RHAPSIDO 25 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - RHAPSIDO 25 MG
Rhapsido está indicado para el tratamiento de la urticaria crónica espontánea (UCE) en pacientes adultos con respuesta inadecuada al tratamiento con antihistamínicos H1.
El tratamiento se debe iniciar por profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la urticaria crónica espontánea.
Posología
La dosis recomendada de remibrutinib es de 25mg por vía oral dos veces al día, una vez por la mañana y otra por la noche.
Si un paciente olvida una o más dosis de remibrutinib, se debe indicar al paciente que tome la siguiente dosis a la hora habitual. No se deben tomar dosis adicionales de remibrutinib para compensar las dosis olvidadas.
Se recomienda que los profesionales sanitarios reevalúen periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento. Se debe considerar la suspensión del tratamiento en aquellos pacientes que no hayan mostrado respuesta después de 24semanas de tratamiento para la UCE.
Interrupción de la dosis
Se recomienda interrumpir remibrutinib durante 3 a 7días antes de una cirugía y durante 3 a 7días después, dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de hemorragia (ver las secciones4.4, 4.5 y 4.8).
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (≥65años) (ver sección5.2). Se dispone de datos limitados sobre el uso de remibrutinib en paciente mayores de 65años.
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se recomienda el uso de remibrutinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).
Población pediátrica
Rhapsido no se debe utilizar en lactantes y niños menores de 6años debido al posible impacto desconocido sobre la maduración de la inmunidad humoral (p.ej. la generación de inmunoglobulinas protectoras y célulasB de memoria).
No se ha establecido la seguridad y eficacia de remibrutinib en niños y adolescentes de 6 a 18años de edad. No se dispone de datos.
Forma de administración
Vía oral.
Remibrutinib puede tomarse con o sin alimentos. Se debe indicar a los pacientes que traguen el comprimido entero con agua. Los comprimidos no se deben partir, triturar ni masticar para garantizar que se administra correctamente la dosis completa.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Riesgo de hemorragia
Se han observado acontecimientos hemorrágicos mucocutáneos leves a moderados en pacientes tratados con remibrutinib. Los acontecimientos comunicados más frecuentemente fueron los relacionados con hematomas, tales como petequias y contusión (ver sección4.8).
Los pacientes que reciben agentes antitrombóticos junto con remibrutinib pueden presentar un mayor riesgo de hemorragia. Se deben considerar los riesgos y beneficios de la administración de agentes antitrombóticos junto con remibrutinib (ver sección4.5).
Se debe indicar a los pacientes que soliciten atención médica si presentan signos o síntomas que sugieran una hemorragia significativa. Si se sospecha que existe una hemorragia significativa, se debe interrumpir el tratamiento con remibrutinib. Una vez resuelta, se podrá reanudar el tratamiento si se considera que el beneficio esperado supera el riesgo.
Se recomienda interrumpir el tratamiento con remibrutinib entre 3 y 7días antes de una cirugía y hasta 3 y 7días después, dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de sangrado (ver sección4.2).
Vacunaciones
No se ha estudiado la seguridad de remibrutinib con vacunas vivas o vivas atenuadas. Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas durante el tratamiento con remibrutinib (ver sección4.5).
Se ha estudiado la seguridad de remibrutinib con vacunas no vivas, por lo que las vacunas no vivas se pueden administrar durante el tratamiento con remibrutinib. Para optimizar la respuesta inmunitaria a las vacunas no vivas, se debe considerar la interrupción del tratamiento con remibrutinib (desde una semana antes de la vacunación prevista hasta dossemanas después de la misma) (ver sección4.5).
Interacciones
Remibrutinib es un sustrato de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), por ello existe probabilidad de interacción con otros medicamentos que se administren concomitantemente y que se metabolicen por esta vía o modulen la actividad de CYP3A4 (ver sección4.5).
El uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 incrementa la exposición a remibrutinib y, por tanto, puede aumentar el riesgo de reacciones adversas con remibrutinib. Se debe evitar el uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (ver sección4.5).
El uso concomitante con inductores moderados o potentes de CYP3A4 disminuye la exposición a remibrutinib y, en consecuencia, puede reducir la eficacia de remibrutinib. Se debe evitar el uso concomitante con inductores moderados o potentes de CYP3A4 (ver sección4.5).
Se recomienda monitorizar con mayor frecuencia a los pacientes por aparición de posibles reacciones adversas cuando se utilice remibrutinib con sustratos de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) con un estrecho margen terapéutico (ver sección4.5).
Excipiente con efecto conocido
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido recubierto con película, esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Remibrutinib se metaboliza principalmente por el CYP3A4.
Sustancias activas que pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de remibrutinib
Inhibidores del CYP3A4
Se debe evitar la administración conjunta de remibrutinib con inhibidores potentes del CYP3A4. La administración conjunta de ritonavir, un inhibidor potente del CYP3A4/P-gp, provocó un aumento de 4,3veces en el AUC y de 3,3veces en la Cmax de remibrutinib.
Sustancias activas que pueden disminuir las concentraciones sanguíneas de remibrutinib
Inductores del CYP3A4
Se debe evitar la administración conjunta de remibrutinib con inductores potentes o moderados del CYP3A4. La administración conjunta de carbamazepina (inductor potente a moderado del CYP3A4) disminuyó la exposición sanguínea al remibrutinib en un 74% (Cmax) y un 78% (AUC).
Sustancias activas cuyas concentraciones plasmáticas pueden verse alteradas por remibrutinib
Sustratos/inhibidores del transporte
Se recomienda monitorizar con mayor frecuencia a los pacientes por aparición de posibles reacciones adversas al utilizar remibrutinib con sustratos P-gp y BCRP con estrecho margen terapéutico, especialmente donde cambios mínimos en la concentración pueden producir reacciones adversas. La administración conjunta de digoxina (un sustrato P-gp con un estrecho margen terapéutico) con remibrutinib, provocó un aumento de 1,4veces en el AUC y de 2,1veces en la Cmax de digoxina. La administración conjunta de rosuvastatina (un sustrato de la BCRP sin estrecho margen terapéutico) con remibrutinib produjo un aumento de 1,7veces en el AUC y de 1,6veces en la Cmax de rosuvastatina.
En un estudio de interacciones farmacológicas, el efecto de la administración de remibrutinib (100mg dos veces al día) sobre la farmacocinética de midazolam (sustrato sensible al CYP3A4) dio lugar a un aumento del 43% en el AUC y un aumento del 27% en la Cmax de midazolam. No se ha estudiado el efecto de la dosis clínica de remibrutinib (25mg dos veces al día) y puede ser diferente. No se debe usar remibrutinib con sustratos de CYP3A4 que tengan un estrecho margen terapéutico (p.ej. ciclosporina, tacrolimus, digoxina, warfarina, carbamazepina).
Anticonceptivos orales
No se espera que la administración conjunta de remibrutinib tenga un impacto adverso en la eficacia de los anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol y levonorgestrel (sustratos del CYP3A4), ya que su exposición no disminuyó en presencia de remibrutinib 100mg dos veces al día (aumento de 1,28 y 1,36veces en el Cmax. y un aumento de 1,16 y 1,39veces en el AUC, respectivamente).
Efecto de remibrutinib sobre la respuesta inmunitaria a las vacunas
No se dispone de datos sobre los efectos de las vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes que reciben remibrutinib, por lo que estas vacunas no se deben administrar junto con remibrutinib (ver sección4.4).
Según un estudio de respuesta inmunitaria a la vacunación en voluntarios sanos, se pueden administrar vacunas no vivas durante el tratamiento con remibrutinib. Para optimizar la respuesta inmunitaria a las vacunas no vivas, se debe considerar la interrupción del tratamiento con remibrutinib (desde una semana antes de la vacunación prevista hasta dos semanas después de la vacunación).
Estudio sobre la respuesta inmunitaria a la vacunación
En un estudio controlado con placebo en voluntarios sanos en el que se administró remibrutinib 100mg dos veces al día, la respuesta inmunitaria a vacunas no vivas no se vio significativamente afectada cuando se interrumpió remibrutinib durante una semana antes hasta dos semanas después de la vacunación. Sin embargo, el tratamiento concomitante con remibrutinib se asoció con una reducción del 60% en el porcentaje de respondedores a la vacuna PPV23 polisacárida independiente de célulasT, una reducción del 21% en la respuesta de IgG a la vacuna de hemocianina de lapa (KLH, por sus siglas en inglés) (neoantígeno dependiente del célulasT), tasas de respuesta comparables (reducción del 1 al 14%) para 3de los 4antígenos de la vacuna de la gripe (dependiente de célulasT), y una reducción del 27% para 1de los4 antígenos de la vacuna de la gripe.
Efecto de remibrutinib sobre los agentes antitrombóticos
No hay datos disponibles sobre la administración conjunta de remibrutinib con anticoagulantes. Deben considerarse los riesgos y beneficios de la administración conjunta de agentes antitrombóticos con remibrutinib (ver secciones4.2, 4.4 y 4.8).
Población pediátrica
Los estudios de interacción solo se han realizado en adultos.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos (métodos que reduzcan la tasa de embarazos por debajo del 1%) durante el tratamiento con remibrutinib y durante al menos una semana después de la última dosis. Se debe informar a las mujeres en edad fértil que los estudios en animales han demostrado que remibrutinib es perjudicial para el feto en desarrollo (ver sección5.3).
Embarazo
Existen datos limitados relativos al uso de remibrutinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3). No se recomienda utilizar Rhapsido durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si remibrutinib/metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con remibrutinib y durante 1semana después de la última dosis.
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto del remibrutinib en la fertilidad humana. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra (ver sección5.3).
La influencia de Rhapsido sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son las infecciones de las vías respiratorias altas (14,7%) como la nasofaringitis (6,6%) y la gripe (2,5%).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, con las más frecuentes primero. Además, las categorías de frecuencia se definen utilizando los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla1 Reacciones adversas*
| Clasificación por órganos y sistemas | Reacción adversa | Frecuencia |
| Infecciones e infestaciones | Infecciones de las vías respiratorias altas1 | Muy frecuente |
| Infecciones por virus herpes2 | Frecuente | |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Frecuente |
| Trastornos vasculares | Hematomas Petequias Contusión3 Equimosis Púrpura | Frecuente Frecuente Frecuente Frecuente Poco frecuentes |
| Hemorrogia Hematuria Epistaxis Hemorragia conjuntival Hemorragia gingival | Frecuente Frecuente Poco frecuentes Poco frecuentes Poco frecuentes | |
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas | Frecuente |
| Dolor abdominal | Frecuente | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | Dolor de espalda | Frecuente |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración | Pirexia | Frecuente |
| * Estudios fase III de 24 semanas en UCE controlados con placebo Las infecciones de las vías respiratorias altas incluyen los siguientes términos preferentes: infección de las vías respiratorias altas, sinusitis aguda, sinusitis crónica, gripe H1N1, gripe, laringitis, nasofaringitis, faringitis, faringitis estreptocócica, faringoamigdalitis, rinitis, sinusitis, amigdalitis, amigdalitis bacteriana, infección bacteriana de las vías respiratorias altas, infección vírica de las vías respiratorias altas. Las infecciones por virus herpes incluyen los términos preferentes: herpes simple, herpes zoster, herpes oral. Contusión incluye como términos preferentes: contusión, aumento de la tendencia a los hematomas, hematoma. | ||
El perfil de seguridad de remibrutinib en pacientes tratados hasta las 52semanas en los estudios REMIX-1 y REMIX-2 se mantuvo consistente con las reacciones adversas notificadas en la Tabla1.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Episodios de hemorragia mucocutánea
En el periodo de tratamiento de 24semanas, doble ciego, controlado con placebo, del conjunto de datos combinados (estudios faseIII REMIX-1 y REMIX-2), las hemorragias mucocutáneas (enumeradas en la Tabla1 como “Trastornos vasculares”) se produjeron en el 7,8% de los pacientes tratados con remibrutinib. Los acontecimientos notificados con más frecuencia estuvieron relacionados con hematomas: petequias (3,8%) y contusión (2,3%). En general, en los pacientes tratados con remibrutinib, el 92,0% de estos eventos fueron leves y el 8,0% moderados. La mediana del tiempo hasta su aparición fue de 25días y la mediana de la duración fue de 22días. Todos los casos se resolvieron espontáneamente sin tratamiento adicional. No se observó asociación entre los casos de hemorragia mucocutánea y recuentos de plaquetas bajos. En los estudios clínicos no se permitió la administración conjunta de remibrutinib con anticoagulantes, pero sí se permitió la administración conjunta con agentes antiplaquetarios (ácido acetilsalicílico [≤100mg/día] o clopidogrel [≤75mg/día]) (ver las secciones4.4 y 4.5).
En los pacientes tratados con remibrutinib, el 0,5% experimentó acontecimientos de hemorragia mucocutánea que produjeron la discontinuación de remibrutinib y en el 1,0% se produjo la interrupción del tratamiento con remibrutinib (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.5).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
No se han observado acontecimientos adversos limitantes de la dosis con remibrutinib a dosis de hasta 600mg al día en estudios clínicos faseI. No se han establecido los signos y síntomas de una sobredosis de remibrutinib y no existe un tratamiento específico para la sobredosis de remibrutinib.
En caso de sobredosis, se debe tratar al paciente de forma sintomática y se deben instaurar medidas de apoyo según sea necesario.
Propiedades farmacológicas - RHAPSIDO 25 MG
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA60
Mecanismo de acción
Remibrutinib es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) que forma un enlace covalente con un residuo de cisteína en el sitio activo de BTK, lo que da lugar a una inactivación sostenida de la BTK. El efecto terapéutico de remibrutinib en la UCE se consigue mediante la inhibición de la degranulación de mastocitos y basófilos, incluyendo la liberación de histamina y otros mediadores proinflamatorios, mediada por IgE o IgG patógenas dirigidas contra FcεRI o IgE.
Efectos farmacodinámicos
Electrofisiología cardiaca
Los efectos de remibrutinib sobre la prolongación del intervalo QTc se predijeron mediante el análisis de la concentración QTc. El límite superior del intervalo de confianza del 90% para el cambio medio previsto en el QTcF fue inferior a 10mseg en la Cmax esperada en exposiciones supraterapéuticas. Por lo tanto, no se espera una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTcF con la dosis terapéutica de remibrutinib.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia y la seguridad de remibrutinib se evaluaron en dos estudios de faseIII idénticos, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (REMIX-1 y REMIX-2) en pacientes adultos con UCE controlada inadecuadamente a pesar del tratamiento con antihistamínicos H1 de segunda generación.
En REMIX-1 y REMIX-2, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir remibrutinib 25mg o placebo, respectivamente, dos veces al día por vía oral durante 24semanas en el periodo de tratamiento doble ciego, y continuar durante un periodo de tratamiento abierto de 28semanas en el que todos los pacientes recibieron remibrutinib 25mg dos veces al día.
REMIX-1 y REMIX-2 incluyeron un total de 925pacientes adultos diagnosticados de UCE no controlada adecuadamente a pesar del tratamiento con una dosis estándar de un antihistamínico H1 de segunda generación, definida por la presencia de prurito y habones durante ≥6semanas consecutivas. Se requirió que todos los pacientes tuvieran una puntuación semanal de actividad de la urticaria (UAS7) ≥16 (rango de0 a42), una puntuación semanal de gravedad del prurito (ISS7) ≥6 (rango de0 a21) y una puntuación semanal de gravedad de los habones (HSS7) ≥6 (rango de0 a21) durante los 7días previos a la aleatorización. Además de que todos los pacientes recibieron una dosis estable de un antihistamínico H1 de segunda generación (tratamiento de base), se permitió a los pacientes utilizar otro antihistamínico H1 de segunda generación “según necesidad” (tratamiento de rescate) en dosis de hasta 4veces la dosis estándar. Se excluyó de estos estudios a los pacientes con evidencia de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, riesgo significativo de hemorragia, trastornos de la coagulación, infección crónica o recurrente activa, enfermedad hepática crónica o aguda con evidencia de hepatitisB o C activa, antecedentes de enfermedad renal, antecedentes de hemorragia gastrointestinal o antecedentes de neoplasia en los últimos 5años.
Las características demográficas y basales estaban, en general, bien equilibradas en todos los grupos. En REMIX-1 y REMIX-2, la mediana de edad fue de 45años (rango: 18-79años) y 41años (rango: 18-81años), con un 9,6% y un 7,7% ≥65años y un 68,3% y un 65,3% de pacientes mujeres, respectivamente. Los pacientes tenían una media de UAS7 de 30,28 y 29,99, una media de ISS7 de 14,59 y 14,15, y una media de HSS7 de 15,69 y 15,84, respectivamente. Al inicio del estudio, el 63,4% y el 59,1% de los pacientes presentaban una enfermedad grave (UAS7 ≥28) y el 35,1% y el 38,7% presentaban una enfermedad moderada (UAS7 >16 y <28), respectivamente. El 51,7% y el 46,6% de los pacientes habían tenido angioedema anteriormente en REMIX-1 y REMIX-2, respectivamente. El 68,1% y el 69,2% de los pacientes no habían recibido tratamiento biológico anti-IgE en REMIX-1 y REMIX-2, respectivamente. El tratamiento biológico anti-IgE previo más común fue el omalizumab (19,5% y 19,0% en REMIX-1 y REMIX-2, respectivamente).
La duración media de la UCE notificada en el momento de la inclusión en los grupos de tratamiento fue de 6,6 y 5,2años en REMIX‑1 y REMIX‑2, respectivamente, con un 39,4% y 29,5% de pacientes que habían presentado una duración de la UCE >5años.
La variable principal de los estudios pivotales fue:
Las variables secundarias de los estudios pivotales fueron:
cambio absoluto respecto al valor basal en ISS7 y HSS7 en la semana12
proporción de pacientes que alcanzaron buen control de la enfermedad (UAS7 ≤6) en las semanas2 y 12
proporción de pacientes que alcanzaron ausencia completa de prurito y habones (UAS7=0) en la semana12
proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación en el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI) =0-1 (sí/no) en la semana12
número de semanas con control sostenido de la actividad de la enfermedad (UAS7 ≤6) hasta la semana12
número de semanas libres de angioedema (puntuación semanal de actividad de angioedema [AAS7]=0) hasta la semana12.
Respuesta clínica
Tanto en REMIX-1 como en REMIX-2, se alcanzaron las variables primarias y secundarias, y se observaron mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes de los síntomas de picor y habones en los pacientes tratados con remibrutinib en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Los resultados se presentan en la Tabla2 y Figura1.
Tabla2 Resultados de eficacia en REMIX-1 y REMIX-2 en la semana 12a,b
| REMIX-1 | REMIX-2 | |||
| Remibrutinib (N=309) | Placebo (N=153) | Remibrutinib (N=297) | Placebo (N=153) | |
| Cambio respecto al valor basal en UAS7 en la semana 12 | ||||
| Media de MC (EE) CRVB | -20,02 (0,716) | -13,79 (0,980) | -19,41 (0,702) | -11,73 (0,948) |
| Diferencia de la media de MC (EE) CRVB vs placebo | -6,22 (1,136) | -7,68 (1,136) | ||
| IC del 95% para la diferencia | -8,45, -4,00 | -9,91, -5,46 | ||
| valor p | <0,001 | <0,001 | ||
| Cambio respecto al valor basal en ISS7 en la semana12 | ||||
| Media de MC (EE) CRVB | -9,52 (0,343) | -6,89 (0,470) | -8,95 (0,335) | -5,72 (0,454) |
| Diferencia de la media de MC (EE) CRVB vs placebo | -2,63 (0,544) | -3,23 (0,545) | ||
| IC del 95% para la diferencia | -3,70, -1,56 | -4,29, -2,16 | ||
| valor-p | <0,001 | <0,001 | ||
| Cambio respecto al valor basal en HSS7 en la semana 12 | ||||
| Media de MC (EE) CRVB | -10,47 (0,401) | -6,86 (0,548) | -10,47 (0,394) | -6,00 (0,531) |
| Diferencia de la media de MC (EE) CRVB vs placebo | -3,61 (0,635) | -4,47 (0,634) | ||
| IC del 95% para la diferencia | -4,85, -2,36 | -5,71, -3,23 | ||
| valor-p | <0,001 | <0,001 | ||
| Proporción de pacientes con UAS7 ≤6 en la semana2 | ||||
| n (%) | 104 (33,7) | 5 (3,3) | 89 (30,0) | 9 (5,9) |
| Diferencia en el tratamiento vs placebo | 30,20 | 24,55 | ||
| (IC del 95%) | 24,30, 36,10 | 18,31, 30,80 | ||
| valor-p | <0,001 | <0,001 | ||
| Proporción de pacientes con UAS7 ≤6 en la semana 12 | ||||
| n (%) | 154 (49,8) | 38 (24,8) | 139 (46,8) | 30 (19,6) |
| Diferencia en el tratamiento vs placebo | 25,44 | 27,61 | ||
| (IC del 95%) | 16,48, 34,39 | 19,14, 36,08 | ||
| valor-p | <0,001 | <0,001 | ||
| Proporción de pacientes con UAS7 = 0 en la semana 12 | ||||
| n (%) | 96 (31,1) | 16 (10,5) | 83 (27,9) | 10 (6,5) |
| Diferencia en el tratamiento vs placebo | 20,55 | 21,60 | ||
| (IC del 95%) | 13,35, 27,75 | 15,10, 28,10 | ||
| valor-p | <0,001 | <0,001 | ||
| Proporción de pacientes con respuesta DLQI = 0-1 en la semana 12 | ||||
| n (%) | 120 (39,0) | 34 (22,2) | 106 (35,7) | 28 (18,3) |
| Diferencia en el tratamiento vs placebo | 17,65 | 18,21 | ||
| (IC del 95%) | 9,14, 26,16 | 9,96, 26,45 | ||
| valor-p | <0,001 | <0,001 | ||
| Número acumulado de semanas con UAS7 ≤6 entre el valor basal y la semana 12 | ||||
| Media de MC (EE) | 5,17 (0,414) | 1,92 (0,241) | 4,50 (0,464) | 1,38 (0,216) |
| Razón de tasas | 2,69 | 3,26 | ||
| (IC del 95%) | (2,01, 3,61) | (2,26, 4,71) | ||
| valor-p | <0,001 | <0,001 | ||
| Número acumulado de semanas con AAS7 = 0 entre el basal y la semana 12 | ||||
| Media de MC (EE) | 8,43 (0,274) | 6,72 (0,330) | 8,81 (0,308 | 6,68 (0,343) |
| Razón de tasas | 1,25 | 1,32 | ||
| (IC del 95%) | (1,12, 1,41) | (1,17, 1,49) | ||
| valor-p | <0,001 | <0,001 | ||
| Media de MC:Media de mínimos cuadrados, EEerror estándar, CRVB:cambio respecto al valor basal, IC:intervalo de confianza, valor-p:valor-p unilateral, UAS7:puntuación semanal de actividad de la urticaria, ISS7:puntuación semanal de gravedad del prurito, HSS7:puntuación semanal de la gravedad de los habones, DLQI:Índice de Calidad de Vida en Dermatología, AAS7:puntuación semanal de actividad de angioedema. Todos los criterios de valoración con p nominal unilateral p<0,001 Un criterio de valoración de la semana2 (todos los demás criterios de valoración son de la semana12) | ||||
Figura 1 Cambio medio respecto al valor basal en UAS7 hasta la semana12 en REMIX-1 y REMIX-2 (datos observados)
Los análisis de subgrupos demostraron un beneficio terapéutico consistente con remibrutinib frente a placebo en todos los subgrupos incluyendo la exposición previa a biológicos anti-IgE y nivel total de IgE.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Rhapsido en uno o más grupos de la población pediátrica en UCE (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Absorción
Remibrutinib se absorbe rápidamente y alcanza la Cmax en sangre aproximadamente 1hora después de la administración en todas las dosis estudiadas (0,5mg a 600mg). Se considera que la absorción es prácticamente completa (86,9%). La biodisponibilidad oral absoluta es del 33,8%.
Efecto de la comida
El AUC del remibrutinib aumentó en un 33% y la Cmax disminuyó en un 5%, respectivamente, con una comida rica en grasas en comparación con el estado de ayuno tras la administración de remibrutinib. Remibrutinib puede tomarse con o sin alimentos (ver sección4.2).
Distribución
Remibrutinib se distribuye fácilmente a las células sanguíneas con una relación sangre/plasma de0,813. La unión a proteínas plasmáticas asciende al 95,4% independientemente de la concentración. Según los datos agrupados del análisis farmacocinético poblacional (PopPK), el volumen de distribución en estado estacionario fue de 58litros (compartimento central) y 1180litros (compartimento periférico).
Biotransformación
Remibrutinib se metaboliza principalmente por el CYP3A4, lo que da lugar a la formación de 18metabolitos inactivos, todos ellos en cantidades bajas en circulación. Remibrutinib fue el compuesto más abundante en sangre (16,7%).
Estudios invitro
El metabolismo del CYP invitro está impulsado predominantemente por el CYP3A4. Los datos invitro mostraron que remibrutinib es un sustrato de la P-gp.
Eliminación
Remibrutinib tiene una vida media de eliminación que oscila entre 1 y 2horas en estado estacionario. El aclaramiento oral aparente medio en estado estacionario (CLss/F), determinado mediante el análisis PopPK, es de 160litros/h. Tras la administración intravenosa de 100mg de (14C)-remibrutinib, la excreción de radiactividad (remibrutinib y metabolitos) fue aproximadamente del 72,9% de la dosis administrada en las heces y del 27,1% en la orina. La excreción renal de remibrutinib inalterado tras la administración oral fue inferior al 1% de la dosis.
Linealidad/no linealidad
La farmacocinética del remibrutinib en estado estacionario es aproximadamente lineal en el rango de dosis diarias totales de 10 a 200mg.
Relación(es) farmacocinéticas/farmacodinámica(s)
Los datos clínicos farmacocinéticos y farmacodinámicos (PK/PD) estimaron una ocupación de BTK ≥96?% en sangre mantenida a lo largo de todo el día con remibrutinib 25mg dos veces al día.
Poblaciones especiales
El análisis PopPK mostró que no hay efectos clínicamente relevantes de la edad (18 a 80años), el sexo (63,5% mujeres y 36,5% hombres), la raza/etnia (59,3% no asiáticos, 8,8% chinos continentales, 12,2% japoneses y 19,7% otros asiáticos) y el peso corporal (39 a 162kg; media de 74,8kg) sobre la farmacocinética del remibrutinib.
Insuficiencia renal
No se han evaluado los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del remibrutinib en un estudio clínico específico. En un análisis PopPK, no se observó ninguna relación clínicamente significativa entre las pruebas de función renal y la farmacocinética del remibrutinib. En el análisis PopPK, el 19,3%, el 2,2% y el 0,1% de los sujetos presentaban insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.
Insuficiencia hepática
La Cmax y el AUC del remibrutinib en estado estacionario aumentaron 1,85 y 2,15veces en sujetos con insuficiencia hepática leve (claseA de Child-Pugh), 1,65veces y 2,07veces en sujetos con insuficiencia hepática moderada (claseB de Child-Pugh), y 1,99veces y 3,12veces en sujetos con insuficiencia hepática grave (claseC de Child-Pugh), respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal tras una dosis oral de 25mg de remibrutinib dos veces al día. No se observaron cambios en la unión a proteínas del remibrutinib en sujetos con insuficiencia hepática en comparación con sujetos con función hepática normal (ver sección4.2).
Población pediátrica
No se han realizado estudios farmacocinéticos con remibrutinib en pacientes menores de 18años.
Datos farmacéuticos - RHAPSIDO 25 MG
Núcleo del comprimido
Manitol
Celulosa microcristalina
Copovidona
Croscarmelosa sódica
Estearil fumarato sódico
Lauril sulfato sódico
Recubrimiento del comprimido
Alcohol polivinílico
Macrogol 4000
Talco
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
Rhapsido se presenta en blísteres PA/alu/PVC/alu (poliamida/aluminio/cloruro de polivinilo/aluminio) con una lámina de aluminio de cierre y está disponible en envases que contienen 30, 60 o 180comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.