Grupo farmacoterapéutico: Otros supresores de la tos, código ATC: R05DB29

Mecanismo de acción

Gefapixant es un antagonista selectivo del receptor P2X3. Gefapixant también tiene actividad frente al subtipo de receptor P2X2/3. Los receptores P2X3 son canales de iones regulados por el ATP que se encuentran en las fibrasC sensitivas del nervio vago en las vías respiratorias. Las fibrasC se activan en respuesta a la inflamación o a irritantes químicos. El ATP se libera de las células de la mucosa de las vías respiratorias en condiciones de inflamación. La unión del ATP extracelular a los receptores P2X3 se detecta como una señal de daño por parte de las fibrasC. La activación de las fibrasC, que el paciente siente como una necesidad de toser, inicia un reflejo de tos. El bloqueo de la señal que el ATP produce a través de los receptores P2X3 reduce la activación excesiva de los nervios sensitivos y la tos excesiva inducida por el ATP extracelular.

Eficacia clínica y seguridad

Estudios de tos crónica refractaria o idiopática que evalúan la frecuencia objetiva de la tos

Se estudió la eficacia de Lyfnua para el tratamiento de la tos crónica refractaria o idiopática en dos estudios de 52semanas, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en adultos con tos crónica refractaria o idiopática. Se definió la tos crónica refractaria (TCR) como la tos asociada a una enfermedad comórbida (p. ej., asma, enfermedad por reflujo gastroesofágico o síndrome de tos de las vías respiratorias superiores) que persistía a pesar del tratamiento adecuado de la enfermedad comórbida. Se definió la tos crónica idiopática (TCI) como la tos que no se asociaba a ninguna enfermedad comórbida a pesar de una evaluación clínica exhaustiva.

El objetivo primario de ambos estudios de fase3 fue evaluar la eficacia de Lyfnua para reducir la frecuencia de tos durante 24horas en relación con placebo. Los objetivos secundarios fueron la reducción de la frecuencia de la tos en horas de vigilia y la calidad de vida específica de la tos. En ambos estudios, los pacientes fueron aleatorizados para recibir dos veces al día dosis de Lyfnua de 45 mg, 15 mg o placebo. El periodo primario de eficacia en el estudio COUGH-1 (NCT03449134) fue de 12 semanas seguido por un periodo de extensión enmascarado de 40 semanas. El periodo primario de eficacia en el estudio COUGH-2 (NCT03449147) fue de 24 semanas seguido por un periodo de extensión enmascarado de 28 semanas.

Los pacientes incluidos en los estudios COUGH-1 y COUGH-2 no eran fumadores en el momento del reclutamiento, no estaban recibiendo inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), habían sido diagnosticados de TCR o TCI y tenían tos crónica desde hacía más de 1 año. La mayoría de los pacientes eran mujeres (75%), de raza blanca (80%) y europeos (53%) con una media de edad de 58 años (intervalo, 19 a 89) y el 7 % de los pacientes eran mayores de 75 años. Un total de 61,5 % de los pacientes habían sido diagnosticados de TCR, el 38,5 % habían sido diagnosticados de TCI y la media de duración de la tos crónica era de 11 años.

Frecuencia de la tos

En los estudios COUGH-1 y COUGH-2, los pacientes tratados con Lyfnua 45mg dos veces al día mostraron una reducción significativa de la frecuencia de la tos durante 24horas en comparación con placebo (Tabla2). La reducción de la frecuencia de la tos durante 24horas se observó en la semana4 y persistió durante todo el periodo primario de eficacia (12semanas en el estudio COUGH-1 y 24semanas en el estudio COUGH-2; Figura1).

El grupo tratado con gefapixant 15mg dos veces al día no mostró una reducción significativa de la frecuencia de la tos durante 24horas en ninguno de los estudios.

Tabla2: resultados de frecuencia de la tos durante 24horas con Lyfnua 45mg dos veces al día (COUGH-1 y COUGH-2)

Figura1: análisis de la frecuencia de la tos durante 24horas a lo largo del tiempo con Lyfnua 45mg dos veces al día (COUGH-1 y COUGH-2)

Calidad de vida específica de la tos

El estudio COUGH-2 fue diseñado específicamente para evaluar el impacto de Lyfnua sobre la calidad de vida específica de la tos en relación con placebo, medida mediante el cuestionario de tos de Leicester (LCQ, por sus siglas en inglés) (la puntuación posible va de 3a21, de manera que las puntuaciones más altas indican una mejor calidad de vida). Se definió como clínicamente importante un aumento≥1,3puntos respecto al valor inicial en la puntuación total del LCQ. En el estudio COUGH-2, la posibilidad de tener una mejora clínicamente importante de la calidad de vida específica de la tos fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento con Lyfnua 45mg que en el grupo placebo, medido en la semana24 (ver Tabla3).

Tabla3: calidad de vida específica de la tos con Lyfnua 45mg dos veces al día (COUGH-2): proporción de pacientes con un aumento ≥1,3puntos con respecto al valor inicial en la puntuación total del LCQ en la semana24

Estudio de tos crónica refractaria o idiopática de reciente aparición que evalúa los resultados notificados por los pacientes.

La eficacia de Lyfnua en adultos con TCR o TCI de reciente aparición se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (NCT04193202). Se define reciente aparición como tener TCR o TCI durante >8semanas, pero <12meses.

El objetivo principal del estudio fue demostrar que Lyfnua era efectivo para mejorar la calidad de vida específica de la tos relacionada con la salud, medida como la variación con respecto al valor inicial en la puntuación total del LCQ a las 12semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir dos veces al día dosis de Lyfnua 45mg o placebo.

Los pacientes incluidos en el estudio eran no fumadores en el momento del reclutamiento, no estaban recibiendo inhibidores de la ECA, habían sido diagnosticados de TCR o TCI, tenían una puntuación de ≥40mm en la escala visual análoga (VAS, por sus siglas en inglés) de la gravedad de la tos, y tenían una tos crónica durante <12meses. La mayoría de los pacientes eran mujeres (65%), de raza blanca (72%) y europeos (59%) con una media de edad de 53años (intervalo de 18 a 83años). Un total de 70,8% de los pacientes habían sido diagnosticados de TCR, el 29,2% habían sido diagnosticados de TCI, y la media de duración de la tos crónica era de 7,2meses.

Calidad de vida específica de la tos

Los pacientes tratados con Lyfnua 45 mg dos veces al día tuvieron una mejora significativamente superior en la puntuación total del LCQ respecto al valor inicial en la semana 12 en comparación con placebo (Tabla 4).

Tabla4: análisis de la puntuación total del LCQ para Lyfnua 45mg dos veces al día

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Lyfnua en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la tos crónica refractaria o idiopática (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Se estudió la farmacocinética de gefapixant en adultos sanos y en adultos con TCR o TCI y fueron similares en estas dos poblaciones. El AUC plasmático medio y la concentración máxima (Cmáx) en el estado estacionario son 4144 ng·h/ml y 531 ng/ml con el tratamiento con gefapixant 45 mg dos veces al día. Se alcanza el estado estacionario en el plazo de 2 días, con un cociente de acumulación de 1,4 a 1,5 veces.

Absorción

Después de la administración oral de gefapixant, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx) fue de1 a4horas. Los aumentos de la exposición son proporcionales a la dosis después de dosis múltiples de hasta 300mg dos veces al día. La fracción absorbida de gefapixant es de al menos el 78%.

Efecto de los alimentos

En relación con las condiciones en ayunas, la administración oral de una dosis única de gefapixant de 50mg con una comida estándar rica en grasas y rica en calorías no tuvo efecto sobre el AUC o la Cmáx de gefapixant.

Distribución

De acuerdo con los análisis de farmacocinética poblacional, el volumen de distribución aparente medio en el estado estacionario se calcula que es de 138l después de la administración oral de una dosis de 45mg.

In vitro, gefapixant muestra baja unión a proteínas plasmáticas (55%) y tiene un cociente de sangre a plasma de 1,1. De acuerdo con los estudios preclínicos, gefapixant tiene baja penetración en el SNC.

Biotransformación

El metabolismo hepático es una vía secundaria de eliminación de gefapixant, que conlleva oxidación y glucuronidación. Después de la administración oral de [14C] gefapixant, el 14% de la dosis administrada se recuperó como metabolitos en la orina y en las heces. El gefapixant inalterado es el principal componente relacionado con el fármaco presente en el plasma (87%) y cada metabolito circulante representó menos del 10% de la radiactividad total detectada.

Eliminación

La excreción renal es la vía principal de eliminación de gefapixant y conlleva tanto filtración renal pasiva como mecanismos de transporte activo. Gefapixant se recupera en la orina como compuesto original (~64%) o metabolitos (~12%) y el resto se recupera en las heces como compuesto original (~20%) o metabolitos (~2%). Se calcula que la secreción renal activa representa ≤50% de la eliminación total. In vitro, gefapixant es un sustrato de los transportadores MATE1, MATE2K, glucoproteína-P (gp‑P) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés). Gefapixant tiene una semivida terminal (t½) de 6–10horas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

La excreción renal es la vía principal de eliminación de gefapixant. La insuficiencia renal leve o moderada (TFGe?30ml/minuto/1,73m2) no tiene un efecto clínicamente importante sobre la exposición de gefapixant.

En un análisis de farmacocinética poblacional que incluyó a pacientes con tos crónica refractaria o idiopática, se predijo que la media de AUC y Cmáx de gefapixant aumentaban en un 89% y un 54%, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe<30ml/minuto/1,73m2) en comparación con aquellos con función renal normal. Para mantener exposiciones sistémicas similares a las obtenidas con la función renal normal, se recomienda ajustar la dosis (ver sección4.2).

Insuficiencia hepática

El metabolismo hepático es una vía secundaria de eliminación. La mayor parte de una dosis oral se recuperó como el compuesto original inalterado en la orina (64%) o en las heces (20%). No se realizó un estudio dedicado a sujetos con insuficiencia hepática, porque no es probable que el deterioro de la función hepática tenga un efecto clínicamente importante sobre la exposición (ver sección4.2).

Efectos de la edad, el peso corporal, el sexo, la etnia y la raza

De acuerdo con un análisis de farmacocinética poblacional, la edad, el peso corporal, el sexo, la etnia y la raza no tienen un efecto clínicamente importante sobre la farmacocinética de gefapixant.

Interacciones medicamentosas

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de gefapixant

El metabolismo hepático es una vía secundaria de eliminación de gefapixant y la posibilidad de interacciones medicamentosas clínicamente importantes de gefapixant con la administración conjunta de inhibidores o inductores de las enzimas del citocromo P450 (CYP) o uridina ácido 5’-difosfoglucurónico glucuronosil transferasa (UGT) es baja.

El uso concomitante de un inhibidor de la bomba de protones, omeprazol, no tuvo efecto clínicamente importante sobre la farmacocinética de gefapixant.

De acuerdo con estudios in vitro, gefapixant es un sustrato de los transportadores de expulsión de múltiples fármacos y toxinas 1 (MATE1), MATE2K, glucoproteína-P (gp-P) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). En un estudio clínico de fase1, una dosis única de pirimetamina, que es un inhibidor de MATE1/MATE2K, aumentó el AUC de gefapixant en un 24%, una cantidad que no es clínicamente importante y no afectó a la Cmáx de gefapixant.

Efectos de gefapixant sobre la farmacocinética de otros medicamentos

De acuerdo con estudios in vitro, la posibilidad de que gefapixant cause inhibición o inducción de CYP es baja y, por tanto, es poco probable que gefapixant afecte al metabolismo de otros fármacos mediados por CYP.

Gefapixant es un inhibidor de MATE1, MATE2K y del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y OATP1B3 in vitro. Sin embargo, el riesgo de interacciones medicamentosas clínicamente importantes mediante la inhibición de estos transportadores es bajo con gefapixant administrado a dosis de 45mg dos veces al día. No está establecida la importancia clínica de la inhibición in vitro del transportador de cationes orgánicos1 (OCT1) por gefapixant. En un estudio clínico de fase1, dosis múltiples de gefapixant 45mg no afectaron a la exposición de pitavastatina, sustrato de OATP1B.

Núcleo del comprimido

Sílice coloidal anhidra (E551)

Crospovidona (E1202)

Hipromelosa (E464)

Estearato de magnesio (E470b)

Manitol (E421)

Celulosa microcristalina (E460)

Fumarato de estearilo y sodio

Recubrimiento con película

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Triacetina (E1518)

Óxido de hierro rojo (E172)

Cera de carnauba (E903)

No procede.

4años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blísteres de PVC/PE/PVdC de color blanco, opacos, con cubierta de lámina de aluminio de abertura a presión.

Envases de 28, 56 y 98comprimidos recubiertos con película en blísteres no perforados (14comprimidos por placa) y envases múltiples con 196 (2envases de 98) comprimidos recubiertos con película en blísteres no perforados.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.