QALSODY 100 MG SOLUCIÓN INYECTABLE
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RCP - QALSODY 100 MG
Qalsody está indicado para el tratamiento de adultos con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) asociada a una mutación en el gen de la superóxido dismutasa 1 (SOD1).
El tratamiento con tofersén únicamente debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la ELA.
Qalsody debe ser administrado por profesionales sanitarios con experiencia en la realización de punciones lumbares, o bajo su dirección.
Posología
La dosis recomendada es de 100 mg de tofersén por tratamiento.
El tratamiento con tofersén se debe iniciar con 3 dosis de carga administradas a intervalos de 14 días.
A partir de entonces, se debe administrar una dosis de mantenimiento cada 28 días.
Dosis olvidadas o retrasadas
Si se retrasa o se olvida la segunda dosis de carga, se debe administrar tofersén lo antes posible, y la tercera dosis de carga se debe administrar 14 días después.
Si se retrasa o se olvida la tercera dosis de carga, se debe administrar tofersén lo antes posible, y la primera dosis de mantenimiento se debe administrar 28 días después.
Si se retrasa o se olvida una dosis de mantenimiento, tofersén se debe administrar lo antes posible. Las siguientes dosis de mantenimiento se deben administrar cada 28 días a partir de la última dosis.
Duración del tratamiento
Se debe revisar periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento y se debe considerar de forma individualizada en función de las manifestaciones clínicas y de la respuesta al tratamiento del paciente.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
La experiencia con el uso de tofersén en pacientes de edad avanzada es limitada. Sin embargo, a partir de los datos clínicos disponibles, se espera que la eficacia y la seguridad de tofersén sean similares a las de otros grupos de edad estudiados.
No hay evidencias que indiquen que deban tenerse en cuenta dosis especiales en función de la edad cuando se administra tofersén.
Insuficiencia renal
No se ha estudiado el uso de tofersén en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
No se ha estudiado el uso de tofersén en pacientes con insuficiencia hepática.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Qalsody en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.
Forma de administración
Qalsody se administra por vía intratecal mediante punción lumbar.
- Se recomienda asegurar el acceso intratecal antes de retirar la cápsula de cierre de plástico del vial y extraer la dosis de tofersén.
- Justo antes de la administración, se debe retirar la cápsula de cierre de plástico del vial y conectar una aguja para anestesia no raquídea a la jeringa con el fin de extraer tofersén del vial. La aguja de la jeringa se introduce en el vial por la parte central del septo para extraer la dosis requerida de 15 ml (equivalente a 100 mg) del vial.
- Qalsody no se debe diluir.
- No se requieren filtros externos, ni filtros bacterianos ni de partículas.
- Se recomienda extraer aproximadamente 10 ml de líquido cefalorraquídeo (LCR) con una aguja de punción lumbar antes de la administración de tofersén.
- Tofersén se administra en inyección intratecal en bolo, utilizando una aguja de punción lumbar durante 1 a 3 minutos.
Instrucciones para la preparación del procedimiento:
- Si el estado clínico del paciente lo indica, se puede considerar la sedación.
- Si el estado clínico del paciente lo indica, se puede considerar la obtención de imágenes para guiar la administración intratecal de tofersén.
- Antes de retirar la tapa sobre el septo de aluminio del vial, se debe confirmar que el paciente está preparado. Un vial sin abrir se puede volver a guardar en la nevera durante el tiempo total permitido (ver sección 6.3).
- Se debe evaluar a los pacientes antes y después de la inyección intratecal para detectar la presencia de posibles afecciones relacionadas con la punción lumbar, con el fin de evitar complicaciones graves del procedimiento.
Tras la inyección, se recomiendan los cuidados habituales posteriores a la punción lumbar.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Procedimiento de la punción lumbar
Existe el riesgo de que se produzcan reacciones adversas como parte del procedimiento de la punción lumbar (p. ej., cefalea, dorsalgia, síndrome pospunción lumbar, infección).
Mielitis y/o radiculitis
Se han notificado casos graves de mielitis y radiculitis en pacientes tratados con tofersén. Si aparecen síntomas compatibles con estas reacciones adversas, se deben iniciar una evaluación diagnóstica y el tratamiento de acuerdo con las guías de tratamiento habituales.
Presión intracraneal aumentada o papiledema
Se han notificado casos graves de presión intracraneal aumentada o papiledema en pacientes tratados con tofersén. Si aparecen síntomas compatibles con estas reacciones adversas, se deben iniciar una evaluación diagnóstica y el tratamiento de acuerdo con las guías de tratamiento habituales.
Trombocitopenia y anomalías de la coagulación
Se han observado anomalías en la coagulación y trombocitopenia, incluso trombocitopenia aguda grave, tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea o intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de sangre para controlar los niveles de plaquetas y la coagulación antes de la administración de tofersén.
Toxicidad renal
Se ha observado toxicidad renal tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea e intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de orina para controlar los niveles de proteína en orina (preferiblemente utilizando la primera orina de la mañana). En caso de proteinuria persistente, se debe considerar la realización evaluaciones adicionales.
Excipientes
Sodio
Este medicamento contiene 52 mg de sodio por cada 15 ml equivalente al 3 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.
Potasio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio por dosis de 15 ml; esto es, esencialmente “exento de potasio”.
No se han realizado estudios de interacciones.
No se ha evaluado la administración de otros medicamentos intratecales junto con tofersén y se desconoce la seguridad de estas combinaciones.
Tofersén no es un inductor ni un inhibidor del metabolismo oxidativo mediado por CYP450; por lo tanto, no debe interferir con otros medicamentos que interactúan con estas vías metabólicas.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de tofersén en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales en los que tofersén no es farmacológicamente activo no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
No se recomienda utilizar tofersén durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.
Lactancia
No hay datos relativos al uso de tofersén durante la lactancia en humanos. Los datos farmacodinámicos disponibles en animales muestran que tofersén se excreta en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos disponibles sobre los efectos potenciales sobre la fertilidad en humanos. Los estudios de toxicidad realizados en animales han indicado que tofersén no parece tener efectos perjudiciales sobre la fertilidad de los machos o las hembras (ver sección 5.3).
La influencia de tofersén sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.
Se debe advertir a los pacientes que presenten alteraciones visuales con tofersén que eviten conducir o utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas graves observadas en los participantes tratados con tofersén fueron mielitis (4,1 %), presión intracraneal aumentada o papiledema (2,7 %), radiculitis (1,4 %) y meningitis aséptica (1,4 %). Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los participantes tratados con 100mg de tofersén (n=147) fueron dolor (68,7%), artralgia (36,7%), fatiga (30,6%), leucocitos aumentados en LCR (27,9%), proteína elevada en LCR (26,5 %), mialgia (22,4%) y pirexia (20,4%).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1: Reacciones adversas observadas en los participantes tratados con Qalsody en el estudio 101 y en el estudio 102
| Clasificación por órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés) | Reacción adversa | Frecuencia |
| Trastornos del sistema nervioso | Leucocitos aumentados en LCR * | Muy frecuentes |
| Proteína elevada en LCR | Muy frecuentes | |
| Papiledema‡ | Frecuentes | |
| Neuralgia | Frecuentes | |
| Meningitis aséptica†† | Frecuentes | |
| Radiculitis† | Frecuentes | |
| Mielitis§ | Frecuentes | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Artralgia | Muy frecuentes |
| Mialgia | Muy frecuentes | |
| Rigidez musculoesquelética | Frecuentes | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Dolor‡‡ | Muy frecuentes |
| Fatiga | Muy frecuentes | |
| Pirexia | Muy frecuentes |
* Leucocitos aumentados en LCR incluye los términos preferentes de leucocitos aumentados en LCR y pleocitosis.
† Radiculitis incluye los términos preferentes de radiculopatía y radiculopatía lumbar.
‡ Papiledema incluye los términos preferentes de papiledema y presión intracraneal aumentada. Ver análisis en Descripción de las reacciones adversas (RA) seleccionadas.
§ Mielitis incluye los términos preferentes de mielitis, mielitis transversa y neurosarcoidosis. Ver análisis en Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.
†† Meningitis aséptica incluye los términos preferentes de meningitis química y meningitis aséptica. Ver análisis en Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.
‡‡ Dolor incluye los términos preferentes de dolor, dolor de espalda y dolor en una extremidad.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Procedimiento de punción lumbar
Se han observado reacciones adversas asociadas a la administración de tofersén mediante punción lumbar. Las reacciones adversas frecuentemente asociadas a la punción lumbar son cefalea, dolor de espalda, síndrome de pospunción lumbar e infección. La incidencia y la gravedad de estos acontecimientos fueron consistentes con los acontecimientos que se espera que se produzcan con la punción lumbar.
Mielitis o radiculitis
En los estudios clínicos, 6participantes tratados con 100 mg de tofersén notificaron reacciones graves de mielitis (4,1%). El número de dosis de tofersén recibidas antes de la aparición de mielitis osciló entre 5 y 58dosis. Cuatro participantes manifestaron síntomas y los otros 2participantes fueron asintomáticos. Los 6participantes presentaron hallazgos anómalos en la resonancia magnética (RM) relacionados con el acontecimiento. Dos participantes interrumpieron el tratamiento y el acontecimiento remitió. En los 4participantes restantes, el acontecimiento no dio lugar a la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).
Dos participantes tratados con 100mg de tofersén notificaron reacciones graves de radiculitis (1,4 %). El número de dosis de tofersén recibidas antes del inicio de radiculitis osciló entre 1 y 24 dosis.
Ambas reacciones fueron sintomáticas. Un participante presentó hallazgos anómalos en la RM relacionados con el acontecimiento y el otro participante presentó una RM normal. Ningún participante interrumpió el tratamiento y las reacciones remitieron con secuelas en un participante y sin secuelas en el segundo participante (ver sección 4.4).
Presión intracraneal aumentada o papiledema
Cuatro participantes tratados con 100 mg de tofersén notificaron reacciones graves de presión intracraneal aumentada y/o papiledema (2,7 %). El número de dosis de tofersén recibidas antes de la aparición de presión intracraneal aumentada y/o papiledema osciló entre 7 y 18 dosis. Las 4 reacciones de presión intracraneal aumentada y/o papiledema fueron sintomáticas. Los cuatro participantes presentaron una RM sin hallazgos relacionados con el acontecimiento. Una reacción condujo finalmente a la suspensión permanente de tofersén y otra reacción dio lugar a la interrupción del tratamiento con tofersén. Todas las reacciones fueron manejables con tratamiento convencional (ver sección 4.4).
Meningitis aséptica o química
Dos participantes tratados con 100 mg de tofersén notificaron reacciones graves de meningitis aséptica o química (1,4 %). El número de dosis de tofersén recibidas antes de la aparición de meningitis aséptica o química osciló entre 5 y 7 dosis. Ambas reacciones de meningitis aséptica o química fueron sintomáticas. Un participante presentó una RM sin hallazgos relacionados con el acontecimiento. Un participante interrumpió el tratamiento con tofersén mientras que el otro participante no.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - QALSODY 100 MG
Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos del sistema nervioso, código ATC: N07XX22
La ELA-SOD1 es un trastorno principalmente autosómico dominante que afecta aproximadamente al 2 % de la población con ELA. Las mutaciones en el gen SOD1 dan lugar a la acumulación de una forma tóxica de la proteína SOD1. Se han identificado más de 200 mutaciones de SOD1 únicas asociadas a la ELA, con una mediana de la duración de la enfermedad de aproximadamente 2,3 años.
Mecanismo de acción
El gen humano SOD1 codifica una enzima dimérica abundante, la superóxido dismutasa de cobre/zinc (Cu/ZnSOD o SOD1), que cataliza la dismutación del superóxido (O2-) en oxígeno (O2) y peróxido de hidrógeno (H2O2). En los pacientes con ELA-SOD1, las mutaciones en el gen SOD1 dan lugar a la acumulación de una forma tóxica de la proteína SOD1, lo que produce lesiones axonales y neurodegeneración.
Tofersen es un oligonucleótido antisentido (ASO) complementario a una porción de la región 3′ no traducida (3′UTR) del ARNm de SOD1 humano y se une al ARNm mediante el apareamiento de bases Watson-Crick (hibridación). Esta hibridación de tofersen con el ARNm cognado produce la degradación del ARNm de la proteína SOD1 mediada por la RNasa-H, lo que reduce la síntesis de la proteína SOD1.
Efectos farmacodinámicos
Proteína SOD1 total en LCR
Se determinó la proteína SOD1 total en LCR en los estudios 101 parte C (VALOR) y 102 como una medida indirecta del compromiso con el objetivo.
En la semana 28 del estudio 101 parte C, se observó una reducción de la proteína SOD1 total en LCR del 35 % (cociente de medias geométricas con respecto al valor basal) en el grupo tratado con tofersén frente a una disminución del 2 % con respecto al valor basal en los participantes tratados con placebo correspondiente en la población ITT (diferencia en los cocientes de medias geométricas de tofersén con respecto a placebo: 34 % [IC del 95 %: 23 %; 43 %]). La SOD1 total en LCR disminuyó hasta aproximadamente el día 56, tras lo cual las reducciones se mantuvieron a lo largo del tiempo.
Biomarcador cadena ligera de neurofilamentos (NfL) en plasma
Se determinó la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) en plasma en los estudios 101 parte C (VALOR) y 102 como un marcador de lesión axonal y neurodegeneración.
En la semana 28 del estudio 101 parte C, los niveles medios de NfL en plasma se redujeron un 55 % (cociente de medias geométricas respecto al valor basal) en los participantes tratados con tofersén (ITT), frente a un aumento del 12 % en los participantes tratados con placebo (diferencia de cocientes de medias geométricas entre tofersén y placebo: 60 % [IC del 95 %: 51 %; 67 %]). Los niveles de NfL en plasma disminuyeron hasta aproximadamente el día 113, tras lo cual las reducciones se mantuvieron a lo largo del tiempo. Las reducciones de NfL en el LCR fueron consistentes con las observadas en el plasma.
Figura 1: Estudio 101 parte C y estudio102: cociente de medias geométricas
ajustadas de los niveles de NfL en plasma respecto a los valores basales
por semana del estudio para la población ITT
Abreviaturas: NfL = cadena ligera de neurofilamentos; ANCOVA = análisis de covarianza; IM = imputación múltiple; LS = mínimos cuadrados.
Nota 1: El valor basal se define como el valor del día 1 antes de la administración del medicamento del estudio clínico. Si falta el valor del día 1, se utilizará como valor basal el valor no ausente (incluida la visita de selección) más cercano y anterior a la primera dosis.
Nota 2: Los valores por debajo del límite de cuantificación se fijan en la mitad del límite inferior de cuantificación (4,9 pg/ml) en los cálculos. Se utiliza la imputación múltiple para los datos ausentes.
Nota 3: El análisis ITT se basa en un modelo de ANCOVA con datos transformados a logaritmo natural. El modelo incluye covariables para el valor basal correspondiente; es decir, el valor logarítmico, la duración de la enfermedad basal desde el inicio de los síntomas y el uso de riluzol o edaravona.
Nota 4: La tabla inferior muestra el número de participantes con datos no ausentes observados en cada visita.
Electrofisiología cardiaca
Las determinaciones del ECG y los valores del grupo de tofersén 100 mg (n = 41) fueron similares a los del grupo de placebo (n = 34) en el estudio 101 parte C. La incidencia de anomalías en las determinaciones del ECG fue superior en el grupo de tofersén que en el grupo de placebo, con 8 participantes (11,3 %), mostrando un aumento máximo desde el valor basal en la fórmula de Fridericia (QTcF) >30 a 60 ms en el grupo de tofersén frente a 2 participantes (5,6 %) en el grupo de placebo. La significación clínica de este desequilibrio no se conoce. Ningún participante del grupo de tofersén o placebo mostró un aumento desde el valor basal en el QTcF >60 ms, y ningún participante mostró un QTcF máximo tras el valor basal >480 ms.
Inmunogenicidad
Se detectaron muy frecuentemente anticuerpos anti-medicamento (ADA). No se observó ningún indicio del efecto de los ADA sobre la eficacia o la seguridad.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de tofersén se evaluó en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 28 semanas de duración (estudio 101, parte C) en participantes de 23 a 78 años de edad con debilidad atribuible a la ELA y una mutación SOD1 confirmada por un laboratorio central. Ciento ocho (108) participantes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir tratamiento con tofersén 100 mg o placebo durante 24 semanas (3 dosis de carga seguidas de 5 dosis de mantenimiento). Se evaluaron 42 mutaciones SOD1 únicas, siendo las más frecuentes p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) y p.His47Arg (n = 5). Se permitió el uso concomitante de riluzol y/o edaravona a los participantes que estuvieran tomando una dosis estable durante al menos 30 o 60 días antes del inicio del estudio, respectivamente.
Las características basales de la enfermedad en la población con intención de tratar (ITT) global fueron en general similares en los participantes tratados con tofersén (n = 72) y en los participantes tratados con placebo (n = 36), con una puntuación total basal en la escala revisada de valoración funcional de esclerosis lateral amiotrófica (ALSFRS-R) de 36,9 (DE: 5,9) en el grupo de tofersén y de 37,3 (DE: 5,81) en el grupo de placebo. El grupo de tofersén tuvo una mediana del tiempo desde el inicio de los síntomas menor (11,4 meses; intervalo: 1,7; 145,7) comparado con el grupo de placebo (14,6 meses; intervalo: 2,4; 103,2), y una mediana del nivel de NfL plasmático basal mayor (78,5 pg/ml; intervalo: 5 a 329) comparado con el grupo de placebo (64,6 pg/ml; intervalo: 8 a 370).
La variable primaria de eficacia fue el cambio desde el valor basal hasta la semana 28 en la puntuación total en la ALSFRS-R. Los resultados favorecieron numéricamente a tofersén, pero no fueron estadísticamente significativos (población ITT: diferencia media ajustada entre tofersén y placebo [IC del 95 %]: 1,4 [–1,3; 4,1]). Numéricamente se observaron diferencias mayores entre tofersén y placebo durante 28 semanas en los pacientes con valores de NfL basales por encima de la mediana [diferencia media (IC del 95%) 3,9 (-1,0; 8,9)] comparado con los pacientes con valores de NfL basales por debajo de la mediana [0,6 (-1,3; 4,2)]. Los resultados clínicos secundarios tampoco alcanzaron significación estadística.
Para poder realizar un seguimiento a largo plazo, los participantes que completaron la parteC del estudio101 tuvieron la oportunidad de participar en una extensión abierta (estudio102), en la que todos los participantes recibieron 100mg de tofersén. En total, 95 (88%)participantes, n=63 del grupo de inicio temprano (grupo ES: aquellos aleatorizados a tofersén en la parteC del estudio101) y n=32 en el grupo de placebo/inicio tardío (grupo DS: aquellos aleatorizados a placebo en la parteC del estudio101), fueron incluidos en el estudio102. En el momento del análisis integrado final, el 33,3% (12/36) de los participantes del grupo de placebo/inicio tardío y el 47,2% (34/72) de los participantes del grupo de inicio temprano completaron el estudio102, con una mediana de oportunidad de seguimiento entre los dos estudios de 4,9años (intervalo: 3,6 a 5,4años). El inicio temprano del tratamiento con tofersén (grupo ES) se asoció con tendencias de reducción del empeoramiento en la escala ALSFRS-R, en el porcentaje previsto de la capacidad vital lenta (CVL) y en la puntuación máxima determinada mediante dinamometría manual (DM) en comparación con el grupo de placebo/inicio tardío de tofersén (grupo DS), aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
El inicio temprano del tratamiento con tofersén (grupo ES) se asoció con una reducción aparente del riesgo de muerte o ventilación permanente (HR [IC del 95%]: 0,64 [0,28; 1,46]) y del riesgo de muerte (HR [IC del 95%]: 0,52 [0,20; 1,36]). No se pudo estimar la mediana de tiempo hasta el acontecimiento debido al número limitado de acontecimientos observados. Entre los participantes del análisis integrado de la parteC del estudio101 y el estudio102, que eran más propensos a presentar una progresión más rápida de la enfermedad (según los niveles de NfL plasmáticos basales más elevados), la mediana de tiempo hasta la muerte o la ventilación permanente en el grupo ES fue de 253,6semanas, en comparación con 76,0semanas en el grupo de placebo/inicio tardío.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con tofersén en todos los grupos de la población pediátrica en ELA (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
Se determinó la farmacocinética con dosis únicas y múltiples de tofersén, administrado mediante inyección intratecal, en plasma y LCR de participantes adultos con ELA con una mutación SOD1 y en tejido de autopsia de participantes fallecidos en el estudio clínico (n = 3).
Absorción
La máxima concentración mínima en LCR se produjo con la tercera dosis, que fue la última del periodo de carga. La acumulación fue escasa o nula con la administración mensual tras el periodo de carga; la tasa de acumulación parece ser inferior a 2 veces. Tofersén se transfiere rápidamente del LCR a la circulación sistémica, con una mediana del tiempo hasta la concentración máxima plasmática (Tmáx) que osciló entre 2 y 6 horas tras la administración intratecal (IT). No hubo acumulación en las variables de exposición plasmática (Cmáx y AUC) tras la administración mensual de mantenimiento.
Distribución
Tofersén administrado por vía intratecal se distribuyó ampliamente en el SNC, alcanzando niveles terapéuticos en los tejidos diana de la médula espinal. La mediana del AUC en plasma con 100 mg (datos del estudio 101 parte C) tras la primera dosis fue de 13 973,1 ng/ml*h; la mediana de la concentración plasmática máxima (Cmáx) fue de 824,3 ng/ml, que se produjo entre 4 y 6 horas después de la dosis. La mediana del volumen de distribución plasmático se estimó en 48,7l (CV 124%) en los estudios 101 y 102; y fue de 43,0l (CV 123%) en el grupo de dosis de 100 mg. Los análisis farmacocinéticos (FC) demuestran que tofersén administrado por vía intratecal se distribuye ampliamente en los tejidos del sistema nervioso central (SNC) y se transfiere rápidamente del LCR a la circulación sistémica.
Unión a proteínas plasmáticas
Tofersén se une en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (≥98 % de unión) a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes o superiores (0,1 y 3 µg/ml), lo que limita el filtrado glomerular y reduce la excreción urinaria del principio activo. La probabilidad de interacciones medicamentosas debidas a la competencia por la unión a proteínas plasmáticas es muy baja.
Biotransformación
Tofersén se metaboliza mediante hidrólisis mediada por exonucleasas (3'- y 5') y no es un sustrato, un inhibidor ni un inductor de las enzimas CYP450.
Eliminación
Se espera que la vía principal de eliminación sea la excreción urinaria de tofersén inalterado y de sus metabolitos. Aunque la semivida en el tejido del SNC no puede medirse en humanos, la semivida de eliminación terminal media se midió en el tejido del SNC de monos cynomolgus y se observó que era de 31 a 40 días. La mediana del aclaramiento plasmático en los participantes de los estudios101 y102 se estimó en 8,20l/h (CV47,3%); y fue de 6,02l/h (CV48,2 %) a una dosis de 100mg.
Linealidad/No linealidad
En el LCR, la farmacocinética de tofersén administrado por vía IT aumenta menos que proporcionalmente a la dosis para los intervalos de dosis de 20 mg a 100 mg.
En el plasma, la farmacocinética de tofersén administrado por vía IT aumenta más que proporcionalmente a la dosis para los intervalos de dosis de 20 mg a 100 mg.
Inmunogenicidad
La presencia de anticuerpos anti-medicamento (ADAs) pareció disminuir el aclaramiento plasmático en un 37,9%.
Características en poblaciones específicas de pacientes
Pacientes de edad avanzada
De los 166 pacientes que recibieron tofersén en los estudios clínicos, un total de 22 pacientes tenían 65 años de edad o más, incluidos 2 pacientes de 75 años de edad o más. No se observaron diferencias globales en la FC clínica entre estos pacientes, pero los datos son limitados.
Insuficiencia renal
No se ha estudiado la farmacocinética de tofersén en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
No se ha estudiado la farmacocinética de tofersén en pacientes con insuficiencia hepática.
Datos farmacéuticos - QALSODY 100 MG
Fosfato disódico
Cloruro de potasio
Cloruro de calcio dihidrato
Cloruro de magnesio hexahidrato
Cloruro de sodio
Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
60 meses
Condiciones temporales de conservación
Se puede conservar el vial de Qalsody en su caja original durante un máximo de 14 días a temperatura ambiente (conservar por debajo de 30 ºC).
Los viales sin abrir de Qalsody se pueden sacar y volver a guardar en la nevera, en caso necesario. Los viales sin abrir pueden estar fuera de su caja original durante un máximo de 6 horas al día a temperatura ambiente durante un máximo de 6 días.
Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).
No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación temporal de los viales sin abrir del medicamento, ver sección 6.3.
Vial de vidrio de tipo I transparente de 20 ml con tapón de goma de clorobutilo y una cápsula de cierre de aluminio con tapa de plástico de tipo extraíble.
Qalsody está disponible en un envase de 1 vial.
Se debe utilizar una técnica aséptica para preparar y administrar tofersén por vía intratecal.
Únicamente para un solo uso.
Instrucciones para la preparación del vial:
- Se debe dejar que el vial refrigerado alcance la temperatura ambiente (25 ºC) antes de la administración sin utilizar una fuente de calor externa.
- El vial no se debe agitar.
- Qalsody no contiene conservantes. Una vez extraído en la jeringa, la solución se debe administrar inmediatamente (en un plazo de 4 horas desde que se sacó de la nevera) a temperatura ambiente; de lo contrario, se debe desechar.
- La solución se debe inspeccionar visualmente antes de extraer la solución del vial. La solución no debe contener partículas visibles. Solo se debe administrar una solución transparente e incolora a ligeramente amarilla. En caso contrario, no se debe utilizar el vial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.