EXDENSUR 100 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: agentes contra padecimientos obstructivos de las vías respiratorias, otros agentes contra padecimientos obstructivos de las vías respiratorias, inhalatorios para uso sistémico, código ATC: R03DX12.

Mecanismo de acción

Depemokimab actúa sobre la interleucina-5 humana (IL-5), con una afinidad de unión de 10,5pM (picomolar), bloqueando la unión al receptor alfa de IL-5 expresado en la superficie celular con potencia picomolar (concentración inhibitoria máxima media-50 4pM) in vitro. Depemokimab contiene una triple modificación de aminoácidos (YTE) en la región cristalizable del fragmento (Fc), que aumenta la unión al receptor Fc neonatal y, por lo tanto, prolonga la vida media en comparación con la IgG1 de tipo silvestre.

La IL-5 es una citocina pleiotrópica con impacto establecido en los eosinófilos y otras células inmunitarias y estructurales. En el asma grave, la inhibición de la IL-5 ha demostrado una mejora en la integridad epitelial, tapones de moco y en la reducción en la remodelación tisular. Sin embargo, no se ha establecido definitivamente el mecanismo de acción.

Efectos farmacodinámicos

En un estudio farmacológico clínico de pacientes con asma de leve a moderada, una única dosis de 100mg de depemokimab administrado por vía subcutánea produjo una rápida reducción en el recuento de eosinófilos en sangre. Tras la administración de la primera dosis, a las 24horas, se observó una reducción del 54% de los eosinófilos en sangre en comparación con placebo, coincidiendo con la primera evaluación posdosis.

En los estudios de fase3 en asma y RSCcPN, estas reducciones se mantuvieron durante el período de tratamiento, y las reducciones en el recuento de eosinófilos en sangre en la semana52 fueron del 79% y 85% en comparación con placebo, respectivamente.

Inmunogenicidad

En los pacientes que recibieron al menos una dosis de 100mg de depemokimab administrada por vía subcutánea cada 6meses, el 9% (44/499) de los pacientes con asma (SWIFT-1 y SWIFT-2) y el 8% (21/272) de los pacientes con RSCcPN (ANCHOR-1 y ANCHOR-2) dieron positivo para los anticuerpos antidepemokimab (ADA) durante los estudios de 52semanas.

El porcentaje de pacientes que dieron positivo para ADA fue del 9% (55/622) en un estudio de extensión abierto de 52 semanas en asma (AGILE; n=395 con datos recopilados durante 104semanas).

En los estudios controlados con placebo para las indicaciones de asma y RSCcPN, y el estudio de extensión abierto de 52 semanas en asma (AGILE), el <1% de los pacientes (n=7) dieron positivo para los anticuerpos neutralizantes.

Se detectaron, con frecuencia, anticuerpos antifármacos (ADA). No se observó evidencia del impacto de los ADA en la farmacocinética, farmacodinámica, eficacia o seguridad; sin embargo, los datos aún son limitados.

Eficacia clínica y seguridad

Asma

La eficacia de depemokimab se evaluó en 2estudios clínicos replicados, multicéntricos, de grupos paralelos, controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados (proporción 2:1, depemokimab a placebo), de 52semanas de duración de tratamiento (SWIFT-1 y SWIFT-2). Los dos estudios reclutaron pacientes a partir de 12años con asma con inflamación tipo 2 caracterizada por un fenotipo eosinofílico. En estos estudios, se administró depemokimab 100mg por vía subcutánea una vez cada 6 meses, con un total de 2 dosis al año, en combinación con el tratamiento estándar (SoC, por sus siglas en inglés). Se requería que los pacientes tuvieran 2 o más exacerbaciones de asma que requiriesen tratamiento con corticosteroides sistémicos (SCS, por sus siglas en inglés) en los últimos 12meses, mientras recibían dosis medias a altas de ICS (≥440 μg de propionato de fluticasona o equivalente) combinado con al menos un controlador adicional del asma. También se requirió que los pacientes tuvieran un recuento de eosinófilos en sangre de ≥150cél/µl en la visita basal o ≥300 cél/µl documentado en el año anterior al inicio del estudio y una función pulmonar reducida en el momento basal (volumen espiratorio forzado prebroncodilatador en 1 segundo [FEV1]<80% del valor teórico en adultos y [FEV1]<90% o FEV1: Razón de CVF<0,8en adolescentes). Los pacientes se reclutaron sin requerir una puntuación mínima inicial del Cuestionario de Control del Asma-5 (ACQ-5, por sus siglas en inglés). Depemokimab se administró como tratamiento adicional al tratamiento de base para el asma, que continuó durante toda la duración de los estudios. La población del Grupo de Análisis Completo (FAS, por sus siglas en inglés) incluyó a 762 pacientes que fueron asignados al azar y recibieron al menos una dosis de depemokimab o placebo en los dos estudios (382 en SWIFT-1 y 380 en SWIFT-2).

Las características demográficas y basales de los pacientes de estos dos estudios se proporcionan en la Tabla2:

Tabla2. Características demográficas y basales (población FAS)

FAS=Grupo de Análisis Completo, FEV1=Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo, IgE=inmunoglobulina E, SGRQ=Cuestionario Respiratorio de St. George, ACQ-5=Cuestionario de Control del Asma, ICS=corticosteroide inhalado, OCS=corticosteroide oral

a Dosis media de ICS=440 μg de propionato de fluticasona (FP, por sus siglas en inglés) diarios o equivalente; Dosis alta de ICS>440 μg de FP diarios o equivalente.

Exacerbaciones

La variable primaria de eficacia de los estudios SWIFT-1 y SWIFT-2 fue la tasa anualizada de exacerbaciones clínicamente significativas durante el período de tratamiento de 52semanas. Una exacerbación clínicamente significativa se definió como un empeoramiento del asma que requirió el uso de esteroides intravenosos u orales durante al menos 3días o una dosis única de corticosteroides intramuscular (SCS, por sus siglas en inglés) y/o hospitalización y/o visita a urgencias. Para los pacientes con SCS de mantenimiento, se requirió al menos el doble de la dosis de mantenimiento existente durante al menos 3días. Todos los pacientes que experimentaron una exacerbación fueron tratados con SCS. La mayoría de los pacientes (95% y 92% para SWIFT-1 y SWIFT-2, respectivamente) completaron los estudios.

En los estudios SWIFT-1 y SWIFT-2, la tasa anualizada de exacerbaciones del asma fue significativamente menor en los pacientes que recibieron depemokimab en comparación con placebo (Tabla3). El porcentaje de pacientes con exacerbaciones que requirieron hospitalización y/o visita a urgencias fue menor en los pacientes tratados con depemokimab (1% y 4%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (8% y 10%) en los estudios SWIFT-1 y SWIFT-2, respectivamente.

Tabla3. Resultados de la variable primaria de exacerbación (población FAS)

FAS=Grupo de Análisis Completo

Variables secundarias

Las evaluaciones adicionales de eficacia incluyeron la calidad de vida relacionada con la salud medida con el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ), el control del asma medido con el Cuestionario de Control del Asma (ACQ-5) y la función pulmonar (FEV1 prebroncodilatador). La Tabla4 proporciona los resultados de estas variables secundarias para la población de FAS de los estudios SWIFT-1 y SWIFT-2.

Tabla4. Resultados de las variables secundarias (población FAS)

FAS=Grupo de Análisis Completo, MC=Mínimos Cuadrados, FEV1=Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo, EE=error estándar

a Número de pacientes con datos analizables en el punto temporal

b Diferencia de tratamiento ajustada (depemokimab vs. placebo)

Estudio de extensión abierto en asma (AGILE)

Los pacientes que completaron el estudio SWIFT-1 o el estudio SWIFT-2 pudieron participar en un estudio de extensión abierto (AGILE) en el que todos recibieron hasta dos dosis de depemokimab durante 52semanas adicionales. El análisis de AGILE (n=629) mostró una tasa anualizada de exacerbación de 0,56(IC del 95%: 0,49; 0,65).

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN)

La eficacia de depemokimab en pacientes adultos con RSCcPN se evaluó en 2 estudios clínicos replicados, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos, multicéntricos de 52semanas de duración (ANCHOR-1 y ANCHOR-2). Estos estudios evaluaron la eficacia de 100mg de depemokimab administrados por vía subcutánea una vez cada 6meses, con un total de 2 dosis al año, en combinación con el tratamiento estándar (SoC). Los pacientes habían sido tratados con corticosteroides sistémicos (SCS) en algún momento de los 2 últimos años; y/o tenían una contraindicación/intolerancia médica a los SCS; y/o tenían antecedentes de cirugía previa de pólipos nasales (PN) documentados antes de la visita basal. Se requería que los pacientes aleatorizados tuvieran una puntuación endoscópica bilateral de pólipos nasales (PN) de al menos 5 puntos, de un máximo de 8 puntos (con una puntuación mínima de 2 en cada cavidad nasal) y una puntuación media de la Escala de Respuesta Verbal (VRS, por sus siglas inglés) de obstrucción nasal de ≥2 al inicio del estudio. Aparte de la obstrucción nasal, no hubo otros requisitos de criterio de inclusión relacionados con los síntomas o con la calidad de vida en el momento de la aleatorización. Un total de 528pacientes (271 en ANCHOR-1 y 257 en ANCHOR-2) se incluyeron en la población del Grupo de Análisis Completo (FAS).

Las características demográficas y basales de los pacientes de estos dos estudios se proporcionan a continuación en la Tabla5:

Tabla5. Características demográficas y basales (población FAS)

FAS=Grupo de Análisis Completo, RSCcPN=rinosinusitis crónica con pólipos nasales, SCS=corticosteroide sistémico, PN=pólipo nasal, EREA=enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina, VRS=Escala de Respuesta Verbal, SNOT-22=Cuestionario de Resultados Nasosinusales

a Las puntuaciones más altas indican una mayor gravedad de la enfermedad.

b Según la calificación de evaluadores ciegos independientes.

c La puntuación de PN es la suma de las puntuaciones de ambas fosas nasales (escala 0-8) donde se calificó cada fosa nasal (0=sin pólipos; 1=pólipos pequeños restringidos al meato medio; no pasan por debajo del borde inferior del cornete medio; 2=pólipos que se extienden por debajo del borde inferior del cornete medio; 3=pólipos grandes que se extienden por debajo del borde inferior del cornete inferior o pólipos intermedios en el cornete medio ; 4=pólipos grandes que obstruyen completamente la cavidad nasal).

d Datos recogidos diariamente por los pacientes en una escala de 0 a 3 donde 0=sin síntomas, 1=síntomas leves, 2=síntomas moderados, 3=síntomas graves.

e SNOT-22 es una herramienta de evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud e incluye 22 ítems clasificados en 6 dominios de síntomas e impacto asociados con RSCcPN (rinológico, extrarinológico, de otológico/facial, sueño, fatiga, consecuencias emocionales). Las puntuaciones más altas indican una peor calidad de vida relacionada con la salud.

Puntuación total endoscópica de pólipos nasales y puntuación de la VRS de obstrucción nasal

Las variables coprimarias de eficacia en cada estudio fueron el cambio desde la situación basal en la puntuación total endoscópica de PN (escala de 0 a 8) en la Semana52, según la calificación por los lectores ciegos centrales, y el cambio desde la situación basal en la puntuación media de la VRS de obstrucción nasal (escala de 0 a 3 [0=sin síntomas, 1=síntomas leves, 2=síntomas moderados, 3=síntomas graves]) durante las Semanas 49 a 52, según lo notificado por los pacientes mediante un registro diario. Los resultados de las variables coprimarias en los estudios ANCHOR-1 y ANCHOR-2 se presentan en la Tabla6.

Tabla6. Resultados de las variables coprimarias (población FAS)

FAS=Grupo de Análisis Completo, PN=pólipo nasal, MC=Mínimos Cuadrados, VRS=Escala de Respuesta Verbal, EE =error estándar

a A los pacientes que, previo al punto temporal de interés, se habían sometido a cirugía nasal o usaron otro tratamiento de mantenimiento con efecto en la inflamación tipo 2 (incluidos biológicos indicados para RSCcPN, el uso crónico de corticosteroides sistémicos y corticosteroides intranasales) se les asignó el peor valor posible de la puntuación en cuestión para todas las evaluaciones posteriores a la cirugía o al inicio de otro tratamiento de mantenimiento que afectara a la inflamación tipo 2.

b Basado en análisis de Modelos Mixtos de Medidas Repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés) con covariables de tratamiento, puntuación basal, log(e) del recuento basal de eosinófilos en sangre, región, cirugía previa para pólipos nasales, visitas y términos de interacción entre la visita basal y la visita por el tratamiento.

c Número de pacientes con datos analizables en el punto temporal

d Diferencia ajustada del tratamiento (depemokimab vs. placebo)

e El límite superior del IC del 95% representa un número redondeado de -0,003.

En los análisis de los estudios individuales ANCHOR-1 y ANCHOR-2, se observó una diferencia de tratamiento a favor de depemokimab, en la Semana12 (primer punto temporal evaluado) para la puntuación total endoscópica de PN y en las Semanas1-4(primer punto temporal evaluado) para la puntuación media de la VRS de obstrucción nasal, que se mantuvo hasta la semana52 (Figuras 1 y 2).

Figura1. Cambio en la media ajustada por MC desde el valor basal (IC del 95%) en la puntuación total endoscópica de PN hasta la semana52 de los estudios ANCHOR-1 y ANCHOR-2 (población FAS)

Figura2. Cambio en la media ajustada por MC desde el valor basal (IC del 95%) en la puntuación de la VRS de obstrucción nasal hasta las semanas 49-52 de los estudios ANCHOR-1 y ANCHOR-2 (población FAS)

Cirugía nasal, uso de corticosteroides sistémicos, inicio de otro tratamiento de mantenimiento que afecte a la inflamación tipo 2 en pacientes con RSCcPN

En los dos estudios ANCHOR, la variable secundaria principal de la proporción de pacientes que requirieron cirugía nasal (realizada o planificada) o el inicio de otro tratamiento de mantenimiento que afectara a la inflamación tipo 2 (incluidos los biológicos indicados para RSCcPN, el uso crónico de corticosteroides sistémicos y corticosteroides intranasales), fue del 16% (44/272) en el grupo de depemokimab y del 22% (56/256) en el grupo de placebo (reducción del riesgo del 27%; HR: 0,735; IC del 95%: 0,495; 1,092, Figura3). La proporción de pacientes que se sometieron a cirugía nasal o iniciaron otro tratamiento de mantenimiento que afectó a la inflamación tipo 2 en pacientes con RSCcPN, fue del 12% (33/272) en el grupo de depemokimab, en comparación con el 17% (43/256) en el grupo de placebo, lo que representa una reducción del riesgo del 29% (HR: 0,713; IC del 95%: 0,453; 1,124).

Figura3: Curva de Kaplan-Meier de tiempo hasta la primera cirugía de pólipos nasales (realizada o planificada) o el inicio de otro tratamiento de mantenimiento que afecte a la inflamación tipo 2 en pacientes con RSCcPN, hasta la Semana52 (población FAS agrupada).

En los dos estudios ANCHOR, la proporción de pacientes que requirieron al menos 1 ciclo de SCS para tratar la RSCcPN, u otro tratamiento de mantenimiento que afectara a la inflamación tipo 2 en pacientes con RSCcPN, o cirugía nasal fue del 26% (72/272) en el grupo de depemokimab en comparación con el 36% (92/256) en el grupo de placebo (OR: 0,58; IC del 95%: 0,40; 0,86).

Población pediátrica

Asma

En los estudios SWIFT-1 y SWIFT-2, participaron 30adolescentes (de 12 a 17años de edad), de los cuales 15 recibieron placebo y 15 recibieron una dosis de 100mg de depemokimab por vía subcutánea. En un análisis combinado de estos estudios, se observó una reducción clínicamente significativa del 43% de las exacerbaciones en adolescentes que recibieron tratamiento con depemokimab en comparación con placebo (razón de tasa 0,57; IC del 95%: 0,15; 2,13).

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN)

No hay datos clínicos disponibles en niños y adolescentes menores de 18años de edad.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con EXDENSUR en todos los subgrupos de la población pediátrica en asma y RSCcPN (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Depemokimab mostró una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis en un rango de dosis de 10 a 300mg en pacientes con asma tras la administración subcutánea. Tras la administración subcutánea de 100mg de depemokimab cada 6meses, las concentraciones medias (%CV) en estado estacionario fueron de 5,9µg/ml (28%) y 5,2µg/ml (27%) en pacientes con asma y RSCcPN, respectivamente. Las concentraciones mínimas en la Semana26 fueron de 1,2µg/ml (37%) y 1,0µg/ml (36%) en pacientes con asma y RSCcPN, respectivamente.

Absorción

Tras una única administración subcutánea (en un rango de dosis de 2 a 300mg), las concentraciones máximas observadas en plasma (Cmax) se alcanzaron en una mediana de tiempo que varió en un rango entre 8 y 14días. Tras una única administración subcutánea de 100mg de depemokimab, la media de Cmax (%CV) fue de 12,2µg/ml (16%).

Tras dos administraciones subcutáneas repetidas una vez cada 6meses, alcanzando condiciones de estado estacionario, la acumulación de depemokimab fue insignificante (<10%).

Distribución

Tras la administración subcutánea de una sola dosis de depemokimab, el volumen de distribución aparente medio fue de 6 a 9l.

Biotransformación

Depemokimab es un anticuerpo monoclonal catabolizado por enzimas proteolíticas omnipresentes, no restringidas al tejido hepático.

Eliminación

Tras la administración subcutánea de una sola dosis de depemokimab, la media geométrica de la semivida terminal osciló entre 38 y 53días, con valores de la media geométrica del aclaramiento aparente entre 0,081 y 0,16l/día.

Poblaciones especiales

Peso corporal

Los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron que la exposición a depemokimab disminuye con el aumento del peso corporal. El peso fue el principal determinante de la exposición a depemokimab y cumplió con la alometría convencional con coeficientes de 0,841 para CL/F y 0,887 para V/F, típicos de un anticuerpo monoclonal como depemokimab. En el rango de peso corporal de 54 a 108kg (correspondiente a los percentiles del 5 al 95), la diferencia en todas las métricas de exposición fue inferior a un factor de 1,3. Por lo tanto, la magnitud del efecto del peso corporal en la exposición a depemokimab no se considera clínicamente relevante en este rango de peso corporal. Para pacientes con un peso corporal elevado (140-160kg), la exposición puede reducirse hasta a la mitad. En estos pacientes, no se puede descartar una eficacia reducida.

Género,etnia

Los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron que no hubo un efecto clínicamente relevante del género o la raza en la farmacocinética de depemokimab.

Pacientes de edad avanzada

Los datos farmacocinéticos disponibles en pacientes de edad avanzada (≥65 años, N=176), en todos los estudios clínicos, mostraron que la farmacocinética de depemokimab fue similar entre pacientes adultos y pacientes a partir de 65años (hasta 93años), según el análisis farmacocinético poblacional.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios formales para investigar el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de depemokimab. Según los análisis farmacocinéticos poblacionales, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con función renal deteriorada. Los datos en pacientes (n = 2) con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30ml/min/1,73m² son limitados, pero los valores de CL/F de estos dos pacientes se encontraban dentro del rango de los pacientes con función renal normal.

No se espera que la insuficiencia renal tenga un impacto significativo en el aclaramiento, ya que depemokimab no se elimina por vía renal.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales para investigar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de depemokimab. Dado que depemokimab es degradado por enzimas proteolíticas ampliamente distribuidas, no restringidas al tejido hepático, es poco probable que los cambios en la función hepática tengan algún efecto en la eliminación de depemokimab. Según el análisis farmacocinético poblacional, los biomarcadores de la función hepática basal (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina) no tuvieron un efecto clínicamente relevante en el aclaramiento aparente de depemokimab.

Población pediátrica

Asma

Los datos farmacocinéticos disponibles en población pediátrica son limitados (15pacientes adolescentes con asma). La farmacocinética de depemokimab en adolescentes de 12 a 17años fue similar a la de los adultos (ver sección4.2) y los principales parámetros farmacocinéticos se presentan en la Tabla7.

Tabla7. Parámetros farmacocinéticos secundarios derivados en pacientes que recibieron depemokimab 100mg subcutáneamente cada 26semanas en los estudios agrupados SWIFT-1 y SWIFT-2

AUCtau, ss: área bajo la curva de concentración-tiempo durante un intervalo de dosificación en estado estacionario; Cprom, ss: concentración promedio durante un intervalo de dosificación; Cmáx, 26-52: concentración máxima durante el segundo intervalo de dosificación; Tmáx, 26-52: tiempo hasta la concentración máxima durante el segundo intervalo de dosificación; Cmín, semana52: concentración mínima al final de la segunda administración; t1/2: vida media.

No se ha establecido la farmacocinética de depemokimab en pacientes pediátricos con asma menores de 12años de edad.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

Existe una relación clara entre la farmacocinética de depemokimab y la reducción en el recuento de eosinófilos en sangre (farmacodinámica), con una reducción máxima alcanzable de alrededor del 85% y una concentración efectiva media máxima (EC50) de 0,19µg/ml. La concentración asociada con el 90% del efecto máximo (EC90) fue de 0,75µg/ml.

Histidina

Histidina hidroclorhidrato

Trehalosa dihidrato

Hidrocloruro de arginina

Edetato de disodio

Polisorbato80 (E433)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

30meses

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

No congelar.

No agitar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

La pluma y jeringa precargadas se pueden retirar de la nevera y conservar en el embalaje exterior sin abrir hasta un máximo de 7días a temperatura ambiente (por debajo de 30ºC), protegidas de la luz.

Desechar el envase si se deja fuera de la nevera más de 7días.

La pluma y jeringa precargada se deben administrar en las siguientes 8horas tras la apertura del embalaje. Desechar si no se administra en las siguientes 8horas.

EXDENSUR 100mg solución inyectable en pluma precargada

Solución de 1ml en una jeringa de vidrio Tipo1 con una aguja fija (acero inoxidable) en una pluma precargada.

Tamaño del envase:

1pluma precargada

EXDENSUR 100mg solución inyectable en jeringa precargada

Solución de 1ml en una jeringa de vidrio Tipo1 con una aguja fija (acero inoxidable) y un protector de aguja de seguridad pasiva.

Tamaño del envase:

1jeringa precargada

Antes de la administración, la solución debe ser inspeccionada visualmente. No se debe usar si la solución está turbia, descolorida o contiene partículas.

Después de retirar la pluma o jeringa precargada de la nevera, deje que la pluma o jeringa alcance la temperatura ambiente durante al menos 30minutos antes de inyectar la solución.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.