TAGRISSO 40 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - TAGRISSO 40 MG
TAGRISSO está indicado en monoterapia para:
- el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) estadios IB-IIIA tras la resección completa del tumor que presenta mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (deleción del exón19 o sustitución del exón21 (L858R)) (ver sección 5.1).
- el tratamiento de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado, irresecable que presenta mutaciones activadoras del EGFR (deleción del exón19 o sustitución del exón21 (L858R)) y cuya enfermedad no ha progresado durante o después de quimiorradioterapia basada en platino.
- el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR.
- eltratamiento de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación positiva del EGFR T790M.
TAGRISSO está indicado en combinación con:
- pemetrexed y quimioterapia basada en platino para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM avanzado que presenta mutaciones activadoras del EGFR (deleción del exón19 o sustitución del exón21 (L858R)).
El tratamiento con TAGRISSO se debe iniciar y supervisar por un médico con experiencia en el uso de terapias antineoplásicas.
Al valorar el uso de TAGRISSO, se debe determinar el estado de la mutación del EGFR (en muestras de tejido tumoral para el tratamiento adyuvante o para el tratamiento de tumores localmente avanzados e irresecables y en muestras de tejido tumoral o plasma para el entorno localmente avanzado o metastásico) usando un ensayo validado (ver sección4.4).
Posología
Monoterapia
La dosis recomendada es de 80mg de osimertinib una vez al día.
Terapia combinada
La dosis recomendada de TAGRISSO es de 80mg de osimertinib una vez al día cuando se use con pemetrexed y quimioterapia basada en platino.
Consulte la ficha técnica de pemetrexed y cisplatino o carboplatino para obtener la información respectiva de posología.
Los pacientes en el entorno adyuvante deben recibir tratamiento hasta la recidiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. No se estudió la duración del tratamiento durante más de 3 años.
Los pacientes con cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico deben recibir tratamiento con TAGRISSO hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
Si se olvida una dosis de TAGRISSO, la dosis se debe compensar, a menos que la siguiente dosis esté prevista dentro de un plazo de 12horas.
TAGRISSO se puede tomar con o sin alimentos a la misma hora cada día.
Ajustes de la dosis
Puede ser necesaria la interrupción y/o reducción de la dosis de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual. Si es necesaria reducción de la dosis, ésta se debe reducir a 40mg tomados una vez al día.
En la Tabla 1 se facilitan instrucciones sobre la reducción de la dosis en caso de toxicidades de reacciones adversas.
Tabla 1. Modificaciones de las dosis recomendadas para TAGRISSO
| Órgano diana | Reacción adversaa | Modificación de la dosis |
| Pulmonarb | EPI/neumonitisc | Suspender definitivamente TAGRISSO |
| Neumonitis por radiación de grado 1 | Considerar interrumpir o continuar con TAGRISSO, según esté clínicamente indicado | |
| Neumonitis por radiación de grado 2 | Interrumpir TAGRISSO hasta que los síntomas desaparezcan. TAGRISSO se puede reanudar. Suspender definitivamente el tratamiento si los síntomas no desaparecen después de 4semanas o si reaparece la neumonitis por radiación de grado 2 | |
| Neumonitis por radiación de grado 3 o 4 | Suspender definitivamente TAGRISSO | |
| Cardíacob | Intervalo QTc superior a 500mseg en al menos 2 ECG independientes | Interrumpir TAGRISSO hasta que el intervalo QTc sea inferior a 481mseg, o recuperación a la situación basal si el QTc basal es igual o superior a 481mseg, luego reanudar a una dosis reducida (40mg) |
| Prolongación del intervalo QTc con signos/síntomas de arritmia grave | Suspender definitivamente TAGRISSO | |
| Cutáneob | Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica | Suspender definitivamente TAGRISSO |
| Sangre y sistema linfáticob | Anemia aplásica | Suspender definitivamente TAGRISSO |
| Otros | Reacción adversa de grado 3 o superior | Interrumpir TAGRISSO durante hasta 3semanas |
| Si la reacción adversa de grado 3 o superior mejora a grado 0‑2 después de la suspensión de TAGRISSO durante hasta 3semanas | TAGRISSO se puede reanudar a la misma dosis (80 mg) o a una dosis inferior (40mg) | |
| Reacción adversa de grado 3 o superior que no mejora a grado 0‑2 después de la suspensión durante hasta 3 semanas | Suspender definitivamente TAGRISSO |
- Nota: la intensidad de los acontecimientos adversos clínicos se clasificó por grados mediante los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos (CTCAE) del “National Cancer Institute” (NCI), versión 5.0.
- Consultarla sección 4.4.
- EPI/neumonitis, incluye la EPI/neumonitis tras quimiorradioterapia definitiva basada en platino.
ECGs: Electrocardiogramas QTc: Intervalo QT corregido para frecuencia cardiaca
Terapia combinada
Cuando TAGRISSO se utiliza en combinación, se debe modificar la dosis de cualquiera de los componentes del tratamiento, según corresponda. Para conocer las instrucciones de modificación de la dosis de TAGRISSO, consulte la Tabla 1. La dosis de pemetrexed, cisplatino o carboplatino se debe modificar de acuerdo con las instrucciones de sus respectivas fichas técnicas. Cisplatino y/o carboplatino se deben usar hasta un máximo de 4 ciclos.
Poblaciones especiales
No es necesario el ajuste de la dosis debido a la edad, peso corporal, sexo, raza y estado de tabaquismo del paciente (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
Según los ensayos clínicos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) o moderada (Child Pugh B). De manera similar, en base al análisis farmacocinético poblacional, no se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤límite superior de la normalidad (ULN, por sus siglas en inglés) y aspartato aminotransferasa (AST) >ULN o bilirrubina total >1,0 a 1,5 veces ULN y cualquier AST) o con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total entre 1,5 y 3veces ULN y cualquier AST). No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave. Hasta que se disponga de más datos, no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección5.2).
Insuficiencia renal
Según los ensayos clínicos y el análisis de PK poblacional, no es necesario ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en pacientes con enfermedad renal terminal [aclaramiento de creatinina (AclCr) menor de 15ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault] o que estén sometidos a diálisis. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia renal grave y terminal (ver sección5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de TAGRISSO en niños o adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Este medicamento se administra por vía oral. El comprimido se debe tragar entero con agua y no se debe machacar, dividir ni masticar.
Si el paciente no es capaz de tragar el comprimido, este se puede dispersar primero en 50ml de agua sin gas. Se debe poner el comprimido en el agua, sin machacar, se debe agitar hasta que esté dispersado y tragar inmediatamente. Se debe añadir otro medio vaso de agua para asegurar que no quedan residuos y luego, tragar inmediatamente. No se deben añadir otros líquidos.
Si es necesaria la administración mediante sonda nasogástrica, se debe seguir el mismo proceso indicado anteriormente, pero utilizando volúmenes de 15ml para la dispersión inicial y 15ml para los enjuagues de residuos. Los 30ml de líquido resultantes se deben administrar según las instrucciones del fabricante de la sonda nasogástrica, con irrigaciones de agua adecuadas. Tanto la dispersión como los residuos se deben administrar en un plazo de 30minutos después de añadir los comprimidos al agua.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
La hierba de San Juan no se debe emplear junto con TAGRISSO (ver sección4.5).
Evaluación del estado de la mutación delEGFR
Cuando se considera el uso de TAGRISSO como tratamiento adyuvante tras la resección tumoral completa en pacientes con CPNM, el resultado positivo de la mutación del EGFR (deleciones del exón19 [Ex19del] o sustitución L858R del exón21[L858R]) indica la elegibilidad al tratamiento. Se debe realizar un ensayo validado en un laboratorio clínico utilizando ADN de tejido tumoral procedente de una biopsia o una muestra quirúrgica.
Cuando se considera el uso de TAGRISSO en pacientes con CPNM localmente avanzado, irresecable y cuya enfermedad no ha progresado durante o después de quimiorradioterapia basada en platino, el resultado positivo de la mutación del EGFR (deleciones del exón19 o sustitución del exón21 [L858R]) indica la elegibilidad al tratamiento. Se debe realizar un ensayo validado en un laboratorio clínico utilizando ADN de tejido tumoral de una muestra de biopsia.
Al valorar el uso de TAGRISSO como un tratamiento para el CPNM localmente avanzado o metastásico, es importante que se determine la presencia de la mutación del EGFR. Se debe realizar un ensayo validado usando, ya sea ADN tumoral obtenido de una muestra de tejido, o ADN tumoral circulante (ADNtc) obtenido a partir de una muestra de plasma.
La determinación positiva del estado de la mutación del EGFR (mutaciones activadoras del EGFR para el tratamiento de primera línea, deleción del exón19 o mutaciones de sustitución del exón21 (L858R) cuando TAGRISSO se administra en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino para el tratamiento de primera línea, o mutaciones T790M tras la progresión al tratamiento TKI o después del tratamiento TKI del EGFR) usando un test basado en tejido o en plasma, indica la elegibilidad para el tratamiento con TAGRISSO. No obstante, si se utiliza un test de ADNtc basado en plasma y el resultado es negativo, es aconsejable el seguimiento con un test tisular, siempre que sea posible, debido a la posibilidad de que se produzcan resultados falsos negativos al usar un test basado en plasma.
Sólo se deben usar pruebas robustas, seguras y sensibles con utilidad demostrada para la determinación del estado de la mutación del EGFR.
Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI)
En los ensayos clínicos se han observado EPI o reacciones adversas de tipo EPI (p. ej., neumonitis) graves, potencialmente mortales o mortales en pacientes tratados con TAGRISSO, incluido TAGRISSO tras quimiorradioterapia definitiva basada en platino. La mayoría de los casos mejoraron o se resolvieron interrumpiendo el tratamiento. Los pacientes con antecedentes de EPI, EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que precisarán tratamiento con esteroides o cualquier indicio de EPI clínicamente activa, fueron excluidos de los ensayos clínicos (ver sección4.8).
Con el fin de evitar EPI, se debe realizar una evaluación cuidadosa de todos los pacientes con un empeoramiento inicial agudo y/o inexplicable de los síntomas pulmonares (disnea, tos, fiebre). El tratamiento con este medicamento se debe interrumpir, pendiente de la investigación de estos síntomas. En el caso de que se diagnostique EPI, TAGRISSO debe ser suspendido y se iniciará un tratamiento apropiado, según se precise. La reintroducción de TAGRISSO solo se debe considerar tras una valoración cuidadosa del beneficio y riesgo individual de los pacientes.
Neumonitis por radiación
La neumonitis por radiación suele observarse hasta un año después de que los pacientes reciban radioterapia en los pulmones. Para consultar las recomendaciones de modificación de la dosis de TAGRISSO en caso de neumonitis por radiación tras quimiorradioterapia definitiva basada en platino, consulte la sección4.2.
Reacciones Adversas Cutáneas Graves (SCARs, por sus siglas en inglés)
Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y de necrólisis epidérmica tóxica (NET) con categorías de frecuencia raras y frecuencia no conocida, respectivamente, asociados con el tratamiento con TAGRISSO. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben ser informados de los signos y síntomas de SJS y NET. Si aparecen signos y síntomas que sugieran SJS o NET, el tratamiento con TAGRISSO se debe interrumpir. TAGRISSO se debe suspender inmediatamente si se diagnostica SJS o TEN.
Prolongación del intervalo QTc
La prolongación del intervalo QTc se produce en pacientes tratados con TAGRISSO. La prolongación del intervalo QTc puede producir un aumento del riesgo de taquiarritmias ventriculares (p. ej., torsade de pointes) o muerte súbita. No se notificaron arritmias relacionadas con QTc en los ensayos ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 o AURA (ver sección4.8). Los pacientes con anomalías clínicamente importantes en el ritmo y la conducción, medidos por un electrocardiograma (ECG) en reposo (por ejemplo, intervalo QTc mayor de 470mseg), fueron excluidos de estos ensayos (ver sección 4.8).
Siempre que sea posible, se debe evitar el uso de TAGRISSO en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Se debe considerar realizar monitorización periódica con electrocardiogramas (ECGs) y electrolitos en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, anomalías electrolíticas o en aquellos que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc. El tratamiento se debe suspender en pacientes que desarrollen un intervalo QTc superior a 500mseg en al menos 2 ECGs independientes, hasta que el intervalo QTc sea inferior a 481mseg o se recupere el valor basal si el intervalo QTc es mayor o igual a 481mseg, luego reiniciar tratamiento con TAGRISSO a una dosis reducida, como se describe en la Tabla 1. TAGRISSO debe ser definitivamente suspendido en pacientes que desarrollen una prolongación del intervalo QTc en combinación con cualquiera de lo siguiente: Torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica, signos/síntomas de arritmia grave.
Cambios en la contractilidad cardiaca
En los ensayos clínicos, se produjeron disminuciones en la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mayores o iguales a 10puntos porcentuales y una caída por debajo del 50% en el 4,2% (65/1557) de los pacientes tratados con TAGRISSO en monoterapia con evaluación basal de la FEVI y al menos un seguimiento. En pacientes con factores de riesgo cardíaco y en aquellos con condiciones que pueden afectar la FEVI, se debe considerar la monitorización cardiaca, incluida una evaluación basal de la FEVI y durante el tratamiento. En los pacientes que desarrollan signos/síntomas cardiacos relevantes durante el tratamiento, se debe considerar la monitorización cardiaca, incluida la evaluación de la FEVI. En un ensayo adyuvante controlado con placebo (ADAURA), el 1,5% (5/325) de los pacientes tratados con TAGRISSO y el 1,5% (5/331) de los pacientes tratados con placebo experimentaron disminuciones de la FEVI mayores o iguales a 10puntos porcentuales y una caída por debajo del 50%. En el ensayo LAURA, después de la quimiorradioterapia basada en platino, el 3,0% (4/135) de los pacientes tratados con TAGRISSO y ningún paciente tratado con placebo, que tuvieron una evaluación de la FEVI tanto basal como posterior, experimentaron disminuciones de la FEVI mayores o iguales a 10puntos porcentuales y una caída por debajo del 50%. En el ensayo FLAURA2, el 8,0% (21/262) de los pacientes tratados con TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, que tuvieron una evaluación de la FEVI inicial y al menos una de seguimiento, experimentaron disminuciones de la FEVI mayores o iguales a 10puntos porcentuales y una caída por debajo del 50%.
Queratitis
Se notificó queratitis en el 0,6% (n =11) de los 1956pacientes tratados con TAGRISSO en monoterapia en los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA y AURA. Los pacientes que presenten signos y síntomas que sugieran queratitis, ya sea aguda o empeoramiento: inflamación ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/o ojos rojos, deben ser derivados de inmediato a un especialista en oftalmología (ver sección 4.2 Tabla 1).
Anemia aplásica
Se han notificado casos raros de anemia aplásica, que incluyen casos de muerte, relacionados con el tratamiento con TAGRISSO. Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la anemia aplásica, incluidos, entre otros, fiebre persistente, hematomas, sangrado, palidez, infección y fatiga. Si se desarrollan signos y síntomas sugerentes de anemia aplásica, se debe considerar la monitorización estrecha del paciente y la interrupción o la suspensión de TAGRISSO. Se debe suspender el tratamiento con TAGRISSO en pacientes con anemia aplásica confirmada (ver sección 4.2).
Edad y peso corporal
Los pacientes de edad avanzada (>65años) o los pacientes con peso corporal bajo (<50kg) pueden tener mayor riesgo de desarrollar acontecimientos de grado 3 o mayor. Se recomienda una monitorización estrecha en estos pacientes (ver sección 4.8).
Reactivación del virus de la hepatitis B (VHB)
El virus de la hepatitis B puede reactivarse en pacientes tratados con TAGRISSO y, en algunos casos, puede dar lugar a hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte. Los pacientes con serología positiva para el VHB deben vigilarse para detectar signos clínicos y analíticos de reactivación del VHB mientras reciben TAGRISSO. En los pacientes que presenten reactivación del VHB durante el tratamiento con TAGRISSO, se debe suspender el tratamiento con TAGRISSO e instaurar las medidas oportunas de acuerdo con las directrices locales del centro.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Interacciones farmacocinéticas
Los inductores potentes del CYP3A4 pueden disminuir la exposición a osimertinib y este puede aumentar la exposición a los sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y de la glicoproteína P (P-gp).
Principios activos que podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de osimertinib
Los estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de Fase I de osimertinib se produce fundamentalmente mediante CYP3A4 y CYP3A5. En un estudio de farmacocinética clínica llevado a cabo en pacientes, la co-administración con 200mg de itraconazol dos veces al día (un inhibidor potente del CYP3A4) no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición de osimertinib (el área bajo la curva (AUC) aumentó en un 24% y la Cmax se redujo en un 20%). Por tanto, no es probable que los inhibidores del CYP3A4 afecten a la exposición de osimertinib. No se han identificado más enzimas catalizadores.
Principios activos que podrían reducir las concentraciones plasmáticas de osimertinib
En un estudio de farmacocinética clínica llevado a cabo en pacientes, el AUC en el estado estacionario de osimertinib se redujo en un 78% al administrarse de forma conjunta con rifampicina (600mg al día durante 21días). De forma similar, la exposición al metabolito AZ5104 disminuyó en un 82% para el AUC y en un 78% para la Cmax. Se recomienda evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A (p. ej., fenitoína, rifampicina y carbamazepina) con TAGRISSO. Los inductores moderados del CYP3A4 (p. ej., bosentan, efavirenz, etravirina, modafinilo) también pueden disminuir la exposición de osimertinib y se deben usar con precaución o evitarse cuando sea posible. No hay datos clínicos disponibles para recomendar un ajuste de dosis de TAGRISSO. Está contraindicado el uso concomitante de la hierba de San Juan (ver sección 4.3).
Efecto de los principios activos reductores del ácido gástrico sobre osimertinib
En un estudio de farmacocinética clínica, la co-administración de omeprazol no condujo a cambios clínicamente relevantes en las exposiciones a osimertinib. Los agentes modificadores del pH gástrico se pueden utilizar simultáneamente con TAGRISSO sin ninguna restricción.
Principios activos cuyas concentraciones plasmáticas podrían verse alteradas por TAGRISSO
De acuerdo con estudios in vitro, osimertinib es un inhibidor competitivo de los transportadores de la BCRP.
En un estudio de FC clínica, la co-administración de TAGRISSO con rosuvastatina (sustrato sensible de la BCRP) elevó el AUC y la Cmax de rosuvastatina en un 35% y en un 72%, respectivamente. Los pacientes que toman medicamentos concomitantes con eliminación dependiente de la BCRP y con un índice terapéutico estrecho deben ser monitorizados estrechamente, en cuanto a signos de modificación de la tolerabilidad de la medicación concomitante, como una consecuencia del aumento de la exposición mientras reciben TAGRISSO (ver sección5.2).
En un estudio de FC clínica, la co-administración de TAGRISSO con simvastatina (sustrato sensible del CYP3A4) disminuyó el AUC y la Cmax de simvastatina en un 9% y en un 23% respectivamente. Estos cambios son pequeños y es improbable que sean clínicamente relevantes. Es improbable que se produzcan interacciones FC clínicas con los sustratos del CYP3A4. No puede excluirse el riesgo de que la exposición a los anticonceptivos hormonales disminuya.
En un estudio clínico de interacción con el Receptor X de Pregnano (PXR), la administración concomitante de TAGRISSO con fexofenadina (sustrato de P‑gp) incrementó el AUC y la Cmáx de fexofenadina un 56% (IC 90% 35, 79) y un 76% (IC 90% 49, 108) después de una dosis única y un 27% (IC 90% 11, 46) y un 25% (IC 90% 6, 48) en el estado estacionario, respectivamente. Se debe controlar estrechamente a los pacientes que toman medicación concomitante con disposición dependiente de la P‑gp y con un índice terapéutico estrecho (p. ej. Digoxina, dabigatrán, aliskireno) para detectar signos de tolerabilidad alterada como resultado de una mayor exposición a la medicación concomitante mientras reciben tratamiento con TAGRISSO (ver sección 5.2 ).
Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras reciben TAGRISO. Se debe recomendar a los pacientes que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante los siguientes periodos después de la finalización del tratamiento con este medicamento: al menos 2 meses para las mujeres y 4meses para los varones. No puede excluirse el riesgo de que la exposición a los anticonceptivos hormonales disminuya.
Embarazo
No hay datos, o estos son escasos, acerca del uso de osimertinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (embrioletalidad, crecimiento fetal reducido y fallecimiento neonatal, ver sección5.3). De acuerdo con su mecanismo de acción y los datos preclínicos, osimertinib podría causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Durante el embarazo no se debe usar TAGRISSO, a menos que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con osimertinib.
Lactancia
Se desconoce si osimertinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se dispone de información suficiente sobre la excreción de osimertinib o sus metabolitos en la leche de los animales. No obstante, osimertinib y sus metabolitos fueron detectados en las crías lactantes y hubo un crecimiento deficiente de las crías y una reducción de la supervivencia de las crías (ver sección 5.3). No se pude descartar el riesgo para los lactantes. Se debe interrumpir la lactancia materna durante el tratamiento con TAGRISSO.
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto de TAGRISSO sobre la fertilidad humana. Los resultados de estudios en animales han indicado que osimertinib tiene efectos sobre los órganos reproductores masculinos y femeninos y podría perjudicar a la fertilidad (ver sección5.3).
La influencia de TAGRISSO sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Ensayos en pacientes con CPNM con mutación del EGFR positiva
La seguridad de TAGRISSO en monoterapia se basa en los datos agrupados de 1956pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación del EGFR positiva. Estos pacientes recibieron TAGRISSO a una dosis de 80mg diarios en cinco ensayos aleatorizados de Fase 3 (ADAURA, adyuvante; FLAURA y FLAURA2 (grupo de monoterapia) en primera línea; LAURA (tras quimiorradioterapia basada en platino) y AURA3, segunda línea solamente), dos ensayos de Fase 2 de un único grupo de tratamiento (AURAex y AURA2, segunda línea o posteriores) y un ensayo de Fase 1 (AURA1, primera línea o posteriores) (ver sección 5.1). La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado1 o2 en cuanto a su gravedad. Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificadas con mayor frecuencia fueron diarrea(46%), erupción (45%), paroniquia (33%), piel seca (31%) y estomatitis (23%). La incidencia de las reacciones adversas de grado3 y grado4 en los ensayos fue del 11% y del 0,2%, respectivamente. En pacientes tratados con 80mg de TAGRISSO una vez al día, las reducciones de dosis debidas a reacciones adversas se produjeron en el 3,4% de los pacientes. La suspensión debido a reacciones adversas fue del 5,5%.
La seguridad de TAGRISSO administrado en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino se basa en los datos de 276pacientes con CPNM con mutación EGFR positiva y fue consistente con la de TAGRISSO en monoterapia y los perfiles de seguridad conocidos de pemetrexed y quimioterapia basada en platino. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia cuando se administró TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino fueron erupción(49%), diarrea (43%), apetito disminuido (31%), estomatitis (31%), paroniquia (27%) y piel seca (24%). Cuando TAGRISSO se administra como terapia combinada, consulte la ficha técnica de los respectivos componentes de la terapia combinada antes de iniciar el tratamiento.
Los pacientes con antecedentes médicos de EPI, EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirieron tratamiento con esteroides o con cualquier evidencia de EPI clínicamente activa fueron excluidos de los ensayos clínicos. Los pacientes con anormalidades clínicamente relevantes en el ritmo y la conducción medida por electrocardiograma (ECG) en reposo (por ejemplo, intervalo QTc superior a 470 mseg) fueron excluidos de estos ensayos. Los pacientes fueron evaluados para la FEVI en el screening y después cada 12 semanas.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas han sido asignadas a las categorías de frecuencia de la Tabla 2 basadas, cuando es posible, en la incidencia de notificaciones de acontecimientos adversos comparables en un conjunto de datos agrupados de los 1956pacientes con CPNM con mutación del EGFR positiva, que recibieron TAGRISSO en monoterapia a una dosis de 80mg diarios en los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA, AURA3, AURAex, AURA2 y AURA1 y de los 276pacientes tratados con TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino en el ensayo FLAURA2.
Las reacciones adversas al medicamento se enumeran de acuerdo con la Clasificación por Órganos y Sistemas (COS) de MedDRA. Dentro de la clasificación por Órganos y Sistemas las reacciones adversas al medicamento se ordenan por frecuencia, con las reacciones más frecuentes en primer lugar. Dentro de cada agrupación de frecuencia, estas reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se basa en la convención CIOMS III y se define como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raros (≥1/10000 a<1/1000); muy raros (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 2. Reacciones adversas comunicadas en los ensayos ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 y AURA
| COS de MedDRA | TAGRISSOa | TAGRISSO con pemetrexed y quimioterapia basada en platinob | ||||||
| Descriptor CIOMS/ frecuencia global (CTCAE todos los grados)c | Frecuencia de CTCAE grado 3 o mayorc | Descriptor CIOMS/ frecuencia global (CTCAE todos los grados)c | Frecuencia de CTCAE grado 3 o mayorc | |||||
| Infecciones e infestaciones | ||||||||
| Reactivación de la hepatitis Bd | Frecuencia no conocida | 0% | 0% | |||||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||||||||
| Anemia aplásica | Raras (0,05%) | 0,05% | 0% | 0% | ||||
| Trombocitopenia | Frecuentes (7%) | 0,6% | Muy frecuentes (18,5%) | 6,9% | ||||
| Neutropenia | Frecuentes (6%) | 0,9% | Muy frecuentes (24,6%) | 13,4% | ||||
| Leucopenia | Frecuentes (5%) | 0,4% | Muy frecuentes (12,7%) | 2,9% | ||||
| Linfopenia | Frecuentes (1,6%) | 0,3% | Frecuentes (2,5%) | 1,1% | ||||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||||||
| Apetito disminuido | Muy frecuentes (19%) | 1,1% | Muy frecuentes (31%) | 2,9% | ||||
| Trastornos oculares | ||||||||
| Queratitise | Poco frecuentes (0,6%) | 0,05% | Poco frecuentes (0,7%) | 0% | ||||
| Trastornos cardiacos | ||||||||
| Insuficiencia cardiaca | Poco frecuentes (0,5%) | 0,2% | Frecuentes (1,8%) | 1,1%f | ||||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||||||
| Epistaxis | Frecuentes (6%) | 0% | Frecuentes (7%) | 0,4% | ||||
| Enfermedad pulmonar intersticial | Frecuentes (4,3%)g | 1,4%h | Frecuentes (3,3%)i | 0,7%j | ||||
| Neumonitis por radiaciónk | Frecuentes (4%) | 0,2% | 0% | 0% | ||||
| Neumonía eosinofílicad | Frecuencia no conocida | 0% | 0% | |||||
| Trastornos gastrointestinales | ||||||||
| Diarrea | Muy frecuentes (46%) | 1,5% | Muy frecuentes (43%) | 2,9% | ||||
| Estomatitisl | Muy frecuentes (23%) | 0,4% | Muy frecuentes (31%) | 0,4% | ||||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||||||
| Erupciónm | Muy frecuentes (45%) | 0,8% | Muy frecuentes (49%) | 2,5% | ||||
| Paroniquian | Muy frecuentes(33%) | 0,4% | Muy frecuentes (27%) | 0,7% | ||||
| Piel secao | Muy frecuentes (31%) | 0,2% | Muy frecuentes (24%) | 0% | ||||
| Pruritop | Muy frecuentes (17%) | 0,05% | Frecuentes (8%) | 0% | ||||
| Alopecia | Frecuentes (5%) | 0% | Frecuentes (9%) | 0% | ||||
| Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar | Frecuentes (1,9%) | 0% | Frecuentes (5%) | 0% | ||||
| Urticaria | Frecuentes (1,9%) | 0,1% | Frecuentes (1,4%) | 0,4% | ||||
| Hiperpigmentación de la pielq | Poco frecuentes (0,9%) | 0% | Frecuentes (2,5%) | 0% | ||||
| Eritema multiformer | Poco frecuentes (0,3%) | 0% | Frecuentes (1,4%) | 0,7% | ||||
| Vasculitis cutáneas | Poco frecuentes (0,2%) | 0% | 0% | |||||
| Síndrome de Stevens-Johnsont | Raras (0,02%) | 0% | 0% | |||||
| Necrólisis Epidérmica Tóxicad | Frecuencia no conocida | 0% | 0% | |||||
| Exploraciones complementarias | ||||||||
| Fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuidau,v | Frecuentes (4,1%) | Frecuentes (8,0%) | ||||||
| Aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre | Frecuentes (2%) | 0,4% | Frecuentes (3,3%) | 1,1% | ||||
| Prolongación del intervalo QTcw | Frecuentes (1,1%) | Frecuentes (1,8%) | ||||||
| Exploraciones complementarias (Hallazgos basados en los resultados de los tests presentados como cambios en el grado de los CTCAE) | ||||||||
| Leucocitos disminuidosu | Muy frecuentes (65%) | 1,9% | Muy frecuentes (88%) | 20% | ||||
| Linfocitos disminuidosu | Muy frecuentes (64%) | 8% | Muy frecuentes (78%) | 16% | ||||
| Recuento de plaquetas disminuidou | Muy frecuentes (53%) | 1,3% | Muy frecuentes (85%) | 16% | ||||
| Neutrófilos disminuidosu | Muy frecuentes (36%) | 4,0% | Muy frecuentes (85%) | 36% | ||||
| Creatinina en sangre elevada | Frecuentes (5,6%) | 0,05% | Muy frecuentes (22%) | 0,4% | ||||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | ||||||||
| Miositis | Poco frecuentes (0,2%) | 0% | 0% | 0% | ||||
- Los datos son combinados a partir de los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia), LAURA y AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 y AURA1); sólo se resumen los acontecimientos en pacientes que recibieron al menos una dosis de TAGRISSO como tratamiento aleatorizado.
- Los datos provienen del grupo de terapia combinada delensayo FLAURA2; solo se resumen los acontecimientos de los pacientes que recibieron al menos una dosis del tratamiento del ensayo (TAGRISSO, pemetrexed, cisplatino o carboplatino) como tratamiento aleatorio. La mediana de duración del tratamiento del ensayo fue de 22,3meses para los pacientes del grupo de TAGRISSO con pemetrexed y quimioterapia basada en platino.
- Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (CTCAE), versión 5.0.
- Notificado durante el uso poscomercialización.
- Incluye: defecto del epitelio corneal, erosión corneal, queratitis, queratitis puntiforme.
- Se notificaron dos acontecimientos de grado 5 de los CTCAE (mortales).
- Incluye: enfermedad pulmonar intersticial (1,8%), neumonitis (2,2%),fibrosis pulmonar (0,2%), neumonía organizativa (0,1%).
- Se notificaron ocho acontecimientos de grado 5 de los CTCAE (mortales).
- Incluye: enfermedad pulmonar intersticial (1,8%), neumonitis (1,1%), neumonía organizativa (0,4%).
- Se notificó un acontecimiento de grado 5 de los CTCAE (mortal).
- Incluye fibrosis pulmonar por radiación (0,05%).
- Incluye: ulceración de la boca, estomatitis.
- Incluye: acné, dermatitis, dermatitis acneiforme, erupción medicamentosa, eritema, foliculitis, pústula, erupción, erupción eritematosa, eritema folicular, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pustular, eritema prurítico, eritema vesicular, erosión de la piel.
- Incluye: trastorno del lecho ungueal, infección del lecho ungueal, inflamación del lecho ungueal, decoloración de las uñas, alteración de las uñas, distrofia de las uñas, infección de las uñas, pigmentación de las uñas, estrías en las uñas, toxicidad ungueal, onicalgia, onicoclasis, onicolisis, onicomadesis, onicomalacia, paroniquia.
- Incluye: piel seca, eczema, fisuras cutáneas, xeroderma, serosis.
- Incluye: prurito parpebral, prurito.
- Se han notificado casos de eritema discrómico perstans en el entorno poscomercialización.
- Se ha notificado eritema multiforme en seis de los 1956pacientes en los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia), LAURA y AURA. También se han recibido notificaciones poscomercialización de eritema multiforme, incluidos 7 notificaciones de un estudio de vigilancia poscomercialización (N = 3578).
- Frecuencia estimada. El límite superior del IC del 95% para la estimación puntual es de 3/1956 (0,4%).
- Se ha notificado un acontecimiento en un estudio poscomercialización, y la frecuencia deriva de los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia), LAURA y AURA y del estudio poscomercialización (N = 5534).
- Representa la incidencia de los hallazgos de laboratorio, no de los acontecimientos adversos notificados.
- Representa una disminución mayor o igual a 10puntos porcentualesy una caída por debajo del 50%.
- Representa la incidencia de pacientes que tuvieron una prolongación del QTcF>500mseg.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
En los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia), AURA y LAURA se notificaron EPI o reacciones adversas de tipo EPI en el 4,3% de los 1956pacientes. Se notificaron ocho casos mortales. No se notificaron casos mortales en el entorno adyuvante. La incidencia de EPI fue del 10,4% en los pacientes japoneses, del 2,8% en los pacientes de raza asiática no japoneses y del 3,2% en los pacientes no asiáticos. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta la aparición de EPI o reacciones adversas de tipo EPI fue de 85días (ver sección 4.4).
Se notificaron EPI o reacciones adversas de tipo EPI en el 7,7% y fueron mortales en el 0,7% (n=1) de los 143pacientes que recibieron TAGRISSO tras la quimiorradioterapia definitiva basada en platino en LAURA. La incidencia de EPI fue del 6,6% en pacientes de raza asiática no japoneses y del 17,2% en pacientes no asiáticos; ningún paciente de raza japonesa tuvo un evento de EPI. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta la aparición de EPI o reacciones adversas de tipo EPI fue de 1,9meses. La mediana de tiempo desde la última dosis de radioterapia hasta la aparición de EPI o reacciones adversas de tipo EPI fue de 3,0meses.
Se notificaron EPI o reacciones adversas de tipo EPI en el 3,3% y fueron mortales en el 0,4% (n=1) de los 276pacientes que recibieron TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino en FLAURA2. La incidencia de EPI fue del 14,9% en pacientes de raza japonesa y del 1,7% en pacientes no asiáticos; ningún paciente de raza asiática no japonesa tuvo un acontecimiento de EPI en el grupo de combinación de FLAURA2. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta la aparición de EPI o reacciones adversas de tipo EPI fue de 161días.
Neumonitis por radiación
En el ensayo LAURA, tras la quimiorradioterapia definitiva basada en platino, se notificó neumonitis por radiación en el 48% de los 143pacientes que recibieron TAGRISSO y en el 38% de los 73pacientes que recibieron placebo. Tres (2,1%) pacientes presentaron acontecimientos de grado 3, todos en el grupo de TAGRISSO, y no se notificaron acontecimientos de grado 4 o grado 5 en ninguno de los grupos. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta la aparición de neumonitis por radiación fue de 1,7meses en el grupo de TAGRISSO y de 1,8meses en el grupo de placebo. La mediana de tiempo desde la última dosis de radioterapia hasta la aparición de neumonitis por radiación fue de 2,5meses en el grupo de TAGRISSO y de 2,6meses en el grupo de placebo.
Prolongación del intervalo QTc
De los 1956pacientes de los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA y AURA tratados con TAGRISSO en monoterapia (80mg), se encontró que el 1,1% de los pacientes (n=21), presentaban un QTc superior a 500mseg, y el 4% de los pacientes (n=79) tenían un aumento del QTc basal superior a 60mseg. Un análisis farmacocinético/farmacodinámico con TAGRISSO predijo un aumento de la prolongación del intervalo QTc dependiente de la concentración. No se notificaron arritmias relacionadas con el QTc en los ensayos ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 o AURA (ver las secciones 4.4 y 5.1). En los pacientes que recibieron TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, la proporción de pacientes que experimentaron una prolongación del intervalo QTc de más de 500mseg con un aumento de más de 60mseg desde el inicio fue baja y similar a la de la monoterapia (1,8% versus 1,5%).
Efectos gastrointestinales
En los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA y AURA (TAGRISSO en monoterapia; N=1956), se notificó diarrea en el 46% de los pacientes, de los cuales, el 36% fueron de grado 1, el 8,1% de grado 2 y el 1,5% de grado 3; no se notificaron acontecimientos de grado 4 o 5. Se requirió reducción de dosis en el 0,6% de los pacientes e interrupción de la dosis en el 1,9%. Cuatro acontecimientos (0,2%) condujeron a la suspensión. En los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia) y AURA3 la mediana del tiempo hasta la aparición de acontecimientos de grado 2 fue de 22días, 19días, 22días y 22días, respectivamente, y la mediana de la duración fue de 11días, 19días, 17días y 6días, respectivamente. En los pacientes que recibieron TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, se notificó diarrea en el 43% de los pacientes frente al 41% de los pacientes en monoterapia; la mayoría de estos acontecimientos de diarrea fueron de grado 1 y grado 2.
Acontecimientos hematológicos
Se han observado reducciones tempranas en la mediana de los recuentos de laboratorio de leucocitos, linfocitos, neutrófilos y plaquetas en pacientes en tratamiento con TAGRISSO, que se estabilizaron con el tiempo y después permanecieron por encima del límite inferior de normalidad. Se han notificado acontecimientos adversos de leucopenia, linfopenia, neutropenia y trombocitopenia, la mayoría de los cuales fueron de gravedad leve a moderada y no condujeron a interrupciones de la dosis. Se han notificado casos raros de anemia aplásica, que incluyen casos de muerte, relacionados con el tratamiento con TAGRISSO. Se debe suspender el tratamiento con TAGRISSO en pacientes con anemia aplásica confirmada (ver las secciones 4.2 y 4.4).
Pacientes de edad avanzada
En ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA y AURA3 (TAGRISSO en monoterapia; N=1956), el 43% de los pacientes tenía 65años de edad o más, y el 11% tenía 75años o más. En comparación con los pacientes más jóvenes (<65), más pacientes ≥65 años de edad presentaron reacciones adversas que condujeron a modificaciones de la dosis (interrupciones o reducciones) (18% frente al 13%). Los tipos de acontecimientos adversos notificados fueron similares con independencia de la edad. En los pacientes de edad avanzada se notificaron más reacciones adversas grado3 o mayor que en los pacientes más jóvenes (14% frente al 9%). No se observaron diferencias globales en cuanto a la eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. En el análisis de los ensayos AURA de Fase 2 se observó un patrón consistente en los resultados de seguridad y eficacia. De los 276 pacientes tratados con TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, 104 pacientes tenían ≥65años de edad y 23 pacientes tenían ≥75años de edad. En los pacientes de edad avanzada (≥65años de edad) se notificaron reacciones adversas similares de grado 3 o superiores en comparación con los pacientes <65años de edad (36% frente al 36%), respectivamente. Se notificaron modificaciones de dosis por reacciones adversas en una mayor proporción de pacientes ≥65años en comparación con los de <65 años (34% frente al 20%).
Peso corporal bajo
En los pacientes con peso corporal bajo (<50kg) que recibían tratamiento con TAGRISSO en monoterapia (80mg; N=1956) se notificaron frecuencias mayores de reacciones adversas de grado ≥3 (20% frente al 10%) y de prolongación QTc (12% frente al 6%) que en los pacientes con mayor peso corporal (≥50kg). En los pacientes con bajo peso corporal (<50kg) que recibieron TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino se notificaron frecuencias similares de reacciones adversas de grado ≥3 (32% frente al 37%) en comparación con pacientes con mayor peso corporal (≥50kg). Por el contrario, la piel seca (34% frente al 22%) y la estomatitis (40% frente al 30%) se notificaron con mayor frecuencia en pacientes con bajo peso corporal (<50kg) frente a los de mayor peso corporal (≥50kg).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
En los ensayos clínicos de TAGRISSO, un número limitado de pacientes recibió tratamiento con dosis diarias de hasta 240mg sin que se detectaran toxicidades limitantes de la dosis. En estos ensayos, los pacientes tratados con dosis diarias de TAGRISSO de 160mg y 240mg experimentaron un aumento de la frecuencia y gravedad de un número de acontecimientos adversos típicos inducidos por el TKI del EGFR (fundamentalmente diarrea y erupción cutánea) en comparación con la dosis de 80mg. Se cuenta con escasa experiencia en relación con las sobredosis accidentales en seres humanos. Todos los casos fueron incidentes aislados de pacientes que tomaron una dosis diaria adicional de TAGRISSO por error, sin consecuencias clínicas derivadas.
No hay tratamiento específico en caso de sobredosis de TAGRISSO. En el caso de una posible sobredosis, se debe interrumpir la administración de TAGRISSO, e iniciar un tratamiento sintomático.
Propiedades farmacológicas - TAGRISSO 40 MG
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteín quinasa. Código ATC: L01EB04.
Mecanismo de acción
Osimertinib es un Inhibidor de la Tirosin Quinasa (TKI). Es un inhibidor irreversible de EGFRs que albergan mutaciones sensibilizantes (EGFRm) y mutación T790M de resistencia a los TKI.
Efectos farmacodinámicos
Los estudios in vitro han demostrado que osimertinib tiene una alta potencia y alta actividad inhibidora frente al EGFR en líneas celulares de CPNM con mutaciones del EGFR clínicamente relevantes y con la mutación T790M (ICs 50 aparentes de 6 nM a 54 nM frente a fosfo-EGFR). Esto conduce a inhibición del crecimiento celular, mientras que muestra una actividad significativamente menor frente al EGFR en líneas celulares sin mutación (ICs 50 aparentes de 480nM a 1,8μM frente a fosfo-EGFR). La administración oral in vivo de osimertinib condujo a reducción del tamaño del tumor en xenoinjertos de CPNM con EGFRm y con T790M, y en modelos transgénicos murinos de cáncer de pulmón.
Electrofisiología cardiaca
El potencial de TAGRISSO de prolongar el intervalo QTc se evaluó en 210pacientes que recibieron 80mg al día de osimertinib en el ensayo AURA2. Se obtuvieron ECGs en serie después de la administración de una dosis única y en el estado estacionario para evaluar el efecto de osimertinib sobre los intervalos QTc. Un análisis farmacocinético/farmacodinámico predijo una prolongación del intervalo QTc relacionada con el fármaco a la dosis de 80mg de 14mseg, con un límite superior de 16mseg (IC del 90%).
Eficacia clínica y seguridad
Tratamiento adyuvante del CPNM con mutación EGFR positiva, con o sin quimioterapia adyuvante previa – ADAURA
La eficacia y seguridad de TAGRISSO para el tratamiento adyuvante de pacientes con CPNM con mutación EGFR positiva (Ex19del o L858R) a los que se les ha practicado una resección tumoral completa con o sin quimioterapia adyuvante previa se demostró en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ADAURA).
Los pacientes elegibles con tumores resecados en estadio IB‑IIIA (según la 7ª edición de la American Joint Commission on Cancer [AJCC]) debían tener mutaciones en el EGFR (Ex19del o L858R), identificadas mediante la prueba cobas para la mutación EGFR realizada prospectivamente mediante biopsia o muestra quirúrgica en un laboratorio central.
Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1 para recibir TAGRISSO (n=339, 80mg por vía oral una vez al día) o placebo (n=343) tras la recuperación de la cirugía y la quimioterapia adyuvante estándar cuando se administró. Los pacientes que no recibieron quimioterapia adyuvante fueron aleatorizados en un plazo de 10semanas y los que recibieron quimioterapia adyuvante en las 26semanas siguientes a la cirugía. La aleatorización se estratificó según el tipo de mutación del EGFR (Ex19del o L858R), raza (asiática o no asiática) y la estadificación patológica basada en la clasificación tumor-ganglio-metástasis (pTNM) (IB o II o IIIA) según la 7ª edición de la AJCC. El tratamiento se administró hasta la recidiva de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o durante 3años.
La variable principal de eficacia fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE) según la evaluación del investigador en la población de los estadios II-IIIA. La SLE según la evaluación del investigador en la población en estadio IB-IIIA (población general) fue una variable secundaria del resultado de eficacia. Otras variables secundarias de eficacia fueron la tasa de SLE, la supervivencia global (SG), la tasa de SG y el tiempo hasta el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) SF-36.
Las características demográficas y de la enfermedad de la población general fueron: mediana de edad de 63años (rango de 30 a 86años), ≥75años (11%), mujer (70%), asiática (64%), sujetos que no han fumado nunca (72%), estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 (64%) o 1 (36%), estadio IB (31%), estadio II (34%) y IIIA (35%). Con respecto al estado de la mutación del EGFR, el 55% fueron deleciones del exón19 y el 45% fueron mutaciones de sustitución del exón21 L858R; 9 pacientes (1%) también tenían una mutación concurrente T790M de novo. La mayoría (60%) de los pacientes recibió quimioterapia adyuvante antes de la aleatorización (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). En el momento del análisis de la SLE, 205(61%) pacientes seguían en tratamiento activo; de los 73(11%) pacientes que tuvieron la oportunidad de completar el periodo de tratamiento de 3años, 40(12%) estaban en el grupo de osimertinib y 33(10%) en el grupo de placebo.
Hubo 37pacientes que presentaron una recidiva de la enfermedad con TAGRISSO. Las localizaciones de recidiva notificadas con más frecuencia fueron: pulmón (19pacientes); ganglios linfáticos (10pacientes) y sistema nervioso central (SNC) (5pacientes). Hubo 157pacientes en el grupo de placebo que presentaron una recidiva de la enfermedad. Las localizaciones notificadas con más frecuencia fueron: pulmón (61pacientes); ganglios linfáticos (48pacientes) y SNC (34pacientes).
ADAURA demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de recidiva de la enfermedad o muerte en los pacientes tratados con TAGRISSO en comparación con los tratados con placebo en la población en estadio II-IIIA. Se observaron resultados similares en la población en estadio IB-IIIA.
Los resultados de eficacia de ADAURA según la evaluación del investigador se resumen en la Tabla3.
Tabla 3. Resultados de eficacia de ADAURA según la evaluación del investigador
| Población en estadio II-IIIA | Población en estadio IB-IIIA | |||
| Parámetro de eficacia | TAGRISSO (N=233) | Placebo (N=237) | TAGRISSO (N=339) | Placebo (N=343) |
| Supervivencia libre de enfermedad | ||||
| Número de acontecimientos (%) | 26 (11) | 130 (55) | 37 (11) | 159 (46) |
| Enfermedad recurrente (%) | 26 (11) | 129 (54) | 37 (11) | 157 (46) |
| Muertes (%) | 0 | 1 (0,4) | 0 | 2 (0,6) |
| Mediana de SLE, meses (IC 95%) | NC (38,8, NC) | 19,6 (16,6, 24,5) | NC (NC, NC) | 27,5 (22,0, 35,0) |
| HR (IC 99,06%); valor‑p | 0,17 (0,11, 0,26); <0,0001a | 0,20 (0,14, 0,30); <0,0001b | ||
| Tasa de SLE a los 12 meses (%) (IC 95%) | 97 (94, 99) | 61 (54, 67) | 97 (95, 99) | 69 (63, 73) |
| Tasa de SLE a los 24 meses (%) (IC 95%) | 90 (84, 93) | 44 (37, 51) | 89 (85, 92) | 52 (46, 58) |
| Tasa de SLE a los 36 meses (%) (IC 95%)c,d | 78 (65, 87) | 28 (19, 38) | 79 (69, 86) | 40 (32, 48) |
HR=Hazard Ratio; IC=Intervalo de confianza; NC=No Calculable
Resultados de la SLE basados en la evaluación del investigador.
Un HR <1 favorece a TAGRISSO.
La mediana del tiempo de seguimiento de la SLE fue de 22,1 meses para los pacientes que recibieron TAGRISSO, 14,9meses para los pacientes que recibieron placebo (población en estadio II-IIIA) y 16,6meses para los pacientes que recibieron placebo (población en estadio IB-IIIA).
Los resultados de la SLE provienen del análisis primario (17 de enero de 2020).
a Ajustado para un análisis intermedio (33% de madurez) se requería un valor-p <0,0094 para alcanzar la significación estadística.
b Ajustado para un análisis intermedio (29% de madurez) se requería un valor-p <0,0088 para alcanzar la significación estadística.
c El número de pacientes en riesgo a los 36 meses fue de 18 pacientes en el grupo de TAGRISSO y de 9 pacientes en el grupo de placebo (población en estadio II-IIIA).
d El número de pacientes en riesgo a los 36 meses fue de 27 pacientes en el grupo de TAGRISSO y de 20 pacientes en el grupo de placebo (población en estadio IB-IIIA).
El análisis final de la SG (corte de datos: 27 de enero de 2023) demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG para los pacientes tratados con TAGRISSO en comparación con placebo tanto en la población en estadio II‑IIIA (100 acontecimientos de SG [21% de madurez]; HR=0,49; IC del 95,03%: 0,33, 0,73; valor‑p=0,0004) como en la población general (IB‑IIIA; 124 acontecimientos de SG [18% de madurez]; HR=0,49; IC del 95,03%: 0,34, 0,70; valor‑p <0,0001). Para ambas poblaciones, no se alcanzó la mediana de SG en ninguno de los grupos de tratamiento y los ICs del 95% no fueron calculables. La mediana del tiempo de seguimiento de la SG en todos los pacientes fue de 59,9meses (población en estadio II‑IIIA) y 60,4meses (población en estadio IB‑IIIA) en el grupo de TAGRISSO y de 56,2meses (población en estadio II‑IIIA) y 59,4meses (población en estadio IB‑IIIA) en el grupo de placebo.
Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de enfermedad en pacientes en estadio II-IIIA según la evaluación del investigador
+ Pacientes censurados.
Los valores de la base de la figura indican el número de sujetos en riesgo.
NC = No Calculable.
Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de enfermedad en pacientes en estadio IB-IIIA (población global) según la evaluación del investigador
+ Pacientes censurados.
Los valores de la base de la figura indican el número de sujetos en riesgo.
NC = No Calculable.
El beneficio de la SLE de TAGRISSO en comparación con el placebo fue consistente en todos los subgrupos predefinidos analizados, incluidas la raza, la edad, el sexo y el tipo de mutación EGFR (Ex19Del o L858R).
Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global en pacientes en estadio II‑IIIA
+ Pacientes censurados.
Los valores de la base de la figura indican el número de sujetos en riesgo.
Figura 4. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global en pacientes en estadio IB‑IIIA (población general)
+ Pacientes censurados.
Los valores de la base de la figura indican el número de sujetos en riesgo.
Un análisis exploratorio de la SLE del SNC (tiempo hasta la recidiva en el SNC o la muerte) para los pacientes con TAGRISSO en comparación con los pacientes con placebo mostró un HR de 0,18 (IC del 95%: 0,10, 0,33; p<0,0001) para la población general (estadio IB-IIIA).
Resultados comunicados por el paciente
La calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) en ADAURA se evaluó mediante el cuestionario Short Form (36) Health Survey versión 2 (SF-36v2). El SF-36v2 se administró a las 12 semanas, a las 24semanas y luego cada 24 semanas en relación con la aleatorización hasta la finalización o interrupción del tratamiento. En general, la HRQoL se mantuvo en ambos grupos hasta los 30 meses, y al menos el 70% de los pacientes de la población en estadio II-IIIA no experimentaron un deterioro clínicamente significativo en el componente físico del SF-36 o la muerte (70% frente a 76% para TAGRISSO frente a placebo), o en el componente mental del SF-36 o la muerte (70% frente a 71% para TAGRISSO frente a placebo).
CPNM localmente avanzado, irresecable con mutación positiva del EGFR – LAURA
La eficacia y seguridad de TAGRISSO para el tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado, irresecable, con mutación positiva del EGFR, que no habían progresado durante o después de quimiorradioterapia definitiva basada en platino, se evaluaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (LAURA). Los pacientes debían recibir regímenes de quimiorradioterapia concurrente (CRTc) o quimiorradioterapia secuencial (CRTs), donde se debían completar al menos 2ciclos o 5dosis semanales de quimioterapia basada en platino y una dosis total de radiación de 60Gy±10% (54Gy a 66Gy), en un periodo de ≤6semanas previo a la aleatorización. Se requirió que las muestras de tejido tumoral del paciente presentaran deleción del exón19 del EGFR o sustitución del exón21 L858R, identificadas mediante pruebas centrales o locales utilizando un ensayo validado/aprobado.
Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir TAGRISSO 80mg por vía oral una vez al día (n=143) o placebo (n=73). La aleatorización se estratificó según la estrategia de quimiorradiación previa (CRTc frente a CRTs), la estadificación del tumor antes de la quimiorradiación (IIIA frente a IIIB/IIIC) y según la cohorte de China. Los pacientes continuaron recibiendo el tratamiento del ensayo hasta que presentaron intolerancia a la terapia o se confirmó la progresión de la enfermedad. Se permitió el cambio de placebo a TAGRISSO tras la de progresión de la enfermedad.
La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada mediante la Revisión Central Independiente Ciega (BICR, por sus siglas en inglés). Las variables de eficacia secundarias incluyeron la SG y la SLP del SNC, evaluadas por un neurorradiólogo de la BICR.
Las características demográficas basales y las características de la enfermedad de la población general del ensayo fueron: mediana de edad 63años (rango 36‑84años), ≥75años de edad (13%), mujeres (61%), asiáticos (82%), blancos (14%), sujetos que no han fumado nunca (70%). El estado funcional basal de la OMS fue 0(51%) o 1(49%); el 35% de los pacientes tenía CPNM en estadio IIIA, el 49% de los pacientes tenía estadio IIIB y el 16% de los pacientes tenía estadio IIIC. Con respecto al estado de mutación del EGFR, el 54% fueron deleciones del exón19 y el 45% fueron mutaciones del exón21 L858R. Antes de la aleatorización, el 89% de los pacientes recibieron CRTc y el 11% de los pacientes recibieron CRTs. Todos los pacientes recibieron quimioterapia basada en platino (55% quimioterapia basada en carboplatino y 44% quimioterapia basada en cisplatino). La mediana de la dosis total de radiación fue de 60Gy para los pacientes en ambos grupos.
El tratamiento con TAGRISSO después de quimiorradioterapia basada en platino resultó en una mejora estadísticamente significativa de la SLP en comparación con placebo (56% de madurez; HR=0,16; IC del 95%: 0,10, 0,24; P<0,001, mediana de 39,1meses y 5,6meses, respectivamente).
Según el protocolo, todos los pacientes se sometieron a exploraciones cerebrales por resonancia magnética (IRM) al inicio del tratamiento y todos los pacientes, excepto uno, tenían programadas exploraciones cerebrales por IRM durante el tratamiento. Una menor proporción de pacientes presentó nuevas lesiones en el SNC según la revisión del neurorradiólogo en el grupo de TAGRISSO en comparación con el grupo de placebo (17/143 [12%] frente a 26/73 [36%], respectivamente).
En el momento del análisis intermedio de SG (corte de datos: 5 de enero de 2024), no se alcanzó la significación estadística. Cincuenta de los 62pacientes (80,6%) del grupo de placebo fueron tratados con TAGRISSO después de que se confirmara la progresión de la enfermedad por la BICR.
Los resultados de eficacia de LAURA se resumen en la Tabla4, y la curva de Kaplan Meier para la SLP se muestra en la Figura5.
Tabla4. Resultados de eficacia de LAURA
| Parámetro de eficacia | TAGRISSO (N=143) | Placebo (N=73) |
| Supervivencia libre de progresióna | ||
| Número (%) de acontecimientos | 57 (40) | 63 (86) |
| Mediana de SLP, meses (IC del 95%) | 39,1 (31,5, NC) | 5,6 (3,7, 7,4) |
| HR (IC del 95%); valor-p | 0,16 (0,10, 0,24); p<0,001 | |
| Supervivencia global | ||
| Número (%) de fallecimientos | 28 (20) | 15 (21) |
| Mediana de SG, meses (IC del 95%) | 54,0 (46,5, NC) | NC (42,1, NC) |
| HR (IC del 95%); valor-p | 0,81 (0,42, 1,56); p=0,530a | |
HR=Hazard Ratio; IC=Intervalo de Confianza, NC=No Calculable
Resultados de SLP basados en la evaluación de la BICR.
La mediana de tiempo de seguimiento de la SLP en todos las pacientes fue de 22,0meses en el grupo de TAGRISSO y de 5,6meses en el grupo de placebo.
a Ajustado para un análisis intermedio (20% de madurez), se requirió un valor p <0,000036 para alcanzar significación estadística.
Figura 5. Curva de Kaplan-Meier para la Supervivencia Libre de Progresión de acuerdo a la evaluación de la BICR en LAURA
Pacientes conCPNMlocalmente avanzado o metastásico con mutación del EGFR positiva no tratados previamente
FLAURA– Monoterapia
La eficacia y seguridad de TAGRISSO para el tratamiento de los pacientes con CPNM localmente avanzado, no susceptible de cirugía o radioterapia curativa, o metastásico, con mutación positiva del EGFR, que no habían recibido el tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada, se demostró en un ensayo con control activo, doble ciego, aleatorizado (FLAURA). Las muestras de tejido tumoral de los pacientes tenían que tener una de las dos mutaciones comunes del EGFR que se conoce que están asociadas con la sensibilidad TKI EGFR (Ex19del o L858R), identificadas mediante pruebas locales o centrales.
Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir TAGRISSO (n=279, 80mg por vía oral una vez al día) o EGFR TKI comparador (n=277, gefitinib 250mg por vía oral una vez al día o erlotinib 150mg por vía oral una vez al día). La aleatorización fue estratificada por el tipo de mutación EGFR (Ex19del o L858R) y raza (asiática o no asiática). Los pacientes recibieron el tratamiento en estudio hasta intolerancia al tratamiento, o hasta que el paciente dejaba de experimentar beneficio clínico a juicio del investigador. Para los pacientes que recibieron el EGFR TKI comparador, se permitía el paso al grupo de TAGRISSO, de forma abierta, tras la progresión, siempre que las pruebas de las muestras tumorales para la mutación T790M fueran positivas. La variable primaria de eficacia fue la SLP evaluada por el investigador.
Las características demográficas basales y las características de la enfermedad del conjunto de la población en el ensayo fueron: mediana de edad 64años (rango 26‑93años), ≥75años de edad (14%), mujeres (63%), blancos (36%), asiáticos (62%), sujetos que no han fumado nunca (64%), estado funcional de la OMS de 0 o 1 (100%), enfermedad ósea metastásica (36%), metástasis viscerales extra‑torácicas (35%), metástasis en el SNC (21%, identificados por el sitio de la lesión de SNC al inicio del ensayo, la historia médica, y/o cirugía previa, y/o radioterapia previa para las metástasis del SNC).
TAGRISSO demostró una mejora clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la SLP frente al EGFR TKI comparador (mediana de 18,9meses y 10,2meses, respectivamente, HR=0,46, IC 95%: 0,37-0,57; P<0,0001). Los resultados de eficacia de FLAURA de acuerdo a la evaluación del investigador se resumen en la Tabla5 y la curva de Kaplan-Meier para la SLP se muestra en la Figura6. El análisis final de la SG (58% de madurez), demostró una mejora estadísticamente significativa con una HR de 0,799 (IC 95,05%: 0,641, 0,997) y una mayor mediana del tiempo de supervivencia clínicamente relevante en los pacientes aleatorizados a TAGRISSO frente al EGFR TKI comparador (Tabla5 y Figura7). Una mayor proporción de pacientes tratados con TAGRISSO seguían vivos a los 12, 18, 24 y 36meses (89%, 81%, 74% y 54%, respectivamente) comparado con los pacientes tratados con el EGFR TKI comparador (83%, 71%, 59% y 44%, respectivamente). El análisis de las variables post progresión demostraron que el beneficio en términos de SLP se conservaba durante las líneas posteriores de tratamiento.
Tabla5. Resultados de eficacia de FLAURA de acuerdo a la evaluación del investigador
| Parámetro de eficacia | TAGRISSO (N=279) | EGFR TKI comparador (gefitinib or erlotinib) (N=277) |
| Supervivencia libre de progresión | ||
| Número de acontecimientos (62% madurez) | 136 (49) | 206 (74) |
| Mediana de SLP, meses (IC del 95%) | 18,9 (15,2, 21,4) | 10,2 (9,6, 11,1) |
| HR (IC del 95%); valor-p | 0,46 (0,37, 0,57); p<0,0001 | |
| Supervivencia global | ||
| Número de fallecimientos (58% madurez) | 155 (56) | 166 (60) |
| Mediana de SG, meses (IC del 95%) | 38,6 (34,5, 41,8) | 31,8 (26,6, 36,0) |
| HR (IC del 95,05%); valor-p | 0,799 (0,641, 0,997); P=0,0462a | |
| Tasa de respuesta objetiva*b | ||
| Número de respuestas (n), tasa de respuesta (IC del 95%) | 223 80% (75, 85) | 210 76% (70, 81) |
| Odds ratio (IC del 95%); valor-p | 1,3 (0,9, 1,9); p=0,2421 | |
| Duración de respuesta (DdR)* | ||
| Mediana de DdR, meses (IC del 95%) | 17,2 (13,8, 22,0) | 8,5 (7,3, 9,8) |
| Segunda SLP después de empezar la primera terapia posterior (SLP2) | ||
| Número de los pacientes con progresión secundaria (%) | 73 (26) | 106 (38) |
| Mediana SLP2, meses (IC del 95%) | NC (23,7, NC) | 20,0 (18,0, NC) |
| HR (IC del 95%); valor-p | 0,58 (0,44, 0,78); p=0,0004 | |
| Tiempo desde la aleatorización al primer tratamiento posterior o muerte (TFST) | ||
| Número de pacientes que han tenido un primer tratamiento posterior o muerte (%) | 115 (41) | 175 (63) |
| Mediana TFST, meses (IC 95%) | 23,5 (22,0, NC) | 13,8 (12,3, 15,7) |
| HR (IC del 95%); valor-p | 0,51 (0,40, 0,64); p<0,0001 | |
| Tiempo desde la aleatorización al segundo tratamiento posterior o muerte (TSST) | ||
| Número de pacientes que han tenido un segundo tratamiento posterior o muerte (%) | 75 (27) | 110 (40) |
| Mediana TSST, meses (IC 95%) | NC (NC, NC) | 25,9 (20,0, NC) |
| HR (IC del 95%); valor-p | 0,60 (0,45, 0,80); p=0,0005 | |
HR=Hazard Ratio; IC=Intervalo de Confianza, NC=No Calculable
Resultados de SLP, TRO, DdR y SLP2 basados en la evaluación del investigador según RECIST.
*Se basa en respuesta no confirmada.
La mediana de tiempo de seguimiento fue 15,0meses para los pacientes que recibieron TAGRISSO y 9,7 meses para los pacientes que recibieron el EGFR TKI comparador.
La mediana del tiempo de seguimiento de la supervivencia fue 35,8 meses para pacientes que recibían TAGRISSO y 27,0 meses para pacientes que recibían el EGFR TKI comparador.
Los resultados de SLP, TRO, DdR, SLP2, TFST y TSST corresponden al corte de datos del 12 de junio de 2017. Los resultados de SG corresponden al corte de datos de 25 de junio de 2019.
HR <1 favorece a TAGRISSO, Odds ratio >1 favorece a TAGRISSO.
a Ajustado para un análisis intermedio (25% de madurez), se requirió un valor-p <0,0495 para alcanzar significación estadística.
b Los resultados de TRO por la BICR fueron consistentes con los reportados en la evaluación del investigador; La TRO obtenida por evaluación de la BICR fue 78% (95% IC: 73, 83) en TAGRISSO y 70% (95% IC: 65, 76) en el EGFR TKI comparador.
Figura 6. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión de acuerdo a la evaluación del investigador en FLAURA
Figura 7. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global en FLAURA
El beneficio de TAGRISSO en SLP frente al EGFR TKI comparador fue consistente en todos los subgrupos predefinidos analizados, incluyendo raza, edad, género, historia de tabaquismo, estado de la metástasis en SNC a la entrada en el ensayo y tipo de mutación EGFR (deleción del Exón19 o L858R).
Datos de eficacia en metástasis en el SNC en el ensayo FLAURA
Los pacientes con metástasis en SNC que no precisaban esteroides y con un estado neurológico estable durante al menos dos semanas después de la finalización de la terapia definitiva y los esteroides, eran elegibles para ser aleatorizados en el ensayo FLAURA. De 556pacientes, 200pacientes tenían disponibles escáneres cerebrales iniciales. En la evaluación de estos escáneres mediante la Revisión Central Independiente Ciega (BICR, por sus siglas en inglés) se identificó un subgrupo de 128/556(23%) pacientes con metástasis en SNC. Estos datos se resumen en la Tabla6. La eficacia en SNC según RECIST v1.1 en FLAURA demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP en SNC (HR=0,48, IC 95%: 0,26, 0,86; P=0,014).
Tabla6. Eficacia en SNC de acuerdo a la revisión BICR en pacientes con metástasis en SNC en el escáner cerebral basal en FLAURA
| Parámetro de eficacia | TAGRISSO N=61 | EGFR TKI comparador (gefitinib o erlotinib) N=67 |
| Supervivencia libre de progresión en SNCa | ||
| Número de acontecimientos (%) | 18 (30) | 30 (45) |
| Mediana de SLP en SNC, meses (IC de 95%) | NC (16,5, NC) | 13,9 (8,3, NC) |
| HR (IC de 95% IC); valor‑p | 0,48 (0,26, 0,86); p=0,014 | |
| Libre de progresión en SNC y vivos a los 6meses (%) (IC del 95%) | 87 (74, 94) | 71 (57, 81) |
| Libre de progresión en SNC y vivos a los 12meses (%) (IC del 95%) | 77 (62, 86) | 56 (42, 68) |
HR=Hazard Ratio; IC=Intervalo de Confianza, NC=No Calculable
HR<1 favorece a TAGRISSO, un Odds Ratio>1 favorece a TAGRISSO
- SLP SNC determinada por RECIST v1.1 por la BICR SNC (lesiones SNC medibles y no medibles al inicio, según BICR) n=61 para TAGRISSO y n=67 para el EGFR TKI comparador; respuestas no confirmadas.
En FLAURA se realizó un análisis predefinido de SLP estratificado en base al estado de la metástasis en SNC a la entrada en el ensayo (identificada por el sitio de lesión del SNC al inicio, antecedentes médicos, y/o cirugía previa, y/o radioterapia previa para la metástasis en SNC) y se muestra en la Figura8. Independientemente del estado de la lesión del SNC al entrar al ensayo, los pacientes en el grupo de TAGRISSO demostraron un beneficio en la eficacia sobre los pacientes del grupo del EGFR TKI comparador y hubo menos pacientes con nuevas lesiones en SNC en el grupo de TAGRISSO que en el grupo EGFR TKI comparador (TAGRISSO, 11/279 [3,9%] frente al EGFR TKI comparador, 34/277 [12,3%]). En el subgrupo de pacientes sin lesiones en el SNC al inicio, hubo un número menor de lesiones nuevas en el SNC en el grupo de TAGRISSO que en el grupo EGFR TKI comparador (7/226 [3,1%] frente a 15/214 [7,0%], respectivamente).
Figura8. SLP global de acuerdo a la evaluación del investigador, por el estado de metástasis en SNC a la entrada en el ensayo, registro Kaplan-Meier (análisis del conjunto completo) en FLAURA
Resultados comunicados por el paciente
Los síntomas y la HRQoL comunicados por el paciente fueron recogidos electrónicamente utilizando el EORTC QLQ-C30 y su módulo de cáncer de pulmón (EORTC QLQ-LC13). El LC13 se realizó inicialmente una vez a la semana durante las primeras 6 semanas, luego cada 3 semanas antes y después de la progresión. El C30 fue evaluado cada 6 semanas antes y después de la progresión. Al inicio del ensayo, no se observaron diferencias en los síntomas, la función o la HRQL notificados por el paciente entre los grupos de TAGRISSO y el EGFR TKI comparador (gefitinib o erlotinib). El cumplimiento durante los primeros 9meses fue generalmente alto (≥70%) y similar en ambos grupos.
Análisis de los síntomas clave del cáncer de pulmón
Los datos recogidos desde el inicio hasta el mes9 mostraron mejorías similares en los grupos de TAGRISSO y el EGFR TKI comparador para los cinco síntomas principales predefinidos de la PRO (tos, disnea, dolor de pecho, fatiga y pérdida del apetito) con mejoría en la tos, alcanzando el corte clínicamente relevante establecido. Hasta los 9meses no hubo diferencias clínicamente relevantes en los síntomas notificados por el paciente entre los grupos de TAGRISSO y del EGFR TKI comparador (evaluado como una diferencia de ≥10 puntos).
HRQL y análisis de la mejoría funcional física
Ambos grupos notificaron mejorías similares en la mayoría de los dominios funcionales y en el estado de salud general/HRQL, lo que indica que el estado de salud general de los pacientes mejoró. Hasta el mes9, no hubo diferencias clínicamente relevantes entre los grupos de TAGRISSO y del EGFR TKI comparador en la funcionalidad o el HRQL.
FLAURA2 – Terapia combinada
La eficacia y seguridad de TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino para el tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación positiva del EGFR, que no habían recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada, se demostró en un ensayo con control activo, abierto, aleatorizado (FLAURA2). Se requirió que las muestras de tejido tumoral de los pacientes tuvieran una de las dos mutaciones comunes de EGFR que se sabe que están asociadas con la sensibilidad a EGFR TKI (Ex19del o L858R), según lo identificado mediante pruebas locales o centrales.
Los pacientes fueron aleatorizados al azar (1:1) a uno de los siguientes grupos de tratamiento:
- TAGRISSO (80mg) por vía oral una vez al día con pemetrexed (500mg/m2) y la elección del investigador de cisplatino (75mg/m2) o carboplatino (AUC5) administrado por vía intravenosa el Día1 de cada ciclo de 21días durante 4 ciclos, seguido de TAGRISSO (80mg) por vía oral una vez al día y pemetrexed (500mg/m2) administrado por vía intravenosa cada 3semanas (n=279)
- TAGRISSO (80mg) por vía oral una vez al día (n=278)
La aleatorización se estratificó por raza (china/asiática, no china/asiática o no asiática), estado funcional de la OMS (0 o 1), y método de análisis en tejido (central o local). Los pacientes recibieron el tratamiento en estudio hasta intolerancia al tratamiento, o hasta que el paciente dejaba de experimentar beneficio clínico a juicio del investigador.
La variable primaria de eficacia fue la SLP según la evaluación del investigador por RECIST 1.1 y la variable secundaria clave de eficacia fue la SG.
Las características demográficas basales y de la enfermedad del conjunto de la población en el ensayo fueron: mediana de edad 61años (rango 26‑85años), ≥75años de edad (8%), mujeres (61%), asiáticos (64%), blancos (28%), nunca fumadores (66%). El estado funcional de la OMS al inicio fue de 0 (37%) o 1 (63%); el 98,7% tenía histología con predominio de adenocarcinoma. De los pacientes que tenían enfermedad metastásica, el 49% tenía enfermedad ósea metastásica, el 53% tenía metástasis extratorácicas y el 20% tenía metástasis hepáticas. El cuarenta y uno por ciento (41%) de los pacientes tenían metástasis en el SNC (identificadas por el investigador según el sitio de la lesión del SNC al inicio del ensayo, la historia médica y/o la cirugía previa, y/o la radioterapia previa para las metástasis del SNC). Con respecto al tipo de mutación EGFR del tumor en el momento de la aleatorización, el 60,5% fueron deleciones del exón19 y el 38,2% fueron sustituciones del exón21L858R; el 0,7% de los pacientes tenían tumores con ambas deleciones del exón19 y sustituciones del exón21L858R.
TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP en comparación con TAGRISSO en monoterapia. El beneficio de la SLP fue consistente en todos los subgrupos analizados. El análisis final de la SG demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG de los pacientes aleatorizados a TAGRISSO más pemetrexed y quimioterapia basada en platino, en comparación con TAGRISSO en monoterapia.
Los resultados de eficacia de FLAURA2 según la evaluación del investigador se resumen en la Tabla7, la curva de Kaplan‑Meier para la SLP se muestra en la Figura9 y la curva de Kaplan‑Meier para la SG se muestra en la Figura10.
Tabla7. Resultados de eficacia de FLAURA2 según la evaluación del investigador
| Parámetro de eficacia | TAGRISSO con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (N=279) | TAGRISSO (N=278) |
| Supervivencia libre de progresión | ||
| Número de acontecimientos (%) | 120 (43) | 166 (60) |
| Mediana de SLP, meses (IC del 95%)a | 25,5 (24,7, NC) | 16,7 (14,1, 21,3) |
| HR (IC del 95%); valor‑p | 0,62 (0,49, 0,79); p<0,0001 | |
| Supervivencia global | ||
| Número de muertes (%) | 144 (52) | 171 (62) |
| Mediana de SG, meses (IC del 95%) | 47,5 (41,0, NC) | 37,6 (33,2, 43,2) |
| HR (IC del 95%); valor‑p | 0,77 (0,61, 0,96); p=0,0202b | |
HR=Hazard Ratio; IC=Intervalo de Confianza, NC=No Calculable
SLP basada en la evaluación del investigador según RECIST.
La mediana del tiempo de seguimiento de la SLP en todos los pacientes fue de 19,5meses en el grupo de TAGRISSO con pemetrexed y quimioterapia basada en platino y de 16,5meses en el grupo de TAGRISSO en monoterapia.
Los resultados de la SLP son del corte de datos del 3 de abril de 2023 (51% de madurez). Los resultados de la SG son del corte de datos del 12 de junio de 2025 (57% de madurez).
a Los resultados de la SLP mediante BICR fueron consistentes con los notificados mediante la evaluación del investigador.
b Ajustando por el análisis intermedio, se requirió un valor‑p <0,04953 para lograr significación estadística en el análisis final de la SG.
Figura9. Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión de acuerdo a la evaluación del investigador en FLAURA2
Figura 10. Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global en FLAURA2
Datos de eficacia de metástasis en el SNC en el ensayo FLAURA2
Los pacientes con metástasis asintomáticas en el SNC que no requirieron esteroides y con un estado neurológico estable durante al menos dos semanas después de completar la terapia definitiva y los esteroides fueron elegibles para ser aleatorizados en el ensayo FLAURA2. Todos los pacientes tenían disponibles escáneres cerebrales basales. En la evaluación de estos escáneres mediante la BICR, utilizando los RECIST modificados, se identificó un subgrupo de 222/557(40%) pacientes con lesiones en el SNC medibles y/o no medibles (cFAS) y un subgrupo adicional de 78/557 (14%) pacientes con lesiones en el SNC medibles (cEFR). Según un análisis exploratorio, la tasa de respuesta en el SNC fue >65% en ambos grupos de tratamiento con una tasa de respuesta completa mayor en el grupo de TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (59,3% de los pacientes) en comparación con el grupo de TAGRISSO en monoterapia (43,3% de los pacientes). La mediana de la DdR no se alcanzó en el grupo de TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino y fue de 26,2meses en el grupo de TAGRISSO en monoterapia. En el subgrupo cEFR, el 47,5% de los pacientes del grupo de TAGRISSO en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino tuvieron una respuesta completa en el SNC en comparación con el 15,8% de los pacientes del grupo de TAGRISSO en monoterapia.
Pacientes CPNM T790M positivos pretratados–AURA3
La eficacia y la seguridad de TAGRISSO para el tratamiento de pacientes con CPNM T790M localmente avanzado o metastásico cuya enfermedad ha progresado con o después de terapia TKI EGFR, fue demostrada en un ensayo de Fase 3, con control activo, abierto, aleatorizado (AURA3). Todos los pacientes debían tener CPNM con mutación T790M del EGFR positiva identificada mediante el test de mutación del EGFR cobas en un laboratorio central previo a la aleatorización. El estado de la mutación T790M también se analizó utilizando ADNtc extraído de una muestra de plasma tomada durante el screening. El resultado primario de eficacia fue la SLP de acuerdo con la evaluación del investigador. Las variables secundarias del resultado de eficacia incluyeron TRO, DdR y la SG de acuerdo con la evaluación del investigador.
Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:1 (TAGRISSO: quimioterapia basada en doblete de platino) para recibir TAGRISSO (n=279) o quimioterapia basada en doblete de platino (n=140). La aleatorización fue estratificada por raza (asiática y no asiática). Los pacientes en el grupo de TAGRISSO recibieron 80mg de TAGRISSO por vía oral una vez al día hasta desarrollar intolerancia a la terapia, o hasta que el investigador determinaba que el paciente no experimentaba más beneficio clínico. La quimioterapia consistió en pemetrexed 500mg/m2 con carboplatino AUC5 o pemetrexed 500mg/m2 con cisplatino 75mg/m2 el Día 1 de cada ciclo de 21días, hasta un máximo de 6ciclos. Los pacientes cuya enfermedad no ha progresado tras 4ciclos de quimioterapia basada en platino podían recibir terapia de mantenimiento con pemetrexed (pemetrexed 500mg/m2 el Día 1 de cada ciclo de 21días). A los sujetos en el grupo de quimioterapia que tenían progresión radiológica objetiva (de acuerdo al investigador y confirmada por revisión de imagen central independiente) se les dio la oportunidad de empezar tratamiento con TAGRISSO.
Las características demográficas basales y las características de la enfermedad del conjunto de la población en el ensayo fueron: mediana de edad 62, ≥75años (15%), mujeres (64%), blancos (32%), asiáticos (65%), pacientes que no habían fumado nunca (68%), estado funcional de la OMS de 0 o 1 (100%). El cincuenta y cuatro por ciento (54%) de los pacientes presentaba metástasis visceral extra-torácica, que incluyeron 34% con metástasis en SNC (identificada por el sitio de la lesión basal en SNC, historia médica y/o cirugía previa y/o radioterapia previa a la metástasis en SNC) y el 23% con metástasis hepática. El cuarenta y dos por ciento (42%) de los pacientes presentaban enfermedad ósea metastásica.
AURA3 demostró una mejora estadísticamente significativa en SLP en pacientes tratados con TAGRISSO comparado con quimioterapia. Los resultados de eficacia del AURA3 de acuerdo a la evaluación del investigador se resumen en la Tabla8, y la curva Kaplan-Meier para SLP se muestra en la Figura11. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en el análisis final de SG.
Tabla8. Resultados de eficacia del AURA3 de acuerdo a la evaluación del investigador
| Parámetro de eficacia | TAGRISSO (N=279) | Quimioterapia (Pemetrexed/Cisplatino o Pemetrexed/Carboplatino) (N=140) |
| Supervivencia libre de progresión | ||
| Número de acontecimientos (% madurez) | 140 (50) | 110 (79) |
| Mediana de SLP, meses (IC del 95%) | 10,1 (8,3, 12,3) | 4,4 (4,2, 5,6) |
| HR (IC del 95%); valor-p | 0,30 (0,23, 0,41); p<0,001 | |
| Supervivencia global (SG)a | ||
| Número de muertes (% madurez) | 188 (67,4) | 93 (66,4) |
| Mediana de SG, meses (IC del 95%) | 26,8 (23,5, 31,5) | 22,5 (20,2, 28,8) |
| HR (IC del 95,56%); valor-p | 0,87 (0,67, 1,13); p=0,277 | |
| Tasa de respuesta objetivab | ||
| Número de respuestas, tasa de respuesta (ICdel95%) | 197 71% (65, 76) | 44 31% (24, 40) |
| Odds ratio (IC del 95%); valor-p | 5,4 (3,5, 8,5); p<0,001 | |
| Duración de respuesta (DdR)b | ||
| Mediana de DdR, meses (IC del 95%) | 9,7 (8,3, 11,6) | 4,1 (3,0, 5,6) |
HR=Hazard Ratio; IC=Intervalo de Confianza; NC=No Calculable; SG=Supervivencia Global
Todos los resultados de eficacia basados en la evaluación del investigador según RECIST.
a El análisis final de SG fue realizado al 67% de madurez. El IC para el HR se ha ajustado para análisis intermedios previos. El análisis de SG no fue ajustado por los efectos de confusión potenciales debido al cruzamiento (99 [71%] de pacientes en el grupo de quimioterapia que recibieron tratamiento subsiguiente con osimertinib).
b Los resultados de TRO y DdR de acuerdo a la evaluación del investigador fueron consistentes con aquellos comunicados por la BICR; La TRO de acuerdo a la revisión BICR fue 64,9% [IC del 95%: 59,0, 70,5] para osimertinib y 34,3% [IC del 95%: 25,6, 42,8] para quimioterapia; La DdR de acuerdo a la revisión BICR fue 11,2 meses (IC del 95%: 8,3, NC) para osimertinib y 3,1 meses (IC del 95%: 2,9, 4,3) para quimioterapia.
Figura11. Curvas Kaplan-Meier de enfermedad libre de progresión de acuerdo a la evaluación del investigador en AURA3
La BICR realizó un análisis de sensibilidad de SLP y mostró una mediana de PFS de 11,0 meses con TAGRISSO comparado con 4,2 meses con quimioterapia. Este análisis demostró un efecto del tratamiento consistente (HR 0,28; IC del 95%: 0,20, 0,38) con el observado por la evaluación del investigador.
Se observaron mejoras clínicamente relevantes en SLP con HRs de menos de 0,50 a favor de los pacientes que recibieron TAGRISSO comparado con aquellos que recibieron quimioterapia, y de manera consistente en todos los subgrupos predefinidos analizados, incluyendo raza, edad, género, historia de tabaquismo y mutación EGFR (deleción del Exón19 y L858R).
Datos de eficacia en metástasis en SNC en el ensayo AURA3
Los pacientes con metástasis cerebrales estables asintomáticas que no precisaban esteroides durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento en estudio, eran elegibles para ser aleatorizados en el ensayo. En la Tabla9 se resume una revisión BICR de la eficacia en SNC por RECIST v1.1 en el subgrupo de 116/419 (28%) pacientes en los que se identificó presencia de metástasis en SNC en el escáner cerebral basal.
Tabla9. Eficacia en SNC de acuerdo a la revisión BICR en pacientes con metástasis en SNC en el escáner cerebral basal en AURA3
| Parámetro de eficacia | TAGRISSO | Quimioterapia (Pemetrexed/Cisplatino o Pemetrexed/Carboplatino) |
| Tasa objetiva de respuesta en SNCa | ||
| Tasa de respuesta en SNC % (n/N) (IC del 95%) | 70% (21/30) (51, 85) | 31% (5/16) (11%, 59%) |
| Odds ratio (IC del 95%); valor-p | 5,1 (1,4, 21); p=0,015 | |
| Duración de respuesta en SNCb | ||
| Mediana de DdR en SNC, meses (ICdel95%) | 8,9 (4,3, NC) | 5,7 (NC, NC) |
| Tasa de control de la enfermedad SNC | ||
| Tasa de control de la enfermedad SNC % (n/N) (IC del 95%) | 87% (65/75) (77, 93) | 68% (28/41) (52, 82) |
| Odds ratio (IC del 95%); valor-p | 3 (1,2, 7,9); p=0,021 | |
| Supervivencia libre de progresión en SNCc | N=75 | N=41 |
| Número de acontecimientos (%madurez) | 19 (25) | 16 (39) |
| Mediana de SLP en SNC, meses (ICdel95%) | 11,7 (10, NC) | 5,6 (4,2, 9,7) |
| HR (IC del 95%); valor-p | 0,32 (0,15, 0,69); p=0,004 | |
- Tasa de Respuesta Objetiva y Duración de Respuesta en SNC determinada por RECIST v1.1 por SNC BICR en la población evaluable para respuesta (lesiones SNC medibles en la basal por BICR) n=30 para TAGRISSO y n=16 para Quimioterapia.
- Basado solamente en pacientes con respuesta; DdR definida como tiempo desde la primera respuesta documentada (respuesta completa o respuesta parcial) hasta progresión o acontecimiento de fallecimiento; TCE definida como proporción de pacientes con respuesta (respuesta completa o respuesta parcial), o enfermedad estable ≥6 semanas.
- Supervivencia Libre de Progresión SNC determinada por RECIST v1.1 por el SNC BICR en el análisis del conjunto completo de población (lesiones SNC medibles y no medibles en la basal por BICR) n=75 para TAGRISSO y n=41 para Quimioterapia.
Un HR <1 a favor de TAGRISSO.
En AURA3 se realizó un análisis predefinido de SLP estratificado en base al estado de la metástasis SNC a la entrada en el ensayo y se muestra en la Figura12.
Figura12. SLP global de acuerdo a la evaluación del investigador por el estado de metástasis en SNC a la entrada en el ensayo, registro Kaplan-Meier (análisis del conjunto completo) en AURA3
AURA3 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP para los pacientes que recibieron TAGRISSO comparado con los que recibieron quimioterapia, independientemente, del estado de metástasis del SNC en el momento de entrar en el ensayo.
Resultados comunicados por el paciente
Los síntomas y la HRQL fueron recogidos electrónicamente utilizando el EORTC QLQ-C30 y su módulo de cáncer de pulmón (EORTC QLQ-LC13). El LC13 se administró inicialmente una vez a la semana durante las primeras 6semanas, luego cada 3semanas antes y después de la progresión. El C30 fue evaluado cada 6semanas antes y después de la progresión.
Análisis de los síntomas clave del cáncer de pulmón
TAGRISSO mejoró los síntomas de cáncer de pulmón comunicados por el paciente comparado con la quimioterapia, demostrando una diferencia estadísticamente significativa en la media del cambio con respecto a la basal, comparado con la quimioterapia durante todo el periodo de tiempo desde la aleatorización hasta 6meses para 5 síntomas principales PRO pre-especificados (pérdida de apetito, tos, dolor de pecho, disnea y fatiga) tal y como se muestra en la Tabla10.
Tabla10. Modelo Mixto de Medidas Repetidas – Síntomas clave de cáncer de pulmón – cambio medio con respecto a la basal en los pacientes con TAGRISSO comparado con quimioterapia
| Pérdida de Apetito | Tos | Dolor de Pecho | Disnea | Fatiga | ||||||
| Grupos | TAGRISSO (279) | Quimio-terapia (140) | TAGRISSO (279) | Quimio-terapia (140) | TAGRISSO (279) | Quimio-terapia (140) | TAGRISSO (279) | Quimio-terapia (140) | TAGRISSO (279) | Quimio-terapia (140) |
| N | 239 | 97 | 228 | 113 | 228 | 113 | 228 | 113 | 239 | 97 |
| Media Ajust. | -5,51 | 2,73 | -12,22 | -6,69 | -5,15 | 0,22 | -5,61 | 1,48 | -5,68 | 4,71 |
| Diferencia Estimada (IC del 95%) | -8,24 (-12,88, 3,60) | -5,53 (-8,89, -2,17) | -5,36 (-8,20, -2,53) | -7,09 (-9,86, -4,33) | -10,39 (-14,55, -6,23) | |||||
| Valor-p | p<0,001 | p=0,001 | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 | |||||
La media ajustada y las diferencias estimadas obtenidas con el análisis del Modelo Mixto Medidas Repetidas (MMRM). El modelo incluyó pacientes, tratamiento, visita tratamiento por interacción de visita, puntuación de síntomas basales, y puntuación de síntomas basales por interacción de visita y utilizó una matriz de covarianza no estructurada.
HRQL y análisis de la mejoría funcional física
Los pacientes con TAGRISSO tuvieron oportunidades significativamente mayores de conseguir una mejoría clínicamente significativa mayor o igual a 10 puntos en el estado de salud general y en la funcionalidad física del cuestionario EORTC‑C30 comparado con quimioterapia durante el periodo del ensayo en la Odds Ratio (OR) del estado general de salud: 2,11, (IC del 95%: 1,24, 3,67, p=0,007); OR de la funcionalidad física 2,79 (IC del 95%:1,50, 5,46, p=0,002).
Pacientes CPNM T790M positivos pretratados–AURAex y AURA2
Se realizaron dos ensayos clínicos abiertos y no randomizados, AURAex (cohorte de extensión Fase 2, (n=201)) y AURA2 (n=210) en pacientes con cáncer de pulmón con mutación positiva del EGFR T790M que habían progresado con uno o más tratamientos sistémicos previos, incluyendo un TKI del EGFR. Todos los pacientes debían presentar CPNM con mutación positiva del EGFR T790M, identificada mediante el test cobas de mutación del EGFR, llevado a cabo en un laboratorio central antes del tratamiento. El estado de la mutación T790M fue también determinado retrospectivamente utilizando ADNtc extraído de una muestra de plasma tomada durante el screening. Todos los pacientes recibieron TAGRISSO a una dosis de 80mg una vez al día. La variable principal de eficacia de estos dos ensayos fue la TRO de acuerdo con los RECIST v1.1, evaluada por una BICR. Las variables secundarias de eficacia incluyeron la DdR y la SLP.
Las características basales de la población global del ensayo (AURAex y AURA2) fueron las siguientes: mediana de edad, 63años, el 13% de los pacientes tenían ≥75años, mujeres (68%), blancos (36%), asiáticos (60%). Todos los pacientes recibieron al menos una línea de tratamiento previa. El treinta y uno por ciento (31%) (N=129) había recibido una línea de tratamiento previa (exclusivamente tratamiento con EGFR- TKI), el 69% (N=282) había recibido 2 o más líneas previas. El setenta y dos por ciento (72%) de los pacientes no había fumado nunca, el 100% de los pacientes tenía un estado funcional de la OMS de 0 o 1. El cincuenta y nueve por ciento (59%) de los pacientes presentaba metástasis visceral extra-torácica, incluyendo 39% con metástasis en SNC (identificada por el sitio de la lesión basal del SNC, historia médica y/o cirugía previa y/o radioterapia previa a la metástasis en SNC) y el 29% con metástasis hepática. El cuarenta y siete por ciento (47%) de los pacientes presentaban enfermedad ósea metastásica. La mediana de la duración del seguimiento para SLP fue de 12,6meses.
En los 411 pacientes con mutación T790M del EGFR positiva pretratados, la TRG de acuerdo a la BICR fue 66% (IC del 95%: 61, 71). En pacientes con respuesta confirmada por BICR, la mediana de la DdR fue 12,5 meses (IC del 95%: 11,1, NC). La TRO de acuerdo a BICR en AURAex fue 62% (IC del 95%: 55, 68) y 70% (IC del 95%: 63, 77) en AURA2. La mediana de SLP fue 11,0 meses (IC del 95%: 9,6, 12,4).
En todos los subgrupos predefinidos analizados se observaron tasas de respuesta objetiva de acuerdo a BICR por encima del 50%, incluyendo la línea de tratamiento, el grupo étnico, la edad y la región.
En la población evaluable para respuesta, el 85% (223/262) presentó documentación de la respuesta en el momento del primer estudio de imagen (6 semanas); el 94% (247/262) presentó respuesta documentada en el momento del segundo estudio de imagen (12semanas).
Datos de eficacia en metástasis en SNC en los ensayos Fase 2 (AURAex y AURA2)
Se realizó una revisión BICR de eficacia en SNC por RECIST v 1.1 en un subgrupo de 50 (de 411) pacientes identificados por presentar metástasis medible en SNC en un escáner cerebral basal. Se observó una TRO SNC del 54% (27/50 pacientes; IC del 95%: 39,3, 68,2), siendo respuestas completas el 12% de estas respuestas.
Los ensayos clínicos no han sido realizados en pacientes con CPNM con mutación positiva del EGFR T790M de novo.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con TAGRISSO en los diferentes grupos de la población pediátrica en CPNM (ver sección4.2 para consultar la información sobre uso en la población pediátrica).
Se han caracterizado los parámetros farmacocinéticos de osimertinib en sujetos sanos y en pacientes con CPNM. De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento plasmático aparente de osimertinib es 14,3l/h, el volumen de distribución aparente es 918l y la semivida terminal es de aproximadamente 44horas. La farmacocinética en pacientes tratados con osimertinib en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino es similar a la de pacientes tratados con osimertinib en monoterapia. El AUC y la Cmáx aumentaron proporcionalmente respecto a la dosis a lo largo del intervalo de dosis de 20 a 240mg. La administración de osimertinib una vez al día conduce a una acumulación de aproximadamente 3veces, notificándose exposiciones en estado estacionario a los 15 días de administración. En el estado estacionario, las concentraciones plasmáticas circulantes se mantienen típicamente dentro de un rango de 1,6veces a lo largo del intervalo posológico de 24 horas.
Absorción
Después de la administración oral de TAGRISSO, se alcanzaron concentraciones plasmáticas máximas de osimertinib con una mediana (mín-máx) de tmáx de 6 (3‑24) horas, observándose varios picos a lo largo de las primeras 24horas en algunos pacientes. La biodisponibilidad absoluta de TAGRISSO es del 70% (IC del 90% 67, 73). De acuerdo con un estudio de farmacocinética clínica realizado en pacientes a la dosis de 80mg, los alimentos no alteran la biodisponibilidad de osimertinib en un grado clínicamente significativo (aumento del AUC en un 6% (IC del 90% -5, 19) y disminución de la Cmax en un 7% (IC del 90% -19, 6)). En voluntarios sanos que recibieron un comprimido de 80mg en los que se elevó el pH gástrico mediante la administración de omeprazol durante 5días, la exposición a osimertinib no se vio afectada (aumento del AUC y la Cmax en un 7% y en un 2%, respectivamente) con el IC del 90% para el cociente de la exposición dentro del límite del 80‑125%.
Distribución
El volumen de distribución medio estimado en la población en estado estacionario (Vee/F) de osimertinib es 918l, lo que indica una amplia distribución en el tejido. In vitro, la unión de osimertinib a proteínas plasmáticas es del 94,7% (5,3% libre). También se ha demostrado que osimertinib se une covalentemente a proteínas plasmáticas de rata y seres humanos, a la albúmina sérica humana y a los hepatocitos de rata y seres humanos.
Biotransformación
Los estudios in vitro indican que osimertinib se metaboliza fundamentalmente mediante el CYP3A4 y el CYP3A5. Sin embargo, con los datos actuales disponibles, no se pueden descartar por completo vías metabólicas alternativas. De acuerdo con los estudios in vitro, se han identificado posteriormente 2metabolitos farmacológicamente activos (AZ7550 y AZ5104) en el plasma de especies preclínicas y en seres humanos después de la administración oral de osimertinib; AZ7550 mostró un perfil farmacológico similar al de TAGRISSO, mientras que AZ5104 mostró una potencia superior tanto en el EGFR mutado como en el no mutado. Ambos metabolitos aparecen lentamente en el plasma tras la administración de TAGRISSO a los pacientes, con una mediana (mín‑máx) de tmax de 24 (4‑72) y 24‑(6‑72)‑horas, respectivamente. En el plasma humano, osimertinib original representó el 0,8%, y los 2‑metabolitos representaron el 0,08% y el 0,07% de la radiactividad total, estando la mayor parte de la radiactividad unida covalentemente a proteínas plasmáticas. La media geométrica de la exposición tanto de AZ5104 como de AZ7550, de acuerdo con el AUC, fue de aproximadamente el 10% en cada caso de la exposición de osimertinib en el estado estacionario.
La principal vía metabólica de osimertinib fue la oxidación y la desalquilación. En seres humanos, se han observado al menos 12 componentes en las muestras de orina y heces agrupadas, suponiendo 5 de ellos >1% de la dosis, de los cuales osimertinib inalterado, AZ5104 y AZ7550 representaron aproximadamente el 1,9%, el 6,6% y el 2,7% de la dosis, al tiempo que un aducto cisteinilo (M12) y un metabolito desconocido (M25) representaron el 1,5% y el 1,9% de la dosis, respectivamente.
De acuerdo con los estudios in vitro, osimertinib es un inhibidor competitivo del CYP 3A4/5 pero no de los CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1 a concentraciones clínicamente relevantes. De acuerdo con los estudios in vitro, osimertinib no es un inhibidor de UGT1A1 y UGT2B7 a concentraciones clínicamente relevantes hepáticamente. Es posible la inhibición intestinal de UGT1A1, pero el impacto clínico es desconocido.
Eliminación
Después de una dosis oral única de 20mg, se recuperó un 67,8% de la dosis en las heces (1,2% como compuesto original) mientras que se encontró un 14,2% de la dosis administrada (0,8% como compuesto original) en la orina a los 84 días de la recogida de muestras. Osimertinib inalterado representó aproximadamente el 2% de la eliminación, localizándose el 0,8% en la orina y el 1,2% en las heces.
Interacciones con proteínas transportadoras
Los estudios in vitro han demostrado que osimertinib no es sustrato de OATP1B1 y OATP1B3. A concentraciones clínicamente relevantes, osimertinib in vitro no inhibe OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 y MATE2K.
De acuedo con los estudios in vitro osimertinib es un sustrato de la P-gp y de la BCRP aunque a dosis clínicas, las interacciones clinicamente relevantes son poco probables. En base a los datos in vitro, osimertinib es un inhibidor de la BCRP y de la P-gp (ver sección 4.5).
Poblaciones especiales
En un análisis farmacocinético basado en la población (n=1367), no se identificaron relaciones clínicamente significativas entre la exposición pronosticada en el estado estacionario (AUCss) y la edad (intervalo: 25 a 91 años), el sexo (65% mujeres), la raza (incluyendo pacientes blancos, asiáticos, japoneses, chinos y ni asiáticos ni blancos), línea de tratamiento y el estado de tabaquismo de los pacientes (n=34fumadores actuales, n=419exfumadores). El análisis de FC de población indicó que el peso corporal era una covariable significativa, con una variación de menos del 20% en el AUCss de osimertinib previsto en un intervalo de pesos corporales de entre 88kg y 43kg respectivamente (cuantiles del 95% al 5%) al compararse con el AUCss de la mediana de peso corporal de 61kg. Teniendo en consideración los pesos corporales extremos, desde <43kg a >88kg, las proporciones para el metabolito AZ5104, oscilaron del 11,8% al 9,6%, mientras que para AZ7550 este rango fue del 12,8% al 8,1%, respectivamente. En base al análisis farmacocinético de población, se identificó la albúmina sérica como una covariable significativa con un <30% de cambio en el AUCss de osimertinib esperado a lo largo del intervalo de albúmina de 29 a 46 g/L de forma respectiva (cuantiles 95% a 5%) cuando se compara con el AUCss para la mediana de albúmina basal de 39 g/L. Estos cambios en la exposición debido a las diferencias de peso corporal o en la albúmina basal no se consideran clínicamente relevantes.
Insuficiencia hepática
Osimertinib se elimina fundamentalmente a través del hígado. En un ensayo clínico, los pacientes con diferentes tipos de tumores sólidos avanzados y con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A, valor medio=5,3, n=7) o insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B, valor medio=8,2, n=5) no se incrementó la exposición en comparación con pacientes con función hepática normal (n=10), tras una dosis única de 80mg de TAGRISSO. La media geométrica de la proporción (IC 90%) del AUC y Cmax de osimertinib fue del 63,3% (47,3, 84,5) y 51,4% (36,6, 72,3) en pacientes con insuficiencia hepática leve y del 68,4% (49,6, 94,2) y 60,7% (41,6, 88,6) en pacientes con insuficiencia hepática moderada; para el metabolito AZ5104, el AUC y Cmax fueron del 66,5% (43,4, 101,9) y 66,3% (45,3, 96,9) en pacientes con insuficiencia hepática leve y del 50,9% (31,7, 81,6) y 44,0% (28,9, 67,1) en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con la exposición en pacientes con función hepática normal. De acuerdo con el análisis de FC de población, no hubo relación entre los marcadores de la función hepática (ALT, AST, bilirrubina) y la exposición a osimertinib. La albúmina sérica, que es un marcador de insuficiencia hepática, mostró un efecto sobre la FC de osimertinib. Los ensayos clínicos que se realizaron excluyeron a los pacientes con AST o ALT>2,5 x límite superior de la normalidad (ULN) o si, debido a la neoplasia maligna subyacente, >5,0 x ULN o con bilirrubina total >1,5 x ULN. En base a los análisis de farmacocinética de 134pacientes con insuficiencia hepática leve, 8pacientes con insuficiencia hepática moderada y 1216pacientes con función hepática normal, las exposiciones de osimertinib fueron similares. No se dispone de datos sobre los pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).
Insuficiencia renal
En un ensayo clínico, pacientes con insuficiencia renal grave (AclCr de 15 a menos de 30 ml/min; n=7) mostraron, tras la administración de una dosis única de 80mg de TAGRISSO, un incremento del AUC del orden de 1,85veces (90% CI; 0,94, 3,64) y un incremento de la Cmax del orden de 1,19veces (90% CI; 0,69, 2,07), en comparación con los pacientes con función renal normal (AclCr mayor que o igual a 90ml/min; n=8). Además, de acuerdo con un análisis de farmacocinética de población de 593pacientes con insuficiencia renal leve (AclCr de 60 a menos de 90ml/min), 254pacientes con insuficiencia renal moderada (AclCr de 30 a menos de 60ml/min), 5pacientes con insuficiencia renal grave (AclCr de 15 a menos de 30ml/min) y 502pacientes con función renal normal (mayor o igual a 90ml/min), las exposiciones a osimertinib fueron similares. Los pacientes con un AclCr menor de o igual a10ml/min no fueron incluidos en los ensayos clínicos.
Pacientes con metástasis cerebral
Las imágenes del PET después de la administración de microdosis de [11C]osimertinib en pacientes con CPNM con mutación positiva del EGFR y metástasis cerebrales (n=4) y en voluntarios sanos (n=7) demostraron que la relación cerebro/plasma (Kp) era similar y que [11C]osimertinib cruzó la barrera hematoencefálica rápidamente y se distribuyó homogéneamente en todas las regiones del cerebro tanto en pacientes como en voluntarios sanos.
Datos farmacéuticos - TAGRISSO 40 MG
Núcleo del comprimido
Manitol
Celulosa microcristalina
Hidroxipropil celulosa con baja sustitución
Estearil fumarato sódico
Cubierta del comprimido
Alcohol polivinílico
Dióxido de titanio (E 171)
Macrogol 3350
Talco
Óxido de hierro amarillo (E 172)
Óxido de hierro rojo (E 172)
Óxido de hierro negro (E 172)
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Blísteres de Al/Al, monodosis perforados. Envases de 30 x 1 comprimidos (3 blísteres).
Blísteres de Al/Al, monodosis perforados. Envases de 28 x 1 comprimidos (4 blísteres).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.