JASCAYD 9 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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Forma farmacéutica
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RCP - JASCAYD 9 MG
Jascayd está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
Jascayd está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con fibrosis pulmonar progresiva (FPP).
El tratamiento debe ser iniciado por médicos con experiencia en el tratamiento de las enfermedades para las que está aprobado Jascayd.
Posología
La dosis recomendada es 18mg dos veces al día, administrada aproximadamente con 12horas de diferencia.
En función de la tolerabilidad individual del paciente frente a las reacciones adversas de diarrea o de disminución del peso (ver las secciones4.4 y 4.8), y en función del beneficio previsto del tratamiento con nerandomilast (ver sección5.1), la dosis se puede reducir a 9mg dos veces al día (excepto en pacientes que usen de manera concomitante, pirfenidona o inductores potentes o moderados del citocromo P4503A [CYP3A], ver sección4.5). Una vez que la reacción adversa se haya resuelto o se haya controlado adecuadamente, se puede reanudar el tratamiento a la dosis recomendada de 18mg dos veces al día.
Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A
Si se administra de forma concomitante con inhibidores potentes del CYP3A, se debe reducir la dosis a 9mg dos veces al día (ver sección4.5).
Uso concomitante con inductores potentes o moderados del CYP3A
Si se administra de forma concomitante con inductores potentes o moderados del CYP3A, la dosis recomendada es 18mg dos veces al día y no se debe reducir a 9mg dos veces al día (ver sección4.5).
Uso concomitante con pirfenidona
El uso concomitante con pirfenidona redujo la exposición a nerandomilast en aproximadamente el 50% (ver sección4.5). En pacientes tratados concomitantemente con pirfenidona, la dosis recomendada es 18mg dos veces al día y no se debe reducir a 9mg dos veces al día.
Dosis olvidadas
Si se olvida una dosis, se debe tomar la siguiente dosis en la hora programada. El paciente no debe tomar una dosis adicional. No se debe superar la dosis máxima recomendada de 18mg dos veces al día.
Poblaciones especiales
Personas de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (TFGe ≥15 y <90ml/min, basada en la fórmula CKD‑EPI) (ver sección5.2).
No se recomienda el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal terminal (TFGe <15ml/min). No se ha investigado la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de nerandomilast en estos pacientes.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child‑Pugh A) o moderada (Child‑Pugh B) (ver sección5.2).
No se recomienda el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática grave (Child‑Pugh C). No se ha investigado la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de nerandomilast en estos pacientes.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
No se dispone de datos.
Forma de administración
Jascayd se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros con agua.
Jascayd se puede tomar con o sin alimentos (ver sección5.2).
Forma de administración alternativa
Para los pacientes que tengan dificultad para tragar el comprimido entero, se puede dispersar un comprimido en un vaso con aproximadamente 100ml de agua potable sin gas a temperatura ambiente. No se debe usar ningún otro líquido. Se debe introducir el comprimido en el agua sin triturarlo y remover de forma regular durante aproximadamente 15‑20min hasta que el comprimido se disperse en fragmentos muy pequeños (el comprimido no se disolverá completamente). La dispersión resultante se debe beber en las 2horas siguientes a la mezcla. Si la dispersión no se bebe inmediatamente, los pacientes la deben remover de nuevo antes de beberla. El vaso se debe aclarar con aproximadamente 100ml de agua, que también se debe beber para asegurar que se administra la dosis completa.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Diarrea, náuseas y disminución del apetito
En ensayos clínicos, la diarrea, las náuseas y la disminución del apetito fueron reacciones adversas notificadas frecuentemente (ver sección4.8), especialmente en pacientes que recibieron nerandomilast en combinación con nintedanib o pirfenidona. En la mayoría de los pacientes, estas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Se debe vigilar a los pacientes y se deben tratar las reacciones adversas con tratamientos sintomáticos adecuados tales como hidratación y antidiarreicos o antieméticos, según proceda. La reducción del tratamiento de base con nintedanib o pirfenidona se debe realizar conforme a las recomendaciones indicadas en la ficha técnica correspondiente. Se recomienda precaución en pacientes debilitados, que tengan síntomas gastrointestinales o que hayan experimentado previamente reacciones adversas gastrointestinales significativas con nintedanib o pirfenidona. En pacientes que presenten diarrea grave o persistente, náuseas o disminución del apetito que no respondan al tratamiento sintomático, a la reducción de la dosis (ver sección4.2) o a la interrupción temporal del tratamiento, se debe suspender el tratamiento con nerandomilast.
Disminución del peso
El tratamiento con nerandomilast se ha asociado a pérdida de peso dependiente de la dosis, especialmente con el uso concomitante de nintedanib. Se debe vigilar periódicamente el peso corporal durante el tratamiento. Si la pérdida de peso, sin causa aparente, se hace progresiva o clínicamente preocupante, se debe reevaluar el tratamiento y considerar la posibilidad de reducir la dosis o de suspender el tratamiento. Nerandomilast se debe administrar con precaución en pacientes con bajo peso o en aquellos con afecciones en las que una pérdida de peso adicional puede ser médicamente indeseable (ver sección4.8).
Trastornos psiquiátricos
Los trastornos psiquiátricos pueden ser una comorbilidad frecuente en pacientes con FPI y FPP. Se han notificado acontecimientos psiquiátricos, incluidos casos muy raros de ideación y comportamiento suicidas, en estudios clínicos de nerandomilast en todos los grupos de tratamiento. Se recomienda una vigilancia rutinaria de los trastornos psiquiátricos.
Excipientes con efecto conocido
Lactosa
Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido recubierto con película; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Según una evaluación invitro, nerandomilast es metabolizado principalmente por el CYP3A y es un sustrato de la glicoproteínaP (gpP).
Efectos de otros productos en nerandomilast
Inhibidores potentes del CYP3A
| Impacto clínico: | Cuando se administró una dosis única de 6mg de nerandomilast de forma concomitante con dosis múltiples de itraconazol (inhibidor potente doble del CYP3A y de la gpP) en voluntarios sanos, la exposición a nerandomilast aumentó en 2,2veces para el AUC y en 1,3veces para la Cmax. |
| Intervención: | Si se administra de forma concomitante con inhibidores potentes del CYP3A, se debe reducir la dosis a 9mg dos veces al día (ver sección4.2). |
| Ejemplos: | Claritromicina, itraconazol, ritonavir. |
Inductores potentes o moderados del CYP3A
| Impacto clínico: | Cuando se administró una dosis única de 18 mg de nerandomilast junto con dosis múltiples de carbamazepina (inductor potente del CYP3A) en voluntarios sanos, la exposición a nerandomilast disminuyó en un 51 % para el AUC y en un 31 % para la Cmax. Cuando se administró una dosis única de 18 mg de nerandomilast junto con dosis múltiples de bosentán (inductor moderado del CYP3A) en voluntarios sanos, la exposición a nerandomilast disminuyó en un 41 % para el AUC y en un 15 % para la Cmax. |
| Intervención: | Si se usa de forma concomitante con inductores potentes o moderados del CYP3A, la dosis recomendada es 18 mg dos veces al día y no se debe reducir a 9 mg dos veces al día (ver sección 4.2). |
| Ejemplos: | Carbamazepina, hierba de san Juan, rifampicina, fenitoína, bosentán, metamizol. |
Pirfenidona
| Impacto clínico: | El uso concomitante con pirfenidona disminuyó la exposición a nerandomilast en aproximadamente un 50%, basada en la concentración mínima en el estado estacionario (Cmin,ss) observada en el estudio de faseIII en pacientes con FPI. Según los datos invitro, pirfenidona puede inducir la actividad del CYP3A, dando lugar a una disminución de la exposición a nerandomilast. Cuando nerandomilast se administró de forma concomitante con pirfenidona en pacientes con FPI en este ensayo de faseIII, no se observó eficacia con la dosis de 9mg pero se observó una reducción del descenso de la capacidad vital forzada (CVF) con la dosis de 18mg (ver sección5.1). |
| Intervención: | En pacientes con tratamiento concomitante con pirfenidona, la dosis recomendada es 18mg dos veces al día y no se debe reducir a 9mg dos veces al día (ver sección4.2). |
Nintedanib
El uso concomitante con nintedanib no alteró la exposición a nerandomilast basada en las concentraciones mínimas en el estado estacionario.
Efectos de nerandomilast en otros productos
No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de los siguientes principios activos cuando se usaron de forma concomitante con nerandomilast: pirfenidona, nintedanib y midazolam oral (sustrato del CYP3A4). Teniendo en cuenta los resultados para el uso concomitante con midazolam, no se prevé que nerandomilast disminuya o aumente la exposición sistémica a otros medicamentos que son metabolizados principalmente por el CYP3A, como los anticonceptivos orales.
Anticoncepción
En base a los hallazgos de los estudios en animales, nerandomilast puede causar aborto (ver el apartado Embarazo más adelante y la sección5.3).
Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas y que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de nerandomilast en mujeres embarazadas. En base a los hallazgos de los estudios en animales, nerandomilast puede causar aborto (ver sección5.3).
Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con Jascayd. No se recomienda utilizar Jascayd durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos.
Se debe indicar a las pacientes que informen a su profesional sanitario si se quedan embarazadas o sospechan que pueden estar embarazadas durante el tratamiento con Jascayd. Se debe advertir a las mujeres embarazadas y a las mujeres en edad fértil del posible riesgo de aborto.
Lactancia
No hay datos relativos a la presencia de nerandomilast en la leche materna o a sus efectos en el niño lactante o en la producción de leche. Los estudios en ratas han mostrado evidencia de excreción de nerandomilast en la leche (ver sección5.3).
No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Jascayd.
Fertilidad
No hay datos relativos al efecto de nerandomilast en la fertilidad humana. No se observaron efectos adversos en la fertilidad en ratas macho y hembra a una exposición 4veces mayor que la exposición en el ser humano (ver sección5.3).
La influencia de Jascayd sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea y disminución del peso.
Tabla de reacciones adversas
En la tabla1 se muestran las frecuencias de reacciones adversas basadas en los datos de 52semanas de los dos ensayos clínicos de faseIII aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (FIBRONEER‑IPF en FPI y FIBRONEER‑ILD en FPP) con dosis de 9mg o 18mg de nerandomilast dos veces al día. Las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA.
Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla1. Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas | Reaccionesadversas | Categoría de frecuencia | |
| FPIb | FPP | ||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Apetito disminuido | Frecuentes | Frecuentes |
| Trastornos gastrointestinales | Diarreaa | Muy frecuentes | Muy frecuentes |
| Náuseas | Frecuentes | Frecuentes | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejidoconjuntivo | Dolor de espalda | Frecuentes | Frecuentes |
| Exploraciones complementarias | Peso disminuidoa | Frecuentes | Frecuentes |
a Ver secciónDescripción de determinadas reacciones adversas
b Las frecuencias se calcularon excluyendo a los pacientes del grupo de la dosis de 9mg que recibieron pirfenidona de forma concomitante, ya que no se recomienda esta combinación debido a una interacción farmacológica clínicamente relevante (ver las secciones4.2 y 4.5).
Descripción de determinadas reacciones adversas
Diarrea
En la mayoría de los pacientes tratados con nerandomilast, la diarrea fue de intensidad leve a moderada y generalmente ocurrió en los 3 primeros meses de tratamiento.
La mayoría de los casos se trataron con tratamiento sintomático mediante antidiarreicos y, si procedía, con reducción del tratamiento de base con nintedanib o pirfenidona.
Se ha notificado diarrea grave con mayor frecuencia en pacientes tratados con nerandomilast en combinación con nintedanib.
La frecuencia de diarrea dependió de la presencia y del tipo de tratamiento de base (ver tabla2).
Tabla2. Frecuencias de diarrea por subgrupo de tratamiento de base durante 52semanas en el ensayo FIBRONEER‑IPF (pacientes con FPI) y en el ensayo FIBRONEER-ILD (pacientes con FPP).
| FPI (FIBRONEER-IPF) | FPP (FIBRONEER-ILD) | |||||
| Placebo | Nerandomilast 9mg 2v/d | Nerandomilast 18mg 2v/d | Placebo | Nerandomilast 9mg 2v/d | Nerandomilast 18mg 2v/d | |
| Sin tratamiento de base | 8% | 17% | 26% | 16% | 15% | 27% |
| Tratamiento de base con nintedanib | 27% | 49% | 62% | 36% | 48% | 49% |
| Tratamiento de base con pirfenidona | 8% | n.p.a | 23% | n.p.b | n.p.b | n.p.b |
a No procede, ya que la dosis de 9mg 2veces/día de nerandomilast no es una dosis recomendada en pacientes que reciben pirfenidona.
b No procede, ya que no se permitió el uso de pirfenidona como tratamiento de base en el ensayo FIBRONEER-ILD.
2v/d=dos veces al día
FPI
En el ensayo FIBRONEER‑IPF, no se notificó diarrea grave en los pacientes que no recibieron tratamiento de base para la FPI; en aquellos que recibieron nintedanib como tratamiento de base, se notificó en el 5% de los pacientes tratados con 18mg, en el 2% de los tratados con 9mg y en <1% de los que recibieron placebo; en los que recibieron pirfenidona como tratamiento de base, no se notificó.
La diarrea fue la reacción adversa más frecuentemente asociada a la interrupción del tratamiento y se produjo con mayor frecuencia en los pacientes con nintedanib como tratamiento de base. En los pacientes que no recibieron tratamiento de base para la FPI, las interrupciones se produjeron en el 1% de los pacientes tratados con 18mg mientras que no se notificaron en los pacientes tratados con 9mg ni en los que recibieron placebo; en los pacientes con nintedanib como tratamiento de base, se notificaron en el 13% de los tratados con 18mg, en el 2% de los tratados con 9mg y en el 1% de los que recibieron placebo; en los pacientes con pirfenidona como tratamiento de base, no se notificaron interrupciones del tratamiento ni en los pacientes tratados con 18mg ni con placebo.
FPP
En el ensayo FIBRONEER ILD, no se notificó diarrea grave en los pacientes que no recibieron tratamiento de base con nintedanib; en aquellos que recibieron nintedanib como tratamiento de base, se notificó en el 2% de los pacientes tratados con 18mg, en el 1% de los tratados con 9mg y en <1% de los que recibieron placebo.
La diarrea fue la reacción adversa más frecuentemente asociada a la interrupción del tratamiento y se produjo con mayor frecuencia en los pacientes con nintedanib como tratamiento de base. En los pacientes que no recibieron tratamiento de base con nintedanib, las interrupciones se produjeron en el 1% de los pacientes tratados con 18mg mientras que no se notificaron en los pacientes tratados con 9mg ni en los que recibieron placebo; en los pacientes con nintedanib como tratamiento de base, se notificaron en el 4% de los pacientes tratados con 18mg, en el 3% de los tratados con 9mg y en el 1% de los que recibieron placebo.
Disminución del peso
En ensayos clínicos, la disminución del peso comenzó a partir de la segunda semana de tratamiento y se estabilizó después de 12semanas de tratamiento.
FPI
En el ensayo FIBRONEER‑IPF, el cambio medio absoluto del peso corporal desde el valor basal hasta la semana52 fue de –2,6kg en los pacientes tratados con 18 mg de nerandomilast, –2,4kg en los pacientes tratados con 9 mg de nerandomilast y –1,8kg en los pacientes que recibieron placebo.
La frecuencia de disminución del peso dependió de la presencia y del tipo de tratamiento de base para la FPI: en los pacientes sin tratamiento de base para la FPI, fue del 7% en los pacientes tratados con 18mg, del 1% en los tratados con 9mg y del 6% en los que recibieron placebo; en los pacientes con nintedanib como tratamiento de base, fue del 16% en los pacientes tratados con 18mg, del 13% en los tratados con 9mg y del 11% en los que recibieron placebo; en los pacientes con pirfenidona como tratamiento de base, fue del 5% en los pacientes tratados con 18mg y con placebo.
FPP
En el ensayo FIBRONEER‑ILD, el cambio medio absoluto del peso corporal desde el valor basal hasta la semana52 fue de –3,2kg en los pacientes tratados con 18 mg de nerandomilast, –2,0kg en los tratados con 9 mg de nerandomilast y –2,0kg en los pacientes que recibieron placebo.
La frecuencia de disminución del peso dependió de la presencia o no de tratamiento de base con nintedanib: en los pacientes sin tratamiento de base con nintedanib, fue del 10% en los pacientes tratados con 18mg, del 5% en los tratados con 9mg y del 4% en los que recibieron placebo; en los pacientes con nintedanib como tratamiento de base, fue del 11% en los pacientes tratados con 18mg, del 9% en los tratados con 9mg y del 8% en los que recibieron placebo.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el ApéndiceV.
Síntomas
En ensayos clínicos, se han estudiado dosis únicas de hasta 48mg de nerandomilast en voluntarios sanos sin evidencia de toxicidades limitantes de dosis. Se notificaron casos de sobredosis accidental en pacientes que recibieron dosis de hasta 72mg/día durante un máximo de 17días.
Las reacciones adversas observadas coincidieron con el perfil de seguridad conocido de nerandomilast.
Tratamiento
En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático adecuado.
Propiedades farmacológicas - JASCAYD 9 MG
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA61.
Mecanismo de acción
Nerandomilast es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa4 (PDE4) con una inhibición preferente de la isoenzima PDE4B sobre las isoenzimas PDE4A, C y D. Existe una selectividad 9veces mayor en comparación con la PDE4D, 24veces mayor en comparación con la PDE4A y 870veces mayor en comparación con la PDE4C según los datos invitro. A las dosis recomendadas, cabe esperar la inhibición de la PDE4B y una inhibición más débil de la PDE4D. La PDE4 hidroliza e inactiva el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Nerandomilast ejerce efecto tanto antifibrótico como inmunomodulador debido a que la inhibición preferente de la isoenzima PDE4B eleva los niveles intracelulares de AMPc y reduce la expresión de factores de crecimiento profibróticos y citocinas inflamatorias, que se sobreexpresan en la enfermedad pulmonar fibrótica.
Efectos farmacodinámicos
Electrofisiología cardiaca
No se observó una prolongación del intervalo QTc clínicamente significativa con nerandomilast a dosis única de hasta 48mg (2,2veces la exposición estimada basada en la Cmax,ss a la dosis máxima recomendada en el ser humano).
Eficacia clínica y seguridad
Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)
En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (FIBRONEER‑IPF) se evaluó la eficacia clínica y la seguridad de nerandomilast en pacientes adultos con FPI con o sin tratamiento de base con nintedanib o pirfenidona. Los pacientes debían tener una capacidad vital forzada (CVF) igual o superior al 45% del valor previsto y una capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO, por sus siglas en inglés) igual o superior al 25% del valor normal previsto corregido para la hemoglobina (Hb). Se asignó aleatoriamente a 1177pacientes en una razón de 1:1:1 para recibir 9 mg de nerandomilast dos veces al día, 18 mg de nerandomilast dos veces al día o placebo dos veces al día durante al menos 52semanas. La aleatorización se estratificó en función de la presencia de nintedanib o pirfenidona frente a la ausencia de estos tratamientos de base en el momento basal. La variable primaria del ensayo fue el cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF en mililitros a las 52semanas en comparación con placebo. La variable secundaria clave fue el tiempo hasta la primera aparición de cualquiera de los componentes de la variable compuesta: primera exacerbación aguda en la FPI, primera hospitalización por causa respiratoria o muerte a lo largo de la duración del ensayo. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante una media de 14,6meses en el momento del análisis principal y de 17,0meses en el análisis del final del ensayo.
La población del estudio estaba compuesta por un 83% de hombres y un 17% de mujeres con una edad media de 70años (intervalo: entre 42 y 90años). El 31% de los pacientes tenía 75años de edad o más. El 68% de la población del estudio era de raza blanca, el 32% era asiático y el 0,5% era de raza negra/afroamericana. Se notificó hipertensión pulmonar en el 3% de los pacientes en el momento basal. El 78% de los pacientes estaba recibiendo un tratamiento estable con nintedanib (46%) o con pirfenidona (32%) y el 22% no estaba recibiendo ninguno de estos tratamientos (el 15% de los pacientes no había recibido previamente tratamiento con nintedanib o con pirfenidona y el 8% había interrumpido previamente el tratamiento con nintedanib o con pirfenidona). En el momento basal, la CVF media era de 2843ml y del 78% del valor normal previsto. Los pacientes que estaban recibiendo tratamiento de base con nintedanib o pirfenidona tenían una enfermedad más avanzada en el momento basal en comparación con los pacientes que no estaban recibiendo tratamiento de base, tal como se muestra con un porcentaje medio de la CVF prevista menor (77% frente a 82%), un menor porcentaje medio de la DLCO prevista (50% frente a 55%), un tiempo medio transcurrido desde el primer diagnóstico mayor (3,7años frente a 2,8años) y un uso más frecuente de oxigenoterapia (23% frente a 16%).
Cambio en la CVF respecto del valor basal
Globalmente, la variable primaria del cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF (en mililitros) a las 52semanas, mejoró de forma estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron nerandomilast en comparación con lo que recibieron placebo. El descenso medio ajustado en los pacientes que recibieron 18 mg o 9 mg de nerandomilast dos veces al día fue de –115 ml y –139 ml, respectivamente, mientras que en el grupo placebo se observó un descenso medio ajustado de –183 ml. La diferencia respectiva de los tratamientos en comparación con el grupo placebo fue de 69ml (intervalo de confianza [IC] del 95%: 30, 107; valor de p: 0,0005) y 45ml (IC del 95%: 6, 83; valor de p: 0,0222).
En los pacientes que recibían pirfenidona como tratamiento de base para la FPI, se observó una interacción farmacológica (ver sección4.5). En estos pacientes, no se observó efecto del tratamiento cuando recibieron 9mg de nerandomilast dos veces al día.
Los resultados de la variable primaria en la población global y según el tratamiento de base para la FPI para las dosis de 18mg y 9mg de nerandomilast en comparación con placebo, se presentan en la figura1 y en la figura2, respectivamente.
Figura1. Cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF (ml) a las 52semanas en el ensayo FIBRONEER‑IPF en los pacientes tratados con 18 mg de nerandomilast en comparación con placebo.
Para los pacientes que fallecieron antes de la semana52 se asignó el percentil10 del cambio respecto del valor basal.
2 v/d=dos veces al día
Figura2. Cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF (ml) a las 52semanas en el ensayo FIBRONEER‑IPF en los pacientes tratados con 9 mg de nerandomilast en comparación con placebo.
Para los pacientes que fallecieron antes de la semana52 se asignó el percentil10 del cambio respecto del valor basal.
2 v/d=dos veces al día
En la figura3 se muestra el cambio en la CVF respecto del valor basal a lo largo del tiempo en pacientes tratados con 18 mg de nerandomilast dos veces al día en comparación con placebo. Cuando se representó la media ajustada del cambio en la CVF respecto del valor basal a lo largo del tiempo, las curvas comenzaron a separarse en la semana2 y continuaron divergiendo hasta la semana52 y en adelante. Este efecto a lo largo del tiempo se observó de manera consistente en los subgrupos según el tratamiento de base para la FPI.
Figura3. Cambio respecto del valor basal en la CVF (ml) a lo largo del tiempo en el ensayo FIBRONEER‑IPF para los pacientes que recibieron 18mg de nerandomilast en comparación con placebo.
Tiempo hasta la primera exacerbación aguda en la FPI, la primera hospitalización por causas respiratorias o muerte
La variable secundaria clave compuesta fue el tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento de exacerbación aguda en la FPI, hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del ensayo. Se definió exacerbación aguda en la FPI como el empeoramiento agudo o la aparición de disnea generalmente de menos de 1mes de duración, nueva opacidad en vidrio deslustrado bilateral y/o consolidación superpuesta a un patrón de base compatible con FPI en la tomografía computarizada y un deterioro no explicado completamente por una insuficiencia cardíaca o una sobrecarga de volumen. No se validaron ni las exacerbaciones agudas de la FPI ni las hospitalizaciones por causas respiratorias. En general, no observó una diferencia estadísticamente significativa de los tratamientos para los grupos de 18mg o 9mg de nerandomilast en comparación con placebo en cuanto a la variable secundaria clave compuesta. En el momento del análisis principal, los acontecimientos de la variable secundaria clave habían ocurrido en 85pacientes (22%) en el grupo de 18mg, en 79pacientes (20%) en el grupo de 9mg y en 80pacientes (20%) en el grupo placebo. En comparación con placebo, el cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio [HR]) para el tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 1,17 (IC del 95%: 0,86, 1,59; p=0,3102) para la dosis de 18mg y 1,03 (IC del 95%: 0,75, 1,41; p=0,8568) para la dosis de 9mg.
En la figura4 y en la figura5 se presentan los resultados de 18mg y 9mg de nerandomilast frente a placebo para la variable secundaria clave y sus componentes a lo largo de la duración del ensayo FIBRONEER‑IPF en el momento del análisis del final del ensayo.
Figura4. Exacerbación aguda en la FPI, hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del ensayo FIBRONEER‑IPF para los pacientes que recibieron 18mg de nerandomilast en comparación con placebo.
2 v/d=dos veces al día
Figura5. Exacerbación aguda en la FPI, hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del estudio FIBRONEER‑IPF para los pacientes que recibieron 9mg de nerandomilast en comparación con placebo.
Se muestran los resultados para la población global que recibió 9mg de nerandomilast dos veces al día en comparación con placebo.
2v/d=dos veces al día
En el análisis del final del ensayo, habían fallecido 26pacientes (7%) en el grupo de 18mg, 36pacientes (9%) en el grupo de 9mg y 42pacientes (11%) en el grupo placebo. En comparación con placebo, el cociente de riesgos instantáneos (Hazard ratio [HR]) para el tiempo hasta la muerte fue de 0,66 (IC del 95%: 0,41, 1,08) para la dosis de 18mg y 0,95 (IC del 95%: 0,61, 1,49) para la dosis de 9mg.
En la figura6 y en la figura7 se muestra el análisis del tiempo hasta la muerte durante todo el ensayo (análisis al final del ensayo) en los grupos de dosis de 18mg y 9mg de nerandomilast, respectivamente, en comparación con placebo para los subgrupos en función del tratamiento de base.
Figura6. Tiempo hasta la muerte a lo largo de la duración del estudio FIBRONEER‑IPF para los pacientes que recibieron 18mg de nerandomilast en comparación con placebo.
2v/d=dos veces al día
Figura7. Tiempo hasta la muerte a lo largo de la duración del estudio FIBRONEER‑IPF para los pacientes que recibieron 9mg de nerandomilast en comparación con placebo.
Se muestran los resultados para la población global que recibió 9mg de nerandomilast dos veces al día en comparación con placebo.
2v/d=dos veces al día
Fibrosis pulmonar progresiva (FPP)
En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (FIBRONEER‑ILD) se evaluó la eficacia clínica y la seguridad de nerandomilast en pacientes adultos con FPP. Se seleccionó a pacientes con FPP si presentaban fibrosis relevante (más del 10 % de características fibróticas) en una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) y signos clínicos de progresión (definida como un descenso de la capacidad vital forzada [CVF] igual o superior al 10%, un descenso de la CVF igual o superior al 5% e inferior al 10% con empeoramiento de los síntomas respiratorios o de la imagen torácica, o empeoramiento de los síntomas respiratorios y empeoramiento de la imagen torácica, todo ello en los 24meses previos a la selección). Los pacientes debían tener una capacidad vital forzada (CVF) igual o superior al 45% del valor previsto y una capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO, por sus siglas en inglés) igual o superior al 25% del valor normal previsto corregido en función de la hemoglobina (Hb). Los pacientes elegibles estaban recibiendo o no un tratamiento de base estable con nintedanib. Se aleatorizó a un total de 1178pacientes en una razón de 1:1:1 para recibir 9mg de nerandomilast dos veces al día, 18mg de nerandomilast dos veces al día o placebo dos veces al día durante al menos 52semanas. La aleatorización se estratificó en función de la presencia o no de tratamiento de base con nintedanib y en función del patrón observado en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) (patrón fibrótico de neumonía intersticial usual [NIU] o similar al de NIU frente a otros patrones fibróticos) valorado por revisión centralizada.
La variable primaria del ensayo fue el cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF en mililitros a las 52semanas en comparación con placebo. La variable secundaria clave fue el tiempo hasta la primera aparición de alguno de los componentes de la variable compuesta: primera exacerbación aguda en la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), primera hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del ensayo. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante una media de 15,4meses en el momento del análisis principal y de 17,2meses en el análisis del final del ensayo.
La población del estudio estaba compuesta por un 56% de hombres y un 44% de mujeres con una media de edad de 66años (intervalo: entre 26 y 88años). El 20% de los pacientes tenía 75años de edad o más. El 58% de la población del estudio era de raza blanca, el 39% era asiático y el 1% de raza negra o afroamericana. Se notificó hipertensión pulmonar en el 5% de los pacientes en el momento basal.
El 44% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento estable con nintedanib y el 56% no lo estaba recibiendo (el 44% de los pacientes no había recibido previamente tratamiento con nintedanib y el 12% lo había interrumpido previamente). En la TCAR inicial, el 71% de los pacientes presentaba patrón fibrótico NIU o similar al de NIU y el 29% de los pacientes presentaba otros patrones fibróticos. Los diagnósticos clínicos subyacentes de EPI fueron EPI autoinmunes (28%), neumonitis por hipersensibilidad (20%), neumonía intersticial idiopática inclasificable (20%), neumonía intersticial idiopática inespecífica (19%) y otras EPI (14%). En el momento basal, la CVF media era de 2353ml y del 70% del valor normal previsto. Los pacientes que estaban recibiendo tratamiento de base con nintedanib tenían una enfermedad más avanzada en el momento basal en comparación con los pacientes que no estaban recibiendo tratamiento de base, tal como se muestra con un porcentaje medio de la CVF prevista ligeramente menor (69% frente a 71%), un menor porcentaje medio de la DLCO prevista (45% frente a 52%), un tiempo medio transcurrido desde el primer diagnóstico de EPI ligeramente mayor (4,4años frente a 4,0años) y un uso más frecuente de oxigenoterapia (38% frente a 19%).
Cambio en la CVF respecto del valor basal
Globalmente, la variable primaria del cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF (en mililitros) a las 52semanas en los pacientes tratados con nerandomilast mejoró de manera estadísticamente significativa en comparación con los pacientes que recibieron placebo.
La media ajustada del descenso en los pacientes tratados con 18mg o 9mg de nerandomilast dos veces al día fue de –99ml y –85ml, respectivamente, mientras que en el grupo placebo se observó una media ajustada del descenso de –166ml. La diferencia respectiva de los tratamientos en comparación con el grupo placebo fue de 67ml (intervalo de confianza [IC] del 95%: 32, 102; valor de p: 0,0002) y 81ml (IC del 95%: 46, 116; valor de p: < 0,0001).
El análisis principal fue consistente en los subgrupos preespecificados en función de la presencia o no de tratamiento de base con nintedanib, del patrón en la TCAR y de los diagnósticos clínicos subyacentes de EPI. Ver figura8 y figura9.
Figura8. Cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF (ml) a las 52semanas en el ensayo FIBRONEER‑ILD en los pacientes tratados con 18 mg de nerandomilast en comparación con placebo.
Para los pacientes que fallecieron antes de la semana52 se asignó el percentil10 del cambio respecto del valor basal.
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Figura9. Cambio absoluto respecto del valor basal en la CVF (ml) a las 52semanas en el ensayo FIBRONEER‑ILD en los pacientes tratados con 9 mg de nerandomilast en comparación con placebo.
Para los pacientes que fallecieron antes de la semana52 se asignó el percentil10 del cambio respecto del valor basal.
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En la figura10 se muestra el cambio en la CVF respecto del valor basal a lo largo del tiempo en los pacientes tratados con 18 mg de nerandomilast dos veces al día en comparación con placebo. Cuando se representó la media ajustada del cambio en la CVF respecto del valor basal a lo largo del tiempo, las curvas comenzaron a separarse en la semana2 y la separación se mantuvo hasta la semana52 y en adelante. Este efecto a lo largo del tiempo se observó de manera consistente independientemente del tratamiento de base con nintedanib.
Figura10. Cambio respecto del valor basal en la CVF (ml) a lo largo del tiempo en el ensayo FIBRONEER‑ILD para los pacientes que recibieron 18mg de nerandomilast en comparación con placebo.
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Tiempo hasta la primera exacerbación aguda en la EPI, la primera hospitalización por causas respiratorias o muerte
La variable secundaria clave compuesta fue el tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento de exacerbación aguda en la EPI, hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del ensayo. Se definió exacerbación aguda en la EPI como el empeoramiento agudo o la aparición de disnea generalmente de menos de 1mes de duración, nueva opacidad en vidrio deslustrado bilateral y/o consolidación superpuesta a un patrón de fondo compatible con EPI fibrosante en la tomografía computarizada y deterioro no explicado completamente por insuficiencia cardíaca o sobrecarga de volumen. No se validaron ni las exacerbaciones agudas de la EPI ni las hospitalizaciones por causas respiratorias.
El riesgo para la variable secundaria clave fue numéricamente inferior para los dos grupos de dosis de nerandomilast en comparación con placebo. En el momento del análisis principal, habían ocurrido acontecimientos de la variable secundaria clave en 95pacientes (24%) en el grupo de 18mg, en 110pacientes (28%) en el grupo de 9mg y en 122pacientes (31%) en el grupo placebo. En comparación con placebo, el cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio [HR]) para el tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 0,77 (IC del 95%: 0,59, 1,01; valor de p: 0,0602) para la dosis de 18mg y 0,88 (IC del 95%: 0,68, 1,14; valor de p: 0,3398) para la dosis de 9mg.
En la figura11 y en la figura12 se presentan los resultados de 18mg y 9mg de nerandomilast frente a placebo para la variable secundaria clave y sus componentes a lo largo de la duración del ensayo FIBRONEER‑ILD en el análisis del final del ensayo.
Figura11. Exacerbación aguda en la EPI, hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del ensayo FIBRONEER‑ILD para los pacientes que recibieron 18mg de nerandomilast en comparación con placebo.
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Figura12. Exacerbación aguda en la EPI, hospitalización por causas respiratorias o muerte a lo largo de la duración del estudio FIBRONEER‑ILD para los pacientes que recibieron 9mg de nerandomilast en comparación con placebo.
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Los resultados de la variable secundaria clave fueron por lo general consistentes independientemente del tratamiento de base con nintedanib o del patrón en la TCAR.
En el análisis del final del ensayo, habían fallecido 34pacientes (9%) en el grupo de 18mg, 36pacientes (9%) en el grupo de 9mg y 64pacientes (16%) en el grupo placebo. En comparación con placebo, el cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio [HR]) para el tiempo hasta la muerte fue de 0,51 (IC del 95%: 0,34, 0,78) para la dosis de 18mg y 0,51 (IC del 95%: 0,34, 0,78) para la dosis de 9mg.
En la figura13 y en la figura14 se muestra el análisis del tiempo hasta la muerte durante todo el ensayo (análisis al final del ensayo) en los grupos de dosis de 18mg y 9mg de nerandomilast, respectivamente, en comparación con placebo para los subgrupos en función del tratamiento de base y del patrón en la TCAR, así como en función del diagnóstico clínico subyacente de EPI.
Figura13. Tiempo hasta la muerte a lo largo de la duración del estudio FIBRONEER‑ILD para los pacientes que recibieron 18mg de nerandomilast en comparación con placebo.
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Figura14. Tiempo hasta la muerte a lo largo de la duración del estudio FIBRONEER‑ILD para los pacientes que recibieron 9mg de nerandomilast en comparación con placebo.
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Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Jascayd en uno o más grupos de la población pediátrica en la enfermedad pulmonar intersticial fibrosante (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
La farmacocinética de nerandomilast se ha caracterizado en voluntarios sanos, pacientes con FPI y pacientes con FPP. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de nerandomilast entre estas poblaciones.
Absorción
Nerandomilast alcanzó la concentración plasmática máxima (Cmax) en un tiempo medio (tmax) de 1,00‑1,25h (intervalo 0,5‑4horas) después de la administración oral de dosis de 9mg y 18mg. La biodisponibilidad oral absoluta del nerandomilast fue del 73% (IC del 90%: 67‑79%).
La administración de 18mg de nerandomilast con una comida alta en grasas y muy calórica no modificó la exposición a nerandomilast de manera clínicamente relevante (aumento del AUC de aproximadamente el 15% y disminución de la Cmax de aproximadamente el 14%).
Distribución
Tras la administración única intravenosa de nerandomilast, el volumen de distribución medio geométrico Vss fue de aproximadamente 94l (CVg32,0%). Invitro, nerandomilast fue un sustrato de la proteína transportadora gpP, pero no de BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 y OCT2.
Invitro, la unión a proteínas plasmáticas humanas de nerandomilast fue del 77%, independientemente de la concentración.
En voluntarios sanos, nerandomilast se distribuyó preferentemente en el plasma con una proporción sangre/plasma de 0,6‑0,8.
Biotransformación
Nerandomilast se metaboliza principalmente mediante oxidación por el CYP3A y por glucuronidación por múltiples enzimas uridina-5′-difosfo-glucuronosiltransferasa.
Tras una única administración oral, nerandomilast fue el principal componente circulante y representaba aproximadamente el 50% de la radiactividad circulante.
Tras múltiples administraciones orales de 12mg de nerandomilast dos veces al día, el único metabolito importante identificado en el plasma en el estado estacionario fue el metabolito dioxidativo BI764333/M480(4). Este metabolito farmacológicamente inactivo representaba el 12% del material plasmático total en el estado estacionario constituido por el compuesto original y todos sus metabolitos.
Nerandomilast tiene un átomo de azufre quiral y Jascayd contiene predominantemente nerandomilast quiralmente puro (enantiómeroR). Tras la administración oral de nerandomilast, se produce inversión quiral del enantiómeroR al enantiómero S a través del metabolismo. El enantiómeroS se identificó como metabolito minoritario (3% de la radiactividad circulante total) de nerandomilast y es farmacológicamente inactivo. El enantiómeroR, farmacológicamente activo, seguía siendo el enantiómero circulante predominante.
Eliminación
Tras múltiples dosis orales de 18mg de nerandomilast dos veces al día, la semivida terminal fue de aproximadamente 10‑17h y la media geométrica del aclaramiento plasmático aparente en el estado estacionario fue de 274ml/min con una variabilidad interindividual (CVg%) del 23,6%. Tras la administración oral de una dosis única de 18mg de nerandomilast radiomarcado, se recuperó aproximadamente el 95% de la dosis en los 9días siguientes a la administración, recuperándose el 58% en las heces (13% sin transformar) y el 36% en la orina (12% sin transformar).
Linealidad/No linealidad
Nerandomilast mostró una farmacocinética proporcional a la dosis tras la administración oral tanto de dosis únicas (entre 0,06 y 48mg) como de dosis múltiples (entre 1 y 18mg dos veces al día).
Tras la administración oral de 18mg de nerandomilast dos veces al día, el estado estacionario se alcanzó en un plazo de 4días con una tasa de acumulación de hasta 1,38 basada en el AUC y en la Cmax.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Edad, sexo, origen étnico, insuficiencia renal e insuficiencia hepática
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de nerandomilast basadas en la edad (18‑90años), el sexo, el origen étnico (hispanos/latinos o no hispanos/latinos), insuficiencia renal leve, moderada y grave (TFGe ≥15 y <90ml/min basada en la fórmula CKD‑EPI) o insuficiencia hepática leve (ChildPugh A) o moderada (ChildPugh B). No se ha estudiado a sujetos con insuficiencia renal terminal ni a sujetos con insuficiencia hepática grave (ChildPugh C).
Raza
Los pacientes asiáticos presentan una concentración mínima de nerandomilast hasta un 47% mayor que los pacientes de raza blanca. No se prevé que este efecto sea clínicamente significativo.
Peso corporal
Un análisis farmacocinético poblacional indicó una exposición más alta a nerandomilast en pacientes con un peso corporal menor y una exposición más baja en pacientes con un peso corporal mayor. No se prevé que el impacto del peso corporal en la concentración plasmática de nerandomilast sea clínicamente significativo.
Relación(es) farmacocinética(s)/farmacodinámica(s)
Los aumentos en las concentraciones mínimas en el estado estacionario de nerandomilast se asociaron a una mayor eficacia en pacientes con FPI y FPP, tal como indica una reducción menor de la capacidad vital forzada (CVF) absoluta con respecto al momento basal durante 52semanas.
Datos farmacéuticos - JASCAYD 9 MG
Comprimidos recubiertos con película de 9mg
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Hidroxipropilcelulosa
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Hipromelosa 2910
Talco
Manitol
Macrogol 8000
Óxido de hierro amarillo (E172)
Comprimidos recubiertos con película de 18mg
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Hidroxipropilcelulosa
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Hipromelosa 2910
Talco
Manitol
Macrogol 8000
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro negro (E172)
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.
Blísteres precortados unidosis de PVC/aluminio.
Tamaños de envases de 10×1, 30×1 o 60×1comprimidos recubiertos con película.
Frasco de HDPE con cierre de seguridad a prueba de niños.
Tamaños de envases de 60 o 180comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.