en un 53% (IC del 90% 44, 63) en adultos sanos, respectivamente.
Se prevé que el uso concomitante de eritromicina (inhibidor moderado de la CYP3A4) o fluoxetina (inhibidor potente de la CYP2C19/CYP2D6) aumentará el AUC de selumetinib en un ~30-‑40% y la Cmáx en un ~20%.
Se debe evitar la administración conjunta con inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., claritromicina, zumo de pomelo, ketoconazol oral) o la CYP2C19 (p. ej., ticlopidina).
Se debe evitar la administración conjunta con inhibidores moderados de la CYP3A4 (p. ej., eritromicina y fluconazol) y de la CYP2C19 (p. ej., omeprazol).
Si la administración conjunta es inevitable, se debe hacer un seguimiento riguroso de los pacientes por si presentan acontecimientos adversos y se debe reducir la dosis de selumetinib (ver sección4.2 y la Tabla4).
Principios activos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de selumetinib
La administración conjunta con un inductor potente de la CYP3A4 (600mg diarios de rifampicina durante 8días) disminuyó la Cmáx de selumetinib en un 26% (IC del 90%: -17, -34) y el AUC en un 51% (IC del 90%: -47, -54).
Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes de la CYP3A4 (p. ej., fenitoína, rifampicina, carbamazepina, hipérico) o inductores moderados de la CYP3A4 con Koselugo.
Principios activos cuyas concentraciones plasmáticas pueden ser alteradas por selumetinib
In vitro, selumetinib es un inhibidor del OAT3. No se puede descartar la posibilidad de un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los sustratos de OAT3 administrados de forma concomitante (p. ej., metotrexato y furosemida) (ver sección5.2).
No se ha evaluado el efecto de selumetinib sobre la exposición de anticonceptivos orales. Por tanto, se debe recomendar el uso de un método de barrera adicional a las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales (ver sección4.6).
Efecto de los antisecretores gástricos sobre selumetinib
El granulado de selumetinib no presenta una disolución dependiente del pH. Koselugo se puede usar concomitantemente con fármacos modificadores del pH gástrico (p. ej., antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones) sin restricciones, excepto con omeprazol, que es un inhibidor de la CYP2C19.
Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres
Se debe indicar a las mujeres en edad fértil que no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con Koselugo. Se recomienda realizar una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento.
Se debe aconsejar tanto a los hombres como a las mujeres (en edad fértil) que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Koselugo y durante al menos 1semana después de su finalización. No se puede excluir que selumetinib pueda reducir la eficacia de los anticonceptivos orales, por lo que se debe recomendar a las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales que añadan un método de barrera (ver sección4.5).
Embarazo
No hay datos relativos al uso de selumetinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, como muerte embriofetal, defectos estructurales y reducción del peso fetal (ver sección5.3). No se recomienda utilizar Koselugo durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos (ver sección4.4).
Si una paciente o la mujer que sea pareja de un paciente tratado con Koselugo se queda embarazada, debe ser informada del posible riesgo para el feto.
Lactancia
Se desconoce si selumetinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Selumetinib y su metabolito activo se excretan en la leche de ratones lactantes (ver sección5.3). No se puede excluir el riesgo para el lactante, por lo que se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con Koselugo.
Fertilidad
No hay datos relativos al efecto de Koselugo en la fertilidad humana. Selumetinib no afectó a la fertilidad ni a la actividad de apareamiento en ratones macho y hembra, aunque sí se observó una reducción de la supervivencia embrionaria en las ratonas (ver sección5.3).
La influencia de Koselugo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado cansancio, astenia y alteraciones visuales durante el tratamiento con selumetinib, y los pacientes que experimentan estos síntomas deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
Se ha evaluado la seguridad de selumetinib en monoterapia en una población de seguridad combinada de 126pacientes pediátricos (20-30mg/m2 dos veces al día, cápsulas) de 4estudios con NF1 y NP inoperables (grupo pediátrico con NF1-NP, que incluye datos de seguridad del estudio SPRINT de faseI [N=24], del estrato1 del estudio SPRINT de faseII [N=50], del estudio de faseI en China; cohorte pediátrica [N=16], del estudio de faseI en Japón [N=12] y del estudio de faseI sobre el efecto de los alimentos [estudio15, N=24]).
Además, se evaluó la seguridad de selumetinib en la formulación en granulado en 36pacientes pediátricos (dosis equivalente a 25mg/m2 dos veces al día, granulado) con NF1 y NP sintomáticos e inoperables del estudio SPRINKLE de faseI/II.
El perfil de seguridad de selumetinib en monoterapia en pacientes adultos se ha evaluado en 137pacientes adultos con NF1 y NP inoperables (25 mg/m2 dos veces al día, cápsulas) del estudio KOMET de faseIII.
La mediana de duración total del tratamiento con selumetinib en el grupo pediátrico con NF1-NP fue de 27meses (intervalo: de <1- 97meses), el 57% de los pacientes se expuso al tratamiento con selumetinib durante >24meses y el 40% durante >36meses. La mediana de duración total del tratamiento con selumetinib en los pacientes adultos con NF1-NP fue de aproximadamente 12meses (intervalo: <1-32meses). De estos pacientes, el 50,4% se expuso al tratamiento con selumetinib durante <12meses y el 49,6% restante se expuso a selumetinib durante >12meses.
En el grupo pediátrico con NF1-NP, las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (incidencia ≥40%) fueron vómitos (62%), erupciones acneiformes (60%), diarrea (56%), creatinfosfoquinasa en sangre elevada (54%), náuseas (52%), paroniquia (50%) y piel seca y pirexia (44% cada una). Se notificaron acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones y reducciones de la dosis en el 61,9% y el 27,8% de los pacientes, respectivamente. Un total del 47,6% de los pacientes presentó RAM que dieron lugar a la modificación de la dosis de selumetinib (interrupciones o reducciones de la dosis). Las RAM que dieron lugar a la modificación de la dosis (incidencia ≥5%) de selumetinib fueron vómitos (19,8%), paroniquia (15,9%), náuseas (11,1%), diarrea (8,7%), pirexia (6,3%) y erupciones (acneiformes y no acneiformes; 5,6% cada una). Se notificaron RAM que dieron lugar a la suspensión del tratamiento en el 4,8% de los pacientes.
En el estudio SPRINKLE, en el momento del primer cierre de la base de datos (DCO1), la mediana de duración total del tratamiento con selumetinib fue de 11meses (intervalo: de <3 - <26meses). Treinta y seis pacientes pediátricos fueron tratados con granulado de selumetinib equivalente a 25mg/m2 dos veces al día. Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (incidencia ≥40%) fueron pirexia y piel seca (47% de los pacientes en cada caso) y paroniquia (44%). Se notificaron acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones de la dosis en el 30,6% de los pacientes, mientras que ningún paciente presentó acontecimientos adversos que dieran lugar a reducciones de la dosis. Un total del 22,2% de los pacientes presentó RAM que dieron lugar a la modificación de la dosis (interrupciones o reducciones de la dosis). Las RAM que dieron lugar a la modificación de la dosis (incidencia ≥5%) fueron vómitos y pirexia (11,1% de los pacientes en cada caso) y diarrea (5,6%). Ningún paciente presentó RAM que dieran lugar a la suspensión del tratamiento.
El perfil de seguridad observado del granulado de selumetinib en el estudio SPRINKLE fue comparable con los datos de seguridad combinados de los pacientes pediátricos tratados con las cápsulas de selumetinib (grupo pediátrico con NF1-NP).
En los pacientes adultos con NF1-NP, las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (incidencia ≥20%) fueron erupciones acneiformes (55%), creatinfosfoquinasa en sangre elevada (37%), diarrea (30%), erupciones no acneiformes (27%) y vómitos (20%). Un total del 25,5% de los pacientes presentó reacciones adversas que dieron lugar a la modificación de la dosis de selumetinib (interrupciones o reducciones de la dosis). La reacción adversa al medicamento (RAM) que dio lugar a la modificación de la dosis (incidencia ≥5%) de selumetinib fue la creatinfosfoquinasa en sangre elevada (5,8%). Se notificaron reacciones adversas que dieron lugar a la suspensión del tratamiento en el 1,5% de los pacientes.
El perfil de seguridad también se corroboró con un conjunto de datos de seguridad procedentes de 7estudios en pacientes adultos con múltiples tipos de tumores (N=347) que recibieron entre 75 y 100mg de selumetinib dos veces al día.
Tabla de reacciones adversas
En la Tabla5 se presentan las reacciones adversas identificadas en la población pediátrica y adulta con NF1 que presentan NP inoperables y también en los pacientes adultos con múltiples tipos de tumores (ver nota al pie de la Tabla5). La frecuencia se determina a partir de los pacientes pediátricos (N=126) y adultos (N=137) de la forma definida anteriormente. Las reacciones adversas al medicamento (RAM) están organizadas por la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés). Dentro de cada SOC, los términos preferentes se ordenan por frecuencia decreciente y, posteriormente, por gravedad decreciente. Las categorías de frecuencia de las reacciones adversas son: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles), incluidos los informes aislados.
Tabla5. Reacciones adversas al medicamento notificadas en los estudios de selumetinib en NF1-NP y en otros ensayos clínicos identificados en pacientes adultos con múltiples tipos de tumores
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y término MedDRA | Grupo pediátricoa (N=126) | Estudio KOMETb (N=137) | ||
| Frecuencia global (todos los grados de CTCAE)c | Frecuencia de los CTCAE de grado3 o superiord | Frecuencia global (todos los grados de CTCAE)c | Frecuencia de los CTCAE de grado3 o superiore | |
| Trastornos oculares | ||||
| Visión borrosa^ | Frecuentes (9%) | - | Frecuentes (4%) | - |
| Desprendimiento del epitelio pigmentoso de la retina (DEPR)/Retinopatía serosa central (RSC)* †† | - | - | Poco frecuentes (0,6%) | - |
| Oclusión venosa retiniana (OVR)* †† | - | - | Poco frecuentes (0,3%) | - |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
| Disnea* | Frecuentes (6%) | - | Frecuentes (3%) | Frecuentes (1%) |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Vómitos^ | Muy frecuentes (62%) | Frecuentes (7%) | Muy frecuentes (20%) | - |
| Diarrea^ | Muy frecuentes (56%) | Muy frecuentes (10%) | Muy frecuentes (30%) | - |
| Náuseas^ | Muy frecuentes (52%) | Frecuentes (2%) | Muy frecuentes (17%) | - |
| Estomatitis^* | Muy frecuentes (40%) | Frecuentes (1%) | Muy frecuentes (14%) | Frecuentes (1%) |
| Estreñimiento | - | - | Muy frecuentes (10%) | - |
| Boca seca | Frecuentes (4%) | - | Frecuentes (6%) | - |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
| Erupciones (acneiformes)^* | Muy frecuentes (60%) | Frecuentes (2%) | Muy frecuentes (55%) | Frecuentes (2%) |
| Paroniquia^ | Muy frecuentes (50%) | Muy frecuentes (10%) | Muy frecuentes (17%) | Frecuentes (3%) |
| Piel seca | Muy frecuentes (44%) | Frecuentes (1%) | Muy frecuentes (13%) | - |
| Erupciones (no acneiformes)^* | Muy frecuentes (39%) | Frecuentes (2%) | Muy frecuentes (27%) | Frecuentes (1%) |
| Cambios en el cabello^* | Muy frecuentes (29%) | - | Muy frecuentes (18%) | - |
| Trastornos generales | ||||
| Pirexia | Muy frecuentes (44%) | Frecuentes (5%) | Frecuentes (5%) | Frecuentes (1%) |
| Acontecimientos asténicos* | Muy frecuentes (37%) | - | Muy frecuentes (15%) | - |
| Edema periférico* | Muy frecuentes (18%) | - | Muy frecuentes (16%) | - |
| Edema facial* | Frecuentes (8%) | - | Frecuentes (4%) | - |
| Exploraciones complementariasf | ||||
| CPK en sangre elevada^ | Muy frecuentes (54%) | Frecuentes (6%) | Muy frecuentes (37%) | Frecuentes (7%) |
| AST elevada | Muy frecuentes (37%) | Frecuentes (2%) | Muy frecuentes (12%) | Frecuentes (1%) |
| Hemoglobina disminuida* | Muy frecuentes (35%) | Frecuentes (2%) | Muy frecuentes (11%) | Frecuentes (2%) |
| Albúmina en sangre disminuida* | Muy frecuentes (35%) | - | Frecuentes (2%) | - |
| ALT elevada | Muy frecuentes (29%) | Frecuentes (2%) | Muy frecuentes (11%) | Frecuentes (1%) |
| Fracción de eyección disminuida^ | Muy frecuentes (21%) | Frecuentes (1%) | Frecuentes (7%) | Frecuentes (1%) |
| Creatinina en sangre elevada | Muy frecuentes (19%) | Frecuentes (1%) | Frecuentes (2%) | - |
| Presión arterial aumentada* | Muy frecuentes (11%) | - | Frecuentes (4%) | Frecuentes (2%) |
- Los datos del grupo pediátrico con NF1-NP (N=126) se han recopilado del estudio SPRINT de faseI (N=24), del estrato1 del estudio SPRINT de faseII (N=50), del estudio de faseI en China; cohorte pediátrica (N=16), del estudio de faseI en Japón (N=12) y de los estudios de faseI sobre el efecto de los alimentos (N=24). Los porcentajes de frecuencia se han redondeado al número entero más cercano.
- Los datos de los pacientes adultos con NF1-NP proceden del estudio KOMET (N=137). Los porcentajes de frecuencia se han redondeado al número entero más cercano.
- Según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer, todos los estudios utilizaron la versión5.0 de CTCAE, excepto el estudio pediátrico SPRINT, que utilizó la versión4.03.
- Todos los acontecimientos fueron de grado3 de CTCAE, excepto dos acontecimientos de CPK en sangre elevada que fueron de grado4 de CTCAE y un acontecimiento de creatinina en sangre elevada que fue de grado4 de CTCAE. No se produjeron fallecimientos.
- Todos los acontecimientos fueron de grado 3 de CTCAE, excepto un acontecimiento de pirexia que fue de grado 4 de CTCAE y cuatro acontecimientos de CPK en sangre elevada que fueron de grado 4 de CTCAE. No se produjeron fallecimientos.
- En el estudio SPRINT, todas las anomalías en los análisis de laboratorio se notificaron como acontecimientos adversos. En otros estudios con pacientes pediátricos y adultos con NF1-NP, las anomalías en los análisis de laboratorio solo se notificaron como acontecimientos adversos cuando cumplían los criterios de acontecimientos adversos graves, daban lugar a la suspensión del tratamiento o eran clínicamente relevantes según el criterio del investigador.
CPK=creatinfosfoquinasa; AST=aspartato aminotransferasa; ALT=alanina aminotransferasa
^ Ver Descripción de determinadas reacciones adversas.
†† RAM identificadas a partir de la experiencia de otros ensayos clínicos en pacientes adultos (N=347), con múltiples tipos de tumores que reciben tratamiento con selumetinib (75mg dos veces al día). Estas RAM no se han notificado en la población pediátrica o en adultos con NF1 que tienen NP inoperables.
* RAM basadas en el agrupamiento de términos preferentes (TP) individuales:
Acontecimientos asténicos: fatiga, astenia
Albúmina en sangre disminuida: hipoalbuminemia, albúmina en sangre disminuida
RSC/DEPR: desprendimiento del epitelio pigmentario macular de la retina, coriorretinopatía
Disnea: disnea de esfuerzo, disnea, disnea en reposo
Edema facial: edema periorbitario, edema facial, hinchazón de labio, edema palpebral, hinchazón de cara
Hemoglobina disminuida: anemia, hemoglobina disminuida
Cambios en el cabello: alopecia, cambio de color del pelo
Presión arterial elevada: aumento de la presión arterial, hipertensión
Edema periférico: edema periférico, edema, edema localizado, hinchazón periférica
Erupciones (acneiformes): dermatitis acneiforme, acné, foliculitis
Erupciones (no acneiformes): erupción pruriginosa, erupción maculopapular, erupción papular, erupción, erupción eritematosa, erupción macular
OVR: trastorno vascular retiniano, oclusión venosa retiniana, trombosis de la vena retiniana
Estomatitis: estomatitis, ulceración de la boca, úlcera aftosa, hinchazón gingival
Descripción de determinadas reacciones adversas
Reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
En el grupo pediátrico con NF1-NP (N=126), se notificó una disminución de la FEVI (PT:fracción de eyección disminuida) en 26pacientes (21%). De estos, las RAM notificadas fueron de grado2 de CTCAE en 25pacientes (19,8%) y de grado3 de CTCAE en 1paciente (0,8%). La disminución de la FEVI dio lugar a la reducción de la dosis en 4pacientes (3,2%) y a la interrupción de la dosis en 2pacientes (1,6%). En el momento del análisis, de los 26pacientes, 20se habían recuperado. La mediana de tiempo hasta el primer episodio de disminución de la FEVI fue de 283días (mediana de duración de 110,5días).
En los pacientes adultos con NF1-NP (N=137), se notificó una disminución de la FEVI (PT:fracción de eyección disminuida) en 10pacientes (7%). De estos, la RAM notificada fue de grado3 de CTCAE en 1 paciente(0,7%). En 2pacientes (1,5%), la disminución de la FEVI dio lugar a la interrupción de la dosis. En el momento del análisis, 7de los 10pacientes se habían recuperado. La mediana de tiempo hasta el primer episodio de disminución de la FEVI fue de 342días (aproximadamente 11meses) (mediana de duración de 112,5días [aproximadamente 4meses]).
En los estudios pivotales no se incluyó a pacientes con una FEVI inferior al LIN del centro en el momento basal. Además, se notificaron un pequeño número de casos graves de reducción de la FEVI asociada con selumetinib en pacientes pediátricos que participaron en un programa de acceso expandido. Para el manejo clínico de la reducción de la FEVI (ver las secciones4.2y4.4).
Toxicidad ocular
En el grupo pediátrico con NF1-NP (N=126), se notificaron acontecimientos de visión borrosa de grado1 y2 de CTCAE en 11pacientes (9%). Dos pacientes (1,6%) requirieron la interrupción de la dosis. En el momento del análisis, de los 11pacientes, 10se habían recuperado.
En los pacientes adultos con NF1-NP (N=137), se notificó un acontecimiento de visión borrosa de grado1 de CTCAE en 5pacientes (4%). Un paciente (0,7%) requirió la interrupción de la dosis. Todos los acontecimientos se trataron sin reducción de la dosis y, en el momento del análisis, los 5pacientes se habían recuperado.
Para el manejo clínico de nuevas alteraciones visuales (ver las secciones4.2y4.4).
Además, se notificó un acontecimiento único de DEPR en un paciente pediátrico que recibió selumetinib en monoterapia (25mg/m2 dos veces al día) por astrocitoma pilocítico que afectaba la vía óptica en un estudio pediátrico patrocinado externamente (ver las secciones4.2y4.4).
Paroniquia
En el grupo pediátrico con NF1-NP (N=126), se notificó paroniquia en 63pacientes (50%). La mediana de tiempo hasta el primer episodio de paroniquia de grado máximo fue de 375días (aproximadamente 12meses) y la mediana de duración de los acontecimientos fue de 55días (aproximadamente 2meses). La mayoría (51pacientes, el 40,5% del grupo pediátrico con NF1-NP) presentó un grado máximo de1 o2 de CTCAE. Se produjeron acontecimientos de grado≥3 en 12pacientes (10%). Dieciocho pacientes (14,3%) requirieron la interrupción de la dosis debido a un acontecimiento adverso de paroniquia y 9pacientes (7,1%) presentaron un acontecimiento adverso de paroniquia que dio lugar a la reducción de la dosis. En un paciente (0,8%) el acontecimiento obligó a suspender el tratamiento.
En los pacientes adultos con NF1-NP (N=137), se notificó paroniquia en 23pacientes (17%). La mediana de tiempo hasta el primer episodio de paroniquia de grado máximo fue de 390días (aproximadamente 13meses) y la mediana de duración del acontecimiento de grado máximo fue de 63días (aproximadamente 2meses). Diecinueve pacientes (13,9%) presentaron un grado máximo de1 o2 de CTCAE. Se produjeron acontecimientos de grado3 en 4pacientes (3%). Un paciente (0,7%) requirió la interrupción de la dosis por un acontecimiento adverso de paroniquia, y 3pacientes (2,2%) presentaron un acontecimiento de paroniquia que dio lugar a la reducción de la dosis. La paroniquia no dio lugar a la suspensión de la dosis en ninguno de los pacientes. En el momento del análisis, 11 de los 23pacientes se habían recuperado.
Aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK) en sangre
En el grupo pediátrico con NF1-NP (N=126), se produjeron RAM de aumento de la CPK en sangre en 68pacientes (54%). La mediana de tiempo hasta el primer episodio de aumento de la CPK de grado máximo de CTCAE fue de 112días (aproximadamente 4meses) y la mediana de duración del acontecimiento de grado máximo de CTCAE fue de 126días (aproximadamente 4meses). La mayoría (61casos, el 48,4% del grupo pediátrico con NF1-NP) presentó un acontecimiento de grado máximo de1 o2 de CTCAE. Se produjeron acontecimientos de grado máximo de3 de CTCAE en 5pacientes (4%) y de4 de CTCAE en 2pacientes (1,6%). Cinco pacientes presentaron un AA de aumento de la CPK en sangre que dio lugar a interrupciones del tratamiento y se requirió la reducción de la dosis.
En los pacientes adultos con NF1-NP (N=137), se produjeron RAM de aumento de la CPK en sangre en 51pacientes (37%). La mediana de tiempo hasta el primer episodio de aumento de la CPK en sangre de grado máximo de CTCAE fue de 167días (aproximadamente 6meses), y la mediana de duración del acontecimiento de grado máximo fue de 122días (aproximadamente 4meses). Cuarenta y dospacientes (30,7%) presentaron un grado máximo de1 o2 de CTCAE. Se produjeron acontecimientos de grado máximo de3 de CTCAE en 5pacientes (3,6%) y acontecimientos de grado4 de CTCAE en 4pacientes (2,9%). Seispacientes presentaron un acontecimiento de aumento de la CPK en sangre que dio lugar a interrupciones de la dosis y se requirió la reducción de la dosis en 3pacientes. En el momento del análisis, 21de los 51pacientes se habían recuperado.
Toxicidad gastrointestinal
En el grupo pediátrico con NF1-NP (N=126), los acontecimientos gastrointestinales (GI) notificados con mayor frecuencia fueron vómitos (78pacientes, 62%), diarrea (71pacientes, 56%), náuseas (66pacientes, 52%) y estomatitis (50pacientes, 40%). La mayoría de estos casos fueron de grado1 o2 de CTCAE. Se notificaron acontecimientos de diarrea (10%), vómitos (7%), náuseas (2%) y estomatitis (1%) de grado≥3 de CTCAE. Fue necesario modificar la dosis en 25pacientes (19,8%) con vómitos, 14(11,1%) con náuseas, 11(8,7%) con diarrea y 6(4,8%) con estomatitis. Un paciente notificó un acontecimiento de diarrea, otro de náuseas y otro de estomatitis que dieron lugar a la suspensión del tratamiento. Se produjo una reducción de la dosis en un paciente con una RAM de diarrea y en 2pacientes con una RAM de estomatitis. No se notificaron acontecimientos de grado≥4 de CTCAE.
En los pacientes adultos con NF1-NP (N=137), los acontecimientos gastrointestinales (GI) notificados con mayor frecuencia fueron diarrea (41pacientes, 30%), vómitos (27pacientes, 20%), náuseas (23pacientes, 17%), estomatitis (19pacientes, 14%) y estreñimiento (13pacientes, 10%). La mayoría de estos acontecimientos fueron de grado1 o2 de CTCAE. En 1paciente (0,7%) se notificó un acontecimiento de grado3 de CTCAE de estomatitis. Fue necesario interrumpir la dosis en 2pacientes (1,5%) con náuseas y vómitos, y en 1paciente (0,7%) con diarrea y estomatitis. Se redujo la dosis en 1paciente (0,7%) con una RAM de náuseas y estomatitis. Un paciente notificó un acontecimiento de náuseas que dio lugar a la suspensión del tratamiento.
Toxicidad cutánea
En el grupo pediátrico con NF1-NP (N=126), se observaron erupciones acneiformes en 76pacientes (60%) (mediana de tiempo hasta el episodio de 29días; mediana de duración de 176días [aproximadamente 6meses] para el acontecimiento de grado máximo de CTCAE). La mayoría (73pacientes, el 58% del grupo pediátrico con NF1-NP) notificó RAM de grado máximo de1 o2 de CTCAE. En 4pacientes (3,2%), las erupciones acneiformes dieron lugar a la interrupción de la dosis y, en 3pacientes (2,4%), las erupciones acneiformes dieron lugar a la reducción de la dosis. Se notificaron acontecimientos de grado3 de CTCAE en 3pacientes (2,4%). Se observaron otras erupciones (no acneiformes) en 49pacientes (39%) del grupo pediátrico con NF1-NP, que fueron predominantemente (46pacientes, el 36,5% del grupo pediátrico con NF1-NP) de grado1 o2 de CTCAE.
En los pacientes adultos con NF1-NP (N=137), se observaron erupciones acneiformes en 75pacientes (55%) (mediana de tiempo hasta la aparición de 19días; mediana de duración de 124días [aproximadamente 4meses] para el acontecimiento de grado máximo de CTCAE). Setenta y dos pacientes (53%) notificaron RAM con un grado máximo de1 o2 de CTCAE. Se notificaron acontecimientos de grado3 de CTCAE en 3pacientes (2,2%). En 3pacientes (2,2%), las erupciones acneiformes dieron lugar a la interrupción de la dosis, y en 2pacientes (1,5%), las erupciones acneiformes dieron lugar a la reducción y la suspensión de la dosis. Se observaron erupciones (no acneiformes) en 37pacientes (27%), que fueron predominantemente (36pacientes, 26,3%) de grado1 o 2 de CTCAE.
Cambios en el cabello
En el grupo pediátrico con NF1-NP (N=126), 37pacientes (29%) presentaron acontecimientos adversos relacionados con cambios en el cabello (notificados como [PT: cambios de color del pelo] en 21pacientes [16,7%] y adelgazamiento del pelo [PT: alopecia] en 30pacientes [23,8%]). Todos los casos fueron de grado1 (33pacientes, 26,2%) o2 (4pacientes, 3,2%) de CTCAE, y se notificó una interrupción de la dosis en 1paciente (0,8%).
En los pacientes adultos con NF1-NP (N=137), 24pacientes (18%) presentaron acontecimientos adversos relacionados con cambios en el cabello (notificados como [PT:cambios de color del pelo] en 6pacientes [4,4%] y adelgazamiento del pelo [PT:alopecia] en 20pacientes [14,6%]). Todos los casos fueron de grado1 o2 de CTCAE. Se notificó la interrupción de la dosis en 1paciente (0,7%) y la reducción de la dosis en 2pacientes (1,5%).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
No existe ningún tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, se debe hacer un seguimiento estricto de los pacientes para detectar signos y síntomas de reacciones adversas y tratarlos de forma sintomática con la vigilancia adecuada según las necesidades. La diálisis no es eficaz en el tratamiento de las sobredosis.
Propiedades farmacológicas - KOSELUGO 5 MG
Grupo farmacoterapéutico: antineoplásicos, inhibidores de la proteína cinasa, código ATC: L01EE04
Mecanismo de acción
Selumetinib es un inhibidor selectivo de las proteínas cinasa 1y2 activadas por mitógenos (MEK 1/2). Selumetinib bloquea la actividad de las MEK y la vía de RAF-MEK-ERK. Por tanto, la inhibición de las MEK puede bloquear la proliferación y supervivencia de las células tumorales en las que se activa la vía de RAF-MEK-ERK.
Eficacia clínica
La eficacia de selumetinib en pacientes pediátricos y adultos con NF1-NP se evaluó en los estudios que se describen a continuación.
SPRINT
La eficacia de Koselugo se evaluó en un ensayo abierto, multicéntrico y de un solo grupo (SPRINT) en el estrato1 de la faseII de 50pacientes pediátricos con NF1 y NP inoperables que causaban una morbilidad importante. Un NP inoperable se define como un NP que no puede extirparse quirúrgicamente por completo sin riesgo de morbilidad considerable debido al atrapamiento o la proximidad a estructuras vitales, la invasividad o la vascularización elevada de los NP. Los pacientes fueron excluidos por las siguientes toxicidades oculares: cualquier historia actual o pasada de RSC, historia actual o pasada de OVR, presión intraocular conocida >21mmHg (o nivel superior de la normalidad ajustado por edad) o glaucoma no controlado. Los pacientes recibieron cápsulas de selumetinib de 25mg/m2 (SC) dos veces al día durante 28días (1ciclo de tratamiento), con una pauta de administración continua. El tratamiento se debía suspender si un paciente dejaba de obtener beneficio clínico, sufría toxicidad inaceptable o la progresión del NP, o por decisión del investigador.
El NP diana, el NP que causaba síntomas o complicaciones clínicas importantes (morbilidad relacionada con el NP), se evaluó en cuanto a la tasa de respuesta mediante un análisis volumétrico de resonancia magnética (RM) interpretado de forma centralizada según los criterios de Evaluación de la Respuesta en Neurofibromatosis y Schwannomatosis (REiNS). La respuesta tumoral se evaluó en el momento basal y durante el tratamiento cada 4ciclos durante 2años y, posteriormente, cada 6ciclos.
Los pacientes se sometieron a las evaluaciones volumétricas de RM del NP diana y a evaluaciones de resultados clínicos, que incluyeron evaluaciones funcionales y resultados comunicados por los pacientes.
En el momento de la inclusión, la mediana de edad de los pacientes era de 10,2años (intervalo: 3,5a 17,4años), el 60% eran varones y el 84%, caucásicos.
La mediana del volumen del NP diana al inicio del ensayo fue de 487,5ml (rango: 5,6-3820ml). La morbilidad asociada con el NP presente en ≥20% de los pacientes incluía desfiguración, disfunción motora, dolor, disfunción de las vías respiratorias, deficiencia visual y disfunción vesical/intestinal, de entre otras.
La variable primaria de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como el porcentaje de pacientes con una respuesta completa (definida como la desaparición del NP diana) o una respuesta parcial confirmada (definida como una reducción ≥20% del volumen del NP confirmada en una evaluación posterior del tumor en 3-6meses en comparación con el valor basal), según una revisión centralizada del National Cancer Institute (NCI). También se evaluó la duración de la respuesta (DR).
Los resultados de eficacia se presentan basados en un cierre de la base de datos de marzo de 2021, a menos que se indique lo contrario.
Tabla6. Resultados de eficacia del estrato1 de la faseII del SPRINT
| Parámetro de eficacia | SPRINT (N=50) |
| Tasa de respuesta objetivaa, b | |
| Tasa de respuesta objetiva, n (%) (IC del 95%) | 34 (68%) (53,3-80,5) |
| Respuesta completa | 0 |
| Respuesta parcial confirmada, n (%)b | 34 (68%) |
| Duración de la respuesta | |
| DR ≥12 meses, n (%) | 31 (91,2%) |
| DR ≥24 meses, n (%) | 26 (76,5%) |
| DR ≥36 meses, n (%) | 21 (61,8%) |
IC: intervalo de confianza, DR: duración de la respuesta.
- Las respuestas requerían confirmación al menos3meses después de cumplirse los criterios de la primera respuesta parcial.
- Respuesta completa: desaparición de la lesión diana; respuesta parcial: disminución del volumen del NP diana ≥20% con respecto al momento basal.
Una revisión centralizada independiente de la respuesta tumoral según los criterios REiNS (cierre de la base de datos en junio de 2018) dio como resultado una TRO del 44% (IC del 95%: 30,0, 58,7).
La mediana del tiempo hasta la aparición de la respuesta fue de 7,2meses (intervalo: de 3,3meses a 3,2años). La mediana (mín-máx) del tiempo hasta la reducción máxima del volumen del NP desde el inicio fue de 15,1meses (intervalo: de 3,3meses a 5,2años). No se alcanzó la mediana de la DR desde el comienzo de la respuesta; en el momento de la fecha de cierre de la base de datos, la mediana del tiempo de seguimiento fue de 41,3meses. No se alcanzó la mediana del tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la progresión de la enfermedad durante el tratamiento.
En la fecha de cierre de la base de datos o última exploración en tratamiento para pacientes que habían interrumpido el tratamiento, 25(50%) pacientes seguían con respuesta parcial confirmada, 1(2%) presentaban respuestas parciales no confirmadas, 12(24%) presentaban enfermedad estable y 10(20%), progresión de la enfermedad.
KOMET
La eficacia de Koselugo en pacientes adultos se evaluó en un estudio de faseIII, multicéntrico e internacional con un diseño paralelo, aleatorizado1:1, doble ciego, controlado con placebo y de dos grupos. Se aleatorizó a un total de 145pacientes adultos para recibir selumetinib 25mg/m2 (área de superficie corporal) o placebo dos veces al día durante 12ciclos (ciclos de 28días). Tras la finalización del ciclo12, los pacientes del grupo de placebo pasaron a recibir selumetinib de forma abierta o antes si la revisión central independiente (RCI) confirmaba la progresión de la enfermedad. El tratamiento se debía suspender si el paciente dejaba de obtener beneficio clínico, presentaba una toxicidad inaceptable, tomaba la decisión de interrumpirlo, los NP progresaban o por decisión del investigador.
El estudio KOMET incluyó a pacientes adultos (≥18años de edad en el momento de la inclusión) de ambos sexos con diagnóstico de NF1 que presentaban NP sintomáticos e inoperables; al menos un NP diana medible mediante el análisis volumétrico por RM; puntuación de dolor crónico por NP diana documentada durante un periodo mínimo (al menos 4días de7 durante al menos 2semanas durante el periodo de selección); uso estable de medicamentos para el dolor crónico por NP en el momento de la inclusión.
Se evaluó el NP diana, el NP clínicamente más relevante, que se puede medir mediante el análisis volumétrico por RM y, si procedía, un NP adicional no diana, para determinar la tasa de respuesta utilizando el análisis volumétrico por RM interpretado de forma centralizada según los criterios REiNS. La respuesta tumoral se evaluó en el momento basal y durante el tratamiento cada 4ciclos durante 2años y, posteriormente, cada 6ciclos. Los pacientes se sometieron a evaluaciones volumétricas por RM del NP diana y no diana, así como a evaluaciones de los resultados clínicos.
Las características demográficas y basales de la enfermedad estaban, en general, bien equilibradas entre los grupos de tratamiento de selumetinib y placebo. Las características demográficas basales en los grupos de selumetinib y placebo eran las siguientes: la mediana de edad en el momento de la inclusión era de 29años (intervalo: 18 a 60años), hombres (51,7%), blancos (55,9%) y asiáticos (31%). La mediana del volumen del NP diana era de 110,18ml para el grupo de selumetinib y de 221,85ml para el grupo de placebo. Las morbilidades más frecuentes relacionadas con el NP fueron dolor, disfunción motora y desfiguración, que afectaron al 23% o más de los pacientes de ambos grupos. Las morbilidades relacionadas con las vías respiratorias, la visión y el intestino/vejiga fueron menos frecuentes, y afectaron al 4,2% o menos de los pacientes de los grupos de selumetinib y placebo.
La variable primaria de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) a selumetinib al final del ciclo16. La TRO se definió como el porcentaje de pacientes con respuesta completa confirmada (desaparición del NP diana, confirmada mediante exploraciones consecutivas en los 3-6meses posteriores a la primera respuesta) o respuesta parcial confirmada (disminución del volumen del NP diana ≥20% en comparación con el valor basal, confirmada mediante exploraciones consecutivas en los 3-6meses posteriores a la primera respuesta) al final del ciclo16, como determinó la RCI según los criterios REiNS.
En el análisis primario previsto, el estudio alcanzó su variable primaria, demostrando una TRO estadísticamente significativa frente a placebo. En el momento de la fecha de cierre definitivo de la base de datos, la mediana de duración total de la exposición era de 749días (aproximadamente 25meses) en los pacientes aleatorizados a selumetinib; no se alcanzó la mediana de duración de la respuesta (DR) a partir del inicio de la respuesta. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla7 a continuación.
Tabla7. Resultados de eficacia de KOMET
| Parámetros de eficacia | Selumetinib (N=71) | Placebo (N=74) |
| Tasa de respuesta objetiva al final del ciclo16 (TRO)a; b; c | ||
| TRO% (IC del 95%) | 19,7 (11,2; 30,9) | 5,4 (1,5; 13,3) |
| Valor pd | 0,0112 | |
| Mejor respuesta objetiva (MRO) al final del ciclo16; n (%)a; b; c; e | ||
| Respuesta completa confirmada | 0 | 0 |
| Respuesta parcial confirmada | 14 (19,7%) | 4 (5,4%) |
| Tiempo hasta la respuesta (ThR)a | ||
| Mediana (IC del 95%)meses | 3,7 (3,61; 11,07) | ND |
| Duración de la respuesta (DR)f; g; h | ||
| Mediana (IC del 95%)meses | NL (11,5; NE) | ND |
| Número y porcentaje que permanecen en respuesta | ||
| ≥6meses; n (%) | 14 (100%) | ND |
| ≥12meses; n (%) | 9 (64,3%) | ND |
IC: intervalo de confianza; NE: no estimado; NL: no logrado; ND: no determinado para el grupo de tratamiento con placebo.
- Los resultados se basan en el análisis primario previsto (fecha de cierre de la base de datos: 5 de agosto de 2024), que se realizó cuando todos los pacientes tuvieron la oportunidad de completar el ciclo16.
- Cada ciclo de tratamiento del estudio dura 28días naturales (el ciclo16 corresponde aproximadamente a 15meses).
- Pacientes con respuesta completa o respuesta parcial confirmadas por la revisión central independiente (RCI) según los criterios REiNS. La confirmación de la respuesta se realizó mediante una exploración consecutiva en un plazo de 3 a 6meses después de la primera respuesta, como determinó la RCI según los criterios REiNS.
- Valorp bilateral calculado mediante el método exacto de Fisher (alfa de 0,047) mediante la comparación de selumetinib frente a placebo.
- Respuesta completa: desaparición de la lesión diana; respuesta parcial: disminucióndel volumen del NP diana en ≥20% en comparación con el valor basal; Enfermedad estable: cambio de volumen insuficiente con respecto al valor basal para calificar como respuesta parcial o enfermedad progresiva; Enfermedad progresiva: aumento del volumen del NP diana en ≥20% en comparación con el valor basal o el momento documentado de mejor respuesta.
- Duración de la respuesta desde la fecha de la primera respuesta documentada (posteriormente confirmada) hasta la fecha de progresión documentada por la RCI según los criterios REiNS.
- Calculada utilizando el método de Kaplan-Meier.
- Calculada para los pacientes aleatorizados al grupo de selumetinib que lograron una respuesta parcial confirmada (RPc) al final del ciclo16 e incluyendo los datos hasta la fecha de cierre de la base de datos definitiva (17de marzo de 2025, que se produjo cuando todos los pacientes tuvieron la oportunidad de completar el ciclo24).
Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
Los parámetros farmacocinéticos (FC) en los pacientes pediátricos (de 3 a ≤18años de edad) con NF1-NP y en los pacientes adultos (≥18años de edad) con NF1-NP son comparables.
Tras la administración de las cápsulas de selumetinib, a la dosis recomendada de 25mg/m2 dos veces al día en pacientes pediátricos (de 3 a ≤18años de edad), la media geométrica (coeficiente de variación [CV%]) de la concentración plasmática máxima (Cmáx) fue de 731ng/ml (62%) y el área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco (AUC012) después de la primera dosis fue de 2009ngh/ml (35%). Se observó una acumulación mínima de aproximadamente 1,1 veces en estado estacionario con la administración dos veces al día.
En el estudio KOMET, a la dosis recomendada de 25mg/m2 dos veces al día en los pacientes adultos (≥18años de edad), la media geométrica (coeficiente de variación geométrico [gCV%]) de la concentración plasmática máxima (Cmáx) fue de 789 (47%)ng/ml y el área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco (AUC0-12) fue de 2986 (43%)ng·h/ml en estado estacionario.
En todas las edades, el rango mínimo de acumulación fue de1,2 a 1,5 tras la administración de selumetinib.
En los pacientes pediátricos (3 a ≤18años de edad), con una dosis de 25mg/m2, selumetinib tiene un aclaramiento oral aparente de 8,8l/h, un volumen de distribución evidente medio en estado estacionario de 78l y una semivida de eliminación media de aprox. 6,2horas.
En los pacientes adultos (≥18años de edad), a una dosis de 25mg/m2, selumetinib tiene un aclaramiento oral aparente de 14,1l/h, un volumen de distribución medio aparente en estado estacionario de 126,1l y una semivida de eliminación media de aprox. 9,0horas.
Tras la administración del granulado de selumetinib, a la dosis recomendada de 25mg/m2 dos veces al día en pacientes pediátricos (de 1 a ≤7años de edad), las medias geométricas (gCV%) de la Cmáx tras la primera dosis y en estado estacionario fueron de 503ng/ml (49%) y 657ng/ml (58%), respectivamente. Las medias geométricas (gCV%) del AUC0-12h tras la primera dosis y en estado estacionario fueron de 1790ng.h/ml (28%) y 2575ng.h/ml (52%), respectivamente. La acumulación fue de 1,3veces y 1,46veces para la Cmáx y el AUC0-12h, respectivamente, en estado estacionario tras la administración de dos dosis diarias. En general, la formulación en granulado alcanzó niveles de exposición sistémica (AUC) comparables, con una Cmáx aproximadamente un 30% inferior en comparación con la formulación en cápsulas.
Absorción
En adultos sanos, la biodisponibilidad oral absoluta media de selumetinib fue del 62%.
Tras la administración oral, selumetinib se absorbe rápidamente y produce concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario (tmáx) a las 2horas después de la dosis.
Efecto de los alimentos
En ensayos clínicos independientes, en adultos sanos y en adultos con tumores malignos sólidos avanzados con una dosis de 75mg, la administración conjunta de las cápsulas de selumetinib con una comida rica en grasas produjo una reducción media de la Cmáx del 50% y el 62%, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. El AUC media de selumetinib disminuyó un 16% y un 19%, respectivamente, y el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (tmáx) se retrasó aproximadamente de 1,5a3horas (ver sección4.2).
En adultos sanos con una dosis de 50mg, la administración conjunta de las cápsulas de selumetinib con una comida baja en grasas dio lugar a una Cmáx un 60% menor que con la administración en ayunas. El AUC de selumetinib se redujo en un 38% y el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (tmáx) se retrasó unas 0,9 horas (ver sección4.2). De manera similar, en sujetos varones sanos, tras una comida baja en grasas (400 a 500calorías, 25% de grasas), la Cmáx y el AUC del granulado de selumetinib se redujeron en un 39% y un 4%, respectivamente, y el tmáx se retrasó aproximadamente 1,3horas.
En pacientes adolescentes con NF1 y NP inoperable tratados con dosis múltiples de 25mg/m2 dos veces al día, la administración conjunta de las cápsulas de selumetinib con una comida baja en grasas dio lugar a una Cmáx un 24% menor en comparación con la administración en ayunas. El AUC de selumetinib se redujo en un 8 % y el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (tmáx) se retrasó aproximadamente 0,57horas (ver sección4.2).
Un análisis farmacocinético poblacional también mostró que la administración concomitante con una comida baja o rica en grasas produjo una disminución media de la exposición (AUC) a selumetinib en comparación con la administración en ayunas, lo que no se consideró clínicamente relevante.
En función de los resultados anteriores, no se espera que el efecto de los alimentos (ricos en grasas, bajos en grasas y sin tener en cuenta los alimentos) tenga un impacto clínicamente relevante en el AUC de selumetinib para ambas formulaciones (cápsulas y granulado), ya que la magnitud del efecto sobre la biodisponibilidad de la administración oral (F1) es inferior al 30%.
Distribución
El volumen aparente medio de distribución en estado estacionario de selumetinib entre 20y30mg/m2 osciló entre 78 y 171l en pacientes pediátricos, lo que indica una distribución moderada en los tejidos. Se observaron valores comparables en los pacientes adultos con 25mg/m2, que oscilaron entre 40 y 3710l. Estos valores indican una distribución moderada en los tejidos.
La unión a proteínas plasmáticas in vitro es del 98,4% en humanos. Selumetinib se une mucho más a la albúmina sérica (96,1%) que a la glucoproteína ácida α-1 (<35%).
Biotransformación
In vitro, selumetinib presenta reacciones metabólicas de fase1, que abarcan la oxidación de la cadena lateral, la N-desmetilación y la pérdida de la cadena lateral para formar metabolitos de amidas y ácidos. La CYP3A4 es la isoforma predominante responsable del metabolismo oxidativo de selumetinib, y la CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 y CYP3A5 intervienen en menor medida. Los estudios in vitro indican que selumetinib también sufre reacciones metabólicas directas de fase2 para formar conjugados glucurónidos que afectan principalmente a las enzimas UGT1A1 y UGT1A3. La glucuronidación es una vía importante de eliminación de metabolitos de selumetinib en fase1 que afectan a varias isoformas de UGT.
Tras la administración oral de 14C-selumetinib a varones sanos, selumetinib inalterado (~40% de la radiactividad) con otros metabolitos, como el glucurónido del metabolito imidazoindazol (M2; 22%), glucurónido de selumetinib (M4; 7%), el N-desmetil selumetinib (M8; 3%) y el ácido N-desmetil carboxílico (M11; 4%) constituyeron la mayor parte de la radiactividad circulante en el plasma humano. El N‑desmetil selumetinib representa menos del 10% de las concentraciones de selumetinib en el plasma humano, pero es entre 3y5veces más potente que el compuesto original, lo que contribuye aproximadamente del 21% al 35% de la actividad farmacológica total.
Interacciones
In vitro, selumetinib no es un inhibidor de la CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ni la CYP2E1. In vitro, selumetinib no es un inductor de la CYP1A2 ni la CYP2B6. Selumetinib es un inductor de la CYP3A4 in vitro; sin embargo, no se espera que sea clínicamente relevante.
In vitro, selumetinib inhibe el UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 y UGT1A9; sin embargo, no se espera que estos efectos sean clínicamente relevantes.
Interacciones con proteínas transportadoras
Según los estudios in vitro, selumetinib es un sustrato de los transportadores BCRP y P‑gp, pero es improbable que esté sujeto a interacciones farmacológicas clínicamente relevantes. Los estudios in vitro indican que selumetinib no inhibe la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), la glucoproteínaP (P‑gp), el OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 y el MATE2K con la dosis pediátrica recomendada. No se puede descartar un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los sustratos de OAT3 administrados de forma concomitante.
Eliminación
En adultos sanos, tras una dosis oral única de 75mg de selumetinib radiomarcado, el 59% de la dosis se recuperó en las heces (19% inalterada), mientras que el 33% de la dosis administrada (<1% como fármaco original) se detectó en la orina a los 9días de recoger la muestra.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Se investigó la exposición a 50mg de selumetinib oral en adultos con función renal normal (N=11) y pacientes con nefropatía terminal (N=12). El grupo de nefropatía terminal mostró una Cmáx y un AUC un 16% y un 28% menores, respectivamente, siendo la fracción de selumetinib libre un 35% mayor en los pacientes con nefropatía terminal. En consecuencia, los cocientes de Cmáx y AUC libres fueron de 0,97 y 1,13 en el grupo con nefropatía terminal en comparación con el grupo con función renal normal. Se detectó un pequeño aumento de aproximadamente el 20% del AUC, en el cociente entre el metabolito N-‑desmetilo y el compuesto original en el grupo con nefropatía terminal en comparación con el grupo normal. Dado que la exposición en los pacientes con nefropatía terminal fue similar a la observada en aquellos con función renal normal, no se realizaron investigaciones en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave. Se espera que la insuficiencia renal no tenga una influencia significativa en la exposición a selumetinib (ver sección4.2).
Insuficiencia hepática
Adultos con función hepática normal (N=8) e insuficiencia hepática leve (Child-PughA, N=8) recibieron 50mg de selumetinib, pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-PughB, N=8) recibieron una dosis de 50o 25mg y pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-PughC, N=8) recibieron una dosis de 20mg. El AUC normalizada de la dosis total y el AUC libre de selumetinib fueron del 86% y el 69%, respectivamente, en los pacientes con insuficiencia hepática leve en comparación con los valores de AUC de los pacientes con función hepática normal. La exposición (AUC) a selumetinib fue mayor en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-PughB) y grave (Child-PughC); los valores de AUC total y AUC libre fueron del 159% y el 141% (Child-PughB) y del 157% y el 317% (Child-PughC), respectivamente, en los pacientes con función hepática normal (ver sección4.2). Hubo una tendencia a una menor unión a proteínas en pacientes con insuficiencia hepática grave, aunque la unión a proteínas se mantuvo en >99% (ver sección4.3).
Etnia
Después de una dosis única, la exposición a selumetinib parece ser mayor en sujetos adultos sanos japoneses, asiáticos no japoneses e indios que en los adultos occidentales; sin embargo, existe un solapamiento considerable con los pacientes occidentales cuando se corrige con respecto al peso corporal o la SC (ver sección4.2).
Otros pacientes adultos (>18años de edad)
Los parámetros farmacocinéticos en adultos sanos y en adultos con tumores malignos sólidos avanzados son similares a los observados en pacientes pediátricos (de 1a ≤18años de edad) con NF1.
En pacientes adultos, la Cmáx y el AUC aumentaron de forma proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 25 mg a 100mg.
Datos farmacéuticos - KOSELUGO 5 MG
Koselugo 5mg granulado en cápsula para abrir
Contenido del granulado
Dibehenato de glicerol
Estearoil macrogolglicéridos
Acetato succinato de hipromelosa
Ácido esteárico
Cubierta de la cápsula
Hipromelosa (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Tinta de impresión
Goma laca (E904)
Propilenglicol (E1520)
Solución de amoníaco, concentrada (E527)
Óxido de hierro negro (E172)
Hidróxido de potasio (E525)
Koselugo 7,5mg granulado en cápsula para abrir
Contenido del granulado
Dibehenato de glicerol
Estearoil macrogolglicéridos
Acetato succinato de hipromelosa
Ácido esteárico
Cubierta de la cápsula
Hipromelosa (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)
Tinta de impresión
Goma laca (E904)
Propilenglicol (E1520)
Solución de amoníaco, concentrada (E527)
Óxido de hierro negro (E172)
Hidróxido de potasio (E525)
No conservar a temperatura superior a 25ºC.
Conservar en el frasco original para protegerlo de la humedad y la luz.
Mantener el frasco perfectamente cerrado.
Frasco de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de rosca de polipropileno a prueba de niños.
Cada frasco contiene 60cápsulas y un desecante de gel de sílice. Cada caja contiene un frasco.