ILARIS 150 MG/ML SOLUCION INYECTABLE

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inhibidores de interleucina, código ATC: L04AC08

Mecanismo de acción

Canakinumab es un anticuerpo monoclonal anti-interleucina humana-1 beta (IL-1 beta) del isotipo IgG1/κ humano. Canakinumab se une con alta afinidad específicamente a la IL-1 beta humana y neutraliza su actividad biológica mediante el bloqueo de la interacción con los receptores IL-1, lo que permite prevenir la activación del gen inducida por IL-1 beta y la producción de mediadores inflamatorios.

Efectos farmacodinámicos

CAPS,TRAPS, HIDS/MKD y FMF

En estudios clínicos, los pacientes de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD y FMF que presentan una sobreproducción incontrolada de IL-1 beta muestran una respuesta rápida y sostenida al tratamiento con canakinumab, es decir, los parámetros de laboratorio tales como niveles altos de la proteína C-reactiva (PCR) y de la proteínaA amiloidea (AAS), el recuento elevado de neutrófilos y plaquetas y la leucocitosis se normalizaron rápidamente.

Enfermedad de Still (AIJS y ESA)

La enfermedad de Still del adulto y la artritis idiopática juvenil sistémica son enfermedades graves autoinflamatorias producidas por la inmunidad innata a través de las citoquinas pro-inflamatorias, siendo la principal, IL-1-beta.

Las características comunes de AIJS y ESA incluyen fiebre, erupción cutánea, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, poliserositis y artritis. El tratamiento con canakinumab mejoró rápidamente y de forma sostenida las características articulares y sistémicas de AIJS con una reducción significativa del número de articulaciones inflamadas, rápida resolución de la fiebre y la reducción de reactantes de la fase aguda en la mayoría de los pacientes (ver Eficacia clínica y de seguridad).

Gota artrítica

Un ataque de gota artrítica es producido por cristales de urato (urato monosódico monohidratado) en las articulaciones y en los tejidos de alrededor de éstas, que desencadenan la producción de IL-1 beta por parte de los macrófagos residentes, mediante el complejo «NALP3 inflamasoma». La activación de macrófagos y la sobreproducción de IL-1 beta concomitante producen una respuesta inflamatoria dolorosa aguda. Otros activadores del sistema inmune innato, tales como agonistas endógenos de los receptores de tipo «toll-like» pueden contribuir a la activación transcripcional del gen IL-1 beta, iniciando un ataque de gota artrítica. Después del tratamiento con canakinumab, los marcadores inflamatorios CRP o SAA y los signos de inflamación aguda (p. ej. dolor, hinchazón, enrojecimiento) en la articulación afectada remiten rápidamente.

Eficacia clínica y seguridad

CAPS

La eficacia y la seguridad de canakinumab han sido demostradas en un total de 211 pacientes adultos y pediátricos con diversos grados de gravedad de la patología y distintos fenotipos de CAPS (incluidos FCAS/FCU, MWS, y NOMID/CINCA). En el estudio pivotal sólo se incluyeron pacientes con mutación NLRP3 confirmada.

En el estudio de fase I/II, el tratamiento con canakinumab mostró un inicio de acción rápido ya sea con la remisión o con una mejoría clínicamente significativa de los síntomas en un día tras la administración. Los parámetros de laboratorio tales como los niveles altos de PCR y AAS, el recuento elevado de neutrófilos y plaquetas, se normalizaron rápidamente al cabo de unos días de la inyección de canakinumab.

El estudio pivotal consistió en un estudio multicéntrico de 48semanas y tres partes: un periodo abierto de 8semanas (ParteI), un periodo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24semanas y opción de retirada (ParteII), seguido de un periodo abierto de 16semanas (ParteIII). El objetivo del estudio fue valorar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de canakinumab (150mg o 2mg/kg cada 8semanas) en pacientes con CAPS.

• ParteI: se observó una respuesta clínica y de biomarcadores completa acanakinumab(definida por el objetivo compuesto de la valoración global de la autoinflamación y la enfermedad cutánea por el médico ≤ mínima y los valores dePCRoAAS<10mg/litro) en el 97% de los pacientes durante los 7primeros días de tratamiento. Se apreciaron mejorías significativas en la valoración clínica por parte del médico de la actividad de la enfermedad autoinflamatoria: en la valoración global de la actividad de la enfermedad autoinflamatoria, la valoración de la enfermedad cutánea (erupción cutánea de tipo urticariforme), artralgias, mialgias, cefalea/migraña, conjuntivitis, fatiga/malestar general, valoración de otros síntomas relacionados y valoración de los síntomas por parte del paciente.

• ParteII: en el periodo con opción de retirada del estudio pivotal, la variable principal se definió como la proporción de pacientes con recaída/agravamiento: ninguno de los pacientes (0%) tratados concanakinumabempeoró frente al 81% de los pacientes asignados al grupo placebo.

• ParteIII: los pacientes tratados con placebo enla ParteII que empeoraron, recuperaron y mantuvieron la respuesta clínica y serológica tras su incorporación en la fase de extensión abierta concanakinumab.

Tabla2 Tabla resumen de la eficacia en el estudio pivotal faseIII, controlado con placebo y opción de retirada (PartII)

Se realizaron dos estudios de fase III a largo plazo, abiertos y no controlados. Uno fue un estudio de seguridad, tolerancia y eficacia con canakinumab en pacientes con CAPS. La duración total del tratamiento oscilaba desde los 6meses a los 2años. El otro fue un estudio abierto con canakinumab para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes japoneses con CAPS durante 24semanas, con una fase de extensión hasta 48semanas. El objetivo primario fue evaluar la proporción de pacientes sin recaídas a las 24semanas, incluyendo aquellos pacientes a los que se les incrementó la dosis.

En el análisis agrupado de la eficacia para estos dos estudios, el 65,6% de los pacientes que no habían sido tratados previamente con canakinumab alcanzaron una respuesta completa con 150mg o 2mg/kg, mientras que el 85,2% de los pacientes alcanzaron una respuesta completa a cualquier dosis. De los pacientes tratados con 600mg o 8mg/kg (o incluso superior), el 43,8% alcanzaron una respuesta completa. Menos pacientes de 2 a <4años de edad alcanzaron una respuesta completa (57,1%) comparado con pacientes pediátricos de más edad o pacientes adultos. De los pacientes que alcanzaron una respuesta completa, el 89,3% mantuvieron la respuesta sin recaídas.

La experiencia de los pacientes individuales que alcanzaron una respuesta completa después de un escalado de dosis de 600mg (8mg/kg) cada 8semanas sugiere que para pacientes que no alcanzan una respuesta completa o que no mantienen una respuesta completa con las dosis recomendadas (150mg o 2mg/kg para pacientes ≥15kg y ≤40kg), una dosis superior puede ser beneficiosa. En pacientes de 2 a <4años de edad y en pacientes con síntomas NOMID/CINCA se administró con frecuencia una dosis incrementada comparado con FCAS y MWS.

Se realizó un estudio de registro observacional de 6años para proporcionar datos sobre la seguridad y eficacia del tratamiento de canakinumab a largo plazo en pacientes adultos y pediátricos con CAPS en la práctica clínica habitual. El estudio incluyó 243pacientes con CAPS (incluyendo 85pacientes menores de 18años de edad). La actividad de la enfermedad se clasificó como ausente o leve/moderada en más del 90% de los pacientes en todos los puntos posteriores a la línea basal del estudio, y la media de los marcadores serológicos de la inflamación (CRP y SAA) fueron normales (<10mg/litro) en todos los puntos posteriores a la línea basal. Aunque aproximadamente el 22% de los pacientes que recibieron canakinumab requirieron ajuste de dosis, solo un pequeño porcentaje de pacientes (1,2%) interrumpió el tratamiento con canakinumab debido a la falta de efecto terapéutico.

Población pediátrica

Los estudios intervencionistas de CAPS con canakinumab comprenden un total de 80pacientes pediátricos de edades comprendidas entre 2 y 17años (aproximadamente la mitad de ellos han sido tratados en base a mg/kg). En general, no hubo diferencias clínicamente significativas en el perfil de eficacia, seguridad y tolerabilidad de canakinumab en pacientes pediátricos comparado con la población general de CAPS. La mayoría de los pacientes pediátricos alcanzaron la mejora en los síntomas clínicos y los marcadores objetivos de la inflamación (p.ej. SAA y CRP).

Se realizó un ensayo abierto de 56semanas para evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia de canakinumab en pacientes pediátricos con CAPS ≤4años de edad. Se evaluaron 17pacientes (incluyendo 6pacientes menores de 2años), utilizando dosis de inicio basadas en el peso de 2‑8mg/kg. En el ensayo también se evaluó el efecto de canakinumab sobre el desarrollo de anticuerpos a las vacunas estándares para niños. No se observaron diferencias en cuanto a seguridad o eficacia en pacientes menores de 2años comparado con pacientes a partir de 2años de edad. Todos los pacientes que recibieron vacunas no vivas según la práctica clínica habitual infantil (N=7), desarrollaron niveles protectores de anticuerpos.

TRAPS, HIDS/MKD y FMF

La eficacia y seguridad de canakinumab para el tratamiento de TRAPS, HIDS/MKD y FMF se demostró en un ensayo único, pivotal, de faseIII, de 4-partes (N2301) que consistía en tres cohortes separadas por enfermedad.

• ParteI: los pacientes a partir de 2años de edad, entraron en un periodo de selección de 12-semanas, en cada cohorte de enfermedades, durante el cual se evaluó la aparición de los brotes de la enfermedad.
• ParteII: los pacientes al inicio del brote se aleatorizarion en un periodo de tratamiento controlado con placebo, doble ciego de 16-semanas, durante el cual recibieron 150mg decanakinumab(2mg/kg para pacientes conpeso corporal ≤40kg) vía subcutánea (s.c.) o placebo cada 4semanas. A los pacientes >28días pero <2años de edad se les permitió entrar en el ensayo directamente, en un brazo abierto de la ParteII como pacientes no aleatorizados (y se excluyeron del análisis de eficacia primario).
• ParteIII: los pacientes que completaron las 16semanas de tratamiento y se clasificaron como respondedores, se volvieron a aleatorizar en un periodo de retirada, doble ciego de 24-semanas, durante el cual recibieroncanakinumab150mg (2mg/kg para pacientes ≤40kg) s.c. o placebo cada 8semanas.
• ParteIV: todos los pacientes de la ParteIII tratados concanakinumabfueron elegibles para entrar en el periodo de extensión del tratamiento, abierto, de 72-semanas.

Participaron un total de 185pacientes a partir de 28días de edad y un total de 181pacientes a partir de 2años de edad se aleatorizaron en la parteII del ensayo.

La variable principal de eficacia del periodo de tratamiento aleatorizado (ParteII) fue la proporción de respondedores en cada cohorte que presentaron resolución de su índice del brote de la enfermedad en el día15 y no experimentaron un nuevo brote durante el periodo de tratamiento de 16-semanas de recordatorio (definido como respuesta completa). La resolución del índice del brote de la enfermedad se definió como una Evaluación Global del Médico (PGA) del índice de Actividad de la Enfermedad <2 (“enfermedad mínima o sin enfermedad”) y la PCR dentro de un intervalo normal (≤10mg/l) o reducción ≥70% respecto al valor basal. Un nuevo brote se definió como un índice de PGA ≥2 (“enfermedad leve, moderada, o grave”) y PCR ≥30mg/l. Las variables secundarias, todas basadas en los resultados a la semana16 (final de la ParteII), incluyeron la proporción de pacientes que alcanzaron un índice de PGA de <2, la proporción de pacientes con remisión serológica (definida como PCR ≤10mg/l), y la proporción de pacientes con un nivel de AAS normalizado (definido como AAS ≤10mg/l).

Para la variable de eficacia principal, canakinumab fue superior a placebo en las tres cohortes de enfermedades. Canakinumab también demostró eficacia superior comparado con placebo para la variable secundaria de PGA <2 y PCR ≤10mg/l en las tres cohortes. Una proporción más elevada de pacientes presentó AAS normalizado (≤10mg/l) a la semana16 con el tratamiento de canakinumab comparado con placebo en las tres cohortes, con una diferencia estadísticamente significativa observada en los pacientes con TRAPS (ver Tabla3 con los resultados del estudio a continuación).

Tabla3 Tabla resumen de eficacia en el ensayo de FaseIII, pivotal, aleatorizado, en el periodo de tratamiento controlado con placebo (ParteII)

Ajuste de dosis

En la ParteII del ensayo, los pacientes tratados con canakinumab que presentaban actividad de la enfermedad persistente recibieron una dosis adicional de 150mg (o 2mg/kg para pacientes ≤40kg) durante el primer mes. Esta dosis adicional puede administrarse tan pronto como 7días después de la primera dosis de tratamiento. Todos los pacientes a los que se les ajustó la dosis permanecieron con la dosis incrementada de 300mg (o 4mg/kg para pacientes ≤40kg) cada 4semanas.

En un análisis exploratorio de la variable principal, se observó que en pacientes con una respuesta inadecuada después de la primera dosis, un ajuste de la dosis dentro del primer mes a una dosis de 300mg (o 4mg/kg) cada 4semanas mejoró el control de los brotes, redujo la actividad de la enfermedad y normalizó los niveles de PCR y AAS.

Pacientes pediátricos:

Se incluyeron en el ensayo dos pacientes con HIDS/MKD no aleatorizados, de >28días de edad pero <2años y recibieron canakinumab. Un paciente presentó resolución del índice del brote en el día15 después de recibir una dosis única de canakinumab 2mg/kg, pero interrumpieron el tratamiento después de esta primera dosis debido a reacciones adversas graves (pancitopenia e insuficiencia hepática). Este paciente se presentó al inicio del ensayo con un antecedente de púrpura trombocitopénica inmune y una situación médica activa de función hepática anormal. El segundo paciente recibió una dosis de inicio de 2mg/kg de canakinumab y una dosis adicional de 2mg/kg a la semana3, y se evaluó a la semana5 para recibir una dosis de 4mg/kg administrados cada 4semanas hasta el final de la Parte II del ensayo. Se alcanzó la resolución del brote de la enfermedad a la semana5 y el paciente no experimentó ningún nuevo brote al final de la ParteII del ensayo (semana16).

Enfermedad de Still (AIJS y ESA)

AIJS

Se evaluó la eficacia de canakinumab para el tratamiento de SJIA activo en dos estudios pivotales de faseIII (G2305 y G2301). Los pacientes reclutados fueron de 2 a <20años de edad (edad media de 8,5años y duración media de la enfermedad de 3,5años al inicio del estudio) y tenían la enfermedad activa definida como ≥2articulaciones con artritis activa, fiebre y elevación de la CRP.

Estudio G2305

El estudio G2305 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 4semanas para la evaluación de la eficacia a corto plazo de canakinumab en 84pacientes aleatorizados que recibieron una dosis única de 4mg/kg (hasta 300mg) o de placebo canakinumab. El objetivo primario fue el porcentaje de pacientes que en el día15 lograron una mejoría mínima del 30% en el criterio de respuesta American College of Rheumatology (ACR) adaptado para incluir ausencia de fiebre. El tratamiento con canakinumab mejoró todos los resultados de respuesta ACR pediátricos en comparación con placebo en los días15 y 29 (Tabla4).

Tabla4 Respuesta ACR pediátricos y estado de la enfermedad en el día15 y 29

Los resultados de los componentes del ACR adaptado para pediatría que incluye manifestaciones sistémicas y artríticas, fueron consistentes con los resultados generales de respuesta ACR. El cambio medio en el número de articulaciones con artritis activa y el rango de movimiento limitado, en el día 15, eran del 67% y del 73% para canakinumab (N=43) respectivamente, en comparación con un cambio medio del 0% y 0% para placebo (N=41). El cambio medio en la puntuación de dolor del paciente (0‑100mm escala analógica visual) en el día15 fue de ‑50,0mm para canakinumab (N=43) en comparación con +4,5mm para placebo (N=25). El cambio medio en la puntuación de dolor entre los pacientes tratados con canakinumab fue consistente en el día29.

Estudio G2301

Estudio G2301 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con diseño de retirada en la prevención de brotes con canakinumab. El estudio consistió en dos partes con dos objetivos primarios independientes (retirada de esteroides con éxito y tiempo hasta el brote). En la Parte I (abierto) se reclutaron 177pacientes y recibieron 4mg/kg (hasta 300mg) de canakinumab administrado cada 4semanas durante un máximo de 32semanas. Los pacientes en la Parte II (doble ciego) recibieron 4mg/kg de canakinumab o placebo cada 4semanas hasta que se produjeron 37brotes.

Retirada de corticoides:

Del total de 128pacientes que entraron en la Parte I tomando corticoides, 92 intentaron disminuir los corticoides. Cincuenta y siete (62%) de los 92pacientes que intentaron disminuir la dosis lo consiguieron y 42 (46%), discontinuaron los corticoides.

Tiempo hasta el brote:

Los pacientes que toman canakinumab en la Parte II tenían un 64% menos de riesgo de brotes, en comparación con el grupo placebo (tasa de riesgo de 0,36, IC del 95%: 0,17 a 0,75, p = 0,0032). Sesenta y tres de los 100 pacientes que entraron en la Parte II, ya fueran asignados a placebo o canakinumab, no experimentaron un brote durante el período de observación (hasta un máximo de 80semanas).

Relacionada con la salud y la calidad de vida los resultados de los estudios G2305 y G2301

El tratamiento con canakinumab mejoró clínicamente de manera significativa la función física de los pacientes y la calidad de vida. En el estudio G2305, la mejoría media del Cuestionario de Evaluación de Salud Infantil de Mínimos Cuadrados fue de 0,69 para canakinumab vs placebo, lo que representa una diferencia mínima clínicamente importante de 3,6veces de 0,19 (p=0,0002). La mejoría media al final de la Parte I del estudio G2301 fue de 0,88 (79%). Se notificaron mejorías estadísticamente significativas en el Cuestionario de Salud Infantil – en los resultados PF50 de canakinumab vs placebo en el estudio G2305 (p=0,0012 físicamente, p=0,0017 estado psicosocial).

Análisis de eficacia

Para evaluar el mantenimiento de la eficacia se combinaron los datos de los estudios G2305, G2301 y el estudio de extensión de las primeras 12semanas de tratamiento con canakinumab. Estos datos mostraron mejoras similares desde el inicio hasta la semana12 en las respuestas ACR adaptado pediátrico y de sus manifestaciones a los observados en el estudio controlado con placebo (G2305). En la semana12, las respuestas ACR adaptado pediátrico 30, 50, 70, 90 y 100 fueron del 70%, 69%, 61%, 49% y 30%, respectivamente, y el 28% de los pacientes tenían enfermedad inactiva (N=178).

Existe evidencia, aunque limitada, de los ensayos clínicos que indica que los pacientes que no responden a tocilizumab o anakinra pueden responder a canakinumab.

Estudio G2301E1

La eficacia observada en los estudios G2305 y G2301 se mantuvo en el estudio abierto de extensión a largo plazo G2301E1. De los 270pacientes con AIJS en el estudio, 147pacientes recibieron tratamiento con canakinumab en los estudios G2305 o G2301 (CohorteI), y 123 eran pacientes sin tratamiento previo con canakinumab (CohorteII). Los pacientes en la CohorteI se trataron durante un tiempo medio de 3,2años (hasta 5,2años), y los pacientes en la CohorteII se trataron durante un tiempo medio de 1,8años (hasta 2,8años). En el estudio de extensión, todos los pacientes recibieron 4mg/kg de canakinumab (hasta un máximo de 300mg) cada 4semanas. En ambas cohortes, se permitió que los pacientes que fueron respondedores bien controlados (definidos retrospectivamente como ACR pediátrico adaptado≥90) y que no necesitaron tratamiento concomitante con corticosteroides, redujeran su dosis de canakinumab a 2mg/kg cada 4semanas (62/270; 23%).

Estudio G2306

El estudio G2306 era un estudio abierto para evaluar el mantenimiento de la respuesta al tratamiento con una reducción de la dosis de canakinumab (2mg/kg cada 4semanas) o una prolongación del intervalo entre dosis (4mg/kg cada 8semanas) en pacientes con AIJS que estaban recibiendo canakinumab 4mg/kg cada 4semanas. Setenta y cinco pacientes de 2 a 22años de edad que mantenían un estado inactivo de la enfermedad durante un mínimo de 6meses consecutivos (remisión clínica) con canakinumab en monoterapia, incluyendo pacientes que eran capaces de mantener el estado de la enfermedad inactivo con interrupción del tratamiento concomitante con corticosteroides y/o metotrexato utilizados durante un mínimo de 4semanas, se aleatorizaron para recibir canakinumab 2mg/kg cada 4semanas (N=38) o canakinumab 4mg/kg cada 8semanas (N=37). Después de 24semanas, el 71% (27/38) de los pacientes que recibieron la dosis reducida (2mg/kg cada 4semanas) y el 84% (31/37) de los pacientes que recibieron una prolongación del intervalo entre dosis (4mg/kg cada 8semanas) fueron capaces de mantener el estado de la enfermedad inactivo durante 6meses. De los pacientes en remisión clínica que continuaron con reducciones de la dosis posteriores (1mg/kg cada 4semanas) o prolongación del intervalo entre dosis (4mg/kg cada 12semanas), el 93% (26/28) y el 91% (30/33) de los pacientes, respectivamente, fueron capaces de mantener el estado inactivo de la enfermedad durante 6meses. Los pacientes que mantuvieron el estado inactivo de la enfermedad durante 6meses adicionales a este régimen de dosis inferior se les permitió interrumpir el tratamiento con canakinumab. En general, el 33% (25/75) de los pacientes aleatorizados a los brazos de reducción de dosis o prolongación del intervalo entre dosis fueron capaces de interrumpir el tratamiento con canakinumab y mantener el estado inactivo de la enfermedad durante 6meses. La proporción de reacciones adversas en ambos brazos de tratamiento fue similar a la proporción observada en pacientes tratados con canakinumab 4mg/kg cada 4semanas.

ESA

La eficacia de 4mg/kg de canakinumab (hasta un máximo de 300mg) administrados cada 4semanas en pacientes con ESA en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 36pacientes (22 a 70años de edad) fue comparable a la observada en los pacientes con AIJS. En el estudio GDE01T, una mayor proporción de pacientes (12/18, 66,7%) en el grupo de canakinumab que en el grupo placebo (7/17, 41,2%) demostraron una mejoría con respecto al valor basal en la Puntuación de la Actividad de la Enfermedad28 Tasa de Sedimentación Eritrocítica (DAS28-ESR) de >1,2 a la semana12, que no alcanzó significación estadística (“odds ratio” 2,86, diferencia de tratamiento [%] 25,49 [95% IC: 9,43, 55,80]). En la semana4, 7 de 18pacientes (38,9%) tratados con canakinumab ya alcanzaron una remisión del DAS28-ESR en comparación con 2 de 17pacientes (11,8%) con placebo. Estos datos son consistentes con los resultados de un análisis de eficacia agrupados de 418pacientes con AIJS que mostraron que la eficacia de canakinumab en un subgrupo de pacientes con AIJS de 16 a <20años (n=34) fue consistente con la eficacia observada en pacientes menores de 16años de edad (n=384).

Gota artrítica

La eficacia de canakinumab para el tratamiento de los ataques agudos de gota artrítica se demostró en dos estudios multicéntricos, controlados con activo, doble ciego, aleatorizados, en pacientes con gota artrítica frecuente (≥3ataques en los 12meses previos) que no podían utilizar AINEs o colchicina (debido a contraindicación, intolerancia o falta de eficacia). Estos estudios eran de 12semanas seguidos de una extensión de 12semanas doble ciego. Un total 225pacientes fueron tratados con 150mg de canakinumab subcutáneo y 229pacientes fueron tratados con 40mg de acetónido de triamcinolona (TA) al iniciar el tratamiento y después de experimentar un nuevo ataque. El número medio de ataques de gota artrítica en los 12meses previos era 6,5. Más del 85% de los pacientes tuvieron comorbilidad, incluyendo hipertensión (60%), diabetes (15%), cardiopatía isquémica (12%), y enfermedad renal crónica en fase ≥3 (25%). Aproximadamente un tercio de los pacientes incluidos (76 [33,8%] en el grupo canakinumab y 84 [36,7%] en el grupo acetónido de triamcinolona) tenían incapacidad documentada (intolerancia, contraindicación o ausencia de respuesta) para utilizar tanto AINEs como colchicina. Al inicio del estudio se notificó tratamiento concomitante con ULTs en el 42% de los pacientes.

Las dos variables principales de evaluación fueron: (i) intensidad del dolor de la gota artrítica (escala analógica visual, EAV) a las 72horas pos-dosis, y (ii) tiempo hasta un nuevo ataque de gota artrítica.

Para la población general del estudio, la intensidad del dolor fue menor estadísticamente significativa para canakinumab 150mg comparado con acetónido de triamcinolona a las 72horas. Canakinumab también disminuyó el riesgo de ataques posteriores (ver Tabla5).

Los resultados de eficacia en pacientes que no pueden utilizar ni AINEs ni colchicina y que no estaban en tratamiento con ULT, no respondieron al tratamiento con ULT o estaban contraindicados de ULT (N=101) fueron consistentes en la población general del estudio con una diferencia estadísticamente significativa comparado a acetónido de triamcinolona en la intensidad del dolor a las 72horas (‑10,2mm, p=0,0208) y en la disminución del riesgo de ataques posteriores(Cociente del riesgo 0,39, p=0,0047 a las 24semanas).

En la Tabla5 se presentan los resultados de eficacia para un subgrupo más restringido limitado a los pacientes que están utilizando ULT (N=62). El tratamiento con canakinumab produjo una reducción del dolor y disminuyó el riesgo de ataques posteriores en pacientes que estaban utilizando ULT y que no podían utilizar ni AINEs ni colchicina, a pesar de que la diferencia observada durante el tratamiento comparado con acetónido de triamcinolona fue menos pronunciada que con la población de estudio general.

Tabla5 Eficacia de la población general y en un subgrupo de pacientes que utilizan ULT y que no pueden utilizar ni AINEs ni colchicina

Los resultados de eficacia mostraron una incidencia mayor de efectos adversos para canakinumab comparado con acetónido de triamcinolona con el 66% vs el 53% de los pacientes notificando algún efecto adverso y el 20% vs el 10% de los pacientes notificando una infección como reacción adversa después de las 24semanas.

Pacientes de edad avanzada

En global, el perfil de eficacia, seguridad y tolerabilidad de canakinumab en pacientes de edad avanzada de ≥65años de edad fue comparable a los pacientes <65años de edad.

Pacientes en tratamiento con reductores de uratos (ULT)

En los ensayos clínicos, canakinumab se ha administrado de forma segura con ULT. En el conjunto de la población de los estudios, los pacientes con ULT tuvieron una diferencia menos pronunciada durante el tratamiento tanto en la reducción del dolor como en la reducción del riesgo de ataques posteriores de gota artrítica comparado con pacientes que no estaban en tratamiento con ULT.

Inmunogenicidad

En aproximadamente 1,5%, 3% y 2% de los pacientes tratados con canakinumab para CAPS, AIJS y gota artrítica respectivamente, se observaron anticuerpos contra canakinumab. No se detectaron anticuerpos neutralizantes. No se observó una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o efectos adversos.

No se observaron anticuerpos contra canakinumab en pacientes con TRAPS, HIDS/MKD y FMF tratados con dosis de 150mg y 300mg durante 16semanas de tratamiento. En ESA tampoco se observaron anticuerpos contra canakinumab.

La detección de una respuesta inmunitaria depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo utilizado y de las condiciones de análisis. Por ese motivo, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra canakinumab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

Población pediátrica

El titular de la autorización de comercialización ha completado cuatro Planes de Investigación Pediátrica para canakinumab (para CAPS, AIJS, FMF – HIDS/MKD y TRAPS respectivamente). Esta información del producto se ha actualizado para incluir los resultados de los ensayos con canakinumab en población pediátrica.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con canakinumab en todos los grupos de la población pediátrica en gota artrítica (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

CAPS

Absorción

La concentración sérica máxima (Cmax) de canakinumab se produjo aproximadamente a los 7días tras una administración única de 150mg por vía subcutánea a pacientes de CAPS adultos. La semivida terminal media fue de 26días. Los valores medios de Cmax y del área bajo la curva extrapolado hasta el infinito (AUCinf) después de una única dosis subcutánea de 150mg en un paciente adulto común de CAPS (70kg) fueron 15,9µg/ml y 708µg*d/ml. Se estimó que la biodisponibilidad absoluta de canakinumab administrado por vía subcutánea era del 66%. Los parámetros relativos a la exposición (tales como AUC y Cmáx) se incrementaron de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis comprendidas entre 0,30 a 10,0mg/kg por perfusión intravenosa y entre 150 a 600mg por inyección subcutánea. Los valores previstos de exposición en estado estacionario (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) tras la administración de 150mg subcutánea (ó 2mg/kg, respectivamente) fueron ligeramente superiores en la categoría de peso 40‑70kg (6,6µg/ml, 24,3µg/ml, 767µg*d/ml) en comparación con las categorías de peso <40kg (4,0µg/ml, 19,9µg/ml, 566µg*d/ml) y >70kg (4,6µg/ml, 17,8µg/ml, 545µg*d/ml). El coeficiente de acumulación esperado fue de 1,3veces tras 6meses de administración subcutánea de 150 mg de canakinumab cada 8semanas.

Distribución

Canakinumab se une a la IL-1 beta sérica. El volumen de distribución (Vss) de canakinumab varió según el peso corporal. Se estimó que es de 6,2litros en un paciente de CAPS de 70kg de peso.

Eliminación

El aclaramiento aparente (CL/F) de canakinumab se incrementa con el peso corporal. Se estimó que era 0,17l/d en un paciente CAPS de 70kg de peso y 0,11l/d en un paciente AIJS de 33kg de peso. Tras tener en cuenta las diferencias de peso corporal, no se observaron diferencias clínicamente significativas en las propiedades farmacocinéticas de canakinumab entre los pacientes CAPS y los AIJS.

No se observó aclaramiento acelerado o modificación con el tiempo de las propiedades farmacocinéticas de canakinumab tras la administración de dosis repetidas. Tampoco se observaron diferencias por edad y sexo en los parámetros farmacocinéticos una vez efectuada la corrección en función del peso.

TRAPS, HIDS/MKD y FMF

No se ha determinado la biodisponibilidad en los pacientes con TRAPS, HIDS/MKD y FMF de forma independiente. El aclaramiento aparente (CL/F) en la población con TRAPS, HIDS/MKD y FMF con un peso corporal de 55kg (0,14l/d) fue comparable al de la población con CAPS con un peso corporal de 70kg (0,17l/d). El volumen de distribución aparente (V/F) fue de 4,96l con un peso corporal de 55kg.

La concentración mínima de canakinumab a la semana16 (Cmin), tras la administración subcutánea repetida de 150mg cada 4semanas fue de 15,4±6,6?g/ml. El estado estacionario estimado AUCtau fue de 636,7±260,2μg*d/ml.

Enfermedad de Still (AIJS y ESA)

La biodisponibilidad en pacientes con AIJS no se ha determinado de forma independiente. El aclaramiento aparente por kg de peso corporal (CL/F por kg) fue comparable entre la población de AIJS y la de CAPS (0,004l/d por kg). El volumen aparente de distribución por kg (V/F por kg) fue de 0,14l/kg. Los escasos datos farmacocinéticos (PK) en pacientes con ESA sugieren una PK de canakinumab similar comparado con pacientes con AIJS y otras poblaciones de pacientes.

El coeficiente de acumulación de canakinumab fue de 1,6veces tras la administración subcutánea de 4mg/kg de canakinumab cada 4semanas en pacientes con AIJS. El estado estacionario se alcanzó a los 110 días. La media prevista total (±SD) para Cmin,ss, Cmax,ss y AUC,ss4w fue 14,7±8,8μg/ml, 36,5±14,9μg/ml y 696,1±326,5μg*d/ml, respectivamente.

Las AUCss4w en cada grupo de edad fueron de 692, 615, 707 y 742µg*d/ml de 2‑3, 4‑5, 6‑11, y 12‑19años respectivamente. Cuando se estratificó por peso, se observó un menor exposición media (30‑40%) para Cmin,ss (11,4 vs 19µg/ml) y AUCss (594 vs 880µg*d/ml) para la categoría de menor peso (≤40kg) vs la categoría de más peso (>40kg).

De acuerdo con el análisis del modelo farmacocinético poblacional, la farmacocinética de canakinumab en pacientes con AIJS adultos jóvenes de 16 a 20años de edad fue similar a la de pacientes menores de 16años de edad. Las exposiciones predecibles de canakinumab en estado estacionario al nivel de dosis de 4mg/kg (máximo 300mg) en pacientes mayores de 20años de edad fueron comparables a las observadas en pacientes con AIJS menores de 20años de edad.

Pacientes con gota artrítica

La biodisponibilidad en pacientes con gota artrítica no ha sido determinada independientemente. El aclaramiento aparente por kg de peso corporal (CL/F por kg) fue comparable entre la población de gota y de CAPS (0,004l/d/kg). La exposición media en un paciente común de gota artrítica (93kg) después de una única dosis subcutánea de 150mg (Cmax: 10,8µg/ml y AUCinf: 495µg*d/ml) fue menor que en un paciente común de CAPS de 70kg (15,9µg/ml y 708µg*d/ml). Esto es consistente con el incremento observado de CL/F con el peso corporal.

El coeficiente de acumulación de canakinumab fue de 1,1veces tras la administración subcutánea de 150mg de canakinumab cada 12semanas.

Población pediátrica

Las concentraciones máximas de canakinumab se alcanzaron entre los 2 y los 7días (Tmax) después de una administración subcutánea única de 150mg o 2mg/kg de canakinumab en pacientes pediátricos a partir de 4años de edad. La semivida terminal osciló entre 22,9 y 25,7días, similar a las propiedades farmacocinéticas observadas en adultos. En base al análisis de los modelos de población farmacocinético, la farmacocinética de canakinumab en niños de 2 a <4años fue similar a la de los pacientes de 4años de edad o mayores. El coeficiente de absorción subcutánea se estima que disminuye con la edad y aparentemente es más rápido en pacientes más jóvenes. En consecuencia, Tmax más corta (3,6días) en pacientes jóvenes con AIJS (2‑3años) en comparación con pacientes mayores de AISJ (12‑19años; Tmax 6días). No afecta la biodisponibilidad (AUCss).

Un análisis farmacocinético adicional mostró que la farmacocinética de canakinumab en 6pacientes pediátricos con CAPS, menores de 2años de edad, era similar a la farmacocinética en pacientes pediátricos entre 2‑4años de edad. De acuerdo al análisis de los modelos de población farmacocinético, la exposición esperada después de una dosis de 2mg/kg fue comparable entre los grupos de edad pediátrica con CAPS, pero fue aproximadamente el 40% inferior en pacientes pediátricos de muy bajo peso corporal (p.ej. 10kg) comparado con pacientes adultos (dosis de 150mg). Esto es consistente con las observaciones de exposiciones más elevadas en grupos de peso corporal más elevado en pacientes con CAPS.

Los parámetros de exposición (concentraciones mínimas) en TRAPS, HIDS/MKD y FMF fueron comparables en todos los grupos de edad desde 2 a <20años tras la administración subcutánea de canakinumab 2mg/kg cada 4semanas.

Las propiedades farmacocinéticas de poblaciones pediátricas con CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF y AIJS son similares.

Pacientes de edad avanzada

No se observaron cambios en los parámetros farmacocinéticos en base al aclaramiento o al volumen de distribución entre pacientes de edad avanzada y pacientes adultos <65años de edad.

Manitol (E421)

Histidina

Histidina hidrocloruro monohidrato

Polisorbato80 (E433)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Vial

3años.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debería utilizarse inmediatamente tras la primera apertura.

Pluma precargada

3años.

Después de sacarlo de la nevera, utilícelo en un plazo de 14días (pero no después de la fecha de caducidad indicada en la caja después de CAD). No conservar a temperatura superior a 30°C.

Vial

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Pluma precargada

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Después de sacarlo de la nevera, utilícelo en un plazo de 14días (pero no después de la fecha de caducidad indicada en la caja después de CAD). No conservar a temperatura superior a 30°C.

No congelar

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Vial

Solución inyectable en un vial (vidrio tipoI) con un tapón (goma de clorobutilo laminado) y una cápsula flip-off (aluminio).

Envases con 1vial.

Pluma precargada

Solución inyectable en pluma precargada se presenta en una jeringa precargada de un solo uso ensamblada en una pluma de forma triangular con ventana transparente y etiqueta. La jeringa precargada dentro de la pluma es una jeringa de vidrio de 1ml, con una aguja fija (27G x 0,5pulgadas) y un capuchón para la aguja, que contiene un compuesto de goma de estireno butadieno, tapada con un tapón del émbolo de goma recubierto de silicona laminado con una película de barrera.

Envases con 1pluma precargada.

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Vial

Ilaris 150mg/ml solución inyectable se suministra en un vial de un solo uso.

Instrucciones para la administración

Dejar atemperar el vial a temperatura ambiente antes de la inyección. La solución debe estar prácticamente libre de partículas visibles y ser de transparente a opalescente. La solución debe ser incolora o puede tener un ligero color amarillo pardusco. Utilizando una aguja de 18G o 21Gx2pulgadas (o similar según disponibilidad en el mercado) y una jeringa de 1ml, extraer con cuidado la cantidad de volumen requerido en función de la dosis que deba administrarse. Una vez extraído el volumen requerido, volver a tapar y retirar la aguja de extracción de la jeringa y adjuntar una aguja de 27Gx0,5pulgadas (o similar según disponibilidad en el mercado) para inyectar inmediatamente la solución vía subcutánea. En el prospecto se proporcionan instrucciones detalladas para su uso.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Pluma precargada

Ilaris 150mg solución inyectable se suministra en una pluma precargada de un solo uso.

Instrucciones para la administración

Después de sacar la caja de la nevera, se debe dejar que la pluma precargada se atempere (temperatura no superior a 30°C) durante 30minutos.

Antes de su uso, se recomienda hacer un examen visual de la pluma precargada. Es necesario que el líquido sea de límpido a opalescente. Su color podría variar de incoloro a ligeramente amarillo pardusco. Una pequeña burbuja de aire podría ser visible, lo cual es normal. No utilizar si el líquido contiene partículas visibles o tiene un color claramente marrón. En el prospecto se proporcionan instrucciones detalladas para su uso.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.