VILDAGLIPTINA KERN PHARMA 50 MG COMPRIMIDOS EFG
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RCP - VILDAGLIPTINA 50 MG
Vildagliptina está indicada como un adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2:
- como monoterapia en pacientes para los que el uso de metformina no es adecuado debido a contraindicaciones o intolerancia.
- en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes, cuando no proporcionen un control glucémico adecuado (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.1 para conocer los datos disponibles sobre diferentes combinaciones).
Posología
Adultos
Cuando se utiliza en monoterapia, en combinación con metformina, en combinación con una tiazolindiona, en combinación con metformina y una sulfonilurea, la dosis diaria recomendada de vildagliptina es de 100mg, dividida en 50mg por la mañana y 50mg por la noche.
Cuando se utiliza en combinación dual con una sulfonilurea, la dosis recomendada de vildagliptina es de 50mg una vez al día administrada por la mañana. Con este tratamiento de combinación, la administración de 100mg de vildagliptina una vez al día no fue más efectiva que la administración de 50mg de vildagliptina una vez al día.
Cuando se usa en combinación con una sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia.
No se recomiendan dosis superiores a 100mg.
Si se omite una dosis de Vildagliptina Kern Pharma, el paciente deberá tomarla tan pronto se acuerde. Una dosis doble no deberá tomarse el mismo día.
No se dispone de datos de seguridad y eficacia de vildagliptina como terapia oral de combinación triple en combinación con metformina y una tiazolidindiona.
Información adicional sobre poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (≥65años)
No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver también secciones5.1 y 5.2).
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina ≥50ml/min). En pacientes con insuficiencia renal grave o moderada o con enfermedad renal en estadío terminal (ESRD), la dosis recomendada de Vildagliptina Kern Pharma es 50mg una vez al día (ver también secciones4.4, 5.1 y 5.2).
Insuficienciahepática
Vildagliptina Kern Pharma no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo pacientes con valores pre-tratamiento de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >3veces el límite superior de la normalidad (LSN) (ver también secciones4.4 y 5.2).
Población pediátrica
Vildagliptina Kern Pharma no está recomendado para uso en niños y adolescentes (<18años). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Vildagliptina Kern Pharma en niños y adolescentes (<18años). No se dispone de datos (ver también sección5.1).
Formade administración
Vía oral.
Vildagliptina Kern Pharma puede administrarse con o sin comida (ver también sección5.2).
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Generales
Vildagliptina Kern Pharma no es un sustituto de la insulina en pacientes que requieran insulina. Vildagliptina Kern Pharma no debe administrarse en pacientes con diabetes tipo1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
Insuficiencia renal
La experiencia en pacientes con ESRD sometidos a hemodiálisis es limitada. Por ello Vildagliptina Kern Pharma debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver también secciones4.2, 5.1 y 5.2).
Insuficiencia hepática
Vildagliptina Kern Pharma no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo pacientes con valores pre-tratamiento de ALT o AST >3veces el límite superior de la normalidad (LSN) (ver también secciones4.2 y 5.2).
Monitorización de las enzimas hepáticas
Se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y los resultados de los controles de la función hepática volvieron a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Deben realizarse controles de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con Vildagliptina Kern Pharma para determinar los valores basales del paciente. Durante el tratamiento con Vildagliptina Kern Pharma debe monitorizarse la función hepática a intervalos de tres meses durante el primer año y después de forma periódica. Los pacientes que desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas deben ser monitorizados con una segunda evaluación de la función hepática para confirmar los hallazgos y se les debe realizar un seguimiento posterior con controles frecuentes de la función hepática hasta que los valores anormales vuelvan a la normalidad. En caso de que persistan aumentos de 3veces el límite superior de la normalidad (LSN) de AST o ALT o aumentos mayores, se recomienda interrumpir el tratamiento con Vildagliptina Kern Pharma.
Debe interrumpirse el tratamiento con Vildagliptina Kern Pharma en los pacientes que presenten ictericia u otros signos que sugieran una disfunción hepática.
Tras la interrupción del tratamiento con Vildagliptina Kern Pharma y la normalización de los resultados de las pruebas de función hepática, el tratamiento con Vildagliptina Kern Pharma no debe reiniciarse.
Insuficiencia cardiaca
Un estudio de vildagliptina en pacientes con clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) I‑III demostró que el tratamiento con vildagliptina no estaba asociado con un cambio en la función ventricular izquierda ni con un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) preexistente versus placebo. La experiencia clínica en pacientes con clase funcional NYHA III tratados con vildagliptina es todavía limitada y los resultados no son concluyentes (ver sección5.1).
No hay experiencia del uso de vildagliptina en ensayos clínicos en pacientes con clase funcional NYHA IV y, por ello, no se recomienda su uso en estos pacientes.
Trastornos de la piel
En estudios toxicológicos no clínicos en monos, se han observado lesiones de la piel, incluyendo ampollas y úlceras, en extremidades (ver sección5.3). Aunque en los ensayos clínicos no se ha observado un aumento de la incidencia de lesiones de la piel, se dispone de experiencia limitada en pacientes con complicaciones diabéticas de la piel. Además, se han notificado casos post-comercialización de lesiones de la piel bullosas y exfoliativas. Por ello, como cuidados de rutina del paciente diabético, se recomienda la monitorización de los trastornos de la piel, tales como ampollas o úlceras.
Pancreatitisaguda
El uso de vildagliptina se ha asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deberán ser informados acerca del síntoma característico de la pancreatitis aguda.
Si se sospecha un caso de pancreatitis, se deberá interrumpir el tratamiento con vildagliptina. Si se confirma pancreatitis aguda, el tratamiento con vildagliptina no debe reiniciarse. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis aguda.
Hipoglucemia
Es conocido que las sulfonilureas causan hipoglucemias. Los pacientes que reciben vildagliptina en combinación con una sulfonilurea pueden tener el riesgo de sufrir hipoglucemias. Por tanto, puede ser necesario una dosis más baja de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia.
Vildagliptina Kern Pharma contiene lactosa y sodio
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Vildagliptina presenta un bajo potencial de interacción con otros medicamentos que se administran simultáneamente. Dado que vildagliptina no es un sustrato enzimático del citocromo P (CYP) 450 y no inhibe o induce las enzimas del CYP 450, no es probable que interactúe con principios activos que sean sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas.
Combinación con pioglitazona, metformina y gliburida
Los resultados de ensayos clínicos realizados con estos antidiabéticos orales no han mostrado interacciones farmacocinéticas relevantes.
Digoxina (sustrato de la glicoproteína P, gpP), warfarina (sustrato del CYP2C9)
Los resultados de ensayos clínicos realizados en voluntarios sanos no han mostrado interacciones farmacocinéticas relevantes. Sin embargo, esto no se ha establecido en la población diana.
Combinación con amlodipino, ramipril, valsartán o simvastatina
Se han realizado ensayos clínicos de interacciones farmacológicas con amlodipino, ramipril, valsartán y simvastatina en sujetos sanos. En estos ensayos no se han observado interacciones farmacocinéticas relevantes tras la administración concomitante de vildagliptina.
Combinación con inhibidores de la ECA
Podría haber un aumento del riesgo de angioedema en pacientes que tomen de forma concomitante inhibidores de la ECA (ver sección4.8).
Como ocurre con otros antidiabéticos orales, el efecto hipoglucemiante de vildagliptina puede verse reducido por determinados principios activos, incluyendo tiazidas, corticosteroides, productos para la tiroides y simpaticomiméticos.
Embarazo
No hay datos suficientes relativos al uso de vildagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción a dosis altas (ver sección5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Debido a la ausencia de datos en humanos, Vildagliptina Kern Pharma no debe utilizarse durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si vildagliptina se excreta en la leche materna. Los estudios en animales muestran que vildagliptina se excreta en la leche materna. Vildagliptina Kern Pharma no debe utilizarse durante la lactancia.
Fertilidad
No se han realizado estudios sobre el efecto de Vildagliptina Kern Pharma en la fertilidad humana (ver sección5.3).
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que experimenten mareos como reacción adversa deben evitar conducir vehículos o utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
Los datos de seguridad se han obtenido a partir de un total de 3.784pacientes expuestos a vildagliptina, con dosis diarias de 50mg (una vez al día) o 100mg (50mg dos veces al día o 100mg una vez al día), en ensayos clínicos controlados de al menos 12semanas de duración. De estos pacientes, 2.264recibieron vildagliptina en monoterapia y 1.520pacientes recibieron vildagliptina en combinación con otro medicamento. 2.682pacientes fueron tratados con 100mg de vildagliptina al día (50mg dos veces al día o 100mg una vez al día) y 1.102pacientes fueron tratados con 50mg de vildagliptina una vez al día.
La mayor parte de las reacciones adversas notificadas en estos ensayos fueron leves y transitorias, y no motivaron a interrumpir el tratamiento. No se encontró asociación alguna entre las reacciones adversas y la edad, origen étnico, duración de la exposición o dosis diaria.
Se han notificado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y la función hepática volvió a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. En ensayos clínicos controlados en monoterapia y combinación o add-on de hasta 24semanas de duración, la incidencia de elevaciones ≥ tres veces el límite superior de la normalidad (LSN) de ALT o AST (a efectos de clasificación, presentes al menos en 2determinaciones consecutivas o en la visita final durante el tratamiento) fue de 0,2%; 0,3% y 0,2% con 50mg de vildagliptina una vez al día, 50mg de vildagliptina dos veces al día y todos los comparadores, respectivamente. Estas elevaciones de las transaminasas fueron generalmente asintomáticas, no progresaron ni se asociaron a colestasis o ictericia.
Se han notificado casos raros de angioedema con vildagliptina con una incidencia similar a los controles. Se notificó una mayor proporción de casos cuando vildagliptina se administró en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). La mayoría de los casos fueron de gravedad leve y se resolvieron durante el tratamiento con vildagliptina.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina en ensayos doble ciego en monoterapia y combinación o add-on se enumeran a continuación para cada indicación según el sistema de clasificación de órganos y frecuencias absolutas. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Combinación con metformina
Tabla1 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente vildagliptina 100mg en combinación con metformina en ensayos doble ciego (N=280)
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||
| Frecuentes | Hipoglucemia | |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Frecuentes | Temblor | |
| Frecuentes | Cefalea | |
| Frecuentes | Mareos | |
| Poco frecuentes | Fatiga | |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Frecuentes | Náuseas | |
Descripción de algunas reacciones adversas
En los ensayos clínicos controlados de la combinación de 100mg diarios de vildagliptina + metformina, no se notificaron interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas en los grupos tratados con 100mg diarios de vildagliptina + metformina o con placebo + metformina.
En los ensayos clínicos la incidencia de hipoglucemia fue frecuente en pacientes que recibieron 100mg diarios de vildagliptina una vez al día en combinación con metformina (1%) y poco frecuente en pacientes que recibieron placebo + metformina (0,4%). No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los brazos de tratamiento con vildagliptina.
En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal al añadir 100mg diarios de vildagliptina a metformina (+0,2kg y ‑1,0kg para vildagliptina y placebo, respectivamente).
Los ensayos clínicos de más de 2años de duración no indicaron ninguna señal de seguridad adicional o riesgo imprevisto cuando se añadió vildagliptina a metformina.
Combinación con una sulfonilurea
Tabla2 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente vildagliptina 50mg en combinación con una sulfonilurea en ensayos doble ciego (N=170)
| Infecciones e infestaciones | ||
| Muy raras | Nasofaringitis | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||
| Frecuentes | Hipoglucemia | |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Frecuentes | Temblor | |
| Frecuentes | Cefalea | |
| Frecuentes | Mareos | |
| Frecuentes | Astenia | |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Poco frecuentes | Estreñimiento | |
Descripción de algunas reacciones adversas
En los ensayos clínicos controlados de la combinación de 50mg diarios de vildagliptina + una sulfonilurea, la incidencia global de interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas fue del 0,6% en el grupo de tratamiento con 50mg de vildagliptina + sulfonilurea frente al 0% en el grupo con placebo + sulfonilurea.
En los ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia al añadir 50mg diarios de vildaglilptina a glimepirida fue del 1,2% frente al 0,6% para placebo + glimepirida. No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los brazos de tratamiento con vildagliptina.
En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal al añadir 50mg diarios de vildagliptina a glimepirida (‑0,1kg y ‑0,4kg para vildagliptina y placebo, respectivamente).
Combinación con una tiazolidindiona
Tabla3 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente vildagliptina 100mg en combinación con una tiazolidindiona en ensayos doble ciego (N=158)
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||
| Frecuentes | Aumento de peso | |
| Poco frecuentes | Hipoglucemia | |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Poco frecuentes | Cefalea | |
| Poco frecuentes | Astenia | |
| Trastornos vasculares | ||
| Frecuentes | Edema periférico | |
Descripción de algunas reacciones adversas
En los ensayos clínicos controlados de la combinacion de 100mg diarios de vildagliptina + una tiazolidindiona, no se notificaron interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas en los grupos de tratamiento con 100mg diarios de vildagliptina + tiazolidindiona ni con placebo + tiazolidindiona.
En los ensayos clínicos la incidencia de hipoglucemia fue poco frecuente en pacientes que recibieron vildagliptina + pioglitazona (0,6%), pero frecuente en pacientes que recibieron placebo + pioglitazona (1,9%). No se notificaron episodios hipoglucémicos graves en los brazos de tratamiento con vildagliptina.
En ensayos con pioglitazona como tratamiento adicional, los aumentos en valor absoluto del peso corporal con placebo y vildagliptina 100mg diario fueron 1,4 y 2,7kg, respectivamente.
La incidencia de edema periférico al añadir una dosis de 100mg de vildagliptina al día a un tratamiento base con pioglitazona a la dosis máxima (45mg una vez al día) fue del 7,0% en comparación con el 2,5% para el tratamiento base con pioglitazona en monoterapia.
Monoterapia
Tabla4 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente vildagliptina 100mg como monoterapia en ensayos doble ciego (N=1.855)
| Infecciones e infestaciones | |||
| Muy raras | Infecciones del tracto respiratorio superior | ||
| Muy raras | Nasofaringitis | ||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |||
| Poco frecuentes | Hipoglucemia | ||
| Trastornos del sistema nervioso | |||
| Frecuentes | Mareos | ||
| Poco frecuentes | Cefalea | ||
| Trastornos vasculares | |||
| Poco frecuentes | Edema periférico | ||
| Trastornos gastrointestinales | |||
| Poco frecuentes | Estreñimiento | ||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |||
| Poco frecuentes | Artralgia | ||
Descripción de algunas reacciones adversas
Además, en los ensayos clínicos controlados de vildagliptina en monoterapia la incidencia global de interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas no fue superior en los pacientes tratados con vildagliptina con dosis de 100mg al día (0,3%) que en los tratados con placebo (0,6%) o comparadores (0,5%) activos.
En los ensayos clínicos controlados comparativos de vidalgliptina en monoterapia, la hipoglucemia fue poco frecuente, notificada en un 0,4% (7 de 1.855) de los pacientes tratados con 100mg de vildagliptina al día en comparación con un 0,2% (2 de 1.082) de los pacientes tratados con un comparador activo o placebo, sin que se notificaran episodios graves o severos.
En los ensayos clínicos no se modificó el peso corporal respecto al valor basal por la monoterapia con 100mg diarios de vildagliptina (‑0,3kg y ‑1,3kg para vildagliptina y placebo, respectivamente).
Los ensayos clínicos de más de 2años de duración no indicaron ninguna señal de seguridad adicional o riesgo imprevisto con vildagliptina en monoterapia.
Combinación con metformina y una sulfonilurea
Tabla5 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente vildagliptina 50mg dos veces al día en combinación con metformina y una sulfonilurea (N=157)
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||
| Frecuentes | Hipoglucemia | |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Frecuentes | Mareos, temblor | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
| Frecuentes | Hiperhidrosis | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||
| Frecuentes | Astenia | |
Descripción de algunas reacciones adversas
No se produjeron interrupciones del tratamiento debido a las reacciones adversas notificadas en el grupo de tratamiento de vildagliptina + metformina + glimepirida en comparación al 0,6% del grupo de tratamiento placebo + metformina + glimepirida.
La incidencia de hipoglucemia fue frecuente en ambos grupos de tratamiento (5,1% para el grupo de vildagliptina + metformina + glimepirida en comparación con un 1,9% para el grupo de placebo + metformina + glimepirida). Un episodio hipoglucémico grave fue notificado en el grupo de vildagliptina.
Al final del estudio, el efecto sobre el peso medio corporal fue neutral (+0,6kg en el grupo de vildagliptina y ‑0,1kg en el grupo de placebo).
Combinación con insulina
Tabla6 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron diariamente vildagliptina 100mg una vez al día en combinación con insulina (con o sin metformina) en estudios doble ciego (N=371)
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||
| Frecuentes | Disminución de la glucosa en sangre | |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Frecuentes | Cefalea, escalofríos | |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Frecuentes | Náuseas, enfermedad por reflujo gastroesofágico | |
| Poco frecuentes | Diarrea, flatulencia | |
Descripción de algunas reacciones adversas
En los ensayos clínicos controlados administrando vildagliptina 50mg dos veces al día en combinación con insulina, con o sin metformina concomitante, la incidencia global de interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0,3% en el grupo de tratamiento de vildagliptina y no hubo ninguna interrupción en el grupo de placebo.
La incidencia de hipoglucemia fue similar en ambos grupos de tratamiento (14,0% en el grupo de vildagliptina con respecto al 16,4% del grupo de placebo). Dos pacientes notificaron episodios hipoglucémicos severos en el grupo de vildagliptina, y 6pacientes en el grupo de placebo.
Al final del estudio, el efecto sobre el peso medio corporal fue neutral (un cambio del +0,6kg respecto al valor basal en el grupo de vildagliptina y ningún cambio en el peso en el grupo de placebo).
Experiencia post-comercialización
Tabla7 Reacciones adversas notificadas durante la fase de post-comercialización
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Frecuencia no conocida | Pancreatitis | |
| Trastornos hepatobiliares | ||
| Frecuencia no conocida | Hepatitis (reversible tras la interrupción del uso del medicamento) Pruebas de función hepática alteradas (reversible tras la interrupción del uso del medicamento) | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | ||
| Frecuencia no conocida | Mialgia | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
| Frecuencia no conocida | Urticaria Lesiones de la piel exfoliativas y bullosas, incluido el penfigoide bulloso | |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
La información sobre la sobredosis de vildagliptina es limitada.
Síntomas
Se ha obtenido información sobre los síntomas probables en caso de sobredosis a partir de un estudio de tolerabilidad con dosis crecientes de vildagliptina en voluntarios sanos durante 10días. Con 400mg se observaron tres casos de dolor muscular y casos individuales de parestesia leve y transitoria, fiebre, edema y un aumento transitorio de los niveles de lipasa. Con 600mg se observó un caso de edema en pies y manos y aumentos en los niveles de creatinina fosfokinasa (CPK), aspartato aminotransferasa (AST), proteína C-reactiva (CRP) y mioglobina. Otros tres sujetos experimentaron edema en los pies, con parestesia en dos casos. Tras interrumpir la administración del medicamento en estudio, todos los síntomas y los valores de laboratorio anormales se resolvieron sin necesidad de tratamiento.
Tratamiento
En caso de sobredosis se recomienda un tratamiento de soporte. Vildagliptina no puede eliminarse por hemodiálisis. Sin embargo, el metabolito principal de hidrólisis (LAY 151) puede eliminarse por hemodiálisis.
Propiedades farmacológicas - VILDAGLIPTINA 50 MG
Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), código ATC: A10BH02
Vildagliptina, un miembro del grupo de los potenciadores incretínicos (de los islotes pancreáticos), es un inhibidor potente y selectivo de la DPP-4.
Mecanismo de acción
La administración de vildagliptina da lugar a una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP-4, lo que origina un aumento de los niveles endógenos post-prandiales y en ayunas de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa).
Efectos farmacodinámicos
Mediante el aumento de los niveles endógenos de las hormonas incretinas, vildagliptina potencia la sensibilidad a la glucosa de las células beta, favoreciendo la secreción de insulina dependiente de glucosa. El tratamiento con dosis de vildagliptina de 50‑100mg al día en pacientes con diabetes tipo2 mejoró de forma significativa los marcadores de la función de las células beta, incluyendo el HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-?), el cociente proinsulina/ insulina y las medidas de sensibilidad de las células beta en el test de tolerancia a la comida con muestreo múltiple. En individuos no diabéticos (glucemia normal), vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce los niveles de glucosa.
Mediante el aumento de los niveles de GLP-1, vildagliptina también potencia la sensibilidad de las células alfa a la glucosa, adecuando mejor la secreción de glucagón en función de la glucosa.
Al aumentar los niveles de la hormona incretina y con ello potenciar el aumento del cociente insulina/glucagón durante la hiperglucemia, disminuye la liberación hepática de glucosa en la fase postprandrial o en ayunas, consiguiendo una reducción de la glucemia.
El efecto de retraso sobre el vaciado gástrico, conocido cuando aumentan los niveles de GLP-1, no se observa con el tratamiento con vildagliptina.
Eficacia clínica y seguridad
Más de 15.000pacientes con diabetes tipo2 participaron en ensayos clínicos controlados, doble ciego, controlados con placebo o comparador activo de hasta más de 2años de duración. En estos ensayos vildagliptina se administró a más de 9.000pacientes a dosis diarias de 50mg una vez al día , o 50mg dos veces al día o 100mg una vez al día. Más de 5.000hombres y más de 4.000mujeres recibieron 50mg una vez al día o 100 mg diarios de vildagliptina. Más de 1.900pacientes que recibieron 50mg de vildagliptina una vez al día o 100mg al día tenían una edad ≥65años. En estos ensayos, vildagliptina se administró en monoterapia a pacientes con diabetes tipo2 sin tratamiento previo o como terapia de combinación a pacientes no controlados adecuadamente con otros medicamentos antidiabéticos.
Globalmente, vildagliptina mejoró el control de la glucemia cuando se administró como monoterapia o en combinación con metformina, o con una sulfonilurea o con una tiazolidindiona, como indican las reducciones clínicamente relevantes de HbA1c desde el nivel basal hasta la valoración final del ensayo (ver Tabla8).
En los ensayos clínicos la magnitud de las reducciones de la HbA1c con vildagliptina fue mayor en pacientes que tenían valores basales superiores de la HbA1c.
En un ensayo controlado, doble ciego, de 52semanas, vildagliptina (50mg dos veces al día) redujo el valor basal de la HbA1c en un ‑1% en comparación con un ‑1,6% para metformina (dosis titulada hasta 2g/día), pero no se pudo demostrar significancia estadística para la no-inferioridad. La incidencia de reacciones adversas gastrointestinales notificadas por los pacientes tratados con vildagliptina fue significativamente menor que en los tratados con metformina.
En un ensayo controlado, doble ciego, de 24semanas, vildagliptina (50mg dos veces al día) se comparó con rosiglitazona (8mg una vez al día). La reducción media de HbA1c desde un valor basal medio del 8,7% fue del ‑1,20% con vildagliptina y del ‑1,48% con rosiglitazona. Los pacientes que recibieron rosiglitazona experimentaron un aumento medio en su peso corporal (+1,6kg), mientras que los que recibieron vildagliptina no experimentaron aumento de peso alguno (‑0,3kg). La incidencia de edema periférico fue menor en el grupo con vildagliptina que en el grupo con rosiglitazona (2,1% frente a 4,1% respectivamente).
En un ensayo de 2años de duración, vildagliptina (50mg dos veces al día) se comparó con gliclazida (hasta 320mg/día). Después de dos años, la reducción media de HbA1c fue del ‑0,5% para vildagliptina y del -0,6% para gliclazida, desde un valor basal de HbA1c de 8,6%. No se consiguió la no inferioridad estadística. Vildagliptina se asoció con menos efectos hipoglicémicos (0,7%) que gliclazida (1,7%).
En un ensayo de 24semanas, vildagliptina (50mg dos veces al día) se comparó con pioglitazona (30mg una vez al día) en pacientes controlados inadecuadamente con metformina (dosis media diaria: 2020mg). La reducción media de HbA1c desde un valor basal del 8,4% fue del ‑0,9% para vildagliptina añadida a metformina y del ‑1,0% para pioglitazona añadida a metformina. En pacientes que recibieron pioglitazona añadida a metformina se observó un aumento de peso medio de +1,9kg en comparación con el +0,3kg de aquellos que recibieron vildagliptina añadida a metformina.
En un ensayo clínico de 2años de duración, vildagliptina (50mg dos veces al día) se comparó con glimepirida (hasta 6mg/día – dosis media al cabo de 2años: 4,6mg) en pacientes tratados con metformina (dosis media diaria: 1894mg). Después de 1año, la reducción media de HbA1c fue del ‑0,4% con vildagliptina añadida a metformina y del ‑0,5% con glimepirida añadida a metformina, desde un valor basal de HbA1c de 7,3%. El cambio en el peso corporal fue de ‑0,2kg con vildagliptina versus +1,6kg con glimepirida. La incidencia de hipoglicemia fue significativamente menor en el grupo de vildagliptina (1,7%) que en el grupo de glimepirida (16,2%). Al analizar las variables (a los 2años), la HbA1c fue similar a los valores basales en ambos grupos de tratamiento y los cambios en el peso corporal y las diferencias hipoglicémicas se mantuvieron.
En un ensayo de 52semanas, se comparó vildagliptina (50mg dos veces al día) con gliclazida (dosis media diaria: 229,5mg) en pacientes no controlados adecuadamente con metformina (dosis de metformina al inicio 1928mg/día). Después de 1año, las reducciones medias de HbA1c fueron de ‑0,81% con vildagliptina añadida a metformina (valor basal medio de HbA1c 8,4%) y ‑0,85% con gliclazida añadida a metformina (valor basal medio de HbA1c 8,5%); se consiguió no-inferioridad estadística (IC 95% ‑0.11 – 0.20). El cambio en el peso corporal con vildagliptina fue del +0,1kg comparado con el aumento de peso del +1,4kg con gliclazida.
En un ensayo de 24semanas se evaluó la eficacia de la dosis de combinación fija de vildagliptina y metformina (dosis titulada gradualmente hasta 50mg/500mg dos veces al día ó 50mg/1000mg dos veces al día) como terapia inicial en pacientes sin tratamiento previo. La administración de vildagliptina/metformina 50mg/1000mg dos veces al día redujo la HbA1c en ‑1,82%, vildagliptina/metformina 50mg/500mg dos veces al día la redujo en ‑1,61%, metformina 1000mg dos veces al día la redujo en ‑1,36% y vildagliptina 50mg dos veces al día la redujo en un ‑1,09% respecto a un valor basal medio de HbA1c de 8,6%. La reducción en HbA1c observada en pacientes con un valor basal ?10,0% fue mayor.
Para evaluar el efecto del tratamiento de vildagliptina 50mg una vez al día comparado con placebo en 515pacientes con diabetes tipo2 e insuficiencia renal moderada (N=294) o insuficiencia renal grave (N=221) se realizó un ensayo de 24semanas, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo. El 68,8% y el 80,5% de los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave respectivamente fueron tratados con insulina (dosis media diaria de 56unidades y 51,6unidades respectivamente) al inicio. En pacientes con insuficiencia renal moderada, vildagliptina redujo significativamente la HbA1c comparado con el grupo de placebo (diferencia de-‑0,53%) desde un valor basal medio de 7,9%. En pacientes con insuficiencia renal grave, vildagliptina redujo significativamente la HbA1c comparado con el grupo de placebo (diferencia de ‑0,56%) desde un valor basal medio de 7,7%.
Se realizó un ensayo clínico controlado con placebo, doble ciego, randomizado, de 24semanas de duración en 318pacientes para evaluar la eficacia y la seguridad de vildagliptina (50mg dos veces al día) en combinación con metformina (≥1500mg al día) y glimepirida (≥4mg al día). Vildagliptina en combinación con metformina y glimepirida redujo significativamente la HbA1c en comparación con el placebo. La reducción media ajustada según placebo de un valor basal medio de HbA1c de 8,8% fue de ‑0,76%.
Se realizó un ensayo clínico doble ciego, randomizado, multicéntrico, de 52semanas de duración en pacientes con diabetes tipo2 e insuficiencia cardiaca congestiva (clase funcional de la NYHA I-III) para evaluar el efecto de vildagliptina 50mg dos veces al día (N=128) comparado con placebo (N=126) sobre la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI). Vildagliptina no se asoció con un cambio en la función ventricular izquierda ni con un empeoramiento de la ICC preexistente. Los episodios cardiovasculares adjudicados fueron en general equilibrados. Se produjeron más episodios cardiacos en pacientes tratados con vildagliptina con insuficiencia cardiaca clase III de la NYHA comparado con placebo. Sin embargo, existieron desequilibrios en el riesgo cardiovascular basal favoreciendo al placebo y el número de episodios fue bajo, hecho que impedía resultados concluyentes. Vildagliptina redujo significativamente la HbA1c comparado con placebo (diferencia de 0,6%) de un valor basal medio de 7,8% en la semana 16. En el subgrupo con clase III de la NYHA, la reducción de la HbA1c comparado con placebo fue menor (diferencia de 0,3%), pero esta conclusión es limitada debido al bajo número de pacientes (n=44). La incidencia de hipoglucemia en la población general fue de 4,7% y 5,6% en los grupos de vildagliptina y placebo, respectivamente.
Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego (VERIFY) de cinco años de duración en pacientes con diabetes tipo 2 para evaluar el efecto del tratamiento temprano combinado con vildagliptina y metformina (N = 998) frente al tratamiento estándar inicial en monoterapia con metformina seguida de combinación con vildagliptina (grupo de tratamiento secuencial) (N = 1,003) en pacientes recién diagnosticados con diabetes tipo 2. El régimen de combinación de vildagliptina 50 mg dos veces al día más metformina dio como resultado una reducción relativa estadística y clínicamente significativa en el riesgo de "tiempo hasta el fracaso del tratamiento inicial confirmado" (valor de HbA1c ≥7%) frente a la monoterapia con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 sin tratamiento previo durante los 5 años de duración del estudio (HR [IC del 95%]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). La incidencia de fallo inicial en el tratamiento (valor de HbA1c ≥7%) fue de 429 (43,6%) pacientes en el grupo de tratamiento de combinación y 614 (62,1%) pacientes en el grupo de tratamiento secuencial.
Riesgo cardiovascular
Se realizó un metanálisis de eventos cardiovasculares adjudicados prospectivamente e independientemente a partir de 37ensayos clínicos fase III y fase IV en monoterapia y en terapia en combinación de más de 2años de duración (exposición media de 50semanas para vildagliptina y 49semanas para los comparadores) y demostró que el tratamiento con vildagliptina no estaba asociado con un aumento del riesgo cardiovascular frente a los comparadores. La variable combinada de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) adjudicados, que incluyen infarto agudo de miocardio, ictus o muerte cardiovascular, fue similar para vildagliptina versus la combinación de comparadores activos y placebo [coeficiente riesgo Mantel-Haenszel (M-H RR) de 0,82 (IC de 95% 0,61‑1,11)]. Se notificó un MACE en 83pacientes de 9.599 (0,86%) tratados con vildagliptina y en 85pacientes de 7.102 (1,20%) tratados con el comparador. La evaluación de cada componente MACE individual no mostró ningún aumento del riesgo (M-H RR similar). Se notificaron eventos de insuficiencia cardíaca (IC) confirmada definidos como IC de nueva aparición o que requiriesen hospitalización en 41 (0,43%) pacientes tratados con vildagliptina y en 32 (0,45%) pacientes tratados con comparador, M-H RR 1,08 (IC de 95% 0,68-1,70).
Tabla8 Resultados fundamentales de eficacia con vildagliptina en ensayos de monoterapia controlados con placebo y en ensayos de terapia de combinación o add-on (eficacia primaria en población ITT)
| Ensayos de monoterapia controlados con placebo | Valor basal medio de la HbA1c (%) | Cambio medio respecto al valor basal de HbA1c (%) en la semana24 | Cambio medio de HbA1c corregido respecto a placebo (%) en la semana24 (IC 95%) | |
| Ensayo 2301: Vildagliptina 50mg dos veces al día (N=90) | 8,6 | ‑0,8 | ‑0,5* (‑0,8; ‑0,1) | |
| Ensayo 2384: Vildagliptina 50mg dos veces al día (N=79) | 8,4 | ‑0,7 | ‑0,7* (‑1,1; ‑0,4) | |
| * p<0,05 frente a placebo | ||||
| Ensayos de terapia de combinación o add-on | ||||
| Vildagliptina 50mg dos veces al día + metformina (N=143) | 8,4 | ‑0,9 | ‑1,1* (‑1,4; ‑0,8) | |
| Vildagliptina 50mg al día + glimepirida (N=132) | 8,5 | ‑0,6 | ‑0,6* (‑0,9; ‑0,4) | |
| Vildagliptina 50mg dos veces al día + pioglitazona (N=136) | 8,7 | ‑1,0 | ‑0,7* (‑0,9; ‑0,4) | |
| Vildagliptina 50mg dos veces al día + metformina + glimepirida (N=152) | 8,8 | ‑1,0 | ‑0,8* (‑1,0; ‑0,5) | |
| * p<0,05 frente a placebo + comparador activo | ||||
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con el medicamento de referencia que contiene vildagliptina en todos los grupos de la población pediátrica en diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica)
Absorción
Tras la administración de una dosis por vía oral en ayunas, vildagliptina se absorbe rápidamente y se observan concentraciones plasmáticas máximas a las 1,7horas. La comida retrasa ligeramente el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima a las 2,5horas, pero no modifica la exposición global determinada por el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo (AUC). La administración de vildagliptina con la comida da lugar a una disminución de la Cmax (19%). Sin embargo, la magnitud del cambio no es clínicamente significativa, por ello vildagliptina puede administrarse con o sin comida. La biodisponibilidad absoluta es del 85%.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas de vildagliptina es baja (9,3%) y vildagliptina se distribuye equitativamente entre el plasma y los eritrocitos. El volumen de distribución medio de vildagliptina en estado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es 71litros, lo que sugiere una distribución extravascular.
Biotransformación
El metabolismo es la principal vía de eliminación de vildagliptina en humanos, afectando a un 69% de la dosis. El metabolito principal (LAY 151), farmacológicamente inactivo, se obtiene por hidrólisis del grupo ciano y representa un 57% de la dosis, seguido de los productos de la hidrólisis amídica y del glucurónido (BQS867) (4% de la dosis). Los datos in vitro en microsomas de riñón humanos sugieren que el riñón podría ser uno de los principales órganos que contribuyan a la hidrólisis de vildagliptina a su principal metabolito inactivo, LAY151. La DPP-4 participa parcialmente en la hidrólisis de vildagliptina, según un estudio in vivo en ratas con deficiencia en DPP-4. Vildagliptina no se metaboliza por las enzimas del CYP 450 en grado cuantificable alguno. En consecuencia, no es previsible que el aclaramiento metabólico de vildagliptina se vea afectado por la administración concomitante de medicamentos que sean inhibidores o inductores de las enzimas del CYP 450. Estudios in vitro han demostrado que vildagliptina no inhibe/induce las enzimas del CYP 450. Por ello, no es probable que vildagliptina afecte al aclaramiento metabólico de medicamentos administrados concomitantemente y metabolizados por las isoenzimas CYP1A2, CYP2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5.
Eliminación
Tras la administración por vía oral de [14C] vildagliptina, aproximadamente el 85% de la dosis se excretó en la orina y el 15% de la dosis se recuperó en las heces. La excreción renal de vildagliptina inalterada representó un 23% de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, el aclaramiento plasmático total y renal de vildagliptina es de 41 y 13l/h, respectivamente. La semivida de eliminación tras la administración intravenosa es de aproximadamente 2horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es de aproximadamente 3horas.
Linealidad/No linealidad
La Cmax y el AUC de vildagliptina aumentaron de forma aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de dosis terapéuticas.
Características en grupos específicos de pacientes
Género
No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de vildagliptina entre mujeres y hombres sanos, dentro de un amplio rango de edades e índices de masa corporal (IMC). La inhibición de la DPP-4 por vildagliptina no está afectada por el género.
Edad avanzada
En individuos de edad avanzada (≥70años), la exposición global a vildagliptina (100mg una vez al día) aumentó en un 32%, con un aumento del 18% de las concentraciones plasmáticas máximas en comparación con las de individuos jóvenes sanos (18‑40años). Sin embargo, estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes. La inhibición de la DPP-4 por vildagliptina no está afectada por la edad.
Insuficiencia hepática
El efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de vildagliptina se estudió en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, clasificados según la escala de Child-Pugh (puntuación desde 6 para los casos leves hasta 12 para los casos graves), en comparación con individuos sanos. La exposición a vildagliptina tras una dosis única disminuyó en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (20% y 8%, respectivamente), mientras que la exposición a vildagliptina en pacientes con insuficiencia grave aumentó en un 22%. La diferencia máxima (aumento o disminución) en la exposición a vildagliptina es de ~30%, lo que no se considera de relevancia clínica. No hubo correlación alguna entre la gravedad de la insuficiencia hepática y los cambios en la exposición a vildagliptina.
Insuficiencia renal
Se realizó un ensayo a dosis múltiple, abierto para evaluar la farmacocinética de la dosis terapéutica más baja de vildagliptina (50mg una vez al día) en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal crónica definidos por el aclaramiento de la creatinina (leve: de 50 hasta <80ml/min, moderada: de 30 hasta <50ml/min y grave: <30ml/min) comparado con el grupo control de sujetos sanos.
El AUC de vildagliptina aumentó de media 1,4, 1,7 y se duplicó en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, comparado con los sujetos sanos. El AUC de los metabolitos LAY151 y BQS867 aumentaron de media alrededor de 1,5, 3 y se multiplicaron por 7 en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. Datos limitados de pacientes con enfermedad renal en estadío terminal (ESRD) indicaron que la exposición a vildagliptina es similar a la exposición en pacientes con insuficiencia renal grave. Las concentraciones de LAY151 fueron aproximadamente de 2 a 3veces superiores que aquellas en pacientes con insuficiencia renal grave.
Vildagliptina fue eliminada por hemodiálisis en cierta medida (3% tras una sesión de 3‑4horas de hemodiálisis comenzando 4horas tras la dosis).
Grupos étnicos
Datos limitados sugieren que la raza no tiene una influencia relevante en la farmacocinética de vildagliptina.
Datos farmacéuticos - VILDAGLIPTINA 50 MG
Lactosa
Celulosa microcristalina
Carboximetilalmidón sódico de tipo A (de patata)
Estearato de magnesio
Blísteres compuestos por un complejo de Aluminio (PA/Al/PVC) termosellado a una lámina deAluminio. Los blísteres se disponen en una caja de cartón..
Disponible en envases con 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 ó 336comprimidos y envases múltiples con 336(3envases de 112)comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.