ORGOVYX 120 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - ORGOVYX 120 MG
Orgovyx está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata hormonosensible avanzado.
El tratamiento con Orgovyx debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento médico del cáncer de próstata.
Posología
El tratamiento con Orgovyx se debe iniciar con una dosis de carga de 360mg (tres comprimidos) el primer día, seguida de una dosis de 120mg (un comprimido) una vez al día aproximadamente a la misma hora todos losdías.
Dado que relugolix no induce un aumento de las concentraciones de testosterona, no es necesario añadir un antiandrógeno como protección frente a picos al inicio del tratamiento.
Modificación de la dosis para su uso con inhibidores de la gp-P
No se recomienda el uso concomitante de Orgovyx con inhibidores orales de la glucoproteína P (gp‑P). Sise requiere el uso concomitante, se debe tomar primero Orgovyx y separar la dosis al menos 6horas (ver sección4.5). Si es necesario un ciclo de tratamiento corto con un inhibidor de la gp‑P, se puede interrumpir el tratamiento con Orgovyx hasta 2semanas.
Modificación de la dosis para su uso con inductores combinados de la gp‑P e inductores potentes delCYP3A
No se recomienda la administración conjunta de Orgovyx con inductores combinados de la gp‑P e inductores potentes del citocromo P450 (CYP)3A. Si se requiere la administración conjunta, se debe aumentar la dosis de Orgovyx a 240mg una vez al día. Después de suspender la administración conjunta con el inductor combinado de la gp‑P y el inductor potente del CYP3A, se debe reanudar la dosis recomendada de 120mg de Orgovyx una vez al día (ver sección4.5).
Dosis olvidadas
Si se olvida una dosis, Orgovyx se debe tomar tan pronto como el paciente lo recuerde. Si se olvida una dosis durante más de 12horas, no se debe tomar la dosis olvidada y se debe reanudar al día siguiente la pauta de administración habitual.
Si el tratamiento con Orgovyx se interrumpe durante más de 7días, el tratamiento se debe reanudar con una dosis de carga de 360mg el primer día, seguida de una dosis de 120mg una vez al día.
Poblaciones especiales
Personas de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (verlas secciones4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (verlas secciones4.4 y 5.2).
Población pediátrica
El uso de Orgovyx en niños y adolescentes menores de 18años de edad para la indicación del tratamiento de cáncer de próstata avanzado hormonosensible no es apropiado.
Forma de administración
Vía oral.
Orgovyx se puede tomar con o sin alimentos (ver sección5.2). Los comprimidos se deben tomar enteros con un poco de líquido si es necesario.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1
Efecto sobre la prolongación del intervalo QT/QTc
El tratamiento de privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT.
En los pacientes con antecedentes o factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en los pacientes que reciben medicamentos concomitantes que pueden prolongar el intervalo QT (ver sección4.5), los médicos deben evaluar la relación beneficio/riesgo, incluida la posibilidad de torsade de pointes, antes de iniciar el tratamiento con Orgovyx.
Un estudio exhaustivo del QT/QTc mostró que no se produjo ningún efecto intrínseco de relugolix sobre la prolongación del intervalo QTc (ver sección4.8).
Enfermedad cardiovascular
En la literatura médica se ha informado de enfermedades cardiovasculares, como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, en pacientes con tratamiento de privación de andrógenos. En consecuencia, se deben tener en cuenta todos los factores de riesgo cardiovascular.
Cambios en la densidad ósea
La supresión a largo plazo de la testosterona en hombres sometidos a una orquiectomía o que hayan recibido tratamiento con un agonista del receptor de la GnRH o un antagonista de la GnRH se asocia a una reducción de la densidad ósea. La reducción de la densidad ósea puede provocar osteoporosis y un mayor riesgo de fractura ósea en pacientes con factores de riesgo adicionales.
Insuficiencia hepática
En los ensayos clínicos a largo plazo con relugolix no se han incluido pacientes con existencia o sospecha de trastorno hepático. Se han observado aumentos leves y temporales de alanina aminotransferasa (ALT) y de aspartato aminotransferasa (AST), pero no se acompañaron de un aumento de bilirrubina ni se asociaron a síntomas clínicos (ver sección4.8). Se recomienda supervisar la función hepática en pacientes con existencia o sospecha de trastorno hepático durante el tratamiento. No se ha evaluado la farmacocinética de relugolix en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección5.2).
Insuficiencia renal grave
En pacientes con insuficiencia renal grave la exposición a relugolix puede aumentar hasta el doble (ver sección5.2). Como no se dispone de una dosis más baja de relugolix, se justifica actuar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave tras la administración de una dosis de 120mg de relugolix una vez al día. Se desconoce la cantidad de relugolix que se elimina por hemodiálisis.
Supervisión del antígeno prostático específico (PSA)
Se debe supervisar el efecto de Orgovyx mediante parámetros clínicos y los niveles del antígeno prostático específico (PSA) en suero.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido recubierto con película, es decir, es esencialmente «sin sodio».
Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la exposición a relugolix
Los estudios de interacción clínica con inhibidores de la gp-P (eritromicina y azitromicina) y la combinación de gp-P e inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina) han demostrado que afectan la exposición de relugolix en un grado clínicamente relevante. El efecto de la coadministración sobre la exposición a relugolix y las recomendaciones de dosificación asociadas se resumen en la Tabla 1. Esta lista también incluye el efecto esperado y recomendaciones con otros medicamentos que potencialmente interactúan.
Inhibidores de la gp‑P
No se recomienda el uso concomitante de Orgovyx con inhibidores orales de la gp P. Relugolix es un sustrato de la gp P (ver sección 5.2).
Si se requiere el uso concomitante con inhibidores orales de la gp‑P administrados una o dos veces al día, se debe tomar primero Orgovyx, y al menos 6horas después tomar el inhibidor de la gp‑P por vía oral, y se debe vigilar a los pacientes con más frecuencia para detectar posibles reacciones adversas. De forma alternativa, el tratamiento con Orgovyx se puede interrumpir hasta 2semanas para realizar un ciclo de tratamiento corto con un inhibidor de la gp‑P (p.ej., para ciertos antibióticos macrólidos). Si el tratamiento con Orgovyx se interrumpe durante más de 7días, se debe reanudar la administración de Orgovyx con una dosis de carga de 360mg el primer día, seguida de 120mg una vez al día (ver sección4.2).
Inductores combinados de la gp-P e inductores potentes del CYP3A
No se recomienda la administración conjunta de Orgovyx con inductores combinados de la gp‑P e inductores potentes del CYP3A4.
Si se requiere la administración conjunta, se debe aumentar la dosis de Orgovyx (ver sección4.2). Después de suspender la administración conjunta con el inductor combinado de la gp‑P y el inductor potente del CYP3A, se debe reanudar la dosis recomendada de Orgovyx una vez al día.
Otros medicamentos
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de relugolix tras la administración conjunta de relugolix con fármacos reductores de ácidos.
Dado que el tratamiento de privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT, se debe evaluar cuidadosamente el uso concomitante de Orgovyx con medicamentos que prolongan el intervalo QT o con medicamentos que puedan inducir torsade de pointes como, medicamentos antiarrítmicos de clase IA (p.ej., quinidina, disopiramida) o claseIII (p.ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc. (ver sección4.4).
Tabla 1. Efectos de fármacos coadministrados sobre la exposición a relugolix (Cmax, AUC0-inf) y recomendaciones
| Régimen de dosis del medicamento que interactúa | Régimen de dosis de relugolix | Cambio en AUC0-inf de relugolix | Cambio en Cmax de relugolix | Recomendación |
| Medicamentos que son inhibidores orales de la gp-P | ||||
| eritromicina 500 mg (4 veces/día), dosis múltiples (inhibidor de la gp-P e inhibidor moderado de la CYP3A4) | 120 mg dosis única | 3,5 veces ↑ | 2,9 veces ↑ | No se recomienda el uso concomitante de Orgovyx con eritromicina y otros inhibidores orales de la gp-P. Si se requiere el uso concomitante con inhibidores orales de la P-gp una o dos veces al día (por ejemplo, azitromicina), tome Orgovyx primero y separe la dosificación con el inhibidor de la P-gp al menos 6 horas y controle a los pacientes con mayor frecuencia para detectar reacciones adversas. |
| azitromicina 500 mg dosis única (inhibidor de la gp-P) | 120 mg dosis única | *1,5 veces ↑ | *1,6 veces ↑ | |
| azitromicina 500 mg dosis única 6 horas después de la administración de relugolix (inhibidor de la gp-P) | 1,4 veces ↑ | 1,3 veces ↑ | ||
| Otros medicamentos que son inhibidores de la gp-P incluyen (pero no se limitan a): Antiinfecciosos azitromicina, eritromicina, claritromicina, gentamicina, tetraciclina. Agentes antifúngicos ketoconazol, itraconazol. Antihipertensivos carvedilol, verapamilo. Antiarrítmicos amiodarona, dronedarona, propafenona, quinidina. Agentes antianginosos ranolazina Agentes inmunosupresores ciclosporina. Inhibidores de la proteasa del VIH o del VHC ritonavir, telaprevir. | Dosis terapéutica de Orgovyx | Esperado: ↑ Consulte también los resultados de estudios clínicos con eritromicina y azitromicina (arriba). | Esperado: ↑ Consulte también los resultados de estudios clínicos con eritromicina y azitromicina (arriba). | |
| Medicamentos que son inhibidores de la CYP3A4 | ||||
| Voriconazol 200 mg (2 veces/día), dosis múltiples (inhibidor potente de la CYP3A4) | 120 mg dosis única | 12% ↑ | 18% ↓ | No dose modifications recommended for co-administration of relugolix and CYP3A4 inhibitors devoid of P-gp inhibition |
| fluconazol 200 mg (1 vez/día), dosis múltiples (inhibidor moderado de la CYP3A4) | 40 mg dosis única | 19%↑ | 44% ↑ | |
| atorvastatina 80 mg (1 vez/día), dosis múltiples (inhibidor débil de la CYP3A4) | 40 mg dosis única | 5%↓ | 22%↓ | |
| Medicamentos que son inductores combinados de la gp-P e inductores potentes del CYP3A4 | ||||
| rifampicina 600 mg (1 vez/día), dosis múltiples | 40 mg dosis única | 55%↓ | 23%↓ | No se recomienda la administración conjunta de Orgovyx con rifampicina y otros inductores fuertes de CYP3A4 y P-gp, ya que esto puede disminuir el AUC y la Cmax de relugolix y, por tanto, puede reducir los efectos terapéuticos de Orgovyx. Si se requiere la coadministración, se recomienda un aumento de la dosis (ver sección 4.2). |
| Los medicamentos que combinan gp P e inductores potentes de CYP3A4 incluyen (entre otros): Inhibidor del receptor de andrógenos apalutamida. Anticonvulsivos carbamazepina, fenitoína, fenobarbital. Antiinfecciosos rifampicina, rifabutina. Hierba medicinal Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Inhibidores de la proteasa del VIH o del VHC Ritonavir. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa efavirenz. | Dosis terapéutica de Orgovyx | Esperado: ↓ Consulte también los resultados de estudios clínicos con eritromicina y azitromicina (arriba). | Esperado: ↓ Consulte también los resultados de estudios clínicos con eritromicina y azitromicina (arriba). | |
| Combinación con otros medicamentos para el cáncer de próstata hormonosensible avanzado | ||||
| Abiraterona (no es un inhibidor/inductor de CYP3A4 y/o P-gp) | Dosis terapéutica de Orgovyx | Esperado: ↔ | Esperado: ↔ | Abiraterona y docetaxel no son inhibidores/inductores conocidos de enzimas y transportadores que contribuyan al metabolismo y transporte de relugolix. No se espera ninguna interacción clínicamente significativa y no es necesario ajustar la dosis de Orgovyx. |
| Docetaxel (no es un inhibidor/inductor de CYP3A4 y/o P-gp) | Dosis terapéutica de Orgovyx | Esperado: ↔ | Esperado: ↔ | |
| Darolutamida (inductor débil de la CYP3A4) | Dosis terapéutica de Orgovyx | Esperado: ↔ | Esperado: ↔ | Darolutamida es un inductor débil de CYP3A4. Sin embargo, no se espera que la posible disminución de la exposición sea clínicamente significativa. No es necesario ajustar la dosis de Orgovyx. |
| Enzalutamida (inductor potente de la CYP3A4 e inhibidor de la gp-P) | Dosis terapéutica de Orgovyx | Esperado: ↔ | Esperado: ↔ | Enzalutamida puede disminuir (inducción de CYP3A4) y/o aumentar (inhibición de P-gp) la exposición a relugolix. Según datos limitados (n=20) en hombres que recibieron una dosis de 120 mg de relugolix y dosis de 80 a 160 mg de enzalutamida de forma concomitante durante un máximo de 266 días en el estudio de fase 3, las concentraciones mínimas plasmáticas de relugolix no cambiaron a un nivel clínicamente significativo al agregar enzalutamida a la monoterapia con relugolix. Por lo tanto, no se recomiendan modificaciones de dosis para la coadministración de relugolix y enzalutamida. |
| Apalutamida (inductor de la P-gp e inductor potente de la CYP3A4) | Dosis terapéutica de Orgovyx | Esperado: ↓ | Esperado: ↓ | En un estudio clínico, Orgovyx 120 1 vez/día (CD) (sin apalutamida) y Orgovyx 240 CD (con 240 CD de apalutamida) dieron como resultado valores de Cmin similares. Se recomienda un aumento de la dosis de Orgovyx si se requiere la coadministración con apalutamida (ver sección 4.2). |
Abreviaturas: CD: 1 vez/día, BID: dos veces al día, QID: cuatro veces al día, VIH: virus de la inmunodeficiencia humana, VHC: virus de la hepatitis C.
*: Tras la coadministración de azitromicina y relugolix, se observaron aumentos de la exposición a relugolix de hasta 5 veces en las primeras 3 horas después de la dosificación en las curvas medianas de concentración-tiempo. Después de una ventana de separación de dosis de 6 horas, el aumento en la exposición a relugolix en las curvas medianas de concentración-tiempo fue como máximo de 1,6 veces en las primeras 3 horas después de la dosificación.
Posibilidad de que relugolix afecte a la exposición de otros medicamentos
Relugolix es un inductor débil del metabolismo mediado por CYP3A y un inhibidor de PRCM y P-gp in vitro. El efecto de la coadministración de relugolix sobre la exposición a midazolam, rosuvastatina y dabigatrán y las recomendaciones posológicas asociadas se resumen en la Tabla 2. Esta lista también incluye los posibles efectos de interacción esperados de relugolix con otros medicamentos.
Estudios invitro
Enzimas del citocromo P450 (CYP): relugolix no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4 y tampoco un inductor de CYP1A2 o CYP2B6 en concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes.
Sistemas de transporte: relugolix no es un inhibidor de OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K ni BSEP en concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes.
Tabla 2. Efecto de relugolix sobre la exposición (Cmax, AUC0-inf) de medicamentos coadministrados y recomendaciones
| Régimen de dosis de Relugolix | Régimen de dosis del fármaco | Cambio en el AUC0-inf del fármaco | Cambio en el Cmax | Recomendación |
| Medicamentos que son sustratos del CYP3A | ||||
| 120 mg (1 vez/día), dosis múltiple | Midazolam 5 mg dosis única (sustrato sensible de CYP3A) | 22% ↓ | 14% ↓ | No es necesario ajustar la dosis de midazolam ni de otros sustratos de CYP3A. No se esperan interacciones clínicamente significativas con otros sustratos de CYP3A distintos del midazolam. Si se produce una disminución en los efectos terapéuticos, los medicamentos (por ejemplo, estatinas) se pueden ajustar para lograr los efectos terapéuticos deseados. |
| Medicamentos que son sustratos de la PRCM | ||||
| 120 mg (1 vez/día), dosis múltiples | Rosuvastatina 10mg dosis única (sustrato sensible de la PRCM y OATP1B1) | 27% ↓ | 34% ↓ | La disminución de la exposición a rosuvastatina no se considera clínicamente significativa; sin embargo, rosuvastatina puede titularse para lograr los efectos terapéuticos deseados. No se ha evaluado el efecto de relugolix sobre otros sustratos de la PCRM y se desconoce la relevancia para otros sustratos de la PCRM. |
| Medicamentos que son sustratos de la gp-P | ||||
| 120 mg dosis única | Dabigatrán exetilato 150 mg dosis única (sustrato P-gp) | 17% ↑ | 18% ↑ | El aumento de la exposición a dabigatrán no se considera clínicamente significativo. Por lo tanto, no se esperan efectos clínicamente significativos de una dosis de 120 mg de relugolix sobre otros sustratos de gp P. Teniendo en cuenta que no se ha probado la dosis de carga de 360 mg de relugolix, se recomienda separar la dosis de carga de relugolix de la administración de otros sustratos de gp-P. |
| Combinación con otros medicamentos para el cáncer de próstata hormonosensible avanzado | ||||
| Dosis terapéutica para Orgovyx | Abiraterona (sustrato de la CYP3A4) | Esperado: ↔ | Esperado: ↔ | No se esperan cambios clínicamente significativos en la exposición y no son necesarios ajustes de dosis de abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida o docetaxel cuando se coadministran con relugolix. |
| Dosis terapéutica para Orgovyx | Docetaxel (sustrato de la CYP3A4) | Esperado: ↔ | Esperado: ↔ | |
| Dosis terapéutica para Orgovyx | Darolutamida (sustrato de la CYP3A, la gp-P y la PRCM) | Esperado: ↔ | Esperado: ↔ | |
| Dosis terapéutica para Orgovyx | Enzalutamida (sustrato de la CYP2C8 y de la CYP3A4) | Esperado: ↔ | Esperado: ↔ | |
| Dosis terapéutica para Orgovyx | Apalutamida (sustrato de la CYP2C8 y de la CYP3A4) | Esperado: ↔ | Esperado: ↔ | |
Este medicamento no está indicado para mujeres en edad fértil. No se debe utilizar en mujeres que estén, o puedan estar, embarazadas o en periodo de lactancia (ver sección4.1).
Anticoncepción
Se desconoce si relugolix o sus metabolitos están presentes en el semen. Según los hallazgos en animales y el mecanismo de acción, si un paciente tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 2semanas después de la última dosis de Orgovyx.
Embarazo
Los datos disponibles relativos al uso de relugolix en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios realizados en animales han demostrado que la exposición a relugolix al principio del embarazo puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo (ver sección5.3). En función de los efectos farmacológicos, no se puede excluir un efecto adverso sobre el embarazo.
Lactancia
Los resultados de los estudios preclínicos indican que relugolix se excreta en la leche de las ratas lactantes (ver sección5.3). No se dispone de datos acerca de la presencia de relugolix o de sus metabolitos en la leche materna o de su efecto en el lactante. No se puede excluir un efecto sobre los recién nacidos/niños.
Fertilidad
Según los hallazgos en animales y el mecanismo de acción, Orgovyx puede afectar a la fertilidad de los varones con potencial reproductivo (ver sección5.3).
La influencia de Orgovyx sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. La fatiga y el mareo son reacciones adversas muy frecuentes (fatiga) y frecuentes (mareo) que pueden influir en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia durante el tratamiento con relugolix son los efectos fisiológicos producidos por la supresión de la testosterona, incluidos sofocos (54%), dolor musculoesquelético (30%) y fatiga (26%). Otras reacciones adversas muy frecuentes son la diarrea y el estreñimiento (12% cada una).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas indicadas en la Tabla2 se clasifican en función de la frecuencia y de la clasificación por órganos y sistemas. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas al medicamento se presentan en orden de gravedad decreciente. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 3. Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
| Frecuentes | Anemia |
| Trastornos endocrinos | |
| Frecuentes | Ginecomastia |
| Trastornos psiquiátricos | |
| Frecuentes | Insomnio |
| Depresión | |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Frecuentes | Mareo |
| Cefalea | |
| Trastornos cardíacos | |
| Poco frecuentes | Infarto de miocardio |
| Frecuencia no conocida | QT prolongado (ver las secciones4.4 y 4.5) |
| Trastornos vasculares | |
| Muy frecuentes | Sofocos |
| Frecuentes | Hipertensión |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Muy frecuentes | Diarreaa |
| Estreñimiento | |
| Frecuentes | Náuseas |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Frecuentes | Hiperhidrosis |
| Erupción | |
| Poco frecuentes | Urticaria |
| Angioedema | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |
| Muy frecuentes | Dolor musculoesqueléticob |
| Poco frecuentes | Osteoporosis/osteopenia |
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | |
| Frecuentes | Libido disminuida |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
| Muy frecuentes | Fatigac |
| Exploraciones complementarias | |
| Frecuentes | Peso aumentado |
| Glucosa elevadad | |
| Triglicéridos aumentadosd | |
| Colesterol en sangre elevadoe | |
| Poco frecuentes | Aspartato aminotransferasa elevada |
| Alanina aminotransferasa elevadad | |
a Incluye diarrea y colitis
b Incluye artralgia, dolor de espalda, dolor en una extremidad, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor óseo, dolor de cuello, artritis, rigidez musculoesquelética, dolor torácico no cardíaco, dolor espinal y molestia musculoesquelética
c Incluye fatiga y astenia
d Aumentos de grado3/4 identificados mediante la supervisión de pruebas analíticas clínicas (ver a continuación)
e No se comunicaron aumentos de colesterol superiores algrado2
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Cambiosen los parámetros analíticos
Los cambios en los valores analíticos observados durante 1año de tratamiento en el estudio de faseIII (N=622) estuvieron en el mismo intervalo para Orgovyx y un agonista de la GnRH (leuprorelina), que se utilizó como tratamiento activo comparativo. Después del tratamiento con Orgovyx, se comunicaron concentraciones de ALT y/o AST >3veces el límite superior de la normalidad (LSN) para el 1,4% de los pacientes con valores normales antes del tratamiento. Se observó un aumento de la ALT de grado3/4 en el 0,3% de los pacientes y de la AST de grado3/4 en el 0% de los pacientes tratados con Orgovyx, respectivamente. Ningún acontecimiento se asoció a un aumento de la bilirrubina.
La concentración de hemoglobina disminuyó en 10g/l durante 1año de tratamiento. Se observó una disminución notable de la hemoglobina (≤105g/l) en el 4,8% de los pacientes después del tratamiento con Orgovyx, con disminuciones hasta el grado3/4 en el 0,5%. La glucosa aumentó hasta el grado3/4 en el 2,9% y los triglicéridos aumentaron hasta el grado3/4 en el 2,0% de los pacientes observados.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el ApéndiceV.
No se conoce ningún antídoto específico para tratar la sobredosis de Orgovyx. En caso de sobredosis, se debe suspender la administración de Orgovyx y adoptar medidas generales de apoyo hasta reducir o resolver cualquier toxicidad, teniendo en cuenta la semivida de 61,5horas. Aún no se han observado reacciones adversas en caso de sobredosis; es previsible que se parezcan a las enumeradas en la sección4.8. Se desconoce si relugolix se elimina por hemodiálisis.
Propiedades farmacológicas - ORGOVYX 120 MG
Grupo farmacoterapéutico: Terapia endocrina, otros antagonistas hormonales y agentes relacionados, código ATC: L02BX04
Mecanismo de acción
Relugolix es un antagonista del receptor de la GnRH no peptídico que se une de forma competitiva a GnRH en la hipófisis anterior, impidiendo que los receptores de la GnRH se unan y señalicen la secreción de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). Como consecuencia, se reduce la producción de testosterona de los testículos. En seres humanos, las concentraciones de FSH y LH disminuyen rápidamente al iniciar el tratamiento con Orgovyx y las concentraciones de testosterona se reducen por debajo de las concentraciones fisiológicas. Eltratamiento no se asocia a los aumentos iniciales de las concentraciones de FSH y LH y, posteriormente, de testosterona (“posible brote sintomático”) observados al iniciar el tratamiento con un análogo de la GnRH. Después de la interrupción del tratamiento, las concentraciones de hormonas hipofisarias y gonadales regresan a las concentraciones fisiológicas.
Eficacia clínica y seguridad
La seguridad y la eficacia de Orgovyx se evaluó en HERO, un estudio aleatorizado y abierto realizado en varones adultos con cáncer de próstata avanzado andrógeno-sensible que necesitaban al menos 1año de tratamiento de privación de andrógenos y que no eran candidatos para cirugía o radioterapia con fines curativos. Para poder participar en el estudio, los pacientes debían presentar recaída bioquímica (PSA) o clínica después de una intervención primaria local con fines curativos y no ser candidatos para una cirugía de rescate, tener enfermedad metastásica sensible a los andrógenos de diagnóstico reciente o una enfermedad localizada avanzada con pocas probabilidades de curarse con una intervención primaria con cirugía o radiación. Para poder participar, los pacientes debían tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1. A los pacientes cuya enfermedad progresó durante el periodo de tratamiento se les animó a permanecer en el estudio y, en los casos indicados, pudieron recibir radioterapia si el investigador así lo consideraba. Si los niveles de PSA aumentaban, los pacientes podían recibir enzalutamida una vez confirmada la progresión del PSA o docetaxel durante el estudio.
La variable principal de eficacia fue la tasa de castración médica, que consistía en lograr y mantener la supresión de testosterona sérica a niveles de castración (<50ng/dl) desde el día29 hasta las 48semanas de tratamiento; además se evaluó la no inferioridad de relugolix en comparación con la leuprorelina (ver Tabla3). Otras variables secundarias clave fueron las tasas de castración los días4 y 15, las tasas de castración con testosterona <20ng/dl el día15 y la tasa de respuesta del PSA el día15 (ver Tabla4).
Un total de 934pacientes fueron aleatorizados a recibir Orgovyx o leuprorelina en una proporción de 2:1 durante 48semanas:
- Orgovyx a una dosis de carga de 360mg el primer día seguida de dosis diarias de 120mg por vía oral.
- Inyección de 22,5mg de leuprorelina (o 11,25mg en Japón, Taiwán y China) por vía subcutánea cada 3meses.
La población (N=930) de ambos grupos de tratamiento tenía una mediana de edad de 71años (intervalo de 47 a 97años). La distribución étnica/racial fue de un 68% de raza blanca, un 21% de raza asiática, un 4,9% de raza negra y un 5% de otras razas. El estadio de la enfermedad se distribuyó de la siguiente manera: 32% metastásico (M1), 31% localmente avanzado (T3/4 NX M0 o cualquier T N1 M0), 28% localizado (T1 o T2 N0 M0) y 10% no clasificable.
Los resultados principales de la eficacia de Orgovyx respecto a la leuprorelina para lograr y mantener la testosterona sérica en niveles de castración (T<50ng/dl) se muestran en la Tabla3 y en la Figura1. En la Figura2 se muestran los niveles de testosterona iniciales y el curso temporal de la supresión de testosterona por parte de Orgovyx y leuprorelina durante el periodo de tratamiento de 48semanas.
Tabla 4. Tasas de castración médica (concentraciones de testosterona < 50 ng/dl) desde el día 1 de la semana 5 (día 29) hasta el día 1 de la semana 49 (día 337) en HERO
| Orgovyx 360/120mg | Leuprorelina 22,5 o 11,5mga | |
| N.º de pacientes tratados | 622b | 308b |
| Tasa de pacientes que responden al tratamiento (IC del 95%)c | 96,7% (94,9%, 97,9%) | 88,8% (84,6%, 91,8%) |
| Diferencia respecto a la leuprorelina (ICdel95%) | 7,9% (4,1%, 11,8%)d Valor de p<0,0001 |
a Dosis de 22,5mg administrada en Europa y Norteamérica; dosis de 11,25mg administrada en Asia. La tasa de castración del subgrupo de pacientes que recibieron 22,5mg de leuprorelina (n=264) fue del 88,0% (IC del 95%: 83,4%, 91,4%).
b Dos pacientes de cada grupo no recibieron el tratamiento del estudio y no fueron incluidos.
c Estimaciones de Kaplan-Meier dentro del grupo.
d La no inferioridad se analizó con un margen de ‑10%.
Figura 1. Incidencia acumulada de concentraciones de testosterona < 50 ng/dl en HERO
Figura 2. Concentraciones de testosterona desde el inicio hasta la semana 49 (media e IC del 95 %) en HERO
En la Tabla5 se muestra un resumen de los resultados de las variables secundarias clave.
Tabla 5. Resumen de las variables secundarias clave
| Variable secundaria | Orgovyx (N=622) | Leuprorelina (N=308) | Valor de p |
| Probabilidad acumulada de supresión de testosterona a <50ng/dl antes de la administración el día4 | 56,0 | 0,0 | <0,0001 |
| Probabilidad acumulada de supresión de testosterona a <50ng/dl antes de la administración el día15 | 98,7 | 12,1 | <0,0001 |
| Proporción de pacientes con respuesta del PSA el día15 seguida de confirmación el día29 | 79,4 | 19,8 | <0,0001 |
| Probabilidad acumulada de supresión de testosterona a <20ng/dl antes de la administración el día15 | 78,4 | 1,0 | <0,0001 |
Abreviaturas: PSA=antígeno prostático específico.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos con Orgovyx en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado sensible a las hormonas (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Después de la administración oral de una única dosis de carga de 360mg, la media (±desviación estándar [±DE]) del AUC0-24 y la Cmáx de relugolix fue de 985 (±742)ng.h/ml y 215(±184)ng/ml, respectivamente. Después de la administración de una dosis diaria de 120mg, la media (±DE), la Cmáx, la Cmed (concentración plasmática media durante el intervalo de administración de dosis de 24horas) y la Cmín de relugolix en estado estacionario fue de 70(±65)ng/ml, 17,0(±7)ng/ml y 10,7(±4)ng/ml, respectivamente.
La acumulación de la exposición a relugolix tras la administración una vez al día de una dosis de 120 mg de relugolix es aproximadamente el doble. Tras la administración de relugolix una vez al día después de una dosis de carga de 360 mg el primer día de administración, relugolix alcanza el estado estacionario el día 7.
Absorción
La absorción de relugolix tras la administración por vía oral se ve mediada principalmente por la gp P intestinal, de la que relugolix es un sustrato. Después de la administración oral, relugolix se absorbe rápidamente y alcanza una concentración cuantificable 0,5 horas después de la administración, seguida de uno o más picos de absorción posteriores. La mediana (intervalo) de tiempo hasta la Cmáx (tmáx) de relugolix es de 2,25 horas (0,5 a 5,0 horas). La biodisponibilidad absoluta de relugolix es del 11,6 %.
Tras la administración de una dosis única de 120mg de relugolix después de una comida rica en grasas y alta en calorías (aproximadamente 800 a 1.000calorías con 500, 220 y 124 de grasas, carbohidratos y proteínas, respectivamente), el AUC0-∞ y la Cmáx se redujeron en un 19% y un 21%, respectivamente. Las reducciones de la exposición a relugolix con alimentos no se consideran significativas desde un punto de vista clínico y, en consecuencia, Orgovyx se puede administrar independientemente de los alimentos (versección4.2).
Distribución
Relugolix se une entre un 68%y un71% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y, en menor medida, a la glucoproteína α1-ácida. La proporción media sangre/plasma es de 0,78. Según el volumen de distribución aparente (Vz), relugolix se distribuye ampliamente en los tejidos. Elvolumen de distribución estimado en estado estacionario (Vss) es de 3.900l.
Biotransformación
Los estudios invitro indican que las principales enzimas CYP que contribuyen al metabolismo oxidativo hepático global de relugolix fueron CYP3A4/5 (45%)>CYP2C8 (37%)>CYP2C19 (<1%) con los metabolitos oxidativos, metabolito A y metabolito B, formados por CYP3A4/5 y CYP2C8, respectivamente.
Eliminación
Una vez absorbido, aproximadamente el 19% de relugolix se elimina como principio activo inalterado en la orina y aproximadamente el 80% se elimina a través de diferentes vías de biotransformación, incluidos CYP3A y CYP2C8 y otras vías metabólicas menores, con una contribución menor de la secreción biliar del medicamento inalterado y/o de los metabolitos. Aproximadamente el 38% de la dosis administrada se excreta en forma de metabolitos (distintos del metabolitoC) en las heces y la orina. ElmetabolitoC, formado por la microflora intestinal, es el principal metabolito en las heces (51%) y refleja el fármaco no absorbido.
Linealidad/No linealidad
Relugolix se asocia a un aumento de la exposición mayor que el proporcional con respecto a la dosis en dosis inferiores a aproximadamente 80mg, lo que es coherente con la saturación dependiente de la dosis de la gp‑P intestinal y la correspondiente contribución decreciente del eflujo de la gp‑P intestinal a la biodisponibilidad oral de relugolix a medida que se aumenta la dosis. Tras la saturación de la gp‑P intestinal, una mayor proporción de la absorción de relugolix se rige por la difusión pasiva y la exposición a relugolix aumenta en proporción a la dosis dentro del intervalo de dosis de 80 a 360mg. La saturación de la gp‑P intestinal con dosis más altas de relugolix queda demostrada por los aumentos de la exposición a relugolix relacionados con la dosis y asociados a la eritromicina, un potente inhibidor de la gp‑P (einhibidor moderado del CYP3A), donde los aumentos de la exposición fueron menores con una dosis de 120mg en comparación con dosis más bajas de relugolix (20 o 40mg) (ver sección4.5).
Poblaciones especiales
Los análisis de la farmacocinética poblacional (FCpob) y de la FCpob/FD indican que no existen diferencias clínicamente significativas en la exposición a relugolix o en las concentraciones de testosterona en función de la edad, la raza o el origen étnico, el tamaño corporal (peso o índice de masa corporal) o el estadio del cáncer.
Insuficiencia renal
Basándonos en los estudios de insuficiencia renal con 40 mg de relugolix, la exposición a relugolix (AUC0-t) aumentó en 1,5 veces en pacientes con insuficiencia renal moderada y hasta 2,0 veces en pacientes con insuficiencia renal grave, en comparación con sujetos con una función renal normal. Los aumentos en los pacientes con insuficiencia renal moderada no se consideran significativos desde un punto de vista clínico. Con respecto a pacientes con insuficiencia renal grave, se debe tener precaución al administrar una vez al día una dosis de 120 mg de relugolix (ver sección 4.4).
No se ha evaluado el efecto de la enfermedad renal terminal con o sin hemodiálisis sobre la farmacocinética de relugolix. Se desconoce la cantidad de relugolix eliminada por la hemodiálisis.
Insuficiencia hepática
Después de la administración de una dosis única de 40mg de relugolix a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, la exposición total a relugolix (AUC0-∞) se redujo en un 31% o fue comparable, respectivamente, en comparación con sujetos con una función hepática normal. La media de la semivida de eliminación de relugolix en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada y en sujetos de control sanos fue equiparable.
No es necesario ajustar la dosis de Orgovyx en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección4.2). No se han evaluado los efectos de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de relugolix.
Datos farmacéuticos - ORGOVYX 120 MG
Manitol (E421)
Almidón glicolato sódico (E468)
Hidroxipropilcelulosa (E463)
Estearato de magnesio (E572)
Hipromelosa (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)
Cera de carnaúba (E903)
Los comprimidos recubiertos con película de Orgovyx se suministran en un frasco. Cada frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) contiene 30 o 90comprimidos recubiertos con película y un desecante, y está cerrado con un tapón de polipropileno (PP) sellado por inducción y a prueba de niños.
Tamaños de envase de 30 y 90 (3 envases de 30 o 1 envase de 90) comprimidos recubiertos con película.
Los comprimidos recubiertos con película de Orgovyx también se suministran en blisters Alu/Alu que contienen 30 y 90 comprimidos recubiertos con película.
Los comprimidos recubiertos con película de Orgovyx también se suministran en blisters Alu/Alu que contienen 30 y 90 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.