MACITENTAN TARBIS 10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG
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RCP - MACITENTAN 10 MG
Adultos
Macitentán, en monoterapia o en combinación, está indicado para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos clasificados como clase funcional (CF)II aIII de la Organización Mundial de la Salud(OMS) (ver sección5.1).
Población pediátrica
Macitentán, en monoterapia o en combinación, está indicado para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes pediátricos menores de 18años de edad y con un peso corporal ≥40kg clasificados como clase funcional (CF) II a III de la Organización Mundial de la Salud(OMS) (ver sección5.1).
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento de la HAP.
Posología
Adultos y pacientes pediátricos menores de 18años de edad con un peso mínimo de 40kg
La dosis recomendada es de 10mg una vez al día. Macitentán se debe tomar cada día sobre la misma hora.
Se debe informar al paciente de que si olvida una dosis de macitentán, debe tomársela lo antes posible y tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Se debe informar al paciente de que no puede tomar una dosis doble si se ha olvidado de tomar una dosis.
Solo se recomienda el uso de los comprimidos recubiertos con película de 10mg en pacientes pediátricos que pesen al menos 40kg. Para pacientes pediátricos que pesen menos de 40kg, hay disponible una concentración inferior de comprimidos dispersables de 2,5mg. Consulte la ficha técnica de macitentán comprimidos dispersables.
Poblaciones especiales
Edad avanzada
No se requieren ajustes de la dosis en pacientes mayores de 65años (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
Según los datos de farmacocinética, no se precisan ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (ver las secciones4.4 y5.2). Sin embargo, no existe experiencia clínica con el uso de macitentán en pacientes con HAP e insuficiencia hepática moderada o grave. Macitentán no se debe iniciar en pacientes con insuficiencia hepática grave, o elevación clínicamente significativa de las aminotransferasas hepáticas (3veces por encima del límite superior de normalidad(>3×LSN); ver las secciones4.3 y4.4).
Insuficiencia renal
Según los datos de farmacocinética, no se precisa ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No existe experiencia clínica con el uso de macitentán en pacientes con HAP e insuficiencia renal grave. No se recomienda el uso de macitentán en pacientes sometidos a diálisis (ver las secciones4.4 y5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la posología y eficacia de macitentán en niños menores de 2años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones4.8,5.1y5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.
Forma de administración
Los comprimidos recubiertos con película no se deben romper y se deben tragar enteros, con agua. Se pueden tomar con o sin alimentos.
- Hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Embarazo (ver la sección4.6).
- Mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos fiables (ver las secciones4.4 y4.6).
- Lactancia (ver sección4.6).
- Pacientes con insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis) (ver sección4.2).
- Valores iniciales de aminotransferasas hepáticas (aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT)>3×LSN) (ver las secciones4.2 y4.4).
No se ha establecido el balance beneficio/riesgo de macitentán en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en clase funcionalI de laOMS.
Función hepática
Las elevaciones en las aminotransferasas hepáticas (AST,ALT) se han asociado aHAP y a los antagonistas de los receptores de la endotelina(AREs). No se debe iniciar tratamiento con macitentán en pacientes con insuficiencia hepática grave o niveles elevados de aminotransferasas (>3×LSN) (ver las secciones4.2 y4.3) y no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Se debe realizar una determinación de los niveles de enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con macitentán.
Se debe monitorizar los signos de lesión hepática de los pacientes y se recomienda controlar mensualmente laALT y laAST. En caso de que se produzcan elevaciones clínicamente relevantes, inexplicables y prolongadas de aminotransferasas, o si las elevaciones se acompañan de un aumento en la bilirrubina>2×LSN, o de síntomas clínicos de daño hepático (p.ej.,ictericia), se debe suspender el tratamiento con macitentán.
Podrá considerarse la reanudación del tratamiento con macitentán una vez los niveles de enzimas hepáticas hayan retornado al intervalo normal en pacientes que no han experimentado síntomas clínicos de daño hepático. Se recomienda el asesoramiento de un hepatólogo.
Concentración de hemoglobina
La reducción en la concentración de hemoglobina se ha asociado con los antagonistas del receptor de la endotelina (AREs) incluido macitentán (ver sección4.8). En estudios controlados con placebo, las reducciones relacionadas con macitentán en la concentración de hemoglobina no fueron progresivas, se estabilizaron después de las primeras 4 a 12semanas de tratamiento y permanecieron estables durante el tratamiento crónico. Se han notificado casos de anemia que precisaron transfusiones de sangre con macitentán y otrosAREs. No se recomienda el inicio de macitentán en pacientes con anemia grave. Se recomienda medir las concentraciones de hemoglobina antes del inicio del tratamiento y repetir las determinaciones durante el tratamiento según esté clínicamente indicado.
Enfermedad venooclusiva pulmonar
Se han notificado casos de edema pulmonar con vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) cuando se han utilizado en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. En consecuencia, si se producen signos de edema pulmonar con la administración de macitentán en pacientes conHAP, se debe considerar la posibilidad de que exista una enfermedad venooclusiva pulmonar.
Uso en mujeres en edad fértil
El tratamiento con macitentán solo se debe iniciar en mujeres en edad fértil cuando se ha descartado el embarazo, se les ha aconsejado adecuadamente sobre métodos anticonceptivos y se utilice un método anticonceptivo fiable (ver las secciones4.3 y4.6). Las mujeres no se deben quedar embarazadas hasta después de 1mes de suspender el tratamiento con macitentán. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con macitentán para facilitar la detección precoz del embarazo.
Uso concomitante con inductores potentes delCYP3A4
En presencia de inductores potentes delCYP3A4 puede producirse una reducción de la eficacia de macitentán. Se debe evitar la combinación de macitentán con inductores potentes delCYP3A4 (p.ej.,rifampicina, hierba de SanJuan, carbamazepina y fenitoína) (ver sección4.5).
Uso concomitante con inhibidores potentes delCYP3A4
Se debe tener precaución cuando macitentán se administra de forma concomitante con inhibidores potentes delCYP3A4 (p.ej.,itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, ritonavir y saquinavir) (ver sección4.5).
Uso concomitante con inhibidores moderados duales o combinados delCYP3A4 y el CYP2C9
Se debe tener precaución cuando macitentán se administra de forma concomitante con inhibidores moderados duales delCYP3A4 y el CYP2C9 (p.ej.,fluconazol y amiodarona) (ver sección4.5).
También se debe tener precaución cuando macitentán se administra de forma concomitante con un inhibidor moderado del CYP3A4 (p.ej.,ciprofloxacino, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapamilo) y un inhibidor moderado del CYP2C9 (p.ej.,miconazol, piperina) al mismo tiempo (ver sección4.5).
Insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal pueden presentar un mayor riesgo de hipotensión y anemia durante el tratamiento con macitentán. Por tanto, se debe considerar el control de la presión arterial y la hemoglobina. No existe experiencia clínica con el uso de macitentán en pacientes conHAP e insuficiencia renal grave. Se recomienda precaución en esta población. No hay experiencia en el uso de macitentán en pacientes sometidos a diálisis, por lo que no se recomienda el uso de macitentán en esta población (ver las secciones4.2 y5.2).
Excipientes con efectos conocidos
Lactosa
Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Lecitina de soja
Macitentán contiene lecitina de soja. No utilizar este medicamento en caso de alergia a la soja (ver sección4.3).
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido recubierto con película; esto es, esencialmente "exento de sodio".
Estudiosinvitro
La enzima CYP3A4 del citocromoP450 es la principal enzima que interviene en el metabolismo de macitentán y la formación de su metabolito activo aprocitentán, con contribuciones menores de las enzimas CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 (ver sección5.2). Macitentán y su metabolito activo no tienen efectos inhibidores o inductores clínicamente relevantes en las enzimas del citocromoP450.
Macitentán y su metabolito activo no son inhibidores de los transportadores de la captación hepática o renal a concentraciones clínicamente relevantes, incluidos los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1yOATP1B3). Macitentán y su metabolito activo no son sustratos relevantes de OATP1B1 yOATP1B3 penetrando en el hígado mediante difusión pasiva.
Macitentán y su metabolito activo no son inhibidores de las bombas de eflujo hepático o renal a concentraciones clínicamente relevantes, incluidas la proteína de resistencia a multifármacos (P‑gp, MDR‑1) y los transportadores de expulsión de toxinas y multifármacos (MATE1yMATE2‑K). Macitentán no es un sustrato de la P‑gp/MDR‑1.
A concentraciones clínicamente relevantes, macitentán y su metabolito activo no interactúan con proteínas implicadas en el transporte de sales biliares hepáticas, es decir, la bomba de exportación de sales biliares(BSEP) y el polipéptido cotransportador de sodio taurocolato(NTCP).
Estudiosinvivo
Inductores potentes delCYP3A4
El tratamiento concomitante con rifampicina 600mg diarios, un inductor potente delCYP3A4, redujo la exposición en el estado estacionario a macitentán en un79%, pero no afectó a la exposición al metabolito activo. Se debe considerar la reducción de la eficacia de macitentán en presencia de un inductor potente delCYP3A4 como la rifampicina. Se debe evitar la combinación de macitentán con inductores potentes delCYP3A4 (ver sección4.4).
Ketoconazol
En presencia de ketoconazol 400mg una vez al día, un inhibidor potente delCYP3A4, la exposición a macitentán se incrementó en 2veces, aproximadamente. El aumento previsto fue de aproximadamente 3veces en presencia de ketoconazol 200mg dos veces al día con un modelo farmacocinético basado en la fisiología(FCBF). Se deben considerar las incertidumbres de dicho modelado. La exposición al metabolito activo de macitentán se redujo en un26%. Se debe tener precaución cuando macitentán se administre de forma concomitante con inhibidores potentes delCYP3A4 (ver sección4.4).
Fluconazol
En presencia de fluconazol 400mg una vez al día, un inhibidor moderado dual delCYP3A4 y el CYP2C9, la exposición a macitentán se puede incrementar en aproximadamente 3,8veces según el modelo FCBF. Sin embargo, no hubo cambios clínicamente relevantes en la exposición al metabolito activo de macitentán. Deben tenerse en cuenta las incertidumbres de dicho modelo. Se debe tener precaución cuando macitentán se administra de forma concomitante con inhibidores moderados duales delCYP3A4 y el CYP2C9 (p.ej.,fluconazol y amiodarona) (ver sección4.4).
También se debe tener precaución cuando macitentán se administra de forma concomitante con un inhibidor moderado del CYP3A4 (p.ej.,ciprofloxacino, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, verapamilo) y un inhibidor moderado del CYP2C9 (p.ej.,miconazol, piperina) al mismo tiempo (ver sección4.4).
Warfarina
Macitentán administrado como dosis múltiples de 10mg una vez al día no tuvo efectos sobre la exposición a S‑warfarina (sustrato delCYP2C9) o R-warfarina (sustrato delCYP3A4) después de una dosis única de 25mg de warfarina. El efecto farmacodinámico de warfarina en el cociente normalizado internacional(INR) no se vio afectado por macitentán. La farmacocinética de macitentán y su metabolito activo no se vieron afectados por el efecto de la warfarina.
Sildenafilo
En el estado estacionario, la exposición a sildenafilo 20mg tres veces al día se incrementó en un 15% durante la administración concomitante de macitentán 10mg una vez al día. Sildenafilo, un sustrato del CYP3A4, no afectó a la farmacocinética de macitentán, mientras que se produjo una reducción del15% en la exposición al metabolito activo de macitentán. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes. En un ensayo controlado con placebo en pacientes con HAP, se demostró la eficacia y la seguridad de macitentán en combinación con sildenafilo.
CiclosporinaA
El tratamiento concomitante con ciclosporinaA 100mg dosveces al día, un inhibidor combinado delCYP3A4 yOATP, no alteró de forma clínicamente relevante la exposición en equilibrio a macitentán y su metabolito activo.
Anticonceptivos hormonales
Una dosis diaria de 10mg de macitentán no afectó a la farmacocinética de un anticonceptivo oral (1mgdenoretisterona y35µgdeetinilestradiol).
Medicamentos que son sustratos de la proteína de resistencia en cáncer de mama(BCRP)
Macitentán 10mg una vez al día no afectó a la farmacocinética de un medicamento que es sustrato de la BCRP (riociguat 1mg; rosuvastatina 10mg).
Población pediátrica
Los estudios de interacción se han realizado solo en adultos.
Uso en mujeres en edad fértil/Contracepción en hombres y mujeres
El tratamiento con macitentán solo se debe iniciar en mujeres en edad fértil cuando se haya confirmado la ausencia de embarazo, se haya proporcionado asesoramiento adecuado sobre la anticoncepción y se utilicen métodos anticonceptivos fiables (ver las secciones4.3 y4.4). Las mujeres no se deben quedar embarazadas durante el mes posterior a la suspensión de macitentán. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con macitentán para una detección temprana de embarazo.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de macitentán en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). El riesgo potencial en humanos aún se desconoce. Macitentán está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos fiables (ver sección 4.3).
Lactancia
Se desconoce si macitentán se excreta en la leche materna. En ratas, macitentán y sus metabolitos se excretan en la leche durante la lactancia (ver sección5.3). No se puede excluir el riesgo para los lactantes. Macitentán está contraindicado durante la lactancia (ver sección4.3).
Fertilidad masculina
Se observó atrofia tubular testicular en animales macho después del tratamiento con macitentán (ver sección5.3). Se han observado disminuciones en el recuento de espermatozoides en pacientes que toman AREs. Macitentán, al igual que otros AREs, puede tener un efecto adverso sobre la espermatogénesis en los hombres.
La influencia de macitentán sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, pueden ocurrir efectos adversos (como cefalea, hipotensión) que pueden influir sobre la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en el estudio SERAPHIN fueron nasofaringitis(14%), cefalea(13,6%) y anemia(13,2%, ver sección4.4).
Tabla de reacciones adversas
La seguridad de macitentán se ha evaluado en un ensayo controlado con placebo a largo plazo en 742pacientes adultos y adolescentes con HAP sintomática (estudio SERAPHIN). La media de la duración del tratamiento fue de 103,9semanas en el grupo de macitentán 10mg, y de 85,3semanas en el grupo de placebo. En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas asociadas a macitentán obtenidas a partir de este estudio clínico. También se incluyen las reacciones adversas posteriores a la comercialización.
Las frecuencias se definen de la siguiente manera:muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a<1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a<1/100), raras (≥1/10000 a<1/1000), muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse con los datos disponibles).
| Clasificación por Órganos y Sistemas | Frecuencia | Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones | Muy frecuentes | Nasofaringitis |
| Muy frecuentes | Bronquitis | |
| Frecuentes | Faringitis | |
| Frecuentes | Gripe | |
| Frecuentes | Infección urinaria | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Muy frecuentes | Anemia, hemoglobina disminuida5 |
| Frecuentes | Leucopenia6 | |
| Frecuentes | Trombocitopenia7 | |
| Trastornos del sistema inmunológico | Poco frecuentes | Reacciones de hipersensibilidad (p.ej.,angioedema, prurito, erupción)1 |
| Trastornos del sistema nervioso | Muy frecuentes | Cefalea |
| Trastornos vasculares | Frecuentes | Hipotensión,2 rubefacción |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuentes | Congestión nasal1 |
| Trastornos hepatobiliares | Frecuentes | Aminotransferasas elevadas4 |
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Frecuentes | Aumento de sangrado uterino8 |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Muy frecuentes | Edema, retención de líquidos3 |
1 Información obtenida del análisis de datos acumulados de estudios controlados con placebo.
8 Incluye los términos preferentes de menstruación abundante, sangrado uterino anormal, pérdidas intermenstruales, hemorragia uterina/vaginal, polimenorrea y menstruación irregular. Frecuencia basada en la exposición en mujeres.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
2La hipotensión se ha asociado al uso deAREs incluido macitentán. En SERAPHIN, un estudio doble ciego a largo plazo en pacientes conHAP, la hipotensión se notificó en el7,0% y el4,4% de los pacientes tratados con macitentán 10mg y placebo, respectivamente. Estos datos corresponden a 3,5acontecimientos / 100pacientes-año entre los tratados con macitentán 10mg frente a 2,7acontecimientos / 100pacientes-año entre los tratados con placebo.
3Se ha asociado el edema/retención de líquidos al uso deAREs incluido macitentán. En SERAPHIN, un estudio doble ciego a largo plazo en pacientes conHAP, la incidencia deAA de edema en los grupos de macitentán 10mg y placebo fue 21,9% y 20,5%, respectivamente. En un estudio doble ciego en pacientes adultos con fibrosis pulmonar idiopática, la incidencia deAA de edema periférico en los grupos de tratamiento con macitentán y placebo fue 11,8% y 6,8%, respectivamente. En dos ensayos clínicos doble ciego en pacientes adultos con úlceras digitales asociadas a esclerosis sistémica, las incidencias deAA de edema periférico oscilaron en un rango de 13,4% a 16,1% en los grupos de macitentán 10mg y de 6,2% a 4,5% en los grupos placebo.
Anomalías analíticas
4Aminotransferasas hepáticas
La incidencia de elevaciones de aminotransferasas (ALT/AST)>3×LSN fue del3,4% con macitentán 10mg y del4,5% con placebo en SERAPHIN, un estudio doble ciego en pacientes con HAP. Se produjeron elevaciones>5×LSN en el2,5% de los pacientes de macitentán 10mg frente al2% de los pacientes con placebo.
5Hemoglobina
En SERAPHIN, un estudio doble ciego en pacientes conHAP, macitentán 10mg se asoció a una reducción media en la hemoglobina frente a placebo de 1g/dl. Se notificó una reducción en la concentración de hemoglobina desde el inicio hasta menos de 10g/dl en el8,7% de los pacientes tratados con macitentán 10mg y en el3,4% de los pacientes tratados con placebo.
6Leucocitos
En SERAPHIN, un estudio doble ciego en pacientes conHAP, macitentán 10mg se asoció a una reducción en el recuento leucocitario medio respecto al inicio de 0,7×109/l frente a la ausencia de cambio en los pacientes tratados con placebo.
7Trombocitos
En SERAPHIN, un estudio doble ciego en pacientes conHAP, macitentán 10mg se asoció a una reducción en el recuento medio de plaquetas de 17×109/l frente a una reducción media de 11×109/l en pacientes tratados con placebo.
Seguridad a largo plazo
De los 742pacientes que participaron en el estudio pivotal doble ciego SERAPHIN, 550pacientes se incorporaron a un estudio de extensión a largo plazo en régimen abierto (RA). (La cohorte RA incluyó a 182pacientes que continuaron recibiendo macitentán 10mg y a 368pacientes que habían recibido placebo o macitentán 3mg y que cambiaron a macitentán 10mg).
El seguimiento a largo plazo de estos 550pacientes durante una mediana de exposición de 3,3años y una exposición máxima de 10,9años mostró un perfil de seguridad consistente con el descrito anteriormente durante la fase doble ciego de SERAPHIN.
Población pediátrica (de ≥2años a menos de 18años de edad)
Se evaluó la seguridad de macitentán en TOMORROW, un estudio de faseIII en pacientes pediátricos con HAP. Un total de 72pacientes con edades comprendidas entre ≥2años y menos de 18años fueron aleatorizados y recibieron macitentán. La edad media en el momento del reclutamiento fue de 10,5años (rango de 2,1 a 17,9años). La mediana de duración del tratamiento en el estudio aleatorizado fue de 168,4semanas (rango de 12,9semanas a 312,4semanas) en el grupo de macitentán.
En general, el perfil de seguridad en esta población pediátrica fue consistente con el observado en la población adulta. Además de las reacciones adversas incluidas en la tabla anterior, se notificaron las siguientes reacciones adversas pediátricas: infección de las vías respiratorias altas (31,9%), rinitis (8,3%) y gastroenteritis (11,1%).
Otros 5pacientes japoneses (de ≥2añosa menos de 18años) recibieron tratamiento con macitentán en el estudio de faseIII abierto PAH3001. La mediana de edad en el momento del reclutamiento fue de 9años (rango de 2a 13años). La mediana de duración del tratamiento con macitentán en el estudio fue de 51,1semanas (rango de 50,1semanas a 52,6semanas). En general, el perfil de seguridad en esta población pediátrica fue consistente con el observado en el estudio TOMORROW.
Poblaciónpediátrica (de ≥1mes a menos de 2años de edad)
Se reclutaron otros 11pacientes con edades comprendidas entre ≥1mes y menos de 2años para recibir macitentán sin aleatorización, 9pacientes del grupo abierto del estudio TOMORROW y 2pacientes japoneses del estudio PAH3001. En el momento del reclutamiento, la edad de los pacientes del estudio TOMORROW oscilaba entre 1,2 y 1,9años y la mediana de duración del tratamiento fue de 37,1semanas (rango de 7,0 a 72,9semanas). En el momento del reclutamiento, las edades de los 2pacientes del estudio PAH3001 eran de 21 y 22meses, y la duración del tratamiento fue de 52,7semanas y de 51,6semanas, respectivamente.
En general, el perfil de seguridad en esta población pediátrica fue consistente con el observado en la población adulta y en la población pediátrica con edades comprendidas entre ≥2años y menos de 18años; sin embargo, se dispone de datos clínicos de seguridad muy limitados para establecer una conclusión sólida sobre la seguridad en la población pediátrica menor de 2años.
No se ha establecido la seguridad de macitentán en niños menores de 2años de edad (ver sección4.2).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
Macitentán se ha administrado en una dosis única de hasta 600mg en sujetos adultos sanos. Se observaron reacciones adversas de cefalea, náuseas y vómitos. En caso de sobredosis, se deben adoptar medidas habituales de soporte, según proceda. Debido al alto grado de unión a proteínas de macitentán, es improbable que la diálisis resulte efectiva.
Propiedades farmacológicas - MACITENTAN 10 MG
Grupo farmacoterapéutico:antihipertensivos, antihipertensivos para la hipertensión arterial pulmonar, códigoATC:C02KX04.
Mecanismo de acción
La endotelina (ET)‑1 y sus receptores (ETAyETB) median en diferentes efectos como vasoconstricción, fibrosis, proliferación, hipertrofia e inflamación. En condiciones de enfermedad como laHAP, el sistema local de laET está aumentado e interviene en la hipertrofia vascular y el daño orgánico.
Macitentán es un antagonista potente de los receptores de la endotelinaETA yETB, activo por vía oral y aproximadamente 100veces más selectivo paraETA comparado conETB invitro. Macitentán presenta gran afinidad y ocupación prolongada de los receptores deET en células del músculo liso de la arteria pulmonar humana. Esto previene la activación mediada por la endotelina de otros sistemas de segundos mensajeros que dan lugar a vasoconstricción y proliferación de células del músculo liso.
Eficacia clínica y seguridad
Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar
Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, basado en eventos y de faseIII (AC‑055‑302/SERAPHIN) en 742pacientes conHAP sintomática, aleatorizados a tresgrupos de tratamiento (placebo[N=250], 3mg [N=250] o 10mg [N=242] de macitentán una vez al día), para evaluar el efecto a largo plazo sobre la morbilidad o la mortalidad.
En el periodo basal, la mayoría de los pacientes reclutados(64%) estaban recibiendo tratamiento con una dosis estable de terapia específica para laHAP, como inhibidores de la fosfodiesterasa (61%) y/o prostanoides inhalados/orales (6%).
La variable primaria fue el tiempo hasta la primera incidencia de un evento de morbilidad o mortalidad, hasta el final del tratamiento doble ciego, definido como la muerte, o septostomía auricular, o trasplante de pulmón o inicio de prostanoides intravenosos (i.v.) o subcutáneos (s.c.), u otro empeoramiento de laHAP. Otro empeoramiento de laHAP se definió como la presencia de los tres componentes siguientes: una reducción mantenida en la distancia recorrida en 6minutos(TM6M) de al menos el15% respecto a la basal, un deterioro de los síntomas deHAP (deterioro de laCF de laOMS o insuficiencia cardíaca derecha) y la necesidad de un nuevo tratamiento para laHAP. Todos los eventos fueron confirmados por un comité de adjudicación independiente ciego a la asignación de tratamientos.
Se realizó un seguimiento de todos los pacientes hasta el final del estudio(FdE) para determinar el estado vital. ElFdE se declaró cuando se alcanzó el número predefinido de eventos de la variable primaria. En el período entre el final del tratamiento(FdT) y elFdE, los pacientes pudieron recibir macitentán 10mg en régimen abierto o un tratamiento alternativo para laHAP. La mediana global de la duración del tratamiento doble ciego fue de 115semanas (hasta un máximo de 188semanas con macitentán).
La media de edad de todos los pacientes fue de 46años (rango de12 a 85años, incluidos 20pacientes menores de 18años, 706pacientes de entre18 y74años y 16pacientes de 75años o más) siendo la mayoría de los sujetos de raza blanca(55%) y mujeres(77%). Aproximadamente el52%, 46% y2% de los pacientes presentaban CFII, IIIyIV de laOMS, respectivamente.
LaHAP idiopática o hereditaria fue la etiología más frecuente de la población del estudio(57%), seguida deHAP debida a trastornos del tejido conectivo(31%), HAPasociada a cardiopatía congénita corregida simple(8%) yHAP asociada a otras etiologías (medicamentos y toxinas[3%] yVIH[1%]).
Variables
El tratamiento con macitentán 10mg dio lugar a una reducción del riesgo del45% (cociente de riesgos instantáneos o hazard ratio[CRI o HR, por sus siglas en inglés] 0,55; ICdel97,5%:0,39 a0,76; pde la prueba logarítmico-ordinal<0,0001) de la variable compuesta de morbilidad y mortalidad hasta elFdT frente a placebo [Figura1 yTabla1]. El efecto terapéutico se estableció de forma precoz y se mantuvo.
La eficacia de macitentán 10mg en la variable primaria fue consistente en todos los subgrupos de edad, sexo, origen étnico, región geográfica, etiología, uso en monoterapia o en combinación con otro tratamiento para laHAP yCF de laOMS (I/IIyIII/IV).
Figura1 Resultados de Kaplan-Meier del primer evento de morbilidad-mortalidad en SERAPHIN
Tabla2: Resumen de eventos de morbilidad-mortalidad
| Variables y estadística | Pacientes con eventos | Comparación de tratamientos: macitentán 10mg frente a placebo | ||||
| Placebo (N=250) | Macitentán 10mg (N=242) | Reducción de riesgo absoluta | Reducción de riesgo relativo (IC del 97,5%) | HR a (IC del 97,5%) | p de la prueba del logaritmo del rango | |
| Eventos de morbilidad-mortalidad b | 53% | 37% | 16% | 45% (24%; 61%) | 0,55 (0,39; 0,76) | <0,0001 |
| Muerte c n (%) | 19 (7,6%) | 14 (5,8%) | 2% | 36% (−42%; 71%) | 0,64 (0,29; 1,42) | 0,20 |
| Deterioro de la HAP n (%) | 93 (37,2%) | 59 (24,4%) | 13% | 49% (27%; 65%) | 0,51 (0,35; 0,73) | <0,0001 |
| Inicio de prostanoides i.v./s.c. n (%) | 6 (2,4%) | 1 (0,4%) | 2% | |||
| abasado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox b% de pacientes con un evento a los 36 meses = 100 × (1 – cálculo de KM) cmuerte por cualquier causa hasta el FdT independientemente del deterioro previo | ||||||
El número de muertes por cualquier causa hasta elFdE con macitentán 10mg fue de 35frente a44 con placebo (HR0,77; ICdel97,5%:0,46 a1,28).
El riesgo de muerte u hospitalización relacionada con laHAP hasta elFdT se redujo en un 50% (HR0,50; ICdel97,5%:0,34 a0,75; pde la prueba del logaritmo del rango<0,0001) en pacientes tratados con macitentán 10mg (50eventos) respecto a placebo (84eventos). A los 36meses, el44,6% de los pacientes tratados con placebo y el 29,4% de los tratados con macitentán 10mg (Reducción del Riesgo Absoluto=15,2%) habían sido hospitalizados porHAP o habían muerto por una causa relacionada con laHAP.
Variables sintomáticas
La capacidad de realizar ejercicio se evaluó como variable secundaria. El tratamiento con macitentán 10mg a los 6meses dio lugar a un aumento medio corregido para placebo en elTM6M de 22metros (ICdel97,5%:3a41; p=0,0078). La evaluación delTM6M en función de la clase funcional dio lugar a un aumento medio corregido para placebo entre basal y el mes6 en los pacientes con CFIII/IV de 37metros (ICdel97,5%:5a69) y de 12metros en la CFI/II (ICdel97,5%:?8a33). El aumento en elTM6M alcanzado con macitentán se mantuvo durante todo el estudio.
El tratamiento con macitentán 10mg a los 6meses dio lugar a una probabilidad un74% mayor de mejora de laCF de laOMS respecto a placebo (cociente de riesgo de1,74; ICdel97,5%:1,10a2,74; p=0,0063).
Macitentán 10mg mejoró la calidad de vida según la evaluación del cuestionarioSF‑36.
Variables hemodinámicas
Se evaluaron los parámetros hemodinámicos en un subconjunto de pacientes (placebo[N=67], macitentán10mg[N=57]) después de 6meses de tratamiento. Los pacientes tratados con macitentán 10mg alcanzaron una reducción mediana del 36,5% (ICdel97,5%:21,7a49,2%) en la resistencia vascular pulmonar y un aumento de0,58l/min/m2 (ICdel97,5%:0,28a0,93l/min/m2) en el índice cardíaco en comparación con placebo.
Datos a largo plazo en pacientes con HAP
En el seguimiento a largo plazo de 242pacientes que fueron tratados con macitentán 10mg durante la fase doble ciego (DC) del estudio SERAPHIN, 182 de los cuales continuaron recibiendo macitentán en la fase de extensión en régimen abierto (RA) (SERAPHIN RA) (cohorte DC/RA), las estimaciones de Kaplan-Meier para la supervivencia a 1, 2, 5, 7 y 9años fueron del 95%, 89%, 73%, 63% y 53%, respectivamente. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 5,9años.
Población pediátrica
La eficacia en la población pediátrica se basa principalmente en un ejercicio de extrapolación basado en la correspondencia de la exposición con el intervalo de dosis eficaces para adultos, dada la similitud de la enfermedad en niños y adultos, así como en los datos de eficacia y seguridad del estudio TOMORROW de faseIII que se describen a continuación.
Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, de faseIII con un período de extensión abierto de un solo grupo (TOMORROW) para evaluar la farmacocinética, eficacia y seguridad de macitentán en pacientes pediátricos con HAP sintomática.
La variable primaria fue la caracterización de la farmacocinética (ver sección5.2).
La variable secundaria combinada clave fue el tiempo transcurrido hasta la primera progresión de la enfermedad confirmada por el Comité de Acontecimientos Clínicos (CEC) entre la aleatorización y la visita al final del periodo central (EOCP) definida como muertes (cualquier causa), septostomía auricular o anastomosis de Potts, inscripción en la lista de trasplante de pulmón, hospitalización por empeoramiento de la HAP o empeoramiento clínico de la HAP. El empeoramiento clínico de la HAP se definió como: necesidad o inicio de un nuevo tratamiento específico para la HAP o diuréticos intravenosos o uso continuo de oxígeno y al menos 1de los siguientes: empeoramiento de la CF de la OMS, o nueva aparición o empeoramiento de síncope, o nueva aparición o empeoramiento de al menos 2síntomas de HAP o nueva aparición o empeoramiento de signos de insuficiencia cardiaca derecha que no responden a los diuréticos orales.
Entre otras variables secundarias se incluyeron el tiempo hasta la primera hospitalización por HAP confirmada por el CEC, el tiempo hasta la muerte producida por HAP confirmada por el CEC ambos entre la aleatorización y el EOCP, el tiempo hasta la muerte por cualquier causa entre la aleatorización y el EOCP, el cambio en la CF de la OMS y los datos de la prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP).
Población pediátrica (de ≥2años a menos de 18años de edad)
Se aleatorizó 1:1 a un total de 148pacientes con edades comprendidas entre ≥2años y <18años para recibir macitentán o el tratamiento estándar (SoC). El SoC incluía el tratamiento no específico de la HAP y/o hasta 2medicamentos específicos para la HAP (incluyendo otro ARE) y excluyendo el macitentán y los prostanoides intravenosos/subcutáneos. La edad media fue de 9,8años (rango entre 2,1años y 17,9años), con 35 (23,6%) con edades ≥2 a <6años, 61 (41,2%) con edades ≥6 a <12 años, y 52 (35,1%) con edades ≥12 a <18años. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (51,4%) y de sexo femenino (59,5%). Los pacientes estaban clasificados como CF I de la OMS (25,0%), CF II (56,1%) o CF III (18,9%).
La HAP idiopática fue la etiología más frecuente en la población del estudio (48,0%), seguida de la HAP asociada a cardiopatía congénita postoperatoria (28,4%), la HAP con cardiopatía congénita fortuita (17,6%), la HAP hereditaria (4,1%) y la HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo (2,0%). La cardiopatía congénita fortuita solo incluía defectos fortuitos típicamente pequeños como derivaciones pre-tricuspídeas, post-tricuspídeas, comunicación interauricular, comunicación interventricular, conducto arterial persistente, ninguno considerado causante del grado de HAP.
La duración media del tratamiento en el estudio aleatorizado fue de 183,4semanas en el grupo de macitentán y de 130,6semanas en el grupo de SoC.
Se observó un menor número de acontecimientos para la variable secundaria clave de progresión de la enfermedad confirmada por el CEC en el grupo de macitentán (21acontecimientos/73pacientes, 29%) en comparación con el grupo de SoC (24acontecimientos/75pacientes, 32%), una reducción del riesgo absoluto del 3%. El hazard ratio fue de 0,828 (IC del 95%: 0,460; 1,492; valor de p estratificado bilateral=0,567). La progresión numérica para el beneficio se debió principalmente al empeoramiento clínico de la HAP.
Otros análisis de eficacia secundarios
Se observó el mismo número de acontecimientos de primera hospitalización por HAP confirmada en ambos grupos (macitentán11 frente a SoC11; HR ajustado=0,912, IC del 95%=[0,393; 2,118]). En relación al tiempo transcurrido hasta la muerte por HAP confirmada por el CEC y la muerte por cualquier causa, se observó un total de 7muertes (6de ellas debidas a HAP según el CEC) en el grupo de macitentán frente a 6muertes (4de ellas debidas a HAP según el CEC) en el grupo de SoC.
En la semana12 se observó una proporción numéricamente mayor de pacientes clasificados como CFI o II de la OMS en el grupo de macitentán en comparación con el grupo de SoC (88,7% en el grupo de macitentán frente a 81,7% en el grupo de SoC) y en la semana24 (90,0% en el grupo de macitentán frente a 82,5% en el grupo de SoC).
El tratamiento con macitentán mostró una tendencia a la reducción del porcentaje de NT-proBNP (pmol/l) basal en la semana12 en comparación con el grupo de SoC (cociente de medias geométricas: 0,72; IC del 95%: 0,49 a 1,05), pero los resultados no fueron estadísticamente significativos (valor de p bilateral de 0,086). La tendencia no significativa fue menos pronunciada en la semana 24 (cociente de medias geométricas: 0,97; IC del 95%: 0,66 a 1,43; valor de p bilateral de 0,884).
Otros 5pacientes japoneses (de ≥2años a menos de 18años) recibieron tratamiento con macitentán en el estudio PAH3001. PAH3001 era un estudio multicéntrico, abierto, de un solo grupo, de faseIII en pacientes pediátricos japoneses (entre ≥3meses y <15años de edad) con HAP, realizado para evaluar la farmacocinética y la eficacia de macitentán. La mediana de edad en el momento del reclutamiento fue de 9años (rango de 2a 13años). La mediana del cambio relativo de NT-proBNP desde el inicio fue de 1,81 (rango de 0,53 a 3,47) en la semana12 y de 1,26 (rango de 0,52 a 1,90) en la semana24. La mediana de reducción en el iRVP (índice de resistencia vascular pulmonar) desde el inicio en la semana24 fue de 0,21UW m2 (unidades Wood por metro cuadrado) (reducción del rango de 5hasta un incremento de2,84).
Los resultados de eficacia de los pacientes de edades comprendidas entre ≥2años y menos de 18años fueron similares a los de los pacientes adultos.
Población pediátrica (de ≥1mes a menos de 2años de edad)
Se reclutaron otros 11pacientes, con edades comprendidas entre ≥1mes y menos de 2años, para recibir macitentán sin aleatorización, 9pacientes del grupo abierto del estudio TOMORROW y 2pacientes japoneses del estudio PAH3001.
Al inicio del estudio, 6pacientes del estudio TOMORROW recibían tratamiento con iPDE5. En el momento del reclutamiento, la edad de los pacientes oscilaba entre 1,2 y 1,9años. Los pacientes estaban clasificados como CFII de la OMS (4) o CFI (5). La HAP asociada a cardiopatía congénita fue la etiología más frecuente (5pacientes), seguida de la HAP idiopática (4pacientes). La dosis diaria administrada inicialmente fue de 2,5mg de macitentán hasta que los pacientes cumplieron 2años de edad. Tras una mediana de seguimiento de 37,3semanas, ninguno de los pacientes había experimentado un acontecimiento de progresión de la enfermedad confirmado por el CEC, una hospitalización por HAP confirmada por el CEC, una muerte por HAP confirmada por el CEC o un acontecimiento de muerte por cualquier causa. El NT-proBNP se redujo en un 42,9% (N=6) en la semana12, en un 53,2% (N=5) en la semana24 y en un 26,1% (N=6) en la semana36.
Al inicio del estudio, 1paciente japonés del estudio PAH3001 recibía tratamiento con iPDE5. Ambos pacientes japoneses eran varones y sus edades en el momento del reclutamiento eran de 21 y 22meses. La etiología principal en ambos pacientes era HAP postoperatoria. La dosis diaria administrada inicialmente fue de 2,5mg de macitentán hasta que los pacientes alcanzaron 2años de edad. En la semana24, se observó una reducción de los niveles basales de NT-proBNP de -3,894pmol/l y -16,402pmol/l. La reducción en el iRVP desde el inicio en la semana24 fue de 2,64 UW m2 en 1 paciente. En el segundo paciente, la reducción del iRVP se determinó en la semana 39 y fue de 5,39UW m2. Ambos pacientes se mantuvieron estables en CF de Panamá hasta la semana52, manteniendo sus clasificaciones iniciales de CFII y CFI, respectivamente.
No se estableció la correspondencia de la exposición con pacientes adultos en este grupo de edad (ver las secciones4.2 y5.2).
La farmacocinética de macitentán y su metabolito activo se han documentado principalmente en sujetos adultos sanos. La exposición a macitentán en pacientes conHAP fue aproximadamente 1,2veces superior que en sujetos sanos. La exposición al metabolito activo en pacientes, que es aproximadamente 5veces menos potente que macitentán, fue aproximadamente 1,3veces superior respecto a los sujetos sanos. La farmacocinética de macitentán en los pacientes conHAP no se vio influenciada por la gravedad de la enfermedad.
Después de la administración repetida, la farmacocinética de macitentán es proporcional a la dosis hasta los30mg, inclusive.
Absorción
Las concentraciones plasmáticas máximas de macitentán se alcanzan unas 8-9horas después de la administración tanto de los comprimidos recubiertos con película como de los comprimidos dispersables. A partir de entonces, las concentraciones plasmáticas de macitentán y su metabolito activo se reducen lentamente, con una semivida de eliminación aparente de aproximadamente 16horas y48horas, respectivamente.
En sujetos sanos, la exposición a macitentán y su metabolito activo permanece inalterada en presencia de alimentos y, por tanto, macitentán se puede tomar con o sin alimentos.
Distribución
Macitentán y su metabolito activo aprocitentán se unen de forma importante a las proteínas plasmáticas (>99%), principalmente a la albúmina y, en menor medida, a la alfa‑1‑glucoproteína ácida. Macitentán y su metabolito activoaprocitentán se distribuyen bien en los tejidos tal como indica un volumen de distribución (Vss/F) aparente de aproximadamente50l y40l para macitentán yaprocitentán, respectivamente.
Biotransformación
Macitentán tiene cuatro vías metabólicas principales. La despropilación oxidativa de la sulfamida proporciona un metabolito farmacológicamente activo aprocitentán. Esta reacción depende del sistema del citocromoP450, principalmente CYP3A4 (aproximadamente el99%) con contribuciones mínimas de CYP2C8, CYP2C9 yCYP2C19. El metabolito activo circula en el plasma humano y puede contribuir al efecto farmacológico. Otras vías metabólicas proporcionan productos sin actividad farmacológica. En relación con estas vías, CYP2C9 tiene una función predominante, con contribuciones menores de CYP2C8, CYP2C19 yCYP3A4.
Eliminación
Macitentán solo se excreta después de un metabolismo extenso. La principal vía de excreción es a través de la orina, que representa aproximadamente la eliminación del50% de la dosis.
Comparación entre las formulaciones de comprimidos recubiertos con película y comprimidos dispersables
Se estableció la bioequivalencia de macitentán 10mg entre el comprimido recubierto con película y 4 comprimidos dispersables de2,5mg en un estudio con 28sujetos sanos.
Poblaciones especiales
No hay un efecto clínicamente relevante de la edad, el sexo o el origen étnico en la farmacocinética de macitentán y su metabolito activo.
Insuficiencia renal
La exposición a macitentán y su metabolito activo se incrementó en1,3y1,6veces, respectivamente, en pacientes adultos con insuficiencia renal grave. Este aumento no se considera clínicamente relevante (ver las secciones4.2 y4.4).
Insuficiencia hepática
La exposición a macitentán se redujo en un21%, 34% y6% y, la del metabolito activo en un20%, 25%y25% en sujetos adultos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, respectivamente. Esta reducción no se considera clínicamente relevante (ver las secciones4.2 y4.4).
Población pediátrica (de ≥1mes a menos de 18años de edad).
Se caracterizó la farmacocinética de macitentán y su metabolito activo aprocitentán en 52pacientes pediátricos que tenían ≥2años y en 11pacientes que tenían ≥1mes a menos de 2años. Entre ellos se incluían 5 y 2pacientes japoneses en las categorías de edad respectivas del estudio PAH3001.
Las pautas de macitentán basadas en el peso tuvieron como resultado exposiciones observadas/simuladas en pacientes pediátricos de edades comprendidas entre 2años y menos de 18años comparables a las exposiciones observadas en pacientes adultos con HAP y sujetos sanos que recibieron 10mg una vez al día.
No se alcanzaron exposiciones de macitentán comparables a las de pacientes adultos con HAP que recibieron 10mg una vez al día para el grupo de edad de ≥1mes a menos de 2años (ver sección4.2).
Datos farmacéuticos - MACITENTAN 10 MG
Núcleo del comprimido
Lactosa monohidrato
Carboximetilalmidón sódico (tipo A)
Povidona (K-30)
Polisorbato80
Fumarato de estearilo y sodio
Material del recubrimiento
Poli(alcohol vinílico) (E1203)
Dióxido de titanio (E171)
Talco (E553b)
Lecitina de soja (E322)
Goma de xantano (E415)
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Blíster:
Blíster de aluminio liso de PVC/PE/PVDC con 30 unidades.
Frasco de HDPE:
Envase de polietileno de alta densidad con tapón de plástico a prueba de niños, revestimiento de pulpa y frasco de sílica gel con 30 unidades.
Cada frasco contiene un desecante de sílica gel de 2 g de desecante de sílica gel. No tomar ni abrir el envase de sílica gel.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.