BILDYOS 60 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para tratar las enfermedades óseas – Otros fármacos que modifican la estructura y la mineralización ósea, código ATC: M05BX04

Bildyos es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

Mecanismo de acción

Denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano (IgG2) que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al RANKL, impidiendo la activación de su receptor, RANK, en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos. Al impedir la interacción del RANKL/RANK se inhibe la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos, lo que a su vez provoca la disminución de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical.

Efectos farmacodinámicos

El tratamiento con denosumab redujo rápidamente la tasa de remodelado óseo, alcanzando el nadir del marcador de resorción ósea de los telopéptidos carboxiterminales del colágeno de tipoI (CTX) en suero (disminución del 85%) en3días, con disminuciones mantenidas del CTX durante el intervalo de administración. Al final de cada intervalo de administración, la disminución del CTX se atenuó parcialmente desde la disminución máxima de ≥87% hasta aproximadamente ≥45% (intervalo45–80%), lo que demostró la reversibilidad de los efectos de denosumab sobre el remodelado óseo cuando disminuyen los niveles séricos. Estos efectos se mantuvieron con el tratamiento continuado. En general, los marcadores de remodelado óseo alcanzaron los niveles previos al tratamiento en los 9meses posteriores a la última dosis. Después de reiniciar el tratamiento, la disminución del CTX con denosumab fue similar a la observada en pacientes que iniciaban por primera vez el tratamiento con denosumab.

Inmunogenicidad

Se pueden desarrollar anticuerpos antidenosumab durante el tratamiento con denosumab. No se ha observado ninguna correlación aparente de desarrollo de anticuerpos con la farmacocinética, la respuesta clínica o acontecimientos adversos.

Eficacia clínica y seguridad en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis

Se investigó la eficacia y seguridad de denosumab administrado una vez cada 6meses durante 3años en mujeres posmenopáusicas (7808mujeres de entre 60 y 91años, de las cuales el 23,6% tenían fracturas vertebrales prevalentes) con puntuaciones T (T‑scores) de la densidad mineral ósea (DMO) basal en la columna lumbar o la cadera total de entre -2,5 y -4,0 y una probabilidad media absoluta de fractura a los 10años del 18,60% (deciles: 7,9–32,4%) para fracturas osteoporóticas mayores y del 7,22% (deciles: 1,4–14,9%) para fractura de cadera. Se excluyeron del estudio las mujeres con otras enfermedades o con tratamientos que pudieran afectar a los huesos. Las mujeres recibieron suplementos diarios de calcio (como mínimo 1000mg) y vitamina D (como mínimo 400UI).

Efecto sobre las fracturas vertebrales

Denosumab redujo significativamente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales al cabo de1, 2 y3años (p<0,0001) (consulte la tabla2).

Tabla2 Efecto de denosumab sobre el riesgo de nuevas fracturas vertebrales

*p<0,0001, **p<0,0001 – análisis exploratorio

Efecto sobre las fracturas de cadera

Denosumab demostró una reducción relativa del 40% (reducción del riesgo absoluto del 0,5%) en el riesgo de fractura de cadera durante 3años (p<0,05). A los 3años, la incidencia de fractura de cadera fue del 1,2% en el grupo placebo en comparación con el 0,7% en el grupo de denosumab.

En un análisis post hoc realizado en mujeres >75años, se observó una reducción del riesgo relativo del 62% con denosumab (reducción del riesgo absoluto del 1,4%, p<0,01).

Efecto sobre todas las fracturas clínicas

Denosumab redujo significativamente las fracturas en todos los grupos/tipos de fracturas (consulte la tabla3).

Tabla3 Efecto de denosumab sobre el riesgo de fracturas clínicas durante 3años

*p≤0,05, **p=0,0106 (variable secundaria incluida en el ajuste multivariante), ***p≤0,0001

+ Tasas de acontecimientos basadas en estimaciones de Kaplan‑Meier a los 3años.

1 Incluye fracturas vertebrales y fracturas no vertebrales clínicas.

2 Excluye las vertebrales, de cráneo, cara, mandíbula, metacarpo y falanges de manos y pies.

3 Incluye pelvis, fémur distal, tibia proximal, costillas, húmero proximal, antebrazo y cadera.

4 Incluye fracturas vertebrales clínicas, de cadera, de antebrazo y de húmero, según la definición de la OMS.

En mujeres con DMO basal en el cuello femoral de ≤‑2,5, denosumab redujo el riesgo de fracturas no vertebrales (reducción del riesgo relativo del 35%, reducción del riesgo absoluto del 4,1%, p<0,001, análisis exploratorio).

La reducción de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales, fracturas de cadera y fracturas no vertebrales con denosumab durante 3años fue constante, independientemente del riesgo de fractura basal a los 10años.

Efecto sobre la densidad mineral ósea

Denosumab aumentó la DMO de forma significativa en todas las localizaciones clínicas evaluadas al cabo de1, 2 y 3años, en comparación con placebo. Denosumab aumentó la DMO en un9,2% en la columna lumbar, un 6,0% en la cadera total, un 4,8% en el cuello femoral, un 7,9% en el trocánter, un 3,5% en el tercio distal del radio y un 4,1% en todo el cuerpo durante 3años (en todos los casos p<0,0001).

En ensayos clínicos que investigaron los efectos de la interrupción del tratamiento con denosumab, la DMO volvió a unos niveles similares a los anteriores al tratamiento y se mantuvo por encima del grupo placebo en los 18meses posteriores a la última dosis. Estos datos indican que es necesario el tratamiento continuo con denosumab para mantener el efecto del medicamento. El reinicio de la administración de denosumab dio lugar a aumentos en la DMO similares a los obtenidos con la primera administración de denosumab.

Estudio de extensión abierto en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica

Un total de 4550mujeres (2343con denosumab y 2207con placebo) que perdieron no más de una dosis de producto en investigación en el estudio pivotal anteriormente descrito y que completaron la visita del mes 36del estudio, accedieron a ser incluidas en un estudio de extensión, abierto, de un solo grupo, multinacional, multicéntrico y de 7años de duración para evaluar la seguridad y la eficacia de denosumab a largo plazo. Todas las mujeres incluidas en el estudio de extensión estaban recibiendo 60mg de denosumab cada 6meses, así como calcio (al menos1g) y vitamina D (al menos400UI) diariamente. Un total de 2626sujetos (58% de las mujeres incluidas en el estudio de extensión, es decir, el 34% de las mujeres incluidas en el estudio pivotal) completaron el estudio de extensión.

En los pacientes tratados con denosumab durante 10años, la DMO aumentó respecto al valor basal del estudio pivotal un21,7% en la columna lumbar, 9,2% en la cadera total, 9,0% en el cuello femoral, 13,0% en el trocánter y 2,8% en el tercio distal del radio. La media de la puntuación T de DMO en columna lumbar al finalizar el estudio fue -1,3 en pacientes tratados durante 10años.

La incidencia de fracturas se evaluó como variable de seguridad, pero la eficacia en la prevención de fracturas no pudo ser estimada debido al elevado número de interrupciones y al diseño abierto del estudio. En pacientes que permanecieron en tratamiento con denosumab durante 10años (n=1278), la incidencia acumulada de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales fue aproximadamente del6,8% y del 13,1% respectivamente. Los pacientes que no completaron el estudio por cualquier motivo presentaron tasas superiores de fracturas durante el tratamiento.

Durante el estudio de extensión ocurrieron trece casos adjudicados de osteonecrosis mandibular (ONM) y dos casos adjudicados de fracturas atípicas de fémur.

Eficacia clínica y seguridad en varones con osteoporosis

Se ha investigado la eficacia y seguridad de denosumab administrado una vez cada 6meses durante 1año en 242hombres de entre 31–84años. Los sujetos con eGFR <30ml/min/1,73m2 fueron excluidos del estudio. Todos los varones recibieron suplementos diarios de calcio (al menos 1000mg) y vitaminaD (al menos 800UI).

La variable primaria de eficacia fue el porcentaje de cambio de la DMO en la columna lumbar, la eficacia en fracturas no fue evaluada. Denosumab aumentó significativamente la DMO en todas las localizaciones medidas respecto a placebo a los 12meses: 4,8% en la columna lumbar, 2,0% en la cadera total, 2,2% en el cuello femoral, 2,3% en el trocánter y 0,9% en el tercio distal del radio (en todos los casos p<0,05). Denosumab aumentó la DMO en la columna lumbar desde el valor basal en el 94,7% de los varones al cabo de 1año. Se observaron aumentos significativos de la DMO en la columna lumbar, cadera total, cuello femoral y trocánter (p<0,0001) alrededor de los6meses.

Histología ósea en mujeres posmenopáusicas y en varones con osteoporosis

La histología ósea se evaluó tras 1–3años de tratamiento con denosumab en 62mujeres posmenopáusicas con osteoporosis o con una masa ósea baja que eran naïve a tratamientos para la osteoporosis o que habían sido previamente tratadas con alendronato. Cincuenta y nuevemujeres participaron en el subestudio de biopsias óseas en el mes24 (n=41) y/o en el mes84 (n=22) del estudio de extensión en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. La histología ósea también se evaluó en 17varones con osteoporosis tras 1año de tratamiento con denosumab. Los resultados de la biopsia ósea mostraron unos huesos de calidad y estructura normales sin indicios de defectos de mineralización, hueso amorfo o fibrosis medular. Los hallazgos histomorfométricos en el estudio de extensión en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis mostraron que el efecto antiresortivo de denosumab, medido por la frecuencia de activación y la tasa de formación ósea, se mantuvieron con el tiempo.

Eficacia clínica y seguridad en pacientes con pérdida ósea asociada a la deprivación androgénica

Se ha investigado la eficacia y seguridad de denosumab administrado una vez cada 6meses durante 3años en varones con cáncer de próstata no metastásico confirmado histológicamente, que recibían tratamiento de deprivación androgénica (1468hombres de entre 48 y 97años) y que presentaban un riesgo incrementado de fractura (definido como >70años, o <70años con puntuaciones T de la DMO en columna lumbar, cadera total o cuello femoral <‑1,0 o antecedentes de fractura osteoporótica). Todos recibieron suplementos diarios de calcio (como mínimo 1000mg) y vitaminaD (como mínimo 400UI).

Denosumab aumentó significativamente la DMO en todas las localizaciones clínicas evaluadas al cabo de 3años en comparación con el tratamiento con placebo: un 7,9% en la columna lumbar, un 5,7% en la cadera total, un 4,9% en el cuello femoral, un 6,9% en el trocánter, un 6,9% en el tercio distal del radio y un 4,7% en cuerpo total (en todos los casos p<0,0001). En un análisis prospectivo exploratorio, se observaron aumentos significativos en la DMO en la columna lumbar, la cadera total, el cuello femoral y el trocánter 1mes después de la dosis inicial.

Denosumab demostró una reducción significativa del riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales: un 85% (reducción del riesgo absoluto del 1,6%) alaño, un 69% (reducción del riesgo absoluto del 2,2%) a los 2años y un 62% (reducción del riesgo absoluto del 2,4%) a los 3años (en todos los casos p<0,01).

Eficacia clínica y seguridad en pacientes con pérdida ósea asociada al tratamiento adyuvante con inhibidores de la aromatasa

Se han investigado la eficacia y seguridad de denosumab administrado una vez cada 6meses durante 2años, en mujeres con cáncer de mama no metastásico (252mujeres de entre 35 y 84años) y con puntuaciones T basales de la DMO entre -1,0y-2,5 en la columna lumbar, la cadera total o el cuello femoral. Todas recibieron suplementos diarios de calcio (como mínimo 1000mg) y vitaminaD (como mínimo 400UI).

La variable primaria de eficacia fue el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar, no se evaluó la eficacia en la prevención de fracturas. Denosumab aumentó la DMO de forma significativa en todas las localizaciones clínicas evaluadas al cabo de 2años en comparación con el tratamiento con placebo: un 7,6% en columna lumbar, un 4,7% en cadera total, un 3,6% en cuello femoral, un 5,9% en el trocánter, un 6,1% en el tercio distal del radio y un 4,2% en cuerpo total (en todos los casos p<0,0001).

Tratamiento de la pérdida ósea asociada con el tratamiento sistémico con glucocorticoides

Se han investigado la eficacia y seguridad de denosumab en 795pacientes (70% mujeres y 30% hombres) de entre 20 y 94años tratados con ≥7,5mg diarios de prednisona (o equivalente) por vía oral.

Se estudiaron dos subpoblaciones: pacientes que continuaban el tratamiento con glucocorticoides (≥7,5mg diarios de prednisona o su equivalente durante ≥3meses antes de su inclusión en el estudio; n=505) y pacientes que iniciaban el tratamiento con glucocorticoides (≥7,5mg diarios de prednisona o su equivalente durante <3meses antes de su inclusión en el estudio; n=290). Los pacientes se aleatorizaron (1:1) para recibir denosumab 60mg por vía subcutánea una vez cada 6meses o 5mg de risedronato por vía oral una vez al día (control activo) durante 2años. Los pacientes recibieron suplementos diarios de calcio (como mínimo 1000mg) y vitamina D (como mínimo 800UI).

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO)

En la subpoblación que continuaba el tratamiento con glucocorticoides, denosumab demostró un aumento mayor de la DMO en la columna lumbar comparado con risedronato al año (denosumab 3,6%, risedronato 2,0%; p <0,001) y a los 2años (denosumab 4,5%, risedronato 2,2%; p <0,001). En la subpoblación que iniciaba el tratamiento con glucocorticoides, denosumab demostró un aumento mayor de la DMO en la columna lumbar comparado con risedronato al año (denosumab 3,1%, risedronato 0,8%; p <0,001) y a los 2años (denosumab 4,6%, risedronato 1,5%; p <0,001).

Además, denosumab demostró un aumento porcentual medio significativamente superior en la DMO desde el inicio comparado con risedronato en la cadera total, el cuello femoral y el trocánter de la cadera.

El estudio no fue diseñado para demostrar una diferencia en las fracturas. Al año, la incidencia de nuevas fracturas vertebrales por paciente fue del 2,7% (denosumab) comparado con el 3,2% (risedronato). La incidencia de fracturas no vertebrales por paciente fue del 4,3% (denosumab) frente al 2,5% (risedronato). A los 2años, las cifras correspondientes fueron del 4,1% frente al 5,8% en cuanto a nuevas fracturas vertebrales y del 5,3% frente al 3,8% en cuanto a fracturas no vertebrales. La mayoría de las fracturas se produjeron en la subpoblación que continuaba el tratamiento con glucocorticoides.

Población pediátrica

Se realizó un estudio faseIII de un solo grupo para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética en niños con osteogénesis imperfecta de entre 2 y 17 años de edad, de los cuales el 52,3% eran varones y el 88,2% eran caucásicos. Un total de 153sujetos recibieron una dosis subcutánea (s.c.) inicial de 1mg/kg de denosumab, hasta un máximo de 60mg, cada 6meses durante 36meses. Sesentasujetos pasaron a recibir la dosis cada 3meses.

Cuando se administró la dosis cada 3 meses, el cambio en la media de mínimos cuadrados (MMC) (error estándar, SE) desde el valor inicial en la puntuaciónZ de la DMO en la columna lumbar en el mes 12 fue de 1,01 (0,12).

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante la administración de la dosis cada 6meses fueron artralgia (45,8%), dolor en las extremidades (37,9%), dolor de espalda (32,7%) e hipercalciuria (32,0%). Se notificó hipercalcemia durante la administración de la dosis cada 6meses (19%) y cada 3meses (36,7%). Se notificaron acontecimientos adversos graves de hipercalcemia (13,3%) durante la administración de la dosis cada 3meses.

En un estudio de extensión (N=75), se observaron acontecimientos adversos graves de hipercalcemia (18,5%) durante la administración de la dosis cada 3meses.

Los estudios finalizaron de forma anticipada debido a la aparición de acontecimientos potencialmente mortales y a hospitalizaciones por hipercalcemia (ver sección4.2).

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, comparativo con placebo y de grupos paralelos realizado en 24pacientes pediátricos de 5 a 17años con osteoporosis inducida por glucocorticoides para evaluar el cambio desde el inicio en la puntuaciónZ de la DMO en la columna lumbar, no se estableció la seguridad y la eficacia, por lo tanto, no se debe usar denosumab para esta indicación.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con denosumab en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con el tratamiento ablativo de las hormonas sexuales, y en los grupos de la población pediátrica por debajo de 2años en el tratamiento de la osteoporosis (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Después de la administración subcutánea de una dosis de 1,0mg/kg, que se aproxima a la dosis aprobada de 60mg, la exposición basada en el área bajo la curva (AUC) fue del 78% en comparación con la administración intravenosa de la misma dosis. Con una dosis subcutánea de 60mg, las concentraciones séricas máximas de denosumab (Cmáx) de 6μg/ml (intervalo 1–17μg/ml) se produjeron a los 10días (intervalo2–28días).

Biotransformación

Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como las inmunoglobulinas naturales y es improbable que se elimine por metabolismo hepático. Se prevé que su metabolismo y eliminación sigan las vías de aclaramiento de las inmunoglobulinas, que se degradan en pequeños péptidos y aminoácidos simples.

Eliminación

Después de la Cmáx, los niveles séricos disminuyeron con una semivida de eliminación de 26días (intervalo6–52días) durante un periodo de 3meses (intervalo1,5–4,5meses). En el53% de los pacientes no se detectaron cantidades evaluables de denosumab al cabo de 6meses después de la dosis.

No se observó acumulación o cambio en la farmacocinética de denosumab en el tiempo después de la administración múltiple de 60mg por vía subcutánea una vez cada 6meses. La farmacocinética de denosumab no se vio afectada por la formación de anticuerpos de unión a denosumab y fue similar en hombres y mujeres. La edad (28–87años), la raza y el tipo de enfermedad (masa ósea baja u osteoporosis; cáncer de próstata o mama) no parece que afecten de forma significativa a la farmacocinética de denosumab.

Se observó una tendencia entre un mayor peso corporal y una menor exposición en base al AUC y la Cmáx. No obstante, esta tendencia no se consideró clínicamente importante, ya que los efectos farmacodinámicos basados en los marcadores de remodelado óseo y los aumentos de la DMO fueron constantes en un amplio intervalo de pesos corporales.

Linealidad/No linealidad

En estudios de búsqueda de dosis, denosumab presentó una farmacocinética no lineal y dependiente de la dosis, con un aclaramiento menor a concentraciones o dosis más altas, aunque con aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis en exposiciones a dosis de 60mg y mayores.

Insuficiencia renal

En un estudio realizado en 55pacientes con distintos grados de función renal, incluidos los pacientes en diálisis, el grado de insuficiencia renal no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de denosumab.

Insuficiencia hepática

No se realizó ningún estudio específico en pacientes con insuficiencia hepática. En general, los anticuerpos monoclonales no se eliminan por metabolismo hepático. No se espera que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de denosumab.

Población pediátrica

Bildyos no se debe utilizar en poblaciones pediátricas (ver secciones4.2 y5.1).

En un estudio faseIII en pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta (N=153), se observaron concentraciones séricas máximas de denosumab en el día10 en todos los grupos de edad. En la administración de la dosis cada 3meses y cada 6meses, se observó que las concentraciones séricas mínimas medias de denosumab fueron superiores en niños de entre 11y 17años de edad, mientras que los niños de entre 2y 6años de edad presentaron las concentraciones mínimas medias más bajas.

Ácido acético, glacial*

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)*

Sorbitol (E420)

Polisorbato 20 (E432)

Agua para preparaciones inyectables

* La solución tampón de acetato se forma mezclando ácido acético con hidróxido de sodio

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

18 meses

Una vez fuera de la nevera, Bildyos se puede conservar a temperatura ambiente (hasta 25 ºC) durante un máximo de 30días en el embalaje original. Debe utilizarse dentro del plazo de 30días.

Conservar en nevera (entre 2°Cy8°C).

No congelar.

Conservar el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Bildyos60mg solución inyectable en jeringa precargada

Solución de 1ml en una jeringa precargada de un solo uso de vidrio de tipo I, con una aguja de acero inoxidable de calibre 29 G con protector de seguridad de la aguja.

Envase con una jeringa precargada, acondicionada en un blíster (jeringa precargada con protector de seguridad de la aguja).

Bildyos 60mgsolución inyectable

Un vial de un solo uso con 1ml de solución (vidrio de tipoI) con un tapón de caucho de bromobutilo y cierre combinado de aluminio y plástico, que contiene 60mg de denosumab.

Tamaño de envase de un vial.

Bildyos60mg solución inyectable en jeringa precargada

• La solución deBildyosdebe examinarse visualmente antes de su administración. La solución puede contener cantidades residuales de partículas proteicas de translúcidas a blancas. No inyecte la solución si está turbia o descolorida.
• No agitar.
• Para evitar molestias en la zona de inyección, deje que la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente (hasta25 ºC) antes de inyectarla y realice la inyección lentamente.
• Inyecte todo el contenido de la jeringa precargada.

Bildyos 60mgsolución inyectable

• La solución deBildyosdebe examinarse visualmente antes de su administración. La solución puede contener cantidades residuales de partículas proteicas de translúcidas a blancas. No inyecte la solución si está turbia o descolorida.
• No agitar.
• Para evitar molestias en la zona de inyección, deje que el vial alcance la temperatura ambiente (hasta25°C) antes de inyectarlo y realice la inyección lentamente.
• Todo el contenido del vialdebe ser inyectado.
• Para la administración de denosumabse recomienda utilizar una aguja de calibre 27G.
• No reinserte la aguja en el vial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.