COSENTYX 75 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC10

Mecanismo de acción

Secukinumab es un anticuerpo de tipo IgG1/κ monoclonal, íntegramente humano, que se une selectivamente y neutraliza una citoquina proinflamatoria, la interleuquina 17A (IL-17A). Secukinumab actúa dirigiéndose a IL‑17A e inhibe su interacción con el receptor de IL‑17, que se encuentra en varios tipos de células, incluidos los queratinocitos. Como resultado, secukinumab inhibe la liberación de citoquinas proinflamatorias, de quimioquinas y de mediadores del daño tisular, y reduce los efectos mediados por la IL-17A, que participan en la enfermedad autoinmunitaria e inflamatoria. A la piel llegan concentraciones clínicamente importantes de secukinumab y reducen los marcadores inflamatorios locales. Como consecuencia directa, el tratamiento con secukinumab reduce el eritema, la induración y la descamación presentes en las lesiones de la psoriasis en placas.

IL‑17A es una citoquina natural que participa en reacciones inmunitarias e inflamatorias normales. IL‑17A desempeña una función clave en la patogenia de la psoriasis en placas, artritis psoriásica y espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica) y aumenta en la piel lesionada, a diferencia de la piel no lesionada de los pacientes con psoriasis en placas y en el tejido sinovial de los pacientes con artritis psoriásica. La frecuencia de células productoras de IL‑17, también fue significativamente superior en la médula ósea subcondral de las articulaciones facetarias de pacientes con espondilitis anquilosante. También se ha encontrado un mayor número de linfocitos productores de IL-17A en pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica. Se observó que la inhibición de IL-17A es eficaz en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, estableciendo así el papel clave de esta citocina en la espondiloartritis axial.

Efectos farmacodinámicos

Las concentraciones séricas de IL-17A total (libre y unida a secukinumab) aumentan inicialmente en los pacientes que reciben secukinumab. Después disminuye lentamente debido a un aclaramiento reducido del complejo secukinumab-IL-17A, lo que indica que secukinumab es capaz de fijarse selectivamente a la IL-17A libre, la cual desempeña un papel fundamental en la patogenia de la psoriasis en placas.

En un ensayo con secukinumab, los neutrófilos epidérmicos infiltrantes y los distintos marcadores asociados a neutrófilos, presentes en gran número en la piel lesionada de los pacientes con psoriasis en placas, disminuyeron significativamente al cabo de una o dos semanas de tratamiento.

Secukinumab ha demostrado que reduce (entre 1 y 2semanas de tratamiento) los niveles de proteína C reactiva, que es un marcador de la inflamación.

Eficacia clínica y seguridad

Psoriasis en placas en adultos

La seguridad y la eficacia de secukinumab se evaluaron en cuatro ensayos de fase III, aleatorizados, con doble enmascaramiento y comparativos con placebo, llevados a cabo en pacientes con psoriasis en placas moderada o grave que eran candidatos de fototerapia o de tratamientos sistémicos [ERASURE, FIXTURE, FEATURE y JUNCTURE]. La eficacia y la seguridad de secukinumab 150mg y 300mg se evaluaron frente a placebo y etanercept. Además, en otro ensayo [SCULPTURE] se evaluó un régimen terapéutico crónico en comparación con la pauta de “repetición del tratamiento en caso de necesidad”.

De los 2403pacientes que participaron en los ensayos comparativos con placebo, el 79% carecía de antecedentes de tratamiento biológico, el 45% procedían de fracasos con tratamientos no biológicos, un 8% procedía de fracasos de tratamientos biológicos (el 6% de fracasos con anti-TNF y el 2% de tratamientos anti-p40). Entre el 15 y el 25% de los pacientes de los ensayos de fase III tenían artritis psoriásica al inicio.

En el ensayo1 sobre psoriasis (ERASURE) se evaluaron 738pacientes. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de secukinumab recibieron dosis de 150 o 300mg en las semanas0, 1, 2, 3 y 4 y, luego una vez al mes la misma dosis. En el ensayo2 sobre psoriasis (FIXTURE) se evaluaron 1306pacientes. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de secukinumab recibieron dosis de 150 o 300mg en las semanas0, 1, 2, 3 y 4 y, luego una vez al mes la misma dosis. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo del etanercept recibieron dosis de 50mg dos veces por semana durante 12semanas y, luego, 50mg una vez por semana. En ambos ensayos, ensayo1 y 2, los pacientes asignados aleatoriamente al grupo del placebo que no respondían al cabo de 12semanas pasaron a recibir secukinumab (150 o 300mg) a las semanas12, 13, 14 y 15 y, luego una vez al mes, comenzando en la semana16, la misma dosis. Desde la primera administración del tratamiento del ensayo, todos los pacientes fueron sometidos a un seguimiento de hasta 52semanas de duración.

En el ensayo3 sobre psoriasis (FEATURE) se evaluaron 177pacientes usando una jeringa precargada en comparación con el placebo después de 12semanas de tratamiento para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la autoadministración de secukinumab con la jeringa precargada. En el ensayo4 sobre psoriasis (JUNCTURE) se evaluaron 182pacientes usando una pluma precargada en comparación con el placebo después de 12semanas de tratamiento para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la autoadministración de secukinumab con la pluma precargada. En ambos ensayos, ensayo3 y 4, los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de secukinumab, recibieron dosis de 150 o 300mg a las semanas0, 1, 2, 3 y 4 y, luego una vez al mes la misma dosis. También se aleatorizaron pacientes para que recibiesen el placebo las semanas0, 1, 2, 3 y 4 y, luego una vez al mes la misma dosis.

En el ensayo5 sobre psoriasis (SCULPTURE) se evaluaron 966pacientes. Todos los pacientes recibieron secukinumab en dosis de 150 o 300mg a las semanas0, 1, 2, 3, 4, 8 y 12 y, luego, se les asignó de forma aleatoria un régimen de mantenimiento mensual con la misma dosis a partir de la semana12, o bien una pauta de “repetición del tratamiento en caso de necesidad” con la misma dosis. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de “repetición del tratamiento en caso de necesidad” que no consiguieron un mantenimiento satisfactorio de la respuesta, se recomendó un régimen de mantenimiento con dosis mensuales fijas.

Las co-variables primarias en los ensayos con placebo y con comparador fueron la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta de PASI75 y una respuesta IGA mod2011 de “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo”, en comparación con placebo al cabo de 12semanas (ver Tablas4 y 5). Con la dosis de 300mg se obtuvo una mejoría en la piel, en particular, un “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo” con variables de eficacia de PASI90, PASI100, e IGA mod2011 0o1 en todos los ensayos, con efectos máximos a la semana16, de modo que se recomienda esta dosis.

Tabla 4 Resumen de las respuestas PASI 50/75/90/100 “blanqueamiento completo” o

“prácticamente completo” en IGA? mod 2011 en los ensayos 1, 3 y 4 en psoriasis (ERASURE, FEATURE y JUNCTURE)

Tabla 5 Resumen de la respuesta clínica del ensayo 2 de psoriasis (FIXTURE)

** valores-p con respecto al etanercept: p=0,0250

En un ensayo adicional en psoriasis (CLEAR) se evaluaron 676pacientes. Secukinumab 300mg alcanzó las variables primaria y secundaria mostrando superioridad a ustekinumab de acuerdo a la respuesta de PASI90 a la semana16 (variable primaria), a la velocidad de inicio de respuesta de PASI75 a la semana4 y a la respuesta de PASI90 a largo plazo a la semana52. Se observó una mayor eficacia de secukinumab comparado con ustekinumab para las variables de respuesta de PASI75/90/100 e IGA mod2011 0 o 1 (“blanqueamiento completo” o “prácticamente completo”) de forma temprana y continua hasta la semana52 (Tabla6).

Tabla 6 Resumen de la respuesta clínica en el ensayo CLEAR

* Los pacientes tratados con secukinumab recibieron dosis de 300mg a las semanas0, 1, 2, 3 y 4, seguidas por la misma dosis cada 4semanas hasta la semana52. Los pacientes tratados con ustekinumab recibieron 45mg o 90mg a las semanas0 y 4 y posteriormente cada 12semanas hasta la semana52 (dosificadas por peso según la posología aprobada)

** valores-p con respecto a ustekinumab: p<0,0001 para la variable primaria de PASI90 a la semana16 y variable secundaria de PASI75 a la semana4

*** valores-p con respecto a ustekinumab: p=0,0001 para la variable secundaria de PASI90 a la semana52

Secukinumab fue eficaz en pacientes sin antecedentes de tratamiento sistémico, sin antecedentes de tratamiento biológico, en pacientes previamente expuestos a un tratamiento biológico anti-TNF y en los pacientes que habían fracasado con un tratamiento biológico anti-TNF. Al inicio del ensayo, las mejoras en PASI 75 en pacientes con artritis psoriásica concomitante fueron similares a las de la población general con psoriasis en placas.

Secukinumab se asociaba a un efecto de inicio rápido, con un 50% de reducción en la puntuación media del PASI en la semana3 con la dosis de 300mg.

Figura 1 Variación porcentual de la puntuación media del PASI con respecto a la inicial

durante el ensayo 1 (ERASURE)

Localizaciones/formas específicas de psoriasis en placas

En dos ensayos adicionales controlados con placebo, se observó mejoría en psoriasis ungueal (TRANSFIGURE, 198pacientes) y en psoriasis en placa palmoplantar (GESTURE, 205pacientes). En el ensayo TRANSFIGURE, secukinumab fue superior a placebo a la semana16 (46,1% para 300mg, 38,4% para 150mg y 11,7% para placebo) según lo evaluado por la mejoría significativa desde el periodo basal en el Índice de Gravedad de Psoriasis Ungueal (NAPSI %) para pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave con afectación ungueal. En el ensayo GESTURE, secukinumab fue superior a placebo a la semana16 (33,3% para 300mg, 22,1% para 150mg, y 1,5% para placebo) según lo evaluado por la mejoría significativa de respuesta de ppIGA 0 o 1 (“blanqueamiento completo” o “ prácticamente completo”) para pacientes con psoriasis en placas palmoplantar de moderada a grave.

En un ensayo controlado con placebo se evaluaron 102pacientes con psoriasis del cuero cabelludo de moderada a grave, definida con una puntuación del Índice de Gravedad de Psoriasis del Cuero Cabelludo (PSSI) de ≥12, una única puntuación IGA mod 2011 del cuero cabelludo de 3 o superior y como mínimo el 30% del área de la superficie del cuero cabelludo afectada. Secukinumab 300mg fue superior a placebo en la semana12 según lo evaluado por la mejoría significativa respecto al periodo basal tanto en la respuesta de PSSI90 (52,9% versus 2,0%) como en la única respuesta IGA mod 2011 0 o 1 del cuero cabelludo (56,9% versus 5,9%). Se mantuvo una mejoría en ambas variables para los pacientes con secukinumab que continuaron con el tratamiento hasta la semana24.

Calidad de vida/resultados percibidos por los pacientes

En la semana12, el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) había mejorado estadísticamente de manera significativa en comparación con placebo respecto al inicio (ensayos1‑4). La disminución media (mejoras) en DLQI respecto al inicio se puntuó desde ‑10,4a ‑11,6con secukinumab 300mg, desde ‑7,7 a ‑10,1 con secukinumab 150mg, frente al ‑1,1y ‑1,9 de placebo en la semana12. Estas mejoras se mantuvieron durante las 52semanas (ensayos1 y 2).

El 40% de los participantes de los ensayos1 y 2 completaron el diario de síntomas de psoriasis (Psoriasis Symptom Diary®). De los participantes de cada uno de estos ensayos que completaron el diario, mostraron mejoras estadísticamente significativas en los signos y síntomas de picor, dolor y descamación percibidos por los pacientes, a la semana12 con respecto al inicio en comparación con el placebo.

En el DLQI se demostró una mejoría estadísticamente significativa en la semana4 con respecto al periodo basal en pacientes tratados con secukinumab comparado con pacientes tratados con ustekinumab (CLEAR) y esta mejoría se mantuvo durante 52semanas.

Se demostró una mejoría estadísticamente significativa en los signos y síntomas de picor, dolor y descamación notificados por los pacientes a la semana16 y semana52 (CLEAR) en el diario de síntomas de psoriasis, en pacientes tratados con secukinumab en comparación con pacientes tratados con ustekinumab.

Se demostraron mejorías estadísticamente significativas (descensos) en la semana12 con respecto al periodo basal en el ensayo de psoriasis del cuero cabelludo en los signos y síntomas de picor, dolor y descamación del cuero cabelludo notificados por los pacientes en comparación con placebo.

Población pediátrica

Psoriasis en placas pediátrica

Secukinumab ha demostrado que mejora los signos y síntomas, y la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes pediátricos a partir de 6años de edad con psoriasis en placas (ver Tablas8 y 10).

Psoriasisen placas grave

Se evaluó la eficacia y seguridad de secukinumab en un ensayo de faseIII aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y etanercept, en pacientes pediátricos de 6 a <18años de edad con psoriasis en placas grave, definido por una puntuación PASI ≥20, una puntuación IGA mod2011 de 4, y una BSA afectada de ≥10%, que eran candidatos a tratamiento sistémico. Aproximadamente el 43% de los pacientes tuvieron una exposición previa a fototerapia, el 53% a tratamiento sistémico convencional, el 3% a biológicos, y el 9% presentó artritis psoriásica concomitante.

El ensayo1 de psoriasis pediátrica evaluó 162pacientes que fueron aleatorizados para recibir dosis baja de secukinumab (75mg para peso corporal <50kg o 150mg para peso corporal ≥50kg), dosis alta de secukinumab (75mg para peso corporal <25kg, 150mg para peso corporal entre ≥25kg y <50kg, o 300mg para peso corporal ≥50kg), o placebo en las semanas0, 1, 2, 3 y 4, seguido por la misma dosis cada 4semanas, o etanercept. Los pacientes aleatorizados para etanercept recibieron 0,8mg/kg semanalmente (hasta un máximo de 50mg). En la Tabla7 se describe la distribución de los pacientes por peso y edad en el momento de la aleatorización.

Tabla7 Distribución de pacientes por peso y edad para el ensayo1 de psoriasis en pediatría

Los pacientes aleatorizados para recibir placebo que fueron no respondedores en la semana12 se cambiaron a uno de los dos grupos de secukinumab, al de dosis baja o al de dosis alta (grupo de dosis basado en el peso corporal) y recibieron el fármaco en estudio a las semanas12, 13, 14, y 15, seguido por la misma dosis cada 4semanas empezando por la semana16. Las co-variables primarias fueron la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta PASI75 y una respuesta IGA mod2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ (0 o 1) en la semana12.

Durante el periodo de 12semanas controlado con placebo, la eficacia de las dosis baja y alta de secukinumab fue comparable para las co-variables primarias. La “odds ratio” estimada a favor de ambas dosis de secukinumab fue estadísticamente significativa para las respuestas de PASI75 y IGA mod2011 0 o 1.

Todos los pacientes fueron controlados en cuanto a eficacia y seguridad durante las 52semanas siguientes a la primera dosis. La proporción de pacientes que consiguieron una respuesta PASI75 y una respuesta IGA mod2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ (0 o 1) mostraron diferencia entre los grupos de tratamiento de secukinumab y placebo en la primera visita posterior al periodo basal en la semana4, la diferencia se vuelve más prominente en la semana12. La respuesta se mantuvo a lo largo del periodo de tiempo de 52semanas (ver Tabla8). La mejora en las tasas de respuesta PASI50, 90, 100 y en las puntuaciones del Índice de Calidad de Vida en Dermatología de los Niños (CDLQI) 0 o 1, también se mantuvo a lo largo del periodo de tiempo de 52semanas.

Además, las tasas de respuesta PASI75, IGA 0 o 1, PASI90 en las semanas12 y 52 para los dos grupos de secukinumab, de dosis baja y alta, fueron más altas que las tasas para pacientes tratados con etanercept (ver Tabla8).

A partir de la semana12, la eficacia de ambas dosis de secukinumab, baja y alta, fue comparable aunque la eficacia de la dosis alta fue superior para pacientes ≥50kg. Los perfiles de seguridad de las dosis baja y alta fueron comparables y consistentes con el perfil de seguridad en adultos.

Tabla8 Resumen de respuesta clínica en psoriasis pediátrica grave en las semanas12 y 52 (ensayo1 de psoriasis pediátrica)*

Una proporción mayor de pacientes pediátricos tratados con secukinumab notificaron mejora en la calidad de vida relacionada con la salud, determinado por una puntuación CDLQI de 0 o 1 comparado con placebo en la semana12 (dosis baja 44,7%, dosis alta 50%, placebo 15%). Durante el periodo de tiempo hasta la semana52 inclusive, ambos grupos de dosis de secukinumab fueron numéricamente mayores que el grupo de etanercept (dosis baja 60,6%, dosis alta 66,7%, etanercept 44,4%).

Psoriasis en placas de moderada a grave

Se predijo que secukinumab era efectivo para el tratamiento de pacientes pediátricos con psoriasis en placas moderada en base a la eficacia demostrada y a la relación de respuesta a la exposición en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave, y la similitud del curso de la enfermedad, patofisiología, y efecto del fármaco en pacientes adultos y pediátricos a los mismos niveles de exposición.

Además, se evaluó la seguridad y eficacia de secukinumab en un ensayo de faseIII multicéntrico, abierto, de dos grupos y grupos paralelos, en pacientes pediátricos desde 6 a <18años de edad con psoriasis en placas de moderada a grave, definida por una puntuación PASI ≥12, una puntuación IGA mod2011 de ≥3, y una BSA afectada de ≥10%, que eran candidatos a tratamiento sistémico.

El ensayo2 de psoriasis pediátrica evaluó 84pacientes que fueron aleatorizados para recibir dosis baja de secukinumab (75mg para peso corporal <50kg o 150mg para peso corporal ≥50kg) o dosis alta de secukinumab (75mg para peso corporal <25kg, 150mg para peso corporal entre ≥25kg y <50kg, o 300mg para peso corporal ≥50kg) en las semanas0, 1, 2, 3 y 4, seguido por la misma dosis cada 4semanas. En la Tabla9 se describe la distribución de los pacientes por peso y edad en el momento de la aleatorización.

Tabla9 Distribución de pacientes por peso y edad para el ensayo2 de psoriasis pediátrica

Las co-variables primarias fueron la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta PASI75 y una respuesta IGA mod2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ (0 o 1) a la semana12.

La eficacia de ambas dosis de secukinumab, baja y alta, fue comparable y motró una mejoría estadísticamente significativa en comparación con el placebo histórico para las co-variables primarias. La probabilidad posterior estimada de un efecto positivo del tratamiento fue del 100%.

Los pacientes fueron controlados en cuanto a eficacia durante un periodo de 52semanas después de la primera administración. Se observó eficacia (definida como respuesta PASI75 y IGA mod2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ [0 o 1]) tan pronto como en la primera visita posterior al periodo basal en la semana2, y la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta PASI75 y IGA mod2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ (0 o 1) aumentó hasta la semana24 y se mantuvo hasta la semana52. También se observó mejoría en el PASI90 y PASI100 en la semana12, aumentó hasta la semana24, y se mantuvo hasta la semana52 (ver Tabla10).

Los perfiles de seguridad de las dosis baja y alta fueron comparables y consistentes con el perfil de seguridad en adultos.

Tabla 10: Resumen de la respuesta clínica en psoriasis pediátrica de moderada a grave en las semanas 12 y 52 (ensayo 2 de psoriasis pediátrica)*

Estos resultados obtenidos en la población pediátrica con psoriasis en placas de moderada a grave confirmaron los supuestos predictivos mencionados anteriormente, basados en la eficacia y la relación de respuesta a la exposición en pacientes adultos.

En el grupo de dosis baja, el 50% y el 70,7% de los pacientes consiguieron una puntuación CDLQI 0 o 1 en las semanas12 y 52, respectivamente. En el grupo de dosis alta, el 61,9% y el 70,3% consiguieron una puntuación CDLQI 0 o 1 en las semanas12 y 52, respectivamente.

Artritis idiopática juvenil (AIJ)

Artritis relacionada con entesitis (ARE) y artritis psoriásica juvenil (APsJ)

Se evaluó la eficacia y seguridad de secukinumab en 86pacientes en un ensayo de faseIII de 3-partes, doble ciego, controlado con placebo, controlado por acontencimientos, aleatorizado, en pacientes de 2 a <18años de edad con ARE o APsJ activa diagnosticada en base al criterio modificado de clasificación de AIJ de la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología (ILAR). El ensayo consistió de una parte abierta (Parte1) donde todos los pacientes recibieron secukinumab hasta la semana12. Los pacientes que mostraron una respuesta ACR 30 de AIJ en la semana12 entraron en la Parte2, fase doble ciego y se aleatorizaron 1:1 para continuar el tratamiento con secukinumab o empezar el tratamiento con placebo (retirada aleatoria) hasta la semana104 o hasta que se produjese un brote. Los pacientes que presentaron un brote de la enfermedad después pasaron a tratamiento abierto con secukinumab hasta la semana104 (Parte3).

Los subtipos de pacientes con AIJ que entraron en el ensayo fueron: 60,5% ARE y 39,5% APsJ, que presentaron una respuesta inadecuada o fueron intolerantes a ≥1 fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) y ≥1 fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). En el periodo basal, el 65,1% de pacientes reportó el uso de MTX; (63,5% [33/52] de pacientes ARE y 67,6% [23/34] de pacientes APsJ). Hubo 12 de 52 pacientes ARE tratados concomitantemente con sulfasalazina (23,1%). Los pacientes con un peso corporal en el periodo basal <50kg (n=30) recibieron una dosis de 75mg y los pacientes con un peso corporal ≥50kg (n=56) recibieron una dosis de 150mg. En el periodo basal la edad osciló entre 2 y 17años, con 3pacientes entre 2 y <6años, 22pacientes entre 6 y <12años y 61pacientes entre 12 y <18años. En el periodo basal la Puntuación de Actividad de la Enfermedad de Artritis Juvenil (JADAS)-27 fue de 15,1 (DE: 7,1).

La variable primaria fue tiempo hasta el brote en el periodo de retirada aleatoria (Parte2). El brote de la enfermedad se definió como un empeoramiento ≥30% en al menos tres de los seis criterios de respuestas ACR de AIJ y una mejora ≥30% en no más de uno de los seis criterios de respuesta ACR de AIJ y un mínimo de dos articulaciones activas.

Al final de la Parte1, 75 de 86 (87,2%) pacientes mostraron una respuesta ACR 30 de AIJ y entraron en la Parte2.

El estudio cumplió su variable primaria demostrando una prolongación estadísticamente significativa en el tiempo hasta el brote de la enfermedad en pacientes tratados con secukinumab comparado con placebo en la Parte2. El riesgo de brote se redujo un 72% para pacientes con secukinumab comparado con pacientes con placebo en la Parte2 (tasa de riesgo=0,28, 95% IC: 0,13 a 0,63, p<0,001) (Figura2 y Tabla11). Durante la Parte2, un total de 21pacientes en el grupo de placebo experimentaron un efecto de brote (11 APsJ y 10 ARE) comparado con 10pacientes en el grupo de secukinumab (4 APsJ y 6 ARE).

Figura2 Estimaciones de Kaplan-Meier del tiempo hasta un brote de la enfermedad en la Parte2

Tabla11Análisis de supervivencia del tiempo hasta el brote de la enfermedad – Parte2

En la Parte 1 abierta, todos los pacientes recibieron secukinumab hasta la semana 12. En la semana 12, el 83,7%, 67,4%, y 38,4% de los niños fueron respondedores ACR 50, 70 y 90 de AIJ, respectivamente (Figura 3). El inicio de respuesta a secukinumab se produjo tan pronto como a la semana 1. A la semana 12 la puntuación JADAS-27 fue de 4,64 (DE: 4,73) y la disminución media desde el periodo basal en JADAS-27 fue de -10,487 (DE: 7,23).

Figura3 Respuesta ACR 30/50/70/90 de AIJ para personas hasta la semana12 en la Parte1*

Los datos en el grupo de edad de 2 a <6 no fueron concluyentes debido al bajo número de pacientes menores de 6 años de edad inscritos en el estudio.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Cosentyx en pacientes pediátricos, desde recién nacidos a menores de 6años, con psoriasis en placas y desde recién nacidos a menores de 2años, con artritis idiopática crónica (ver sección4.2. para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La mayoría de propiedades farmacocinéticas observadas en pacientes con psoriasis en placas, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante fueron similares.

Población pediátrica

Psoriasis en placas

En un grupo de los dos ensayos en pediatría, se administró secukinumab a pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave (de 6 a menos de 18años de edad), al régimen de dosis recomendado en pediatría. En la semana24, los pacientes que pesaban ≥25 y <50kg, presentaron una concentración valle en estado estacionario, media ± DE de 19,8±6,96µg/ml (n=24) tras 75mg de secukinumab y los pacientes que pesaban ≥50kg presentaron una concentración valle, media ± DE de 27,3±10,1µg/ml (n=36) tras 150mg de secukinumab. La concentración valle en estado estacionario, media ± DE en pacientes que pesaban <25kg (n=8) fue de 32,6±10,8µg/ml en la semana24 tras una dosis de 75mg.

Artritis idiopática juvenil

En un ensayo pediátrico, a los pacientes con ARE y APsJ (de 2 a menos de 18años de edad) se les administró secukinumab al régimen de dosis recomendado en pediatría. En la semana24, los pacientes que pesaban <50kg, y los que pesaban ≥50kg, presentaron una concentración valle en estado estacionario, media ± DE de 25,2±5,45µg/ml (n=10) y 27,9±9,57µg/ml (n=19), respectivamente.

Población adulta

Absorción

Tras una sola dosis subcutánea de 300mg como formulación líquida en voluntarios sanos, secukinumab alcanzó las concentraciones máximas séricas de 43,2 ±10,4μg/ml entre 2 y 14días de la dosis.

Basado en el análisis farmacocinético de la población, con una sola administración subcutánea de 150 o 300mg de secukinumab a pacientes con psoriasis en placas se logra una concentración sérica máxima de secukinumab de 13,7 ± 4,8µg/ml o 27,3 ± 9,5µg/ml, respectivamente, 5 o 6días después de la administración.

El tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración máxima después del primer mes de tratamiento con dosis semanales fue de 31 a 34días, basado en el análisis farmacocinético de la población.

Sobre la base de datos simulados, las concentraciones máximas del estado estacionario (Cmáx,ss), tras la administración subcutánea de 150 o 300mg, son de 27,6µg/ml o 55,2µg/ml, respectivamente. El análisis farmacocinético de la población sugiere que el estado estacionario se alcanza después de 20semanas con regímenes de administración mensuales.

El análisis farmacocinético de la población mostró que durante la fase de mantenimiento de administración mensual repetida, los pacientes presentan concentraciones séricas máximas y un área bajo la curva (AUC) dos veces mayor que las obtenidas con una sola administración.

El análisis farmacocinético de la población mostró que secukinumab se absorbió con una biodisponibilidad media absoluta del 73% en pacientes con psoriasis en placas. En todos los ensayos, la biodisponibilidad absoluta se calculó que se encontraba entre el 60y el 77%.

La biodisponibilidad de secukinumab en pacientes con PsA fue del 85% de acuerdo al modelo farmacocinético poblacional.

La exposición sistémica a secukinumab tras una sola inyección subcutánea de 300mg solución inyectable en jeringa precargada en pacientes con psoriasis en placas, fue similar a la observada previamente con dos inyecciones de 150mg.

Distribución

El volumen medio de distribución durante la fase terminal (Vz) tras una sola administración intravenosa varía entre 7,10y 8,60litros en los pacientes con psoriasis en placas, lo que sugiere que la distribución del secukinumab hacia los compartimientos periféricos es limitada.

Biotransformación

La mayor parte de la eliminación de IgG ocurre mediante el catabolismo intracelular, tras endocitosis de la fase líquida o mediada por receptor.

Eliminación

El aclaramiento (CL) medio sistémico tras la administración única intravenosa en pacientes con psoriasis en placas fue de 0,13a 0,36l/día. En el análisis farmacocinético de la población, el aclaramiento (CL) medio sistémico fue de 0,19l/día en los pacientes con psoriasis en placas. El CL no se ve afectado por el sexo. El aclaramiento no es dosis ni tiempo dependiente.

El análisis farmacocinético de la población, la vida de eliminación media se estimó en 27días en los pacientes con psoriasis en placas, con un rango de 18 a 46días en todos los ensayos de psoriasis con administración intravenosa.

Linealidad/No linealidad

La farmacocinética tras dosis únicas y repetidas del secukinumab en pacientes con psoriasis en placas se determinó en varios ensayos en los que se usaron tanto dosis intravenosas de entre 1x 0,3mg/kg a 3x 10mg/kg, como dosis subcutáneas de entre 1x 25mg a múltiples dosis de 300mg. En todos los casos, la exposición resultó proporcional a la dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

No se disponen de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Se estima que la cantidad de secukinumab sin metabolizar, un anticuerpo monoclonal de IgG, que se elimina por vía renal, es baja y de menor importancia. Las IgGs se eliminan principalmente por catabolismo, por lo que la insuficiencia hepática no se espera que afecte al aclaramiento de secukinumab.

Efecto del peso en la farmacocinética

El aclaramiento de secukinumab y el volumen de distribución incrementan con el aumento del peso corporal.

Trehalosa dihidrato

Histidina

Hidrocloruro de histidina monohidratado

Metionina

Polisorbato80

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

2años

Si es necesario, Cosentyx se puede conservar fuera de la nevera durante un único período de hasta 4días a temperatura ambiente, no superior a 30ºC.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Cosentyx 75mg solución inyectable en jeringa precargada se comercializa en una jeringa precargada de 0,5ml de cristal con un émbolo de caucho de bromobutilo recubierto de silicona, con una aguja de 27Gx½″ cubierta por un protector de aguja rígido de caucho de estireno butadieno ensamblado en un protector de aguja automático de policarbonato.

Cosentyx 75mg solución inyectable en jeringa precargada está disponible en envases unitarios que contienen 1jeringa precargada y en envases múltiples que contienen 3(3envases de 1) jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Cosentyx 75mg solución inyectable se comercializa en una jeringa precargada de único uso para uso individual. La jeringa se debe sacar de la nevera 20minutos antes de la administración para que se atempere.

Antes de utilizar la jeringa precargada se recomienda hacer una revisión visual. El líquido debe ser transparente. Su color puede variar de incoloro a ligeramente amarillento. Puede ver alguna burbuja de aire pequeña, que es normal. No utilizar si el líquido contiene partículas, está turbio o tiene un color claramente marrón.

En el prospecto se incluye información detallada sobre las instrucciones de uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de los materiales sobrantes que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.