VIPIDIA 25 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - VIPIDIA 25 MG
Vipidia está indicado en adultos con diabetes mellitus tipo 2 a partir de los 18 años de edad, para mejorar el control glucémico en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado (ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.1 para consultar la información disponible sobre las diferentes combinaciones).
Posología
Para los diferentes regímenes posológicos, Vipidia está disponible en comprimidos recubiertos con película en concentraciones de 25mg, 12,5mg y 6,25mg.
Adultos (≥18años de edad)
La dosis recomendada de alogliptina es un comprimido de 25mg una vez al día como terapia adicional a metformina, una tiazolidindiona, una sulfonilurea o insulina, o como terapia triple con metformina y una tiazolidindiona o insulina.
Cuando se utiliza alogliptina en combinación con metformina y/o una tiazolidindiona, se debe mantener la dosis de metformina y/o la tiazolidindiona, y se administrará Vipidia en forma concomitante.
Cuando se utiliza alogliptina en combinación con una sulfonilurea o insulina, se puede considerar una dosis menor de la sulfonilurea o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección4.4).
Se debe tener precaución cuando se utiliza alogliptina en combinación con metformina y una tiazolidindiona, ya que se ha observado un aumento del riesgo de hipoglucemia con esta terapia triple (ver sección4.4). En caso de hipoglucemia, se puede considerar una dosis menor de la tiazolidindiona o de metformina.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada(≥65añosde edad)
No es necesario un ajuste de la dosis en función de la edad. Sin embargo, la administración de alogliptina debe ser conservadora en pacientes de edad avanzada, dado el potencial de disminución de la función renal en esta población.
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina o CrCl>50 a ≤80ml/min), no es necesario un ajuste de la dosis de alogliptina (ver sección5.2).
En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl≥30 a ≤50ml/min), debe administrarse la mitad de la dosis recomendada de alogliptina (12,5mg una vez al día; ver sección5.2).
En pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl<30ml/min) o enfermedad renal terminal que requiere diálisis, se debe administrar un cuarto de la dosis recomendada de alogliptina (6,25mg una vez al día). Alogliptina puede administrarse sin tener en cuenta el tiempo de diálisis. La experiencia en pacientes que requieren diálisis renal es limitada. No se ha estudiado el tratamiento con alogliptina en pacientes que reciben diálisis peritoneal (ver las secciones4.4 y5.2).
Se recomienda una evaluación adecuada de la función renal antes de iniciar el tratamiento, y posteriormente de forma periódica (ver sección4.4).
Insuficiencia hepática
No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (puntuaciones en la escala de Child‑Pugh de 5 a 9). Alogliptina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child‑Pugh >9), y en consecuencia, no se recomienda su utilización en estos pacientes (ver las secciones4.4 y 5.2).
Poblaciónpediátrica
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de alogliptina en niños y adolescentes de <18años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica. Alogliptina no se debe utilizar en la población pediátrica debido a la falta de eficacia. Consulte la sección 5.1.
Forma de administración
Vía oral.
Vipidia debe tomarse una vez al día, con o sin alimentos. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua.
En caso de olvidar una dosis, debe administrársela tan pronto como el paciente lo recuerde. No debe tomarse una dosis doble en el mismo día.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o antecedentes de una reacción grave de hipersensibilidad, entre las que se incluyen reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema, a cualquier inhibidor de la dipeptidil‑peptidasa‑4 (DPP‑4) (ver las secciones 4.4 y4.8).
- Advertencias y precauciones especiales de empleo
Generales
Vipidia no debe utilizarse en pacientes con diabetes mellitus tipo1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Vipidia no reemplaza a la insulina en los pacientes que la requieren.
Uso con otros medicamentos antihiperglucemiantes e hipoglucemia
Debido al aumento del riesgo de hipoglucemia en combinación con una sulfonilurea, insulina o terapia combinada con tiazolidindiona más metformina, puede considerarse una dosis menor de estos medicamentos para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando estos se utilicen en combinación con alogliptina (ver sección4.2).
Combinaciones no estudiadas
Alogliptina no ha sido estudiada en combinación con inhibidores del cotransportador sodio‑glucosa tipo 2 (SGLT‑2) ni con análogos del péptido similar al glucagón 1 (GLP‑1), ni formalmente como terapia triple con metformina y una sulfonilurea.
Insuficiencia renal
Como es preciso ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o con enfermedad renal terminal que requiere diálisis, se recomienda una adecuada evaluación de la función renal antes de iniciar el tratamiento con alogliptina, y de forma periódica posteriormente (ver sección4.2).
La experiencia en pacientes que requieren diálisis renal es limitada. No se ha estudiado el tratamiento con alogliptina en pacientes que reciben diálisis peritoneal (ver secciones4.2 y5.2).
Insuficiencia hepática
Alogliptina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child‑Pugh >9), y en consecuencia, no se recomienda su utilización en estos pacientes (ver las secciones4.2 y 5.2).
Insuficiencia cardiaca
La experiencia con el uso de alogliptina en estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de grado III y IV, según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), es limitada y se recomienda tener precaución con estos pacientes.
Reacciones de hipersensibilidad
Se han observado reacciones de hipersensibilidad, entre ellas reacciones anafilácticas, angioedema y enfermedades cutáneas exfoliativas que incluyen el síndrome de Stevens‑Johnson y eritema multiforme con los inhibidores de la DPP‑4, y han sido notificadas espontáneamente para alogliptina en el ámbito de la postcomercialización. En los estudios clínicos de alogliptina se notificaron reacciones anafilácticas con una incidencia baja.
Pancreatitis aguda
El uso de inhibidores de la DPP‑4 se ha asociado con un riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. En un análisis conjunto de los datos de 13estudios, las tasas globales informes de pancreatitis en pacientes tratados con 25mg de alogliptina, 12,5mg de alogliptina, control activo o placebo fueron de 2, 1, 1 o 0acontecimientos por cada 1.000pacientes‑año, respectivamente. En el estudio de resultados cardiovasculares, las tasas de pancreatitis notificadas en pacientes tratados con alogliptina o placebo fueron de 3 o 2 acontecimientos respectivamente por cada 1.000 pacientes‑año. Ha habido notificaciones espontáneas de reacciones adversas de pancreatitis aguda en el entorno de postcomercialización. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente e intenso, que puede irradiarse hacia la espalda. Si se sospecha una pancreatitis se debe suspender el tratamiento con Vipidia; en caso de confirmarse una pancreatitis aguda, no debe reanudarse la administración del medicamento. Se debe tener precaución en los pacientes con antecedentes de pancreatitis.
Efectos hepáticos
Se han recibido informes postcomercialización de disfunción hepática, incluyendo insuficiencia hepática. No se ha establecido una relación causal. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar posibles anomalías hepáticas. Deben realizarse pruebas de función hepáticas con celeridad en los pacientes con síntomas que sugieran una lesión hepática. Si se encuentra alguna anomalía y no se establece una etiología alternativa, debe considerarse la suspensión del tratamiento con alogliptina.
Penfigoide ampolloso
Se han registrado casos de penfigoide ampolloso tras la comercialización en pacientes tratados con inhibidores de DPP‑4, incluida la alogliptina. En caso de sospecha de penfigoide ampolloso, se debe interrumpir el tratamiento con alogliptina.
Vipidia contiene sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
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Efectos de otros medicamentos sobre alogliptina
Alogliptina se excreta principalmente inalterada en la orina, y la metabolización por el sistema enzimático del citocromo (CYP) P450es mínima (ver sección5.2). En consecuencia, no es de esperar que se produzcan interacciones con inhibidores del CYP, ni se las ha observado.
Los resultados de los estudios clínicos de interacción demuestran además que los fármacos gemfibrozilo (un inhibidor del CYP2C8/9), fluconazol (inhibidor del CYP2C9), ketoconazol (inhibidor del CYP3A4), ciclosporina (inhibidor de la glicoproteína p), voglibosa (inhibidor de la alfa‑glucosidasa), digoxina, metformina, cimetidina, pioglitazona y atorvastatina no ejercen ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de alogliptina.
Efectos de alogliptina sobre otros medicamentos
Los estudios in vitro sugieren que alogliptina no inhibe ni induce isoformas del CYP450 en las concentraciones alcanzadas con la dosis recomendada de 25mg de alogliptina (ver sección5.2). En consecuencia, no es de esperar que se produzcan interacciones con sustratos de isoformas del CYP450, ni se las ha observado. En estudios invitro, se encontró que alogliptina no es ni sustrato ni inhibidor de los transportadores clave asociados con la disposición del principio activo en los riñones: transportador de aniones orgánicos 1, transportador de aniones orgánicos 3 o transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2). Además, los datos clínicos no sugieren una interacción con inhibidores ni sustratos de la glicoproteína p.
En los estudios clínicos, alogliptina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la cafeína, (R)‑warfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)‑warfarina, dextrometorfano, atorvastatina, midazolam, un anticonceptivo oral (noretindrona y etinilestradiol), digoxina, fexofenadina, metformina ni cimetidina, lo que proporciona evidencia invivo de una baja propensión a provocar interacciones con sustratos del CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glicoproteína p y OCT2.
En sujetos sanos, alogliptina no tuvo ningún efecto sobre el tiempo de protrombina ni sobre la razón normalizada internacional (INR) al administrarse de forma concomitante con warfarina.
Combinación con otros medicamentos antidiabéticos
Los resultados de estudios con metformina, pioglitazona (tiazolidindiona), voglibosa (inhibidor de la alfa‑glucosidasa) y gliburida (sulfonilurea) no han mostrado ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de alogliptina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de alogliptina durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si alogliptina se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado excreción de alogliptina en la leche (ver sección5.3). No se puede excluir un riesgo para el niño lactante.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con alogliptina tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con alogliptina para la madre.
Fertilidad
No se ha estudiado el efecto de alogliptina sobre la fertilidad en seres humanos. En los estudios en animales no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).
La influencia de Vipidia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes con respecto al riesgo de hipoglucemia, especialmente cuando se combina con una sulfonilurea, insulina o terapia combinada con tiazolidindiona más metformina.
Resumen del perfil de seguridad
La información proporcionada se basa en un total de 9.405pacientes con diabetes mellitus tipo 2, incluyendo a 3.750pacientes tratados con 25mg de alogliptina y 2.476pacientes tratados con 12,5mg de alogliptina, que participaron en un estudio clínico de fase 2 o 12estudios de fase3, doble ciego y controlados con placebo o con control activo. Además, se llevó a cabo un estudio de resultados cardiovasculares en el que participaron 5.380pacientes con diabetes mellitus tipo2 y un episodio reciente de síndrome coronario agudo, de los cuales 2.701fueron aleatorizados al tratamiento con alogliptina, mientras que los 2.679pacientes restantes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con placebo. Estos estudios evaluaron los efectos de alogliptina sobre el control glucémico y su seguridad como monoterapia, como terapia combinada inicial con metformina o una tiazolidindiona, y como terapia adicional a metformina, a una sulfonilurea, a una tiazolidindiona (con o sin metformina o una sulfonilurea) o a insulina (con o sin metformina).
En un análisis conjunto de los datos de 13 estudios, las incidencias globales de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos que provocan la suspensión del tratamiento fueron comparables en los pacientes tratados con 25 mg de alogliptina, con 12,5 mg de alogliptina, con control activo o con placebo.
La reacción adversa más frecuente en pacientes tratados con 25mg de alogliptina fue la cefalea.
La seguridad de alogliptina entre los pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad) y los que no son pacientes de edad avanzada (<65 años de edad) fue similar.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raros (<1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
A continuación (Tabla1) se enumeran las reacciones adversas observadas en el conjunto de los estudios clínicos pivotales controlados fase 3, de alogliptina como monoterapia y como terapia en combinación, en los que participaron 5.659 pacientes.
Tabla1: Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia de las reacciones adversas | |
| Reacción adversa | ||
| Infecciones e infestaciones | ||
| infecciones del tracto respiratorio superior | frecuente | |
| nasofaringitis | frecuente | |
| Trastornos del sistema inmunológico | ||
| hipersensibilidad | no conocida | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||
| hipoglucemia | frecuente | |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| cefalea | frecuente | |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| dolor abdominal | frecuente | |
| enfermedad por reflujo gastroesofágico | frecuente | |
| diarrea | frecuente | |
| pancreatitis aguda | no conocida | |
| Trastornos hepatobiliares | ||
| disfunción hepática, incluida la insuficiencia hepática | no conocida | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
| prurito | frecuente | |
| erupción | frecuente | |
| enfermedades cutáneas exfoliativas, incluido síndrome de Stevens‑Johnson eritema multiforme | no conocida no conocida | |
| angioedema | no conocida | |
| urticaria | no conocida | |
| penfigoide ampolloso | no conocida | |
| Trastornos urinarios y renales nefritis intersticial | no conocida | |
Población pediátrica
En un ensayo clínico realizado con alogliptina en pacientes pediátricos con diabetes mellitus tipo 2, con edades comprendidas entre 10 y 17años de edad, el perfil de las reacciones adversas fue comparable al observado en los pacientes adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Las dosis mayores de alogliptina administradas en estudios clínicos fueron dosis únicas de 800mg a sujetos sanos, y dosis de 400mg una vez al día durante 14días a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (equivalentes a 32veces y 16veces la dosis diaria recomendada de 25mg de alogliptina, respectivamente).
Manejo
En caso de una sobredosis, se deben emplear las medidas de apoyo pertinentes en función del estado clínico del paciente.
Por hemodiálisis se eliminan cantidades mínimas de alogliptina (se eliminó aproximadamente un 7% de la sustancia durante una sesión de hemodiálisis de 3horas). En consecuencia, la hemodiálisis presenta un escaso beneficio clínico ante una sobredosis. Se desconoce si alogliptina se elimina por diálisis peritoneal.
Propiedades farmacológicas - VIPIDIA 25 MG
Grupo farmacoterapéutico. Fármacos utilizados en diabetes; inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP‑4).
Código ATC: A10BH04.
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
Alogliptina es un inhibidor potente y altamente selectivo de la DPP‑4, >10000 veces más selectiva para DPP‑4 que para otras enzimas relacionadas, incluidas DPP‑8 y DPP‑9. La enzima DPP‑4 es la principal enzima involucrada en la rápida degradación de las hormonas incretinas, el péptido similar al glucagón 1 (GLP‑1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), que son liberados por el intestino y cuyos niveles se elevan en respuesta a la ingesta de alimentos. El GLP‑1 y el GIP aumentan la biosíntesis de la insulina y la secreción de las células beta pancreáticas, en tanto el GLP‑1 además inhibe la secreción de glucagón y la producción de glucosa hepática. En consecuencia, alogliptina mejora el control glucémico a través de un mecanismo dependiente de la glucosa, por el cual se mejora la liberación de insulina y se suprimen los niveles de glucagón cuando los niveles de glucosa son elevados.
Eficacia clínica
Alogliptina ha sido estudiada como monoterapia, como terapia inicial combinada con metformina o una tiazolidindiona, y como terapia añadida a metformina, una sulfonilurea, una tiazolidindiona (con o sin metformina o una sulfonilurea) o a insulina (con o sin metformina).
La administración de 25mg de alogliptina a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 produjo una inhibición máxima de DPP‑4 en un periodo de 1 a 2 horas, y superó el 93% tanto después de una única dosis de 25mg como tras 14días de administración una vez al día. La inhibición de DPP‑4 permaneció por encima del 81% a las 24horas después de 14días de administración. Al promediar las concentraciones de glucosa posprandial a las 4 horas en desayuno, almuerzo y cena, los 14días de tratamiento con 25mg de alogliptina dieron lugar a una reducción media corregida con placebo con respecto al valor inicial de ‑35,2mg/dl.
Tanto la administración de 25mg de alogliptina sola como en combinación con 30mg de pioglitazona mostraron descensos significativos en los valores de glucosa posprandial y glucagón posprandial, a la vez que se aumentaron significativamente los niveles de GLP‑1 activo posprandial en la semana 16, en comparación con el placebo (p<0,05). Además, la administración de 25mg de alogliptina sola y en combinación con 30mg de pioglitazona produjo reducciones estadísticamente significativas (p<0,001) en los triglicéridos totales en la semana 16, en términos de variación del AUC(0‑8) incremental posprandial con respecto al valor inicial, en comparación con el placebo.
Un total de 14.779pacientes con diabetes mellitus tipo 2, incluyendo 6.448pacientes tratados con 25mg de alogliptina y 2.476pacientes tratados con 12,5mg de alogliptina, participaron en un estudio clínico de fase 2 o en 13 de fase3 (incluido el estudio de resultados cardiovasculares), doble ciego y controlados con placebo o con control activo, llevados a cabo para evaluar los efectos de alogliptina sobre el control glucémico y su seguridad. En estos estudios, 2.257pacientes tratados con alogliptina tenían ≥65años de edad, y 386pacientes tratados con alogliptina tenían ≥75años de edad. Estos estudios incluyeron 5.744pacientes con insuficiencia renal leve, 1.290pacientes con insuficiencia renal moderada y 82pacientes con insuficiencia renal grave/enfermedad renal terminal tratados con alogliptina.
Globalmente, el tratamiento con la dosis diaria recomendada de 25mg de alogliptina mejoró el control glucémico al ser administrada tanto en monoterapia como en terapia combinada inicial o añadida. Esto se determinó por las reducciones clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en los valores de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y glucosa plasmática en ayunas, comparado con el control, desde el valor inicial hasta el final del estudio. Las reducciones en HbA1c fueron similares en los distintos subgrupos, incluyendo insuficiencia renal, edad, sexo e índice de masa corporal, mientras que las diferencias entre razas (por ejemplo blanca y no‑blanca) fueron pequeñas. También se observaron reducciones clínicamente significativas en HbA1c frente al control con 25mg de alogliptina, con independencia del tratamiento de base inicial. Un valor de HbA1c más elevado al inicio se asoció con una mayor reducción de HbA1c. En general, los efectos de alogliptina sobre el peso corporal y los lípidos fueron neutros.
Alogliptina como monoterapia
El tratamiento con 25mg de alogliptina una vez al día dio lugar a mejorías estadísticamente significativas con respecto al valor inicial de HbA1c y glucosa plasmática en ayunas, comparado con placebo o control, en la semana26 (Tabla2).
Alogliptina como terapia añadida a metformina
La adición de 25mg de alogliptina una vez al día al tratamiento con metformina hidrocloruro (dosis media=1.847mg) dio lugar a mejorías estadísticamente significativas con respecto a los valores iniciales de HbA1c y glucosa plasmática en ayunas en la semana 26, en comparación con la adición de placebo (Tabla2). Una cantidad significativamente mayor de pacientes que habían recibido 25mg de alogliptina (44,4%) alcanzó los niveles objetivo de HbA1c de ?7,0%, frente a los que habían recibido placebo (18,3%), en la semana 26 (p<0,001).
La adición de una dosis diaria de 25mg de alogliptina al tratamiento con metformina hidrocloruro (dosis media=1835mg) dio lugar a mejorías con respecto a los valores iniciales de HbA1c en las semanas 52 y 104. En la semana 52, la reducción de la HbA1c con el tratamiento de 25mg de alogliptina más metformina (‑0,76%, tabla3) fue similar a la obtenida con glipizida (dosis media=5,2mg) más metformina hidrocloruro (dosis media=1.824mg, ‑0,73%). En la semana 104, la reducción de la HbA1c con 25mg de alogliptina más metformina (‑0,72%, tabla 4) fue superior a la obtenida con glipizida más metformina (‑0,59%). En la semana 52 la variación media con respecto a los valores iniciales de glucosa plasmática en ayunas para 25mg de alogliptina más metformina fue significativamente mayor que para glipizida más metformina (p<0,001). En la semana 104, la variación media respecto a los valores iniciales de glucosa plasmática en ayunas con el tratamiento de 25mg de alogliptina más metformina fue de ‑3,2mg/dl, frente a 5,4mg/dl en el caso de glipizida más metformina. Una mayor cantidad de pacientes que habían recibido 25mg de alogliptina y metformina (48,5%) alcanzó los niveles objetivo de HbA1c ?7,0%, frente a los que habían recibido glipizida y metformina (42,8%) (p=0,004).
Alogliptina como terapia añadida a una sulfonilurea
La adición de 25mg de alogliptina una vez al día al tratamiento con gliburida (dosis media=12,2mg) dio lugar a mejorías estadísticamente significativas con respecto a los valores iniciales de HbA1c en la semana 26, en comparación con la adición de placebo (Tabla2). La variación media con respecto al valor inicial de glucosa plasmática en ayunas en la semana26 con la administración de 25mg de alogliptina mostró una reducción de 8,4mg/dl, frente a un aumento de 2,2mg/dl con placebo. Una cantidad significativamente mayor de pacientes que habían recibido 25mg de alogliptina (34,8%) alcanzó los niveles objetivo de HbA1c de ?7,0%, frente a los que habían recibido placebo (18,2%), en la semana 26 (p=0,002).
Alogliptina como terapia añadida a una tiazolidindiona
La adición de 25mg de alogliptina una vez al día al tratamiento con pioglitazona (dosis media=35,0mg, con o sin metformina o una sulfonilurea) dio lugar a mejorías estadísticamente significativas con respecto a los valores iniciales de HbA1c y glucosa plasmática en ayunas en la semana 26, en comparación con la adición de placebo (Tabla2). También se observaron reducciones clínicamente significativas en HbA1c, en comparación con el placebo, con 25mg de alogliptina, con independencia de que los pacientes estuvieran recibiendo tratamiento concomitante con metformina o sulfonilurea. Una cantidad significativamente mayor de pacientes que habían recibido 25mg de alogliptina (49,2%) alcanzó los niveles objetivo de HbA1c de ?7,0%, frente a los que habían recibido placebo (34,0%), en la semana 26 (p=0,004).
Alogliptina como terapia añadida a una tiazolidindiona con metformina
La adición de 25mg de alogliptina una vez al día al tratamiento con 30mg de pioglitazona y metformina hidrocloruro (dosis media=1.867,9mg) dio lugar a mejorías con respecto al valor inicial de HbA1c en la semana 52, que fueron no inferiores y estadísticamente superiores a las producidas por el tratamiento con 45mg de pioglitazona y metformina hidrocloruro (dosis media=1.847,6mg, Tabla3). Las reducciones significativas en HbA1c observadas con 25mg de alogliptina más 30mg de pioglitazona y metformina fueron coherentes a lo largo de todo el periodo de 52 semanas de tratamiento, en comparación con 45mg de pioglitazona y metformina (p<0,001 en todos los puntos temporales). Además, la variación media con respecto al valor inicial de glucosa plasmática en ayunas en la semana 52 para la administración de 25mg de alogliptina más 30mg de pioglitazona y metformina fue significativamente superior a la observada con la administración de 45mg de pioglitazona y metformina (p<0,001). Una cantidad significativamente mayor de pacientes que habían recibido 25mg de alogliptina más 30mg de pioglitazona y metformina (33,2%) alcanzó los niveles objetivo de HbA1c de ?7,0%, frente a los que habían recibido 45mg de pioglitazona y metformina (21,3%), en la semana 52 (p<0,001).
Alogliptina como terapia añadida a insulina (con o sin metformina)
La adición de 25mg de alogliptina una vez al día al tratamiento con insulina (dosis media=56,5 UI, con o sin metformina) dio lugar a mejorías estadísticamente significativas con respecto a los valores iniciales de HbA1c y glucosa plasmática en ayunas en la semana 26, en comparación con la adición de placebo (Tabla2). Se observaron reducciones clínicamente significativas en HbA1c, en comparación con placebo, con 25mg de alogliptina, con independencia de que los pacientes estuvieran recibiendo tratamiento concomitante con metformina. Una cantidad mayor de pacientes que habían recibido 25mg de alogliptina (7,8%) alcanzó los niveles objetivo de HbA1c de ?7,0%, frente a los que habían recibido placebo (0,8%), en la semana 26.
| Tabla2 Variación en HbA1c (%) en la semana 26 con respecto al valor basal, en estudios controlados con placebo, con alogliptina 25mg, (FAS, LOCF) | ||||
| Estudio | Media inicial de HbA1c (%) (DE) | Variación media respecto al inicio en HbA1c (%)† (EE) | Variación respecto al inicio en HbA1c corregida por placebo (%)† (IC bilateral del 95%) | |
| Estudio de monoterapia, controlado con placebo | ||||
| Alogliptina 25mg una vez al día (n=128) | 7,91 (0,788) | -0,59 (0,066) | -0,57* (-0,80, -0,35) | |
| Estudios de terapias añadidas en combinación, controlados con placebo | ||||
| Alogliptina 25mg una vez al día con metformina (n=203) | 7,93 (0,799) | -0,59 (0,054) | -0,48* (-0,67, -0,30) | |
| Alogliptina 25mg una vez al día con una sulfonilurea (n=197) | 8,09 (0,898) | -0,52 (0,058) | -0,53* (-0,73, -0,33) | |
| Alogliptina 25mg una vez al día con una tiazolidindiona ? metformina o una sulfonilurea (n=195) | 8,01 (0,837) | -0,80 (0,056) | -0,61* (-0,80, -0,41) | |
| Alogliptina 25mg una vez al día con insulina ? metformina (n=126) | 9,27 (1,127) | -0,71 (0,078) | -0,59* (-0,80, -0,37) | |
| FAS=conjunto de análisis completo LOCF=extrapolación de la última observación † Medias de mínimos cuadrados ajustadas por tratamiento previo con antihiperglucemiantes y valores basales * p<0,001 comparado con placebo o placebo + tratamiento combinado | ||||
| Tabla3 Variación en HbA1c (%) con respecto al valor basal en estudios con control activo con alogliptina 25mg (PPS, LOCF) | |||
| Estudio | Media inicial de HbA1c (%) (DE) | Variación media respecto al inicio en HbA1c (%)† (EE) | Variación respecto al inicio en HbA1c corregida por tratamiento (%)† (IC unilateral) |
| Estudios de terapias añadidas en combinación | |||
| Alogliptina 25mg una vez al día con metformina frente a sulfonilurea + metformina Variación en la semana52 (n=382) Variación en la semana 104 (n=382) | 7,61 (0,526) 7,61 (0,526) | -0,76 (0,027) ‑0,72 (0,037) | -0,03 (-infinito, 0,059) ‑0,13* (‑infinito, ‑0,006) |
| Alogliptina 25mg una vez al día con una tiazolidindiona + metformina frente a tiazolidindiona en dosis titulada + metformina Variación en la semana 26 (n=303) Variación en la semana 52 (n=303) | 8,25 (0,820) 8,25 (0,820) | -0,89 (0,042) -0,70 (0,048) | -0,47* (-infinito, ‑0,35) -0,42* (-infinito, ‑0,28) |
| PPS=conjunto por protocolo LOCF=extrapolación de la última observación * No inferioridad y superioridad demostradas estadísticamente † Medias de mínimos cuadrados ajustadas por tratamiento previo con antihiperglucemiantes y valores basales | |||
Pacientes con insuficiencia renal
La eficacia y la seguridad de las dosis recomendadas de alogliptina se investigaron por separado en un subgrupo de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal grave/nefropatía terminal, en un estudio controlado con placebo (59 pacientes tratados con alogliptina y 56 pacientes con placebo, durante 6 meses), y se encontró que eran coherentes con el perfil obtenido en pacientes con función renal normal.
Pacientes de edad avanzada(≥65añosde edad)
La eficacia de alogliptina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y ≥65años de edad, en un análisis conjunto de cinco estudios controlados con placebo de 26 semanas de duración, fue coherente con la observada en pacientes de <65años de edad.
Además, el tratamiento con 25mg de alogliptina una vez al día dio lugar a mejorías con respecto al valor basal de HbA1c en la semana 52 que fueron similares a las producidas por la administración de glipizida (dosis media=5,4mg). Es importante destacar que a pesar de que alogliptina y la glipizida tuvieron variaciones similares en HbA1c y glucosa plasmática en ayunas con respecto al inicio, los episodios de hipoglucemia fueron notablemente menos frecuentes en los pacientes que recibían 25mg de alogliptina (5,4%) en comparación con los que recibieron glipizida (26,0%).
Seguridad clínica
Seguridad cardiovascular
En un análisis agrupado de los datos de 13 estudios, las incidencias globales de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal fueron comparables entre los pacientes tratados con 25mg de alogliptina, control activo o placebo.
Además, se llevó a cabo un estudio prospectivo y aleatorizado de seguridad de resultados cardiovasculares con 5380pacientes con alto riesgo cardiovascular subyacente para evaluar el efecto de alogliptina en comparación con el placebo (al añadirse al tratamiento de referencia) sobre las complicaciones cardiovasculares graves (MACE), incluido el tiempo hasta la primera manifestación de cualquier acontecimiento de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal en pacientes que habían experimentado recientemente (de 15 a 90 días) un episodio coronario agudo. En el momento del inicio del estudio, los pacientes tenían una media de edad de 61años de edad, una duración media de la diabetes de 9,2 años de edad y una concentración media de HbA1c del 8,0%.
El estudio demostró que alogliptina no aumentó el riesgo de sufrir una MACE en comparación con el placebo [cociente de riesgos instantáneos: 0,96; intervalo de confianza unilateral del 99%: 0‑1,16]. En el grupo tratado con alogliptina, el 11,3% de los pacientes experimentó una MACE frente al 11,8% de los pacientes del grupo placebo.
| Tabla4. MACE observadas en estudio de resultados cardiovasculares | ||
| Número de pacientes (%) | ||
| Alogliptina 25mg | Placebo | |
| N=2701 | N=2679 | |
| Variable principal compuesta [primer acontecimiento de muerte CV, IM no mortal y ACV no mortal] | 305 (11,3) | 316 (11,8) |
| Muerte cardiovascular* | 89 (3,3) | 111 (4,1) |
| Infarto de miocardio no mortal | 187 (6,9) | 173 (6,5) |
| ACV no mortal | 29 (1,1) | 32 (1,2) |
| * De manera global, 153 sujetos (5,7%) del grupo alogliptina y 173 sujetos (6,5%) del grupo placebo murieron (mortalidad por cualquier causa) | ||
Hubo 703pacientes que experimentaron un acontecimiento de la variable secundaria compuesta de MACE (primer acontecimiento de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y revascularización urgente debido a angina inestable). En el grupo alogliptina, el 12,7% (344sujetos) experimentó un acontecimiento de la variable secundaria compuesta de MACE, frente al 13,4% (359sujetos) del grupo placebo [cociente de riesgos instantáneos=0,95; intervalo de confianza unilateral del 99%: 0‑1,14].
Hipoglucemia
En un análisis conjunto de los datos de 12estudios, la incidencia global de episodios de hipoglucemia fue inferior en los pacientes tratados con 25mg de alogliptina que en los tratados con 12,5mg de alogliptina, control activo o placebo (3,6%, 4,6%, 12,9% y 6,2%, respectivamente). La mayoría de estos episodios fueron de intensidad leve a moderada. La incidencia global de episodios de hipoglucemia grave fue comparable en los pacientes tratados con 25mg de alogliptina o 12,5mg de alogliptina, y menor que la incidencia en los pacientes tratados con control activo o placebo (0,1%, 0,1%, 0,4% y 0,4%, respectivamente). En el estudio prospectivo, aleatorizado y controlado de resultados cardiovasculares, los episodios de hipoglucemia notificados por el investigador fueron similares entre los pacientes tratados con placebo (6,5%) y los pacientes tratados con alogliptina (6,7%) además del tratamiento de referencia.
En un estudio clínico de alogliptina en monoterapia, la incidencia de hipoglucemia fue similar a la observada con placebo, e inferior a la del placebo en otro estudio clínico como tratamiento añadido a una sulfonilurea.
Se observaron mayores tasas de hipoglucemia con la terapia triple con tiazolidindiona y metformina y en combinación con insulina, tal como se ha observado con otros inhibidores de la DPP‑4.
Se considera que los pacientes (≥65años de edad) con diabetes mellitus tipo 2 son más susceptibles a sufrir episodios de hipoglucemia que los pacientes de <65años de edad. En un análisis conjunto de los datos de 12 estudios, la incidencia global de episodios de hipoglucemia fue similar en los pacientes de ≥65años de edad tratados con 25mg de alogliptina (3,8%) a la observada en pacientes de <65 años de edad (3,6%).
Poblaciónpediátrica
Se llevó a cabo un estudio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego e internacional (6países, 37centros) en pacientes pediátricos (de 10 a 17años de edad) con diabetes mellitus tipo 2, que presentaban un control glucémico insuficiente, a pesar de la dieta y el ejercicio con o sin tratamiento de base con insulina y/o metformina. En total, se aleatorizaron 151pacientes (de ellos, 27 no contaban con un tratamiento de base y 124 contaban con un tratamiento con insulina y/o metformina) en relación 1:1, que recibieron un tratamiento con alogliptina 25mg (n=75) o placebo (n=76) una vez al día. No se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre el tratamiento con alogliptina 25mg y el tratamiento con placebo en lo que respecta a la variable principal de variación de HbA1c a la semana 26 respecto al valor basal en los sujetos del conjunto de análisis completo o el conjunto por protocolo , el análisis de sensibilidad del conjunto de análisis completo o cualquier subgrupo, incluidos los pacientes sin tratamiento antidiabético de base y los pacientes con tratamiento de base con insulina y/o metformina. Se observaron resultados similares para las variables secundarias de variación de HbA1c con respecto al valor basal a las semanas 12, 18, 39 y 52 entre los sujetos del conjunto de análisis completo y los del análisis por protocolo.
Los resultados de este estudio se presentan en la Tabla5.
| Tabla5.Variación de HbA1c con respecto al valor basal a la semana26 en pacientes pediátricos (de 10 a 17años de edad) con diabetes mellitus tipo2 tratados con alogliptina 25mg o placebo una vez al día | ||
| Grupo de tratamiento | HbA1c (%)* | Diferencia en HbA1c (%), alogliptina frente a placebo* |
| alogliptina 25mg | 0,091±0,288 (n=54) | 0,102 [-0,627, 0,831] |
| Placebo | -0,011±0,281 (n=56) | |
| * Media de mínimos cuadrados±EE [ ] muestra un intervalo de confianza bilateral del 95% EE = Error Estándar | ||
La farmacocinética de alogliptina ha demostrado ser similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de alogliptina es de aproximadamente el 100%.
La administración con una comida con alto contenido en grasas no produjo ningún cambio en la exposición total ni en la exposición máxima a alogliptina. En consecuencia, Vipidia puede administrarse con o sin alimentos.
Tras la administración de dosis únicas por vía oral de hasta 800mg en sujetos sanos, alogliptina se absorbió rápidamente y las concentraciones plasmáticas máximas se produjeron de 1a 2horas (mediana de Tmax) después de la administración.
No se observó ninguna acumulación clínicamente relevante tras la administración de dosis múltiples en sujetos sanos ni en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
La exposición total y la exposición máxima a alogliptina aumentaron proporcionalmente con dosis únicas de 6,25mg hasta un máximo de 100mg de alogliptina (lo que abarca el rango de dosis terapéuticas). El coeficiente de variación inter‑sujetos para el AUC de alogliptina fue pequeño (17%).
Distribución
Tras una dosis única intravenosa de 12,5mg de alogliptina en sujetos sanos, el volumen de distribución durante la fase terminal fue de 417l, lo que indica una buena distribución del principio activo en los tejidos.
La unión de alogliptina a proteínas plasmáticas es del 20‑30%.
Biotransformación
Alogliptina no se metaboliza de forma extensiva; el 60‑70% de la dosis se excreta como principio activo inalterado en la orina.
Se detectaron dos metabolitos menores tras la administración de una dosis oral de [14C] alogliptina, alogliptina N‑desmetilada, M‑I (<1% del compuesto original), y alogliptina N‑acetilada, M‑II (<6% del compuesto original). M‑I es un metabolito activo, y un inhibidor altamente selectivo de la DPP‑4 similar a alogliptina; M‑II no muestra ninguna actividad inhibitoria con respecto a la DPP‑4 ni a otras enzimas relacionadas con la DPP. Los datos invitro indican que CYP2D6 y CYP3A4 contribuyen al metabolismo limitado de alogliptina.
Los estudios in vitro indican que alogliptina no es inductora de CYP1A2, CYP2B6 y CYP2C9, ni inhibidora de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 en las concentraciones que se alcanzan con la dosis recomendada de 25mg de alogliptina. Los estudios invitro han demostrado que alogliptina es un inductor leve de la enzima CYP3A4, pero no ha demostrado inducir la CYP3A4 en estudios invivo.
En estudios invitro, alogliptina no fue inhibidora de los siguientes transportadores renales: OAT1, OAT3 ni OCT2.
Alogliptina existe predominantemente en forma de (R)‑enantiómero (>99%), y experimenta una conversión quiral a (S)‑enantiómero escasa o nula invivo. El (S)‑enantiómero es indetectable con dosis terapéuticas.
Eliminación
Alogliptina se eliminó con una semivida terminal media (T1/2) de aproximadamente 21 horas.
Tras la administración de una dosis oral de [14C]alogliptina, el 76% de la radioactividad total se eliminó en la orina y el 13% se recuperó en las heces.
El aclaramiento renal promedio de alogliptina (170ml/min) fue superior a la tasa de filtración glomerular estimada promedio (aprox. 120ml/min), lo que sugiere cierta excreción renal activa.
Dependencia del tiempo
La exposición total (AUC(0‑inf)) a alogliptina tras la administración de una dosis única fue similar a la exposición durante un intervalo de dosis (AUC(0‑24)) tras 6días de administración una vez al día. Esto indica que no hay una dependencia del tiempo en la cinética de alogliptina tras la administración de múltiples dosis.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Se administró una dosis única de 50mg de alogliptina a 4grupos de pacientes con diversos grados de insuficiencia renal (CrCl utilizando la fórmula de Cockcroft‑Gault): leve(CrCl=>50a≤80ml/min), moderada (CrCl=≥30 a ≤50ml/min), grave(CrCl=<30ml/min) y enfermedad renal terminal en hemodiálisis.
Se observó un aumento de aproximadamente 1,7veces en el AUC para alogliptina en los pacientes con insuficiencia renal leve. Sin embargo, como la distribución de los valores del AUC para alogliptina en estos pacientes se encontraba dentro del mismo rango que los sujetos de control, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (ver sección4.2).
En los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, o enfermedad renal terminal en hemodiálisis, se observó un aumento de la exposición sistémica a alogliptina de aproximadamente 2 y 4 veces, respectivamente. (Los pacientes con enfermedad renal terminal fueron sometidos a hemodiálisis inmediatamente después de la administración de alogliptina. Sobre la base de las concentraciones medias del dializado, aproximadamente el 7% del principio activo fue eliminado durante una sesión de hemodiálisis de 3 horas). Por lo tanto, para mantener exposiciones sistémicas a alogliptina similares a las observadas en pacientes con una función renal normal, se deben utilizar dosis menores de alogliptina en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, o enfermedad renal terminal que requiere diálisis (ver sección 4.2).
Insuficiencia hepática
La exposición total a alogliptina fue aproximadamente un 10% inferior, y la exposición máxima aproximadamente un 8%inferior en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con los sujetos sanos de control. La magnitud de estas reducciones no se consideró clínicamente relevante. En consecuencia, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (puntuaciones en la escala de Child‑Pugh de 5 a 9). Alogliptina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child‑Pugh >9, ver sección4.2).
Edad, sexo, raza, peso corporal
La edad (65‑81años), el sexo, la raza (blanca, negra y asiática) y el peso corporal no tuvieron ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de alogliptina. No es necesario un ajuste de la dosis (ver sección 4.2).
Poblaciónpediátrica
Se evaluó la farmacocinética de alogliptina tras la administración por vía oral de dosis de alogliptina benzoato en niños con diabetes mellitus tipo2 de entre 10 y 17años de edad. Según el análisis farmacocinético de la población, el promedio de exposición pediátrica fue ligeramente inferior, es decir, menos de un 25% de diferencia con AUCτ y Cmax de la exposición adulta tras la administración de varias dosis diarias de 25mg (ver sección4.2). El rango de peso corporal se situaba entre 54,5kg a 195kg en niños y entre 71,7kg y 130kg en adultos.
Datos farmacéuticos - VIPIDIA 25 MG
Núcleo del comprimido
Manitol
Celulosa microcristalina
Hidroxipropilcelulosa
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Película de recubrimiento
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Macrogol 8000
Tinta de impresión
Goma laca
Óxido de hierro negro (E172)
Blísteres de policlorotrifluoroetileno (PCTFE)/cloruro de polivinilo (PVC) con cubierta de lámina de aluminio para extracción por presión. Tamaños de envase de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 o 100 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.