FASLODEX 250 MG SOLUCION INYECTABLE
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RCP - FASLODEX 250 MG
Faslodex está indicado:
-
en monoterapia para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico y con receptor de estrógeno positivo:
-
no tratadas previamente con terapia endocrina, o
-
cuya enfermedad ha recidivado durante o después del tratamiento adyuvante antiestrogénico, o bien cuya enfermedad ha progresado a un tratamiento antiestrogénico.
-
-
en combinación con palbociclib para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico receptor hormonal (HR) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, en mujeres que hayan recibido hormonoterapia previa (ver sección 5.1).
En mujeres pre o perimenopáusicas, el tratamiento en combinación con palbociclib debe ir asociado con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH).
Posología
Mujeres adultas (incluyendo mujeres de edad avanzada)
La dosis recomendada es 500 mg una vez al mes, con una dosis adicional de 500 mg administrada dos semanas después de la dosis inicial.
Si utiliza Faslodex en combinación con palbociclib, por favor consulte la ficha técnica de palbociclib.
Antes de empezar el tratamiento con la combinación de Faslodex y palbociclib, y a lo largo de toda la duración del mismo, las mujeres pre o perimenopáusicas deben ser tratadas con agonistas de LHRH, de acuerdo a la práctica clínica local.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se recomiendan ajustes de la dosis para las pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min). No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), y, por lo tanto, se recomienda precaución en estas pacientes (ver sección 4.4).
Insuficiencia hepática
No se recomienda realizar ajustes en la dosis de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No obstante, Faslodex debe utilizarse con precaución en estas pacientes ya que puede aumentar la exposición a fulvestrant. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Faslodex en niños de 0 a 18 años. Los datos actualmente disponibles se incluyen en las secciones 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.
Forma de administración
Faslodex se debe administrar mediante dos inyecciones consecutivas intramusculares lentas de 5 ml (1-2 minutos/inyección), una en cada glúteo (zona glútea).
Se debe tener precaución si se inyecta Faslodex en la zona dorsoglútea debido a la proximidad del nervio ciático.
Para las instrucciones de administración detalladas, ver sección 6.6.
Faslodex se debe emplear con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver las secciones 4.2, 4.3 y 5.2).
Faslodex se debe emplear con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).
Dada la vía de administración intramuscular, Faslodex se debe utilizar con precaución cuando se trate a pacientes con diátesis hemorrágica, trombocitopenia, o en tratamiento con anticoagulantes.
En mujeres con cáncer de mama avanzado se observan frecuentemente accidentes tromboembólicos, como se ha apreciado en los ensayos clínicos con Faslodex (ver sección 4.8). Debe considerarse este hecho cuando se prescriba Faslodex a pacientes en riesgo.
Con la inyección de Faslodex se han comunicado acontecimientos relacionados con el lugar de la administración incluyendo ciática, neuralgia, dolor neuropático y neuropatía periférica. Se debe tener
precaución al administrar Faslodex en el lugar de inyección en la zona dorsoglútea debido a la proximidad del nervio ciático (ver las secciones 4.2 y 4.8).
No existen datos a largo plazo del efecto de fulvestrant sobre el hueso. Debido al mecanismo de acción de este fármaco, existe un riesgo potencial de osteoporosis.
La eficacia y seguridad de Faslodex (tanto en monoterapia como en combinación con palbociclib) no ha sido estudiada en pacientes con una enfermedad visceral grave.
Si utiliza Faslodex en combinación con palbociclib, por favor consulte la ficha técnica de palbociclib.
Interferencia con ensayos de anticuerpos anti-estradiol
Debido a la similitud estructural de fulvestrant y estradiol, fulvestrant puede interferir en los ensayos basados en anticuerpos anti-estradiol y puede obtenerse un resultado falsamente elevado de los niveles de estradiol.
Etanol
Faslodex contiene etanol al 10% p/v (alcohol) como excipiente, es decir, hasta 500 mg por inyección, equivalente a 12 ml de cerveza o 5 ml de vino. Esto puede ser perjudicial para personas que padecen alcoholismo y debe ser tenido en cuenta en grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas y epilepsia.
Alcohol bencílico
Faslodex contiene alcohol bencílico como excipiente, que puede provocar reacciones alérgicas.
Población pediátrica
Faslodex no está recomendado para uso en niños y adolescentes puesto que no se ha establecido la seguridad y eficacia en este grupo de pacientes (ver sección 5.1).
Un ensayo clínico de interacción con midazolam (sustrato del CYP3A4) demostró que fulvestrant no inhibe el CYP3A4. Ensayos clínicos de interacción con rifampicina (inductor del CYP3A4) y ketoconazol (inhibidor del CYP3A4) no han mostrado un cambio clínicamente importante en la eliminación de fulvestrant. Por consiguiente, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes que están recibiendo de forma concomitante fulvestrant e inhibidores o inductores del CYP3A4.
Mujeres en edad fértil
Las pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Faslodex y durante dos años después de la última dosis.
Embarazo
Faslodex está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Fulvestrant ha mostrado que atraviesa la placenta tras dosis únicas intramusculares en ratas y conejos hembra. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluyendo una mayor incidencia de anomalías y muertes fetales (ver sección 5.3). Si se presenta un embarazo mientras se toma Faslodex, la paciente debe ser informada de los posibles riesgos para el feto y del riesgo potencial de aborto espontáneo.
Lactancia
Durante el tratamiento con Faslodex se debe interrumpir la lactancia. Fulvestrant se excreta en la leche de las ratas lactantes. No se conoce si fulvestrant se excreta en la leche humana. Teniendo en cuenta las
potenciales reacciones adversas graves debidas a fulvestrant en los lactantes, el uso durante la lactancia está contraindicado (ver sección 4.3).
Fertilidad
No se han estudiado los efectos de Faslodex sobre la fertilidad en humanos.
La influencia de Faslodex sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, debido a que muy frecuentemente se ha comunicado astenia con Faslodex, las pacientes que experimenten esta reacción adversa cuando conduzcan o utilicen maquinaria deberán proceder con precaución.
Resumen del perfil de seguridad
Monoterapia
Esta sección proporciona información basada en todas las reacciones adversas de los ensayos clínicos, estudios poscomercialización o notificaciones espontáneas. En el conjunto de datos agrupados de fulvestrant en monoterapia, las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia fueron reacciones en el lugar de la inyección, astenia, náuseas y elevación de enzimas hepáticos (ALT, AST, ALP).
En la tabla 1, las siguientes categorías de frecuencia para reacciones adversas al medicamento (RAMs) fueron calculadas en base al grupo de tratamiento con Faslodex 500 mg en los análisis agrupados de seguridad de los estudios que comparaban Faslodex 500 mg con Faslodex 250 mg [CONFIRM (Estudio D6997C00002), FINDER 1 (Estudio D6997C00004), FINDER 2 (Estudio D6997C00006) y NEWEST
(Estudio D6997C00003)] o del FALCON (Estudio D699BC00001) solo, que comparaba Faslodex 500 mg con anastrozol 1 mg. Cuando las frecuencias del análisis agrupado de seguridad y del FALCON difieren, se presenta la frecuencia más alta. Las frecuencias en la Tabla 1 se basaron en todos los acontecimientos adversos notificados, independientemente de la valoración del investigador en cuanto a causalidad. La mediana de la duración del tratamiento con fulvestrant 500 mg en el conjunto de datos agrupados (incluyendo los estudios anteriormente mencionados, más FALCON) fue de 6,5 meses.
Lista tabulada de reacciones adversas
Las reacciones adversas enumeradas a continuación están clasificadas en función de la frecuencia y la Clasificación por Órgano y Sistema (SOC). Los grupos de frecuencia están definidos de acuerdo a la siguiente clasificación: Muy frecuentes (≥1/10), Frecuentes (≥1/100 a <1/10), Poco frecuentes (≥1/1.000 a
<1/100). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla 1 Reacciones Adversas al Medicamento notificadas en pacientes tratados Faslodex en monoterapia
| Reacciones adversas por órgano y sistema, y frecuencia | ||
| Infecciones e infestaciones | Frecuentes | Infecciones del tracto urinario |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Frecuentes | Reducción del recuento de plaquetase |
| Trastornos del sistema inmunológico | Muy Frecuentes | Reacciones de hipersensibilidade |
| Poco frecuentes | Reacciones anafilácticas | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Frecuentes | Anorexiaa |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes | Cefalea |
| Trastornos vasculares | Muy frecuentes | Sofocose |
| Frecuentes | Tromboembolismo venosoa | |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes | Náuseas |
| Frecuentes | Vómitos, diarrea | |
| Trastornos hepatobiliares | Muy frecuentes | Enzimas hepáticos elevados (ALT, AST, ALP)a |
| Frecuentes | Bilirrubina elevadaa | |
| Poco frecuentes | Fallo hepáticoc,f, hepatitisf, gamma-GT elevadaf | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Muy frecuentes | Erupcióne |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Muy frecuentes | Dolor articular y musculoesqueléticod |
| Frecuentes | Dolor del espaldaa | |
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Frecuentes | Hemorragia vaginale |
| Poco frecuentes | Moniliasis vaginalf, leucorreaf | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Muy frecuentes | Asteniaa, reacciones en el lugar de la inyecciónb |
| Frecuentes | Neuropatía periféricae, ciáticae | |
| Poco frecuentes | Hemorragia en el lugar de lainyecciónf, hematoma en el lugar de la inyecciónf, neuralgiac,f |
a Incluye reacciones adversas al medicamento para las cuales no se puede evaluar la contribución exacta de Faslodex, debido a la enfermedad subyacente.
b El término ‘reacciones en el lugar de la inyección’ no incluye los términos hemorragia en el lugar de la inyección, hematoma en el lugar de la inyección, ciática, neuralgia y neuropatía periférica.
c El acontecimiento no se observó en los ensayos clínicos principales (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La frecuencia se ha calculado empleando el límite superior del intervalo de confianza al 95% para la estimación puntual. Esto se calcula como 3/560 (donde 560 es el número de pacientes en los ensayos clínicos principales), lo que se equipara a una categoría de frecuencia de “poco frecuente”.
d Incluye: artralgia, y menos frecuentemente dolor musculoesquelético, mialgia y dolor en las extremidades.
e La categoría de frecuencias difiere entre el análisis de seguridad agrupado y el del FALCON.
f No se observó RAM en FALCON.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Las descripciones incluidas a continuación están basadas en el análisis de seguridad de los datos de 228 pacientes que recibieron al menos una (1) dosis de fulvestrant y de 232 pacientes que recibieron al menos una (1) dosis de anastrozol, respectivamente, en el ensayo Fase 3 FALCON.
Dolor articular y musculoesquelético
En el estudio FALCON, el número de pacientes que comunicaron la reacción adversa de dolor articular y musculoesquelético fue 65 (31,2%) y 48 (24,1%) para los brazos de fulvestrant y anastrozol, respectivamente. De las 65 pacientes en el brazo de Faslodex, el 40% (26/65) de las pacientes comunicó dolor articular y musculoesquelético durante el primer mes de tratamiento, y el 66,2% (43/65) de las pacientes durante los primeros 3 meses de tratamiento. Ninguna paciente comunicó acontecimientos de Grado CTCAE ≥ 3 o que requirieran reducción de la dosis, interrupción de la dosis o suspensión del tratamiento debido a estas reacciones adversas.
Terapia combinada con palbociclib
El perfil de seguridad global de fulvestrant cuando se usa en combinación con palbociclib se basa en los datos de 517 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HR positivo, HER2
negativo del estudio aleatorizado PALOMA3 (ver sección 5.1). Las reacciones adversas de cualquier grado más frecuentes (≥ 20%) notificadas en pacientes que recibieron fulvestrant en combinación con palbociclib fueron neutropenia, leucopenia, infecciones, fatiga, náuseas, anemia, estomatitis, diarrea, trombocitopenia y vómitos. Las reacciones adversas de Grado ≥ 3 más frecuentes (≥ 2%) fueron neutropenia, leucopenia, infecciones, anemia, AST elevada, trombocitopenia y fatiga.
La Tabla 2 presenta las reacciones adversas del PALOMA3.
La mediana de la duración de la exposición a fulvestrant fue de 11,2 meses en el brazo de fulvestrant + palbociclib y de 4,8 meses en el brazo de fulvestrant + placebo. La mediana de la duración de la exposición a palbociclib en el brazo de fulvestrant + palbociclib fue de 10,8 meses.
Tabla 2 Reacciones adversas basadas en el estudio PALOMA3 (N = 517)
| Sistema de Clasificación de Órganos FrecuenciaTérmino preferidoa | Faslodex + Palbociclib (N=345) | Faslodex + placebo (N=172) | ||
| Todos los grados n (%) | Grado ≥ 3 n (%) | Todos los grados n (%) | Grado ≥ 3 n (%) | |
| Infecciones e infestaciones | ||||
| Muy frecuentes | ||||
| Infeccionesb | 188 (54,5) | 19 (5,5) | 60 (34,9) | 6 (3,5) |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||||
| Muy frecuentes | ||||
| Neutropeniac | 290 (84,1) | 240 (69,6) | 6 (3,5) | 0 |
| Leucopeniad | 207 (60,0) | 132 (38,3) | 9 (5,2) | 1 (0,6) |
| Anemiae | 109 (31,6) | 15 (4,3) | 24 (14,0) | 4 (2,3) |
| Trombocitopeniaf | 88 (25,5) | 10 (2,9) | 0 | 0 |
| Poco frecuentes | ||||
| Neutropenia febril | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 0 | 0 |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||
| Muy frecuentes | ||||
| Disminución del apetito | 60 (17,4) | 4 (1,2) | 18 (10,5) | 1 (0,6) |
| Trastornos del sistema nervioso | ||||
| Frecuentes | ||||
| Disgeusia | 27 (7,8) | 0 | 6 (3,5) | 0 |
| Trastornos oculares | ||||
| Frecuentes | ||||
| Lagrimeo aumentado | 25 (7,2) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
| Visión borrosa | 24 (7,0) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Sequedad ocular | 15 (4,3) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||||
| Frecuentes | ||||
| Epistaxis | 25 (7,2) | 0 | 4 (2,3) | 0 |
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Muy frecuentes | ||||
| Náuseas | 124 (35,9) | 2 (0,6) | 53 (30,8) | 1 (0,6) |
| Estomatitisg | 104 (30,1) | 3 (0,9) | 24 (14,0) | 0 |
| Diarrea | 94 (27,2) | 0 | 35 (20,3) | 2 (1,2) |
| Vómitos | 75 (21,7) | 2 (0,6) | 28 (16,3) | 1 (0,6) |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
| Muy frecuentes | ||||
| Alopecia | 67 (19,4) | NA | 11 (6,4) | NA |
| Erupciónh | 63 (18,3) | 3 (0,9) | 10 (5,8) | 0 |
| Frecuentes | ||||
| Sequedad de la piel | 28 (8,1) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||||
| Muy frecuentes | ||||
| Cansancio | 152 (44,1) | 9 (2,6) | 54 (31,4) | 2 (1,2) |
| Pirexia | 47 (13,6) | 1 (0,3) | 10 (5,8) | 0 |
| Frecuentes | ||||
| Astenia | 27 (7,8) | 1 (0,3) | 13 (7,6) | 2 (1,2) |
| Exploraciones complementarias | ||||
| Muy frecuentes | ||||
| AST incrementada | 40 (11,6) | 11 (3,2) | 13 (7,6) | 4 (2,3) |
| Frecuentes | ||||
| ALT incrementada | 30 (8,7) | 7 (2,0) | 10 (5,8) | 1 (0,6) |
ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; N/n = número de pacientes; NA = No aplica.
a Los Términos Preferidos (TPs) se enumeran de acuerdo con MedDRA 17.1.
b Infecciones incluye todos los TPs que forman parte de las Infecciones e infestaciones del Sistema de Clasificación de Órganos.
c Neutropenia incluye los siguientes TPs: Neutropenia, disminución del recuento de neutrófilos.
d Leucopenia incluye los siguientes TPs: Leucopenia, disminución del recuento de glóbulos blancos.
e Anemia incluye los siguientes TPs: Anemia, disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito.
f Trombocitopenia incluye los siguientes PTs: Trombocitopenia, disminución del recuento de plaquetas.
g Estomatitis incluye los siguientes TPs: Estomatitis aftosa, Queilitis, Glositis, Glosodinia, Ulceración bucal, Inflamación de la mucosa, Dolor oral, Malestar orofaríngeo, Dolor orofaríngeo, Estomatitis.
h Erupción incluye los siguientes TPs: Erupción, Erupción maculo-papular, Erupción prurítica, Erupción eritematosa, Erupción papular, Dermatitis, Dermatitis acneiforme, Erupción cutánea tóxica.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Neutropenia
En los pacientes que recibieron fulvestrant en combinación con palbociclib en el estudio PALOMA3, se notificó neutropenia de cualquier grado en 290 (84,1%) pacientes, siendo notificada neutropenia de Grado 3 en 200 (58,0%) pacientes y neutropenia de Grado 4 en 40 (11,6%) pacientes. En el brazo fulvestrant + placebo (n = 172), se notificó neutropenia de cualquier grado en 6 (3,5%) pacientes. No hubo notificaciones de neutropenia de Grado 3 y 4 en el brazo de fulvestrant + placebo.
En los pacientes que recibieron fulvestrant en combinación con palbociclib, la mediana del tiempo hasta el primer episodio de neutropenia de cualquier grado fue de 15 días (rango: 13-512 días) y la mediana de la duración de la neutropenia de Grado ≥ 3 fue de 16 días. Se ha notificado neutropenia febril en el 3 (0,9%) de los pacientes que recibieron fulvestrant en combinación con palbociclib.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Existen notificaciones de casos aislados de sobredosis con Faslodex en humanos. En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático de soporte. Los estudios en animales sugieren que no se pusieron de manifiesto, con las dosis más altas de fulvestrant, efectos distintos de los relacionados directa o indirectamente con la actividad antiestrogénica (ver sección 5.3).
Propiedades farmacológicas - FASLODEX 250 MG
Grupo farmacoterapéutico: Terapia endocrina, Antiestrógenos, código ATC: L02BA03 Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
Fulvestrant es un antagonista competitivo del receptor estrogénico (RE) con una afinidad comparable a
estradiol. Fulvestrant bloquea las acciones tróficas de los estrógenos sin actividad agonista parcial (de tipo estrógeno). El mecanismo de acción está asociado con la regulación a la baja de los niveles de la proteína del receptor de estrógeno. Los ensayos clínicos en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario han mostrado que fulvestrant regula significativamente a la baja la proteína del RE en los tumores RE positivos, en comparación con placebo. Existió además un descenso significativo en la expresión del receptor de progesterona, consecuente con una falta de efectos estrogénicos agonistas intrínsecos. En mujeres posmenopáusicas con tumores de mama, también se ha demostrado que, como tratamiento neoadyuvante, 500 mg de fulvestrant regulan a la baja el RE y el marcador de proliferación Ki67 en mayor grado que 250 mg de este medicamento.
Eficacia clínica y seguridad en el cáncer de mama avanzado
Monoterapia
Se llevó a cabo un ensayo clínico Fase 3 en 736 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que presentaban recurrencia de la enfermedad durante o después de terapia endocrina adyuvante, o progresión tras terapia endocrina para la enfermedad avanzada. El estudio incluyó 423 pacientes cuya enfermedad había recurrido o progresado durante la terapia con antiestrógeno (subgrupo AE) y 313 pacientes cuya enfermedad había recurrido o progresado durante la terapia con un inhibidor de la aromatasa (subgrupo IA). Este estudio comparó la eficacia y seguridad de Faslodex 500 mg (n=362) con Faslodex 250 mg (n=374). La variable principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS); las variables secundarias claves de eficacia incluyeron tasa de respuesta objetiva (ORR), tasa de beneficio clínico (CBR) y supervivencia global (OS). Los resultados de eficacia del estudio CONFIRM se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3 Resumen de resultados de la variable principal de eficacia (PFS) y variables secundarias claves de eficacia en el estudio CONFIRM
Variable Tipo de cálculo;
Faslodex 500 mg
Faslodex 250 mg
Comparación entre grupos (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)
comparación de
(N=362)
(N=374)
“Hazard ratio”
IC al 95%
Valor de p
tratamiento
PFS Mediana K-M en meses; “hazard ratio”
| Todas las pacientes | 6,5 | 5,5 | 0,80 | 0,68, 0,94 | 0,006 |
| -Subgrupo AE (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 | 0,62, 0,94 | 0,013 |
| -Subgrupo IA (n=313)a | 5,4 | 4,1 | 0,85 | 0,67, 1,08 | 0,195 |
OSb Mediana K-M en meses; “hazard ratio”
| Todas las pacientes | 26,4 | 22,3 | 0,81 | 0,69, 0,96 | 0,016c |
| -Subgrupo AE (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 | 0,63, 0,99 | 0,038c |
| -Subgrupo IA (n=313)a | 24,1 | 20,8 | 0,86 | 0,67, 1,11 | 0,241c |
| Variable Tipo de | Faslodex | Faslodex | Comparación | entre grupos | |
| cálculo; | 500 mg | 250 mg | (Faslodex 500 | mg/Faslodex | 250 mg) |
| comparación de tratamiento | (N=362) | (N=374) | Diferencia absoluta en% | IC al 95% | |
| ORRd % de | |||||
| pacientes con | |||||
| OR; | |||||
| diferencia | |||||
| absoluta en | |||||
| % | |||||
| Todas las pacientes | 13,8 | 14,6 | -0,8 | -5,8, 6,3 | |
| -Subgrupo AE (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 | -8,2, 9,3 | |
| -Subgrupo IA (n=205)a | 7,3 | 8,3 | -1,0 | -5,5, 9,8 |
CBRe % de pacientes con CB;
diferencia absoluta en
%
| Todas las pacientes | 45,6 | 39,6 | 6,0 | -1,1, 13,3 |
| -Subgrupo AE (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | -2,2, 16,6 |
| -Subgrupo IA (n=313)a | 36,2 | 32,3 | 3,9 | -6,1, 15,2 |
a Faslodex está indicado en pacientes cuya enfermedad había recurrido o progresado durante una terapia antiestrogénica. Los resultados en el subgrupo IA no son concluyentes.
b Se presenta la OS para el análisis final de supervivencia con una madurez del 75%.
c Valor nominal de p sin realizar ajustes de multiplicidad entre el análisis inicial de supervivencia global con una madurez del 50% y el análisis de supervivencia actualizado con un 75% de madurez.
d La ORR se calculó en pacientes que eran evaluables para respuesta al inicio (es decir, aquellas con enfermedad medible al inicio; 240 pacientes en el grupo de Faslodex 500 mg y 261 pacientes en el grupo de Faslodex 250 mg).
e Pacientes con una mejor respuesta objetiva de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable
≥24 semanas.
PFS: Supervivencia libre de progresión; ORR: Tasa de respuesta objetiva; OR: Respuesta objetiva; CBR: Tasa de beneficio clínico; CB: Beneficio clínico; OS: Supervivencia global; K-M: Kaplan-Meier; IC: Intervalo de confianza; IA: Inhibidor de la aromatasa; AE: Antiestrógeno.
Se realizó un ensayo de Fase 3, aleatorizado, doble ciego, de doble simulación, multicéntrico, de Faslodex 500 mg comparado con anastrozol 1 mg en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con ER positivo y/o PgR positivo, que no habían sido tratadas previamente con hormonoterapia. Un total de 462 pacientes fueron aleatorizadas 1:1 secuencialmente para recibir fulvestrant 500 mg o anastrozol 1 mg.La aleatorización fue estratificada por el tipo de enfermedad (localmente avanzada o metastásica), la quimioterapia previa para la enfermedad avanzada y la enfermedad medible.
La variable principal de eficacia del estudio fue supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por el investigador según RECIST 1.1 (Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos). Las variables clave secundarias de eficacia incluían supervivencia global (OS) y tasa de respuesta objetiva (ORR).
Las pacientes reclutadas en este estudio tenían una mediana de edad de 63 años (rango de 36-90). La mayoría de las pacientes (87,0%) tenían enfermedad metastásica al inicio del estudio. El cincuenta y cinco por ciento (55,0%) de las pacientes tenían metástasis visceral al inicio del estudio. Un total del 17,1% de las pacientes recibieron un régimen previo de quimioterapia para la enfermedad avanzada; el 84,2% de las pacientes tenían enfermedad medible.
En la mayoría de los subgrupos predefinidos de pacientes se observaron resultados consistentes. Para el subgrupo de pacientes con enfermedad limitada a metástasis no visceral (n=208), el HR fue 0,592 (95% IC: 0,419 - 0,837) para el brazo de Faslodex comparado con el brazo de anastrozol. Para el subgrupo de pacientes con metástasis visceral (n=254), el HR fue 0,993 (95% IC: 0,740 - 1,331) para el brazo de Faslodex comparado con el brazo de anastrozol. Los resultados de eficacia del estudio FALCON se presentan en la Tabla 4 y en la Figura 1.
Tabla 4 Resumen de los resultados de la variable principal de eficacia (PFS) y variables clave secundarias de eficacia (Evaluación del investigador, Población por Intención de tratar) – Estudio FALCON
| Faslodex500 mg (N=230) | Anastrozol1 mg (N=232) | |
| Supervivencia Libre de Progresión | ||
| Número de eventos PFS (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) |
| Hazard Ratio (HR) PFS (95% IC) y valor-p | HR 0,797 (0,637 – 0,999)p = 0,0486 | |
| Mediana PFS [meses (95% IC)] | 16,6 (13,8 - 21,0) | 13,8 (12,0 - 16,6) |
| Número de eventos de OS* | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) |
| Hazard Ratio OS (95% IC) y valor- p | HR 0,875 (0,629 – 1,217)p = 0,4277 | |
| ORR** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) |
| Odds Ratio ORR (95% IC) y valor-p | OR 1,074 (0,716 – 1,614)p = 0,7290 | |
| Mediana DoR (meses) | 20,0 | 13,2 |
| CBR | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) |
| Odds Ratio CBR (95% IC) y valor-p | OR 1,253 (0,815 – 1,932)p = 0,3045 | |
*(madurez del 31%) - análisis no final de OS
**para pacientes con enfermedad medible
Figura 1 Curva Kaplan-Meier de Supervivencia Libre de Progresión (Evaluación por el investigador, Población por Intención de Tratar) ─ Estudio FALCON
Probabilidad de PFS
Tiempo desde la aleatorización (meses)
Tratamiento ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) Anastrozol 1 mg (N=232)
Absorción
Después de la administración de la inyección intramuscular de acción prolongada de Faslodex, fulvestrant se absorbe lentamente, y las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan después de unos
5 días. La administración del régimen de Faslodex 500 mg alcanza niveles de exposición en, o cerca del, estado estacionario durante el primer mes de tratamiento (media [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.días/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, respectivamente). En estado estacionario, las concentraciones plasmáticas de fulvestrant se mantienen en un intervalo relativamente estrecho, con una diferencia aproximadamente de hasta 3 veces entre las concentraciones máxima y mínima. Tras la
administración intramuscular, la exposición es aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 50 a 500 mg.
Distribución
Fulvestrant está sometido a una distribución rápida y extensa. El gran volumen de distribución aparente en estado estacionario (Vdss) de aproximadamente 3 a 5 l/kg indica que la distribución es en gran medida extravascular. Fulvestrant está altamente unido (99%) a las proteínas plasmáticas. Las fracciones de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) y lipoproteína de alta densidad (HDL) son los componentes de unión principales. No se han realizado estudios de interacción sobre la unión competitiva a proteínas. No se ha determinado el papel de la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG).
Biotransformación
El metabolismo de fulvestrant no se ha evaluado completamente, pero implica combinaciones de un número de posibles vías de biotransformación análogas a las de los esteroides endógenos. Los metabolitos identificados (incluye los metabolitos 17-cetona, sulfona, 3-sulfato, 3- y 17-glucurónido) son menos activos, o bien muestran una actividad similar a la de fulvestrant en modelos antiestrogénicos. Los estudios utilizando preparaciones hepáticas humanas y enzimas recombinantes humanos indican que CYP3A4 es el único isoenzima del P450 involucrado en la oxidación de fulvestrant; sin embargo, las vías que no son P450 parecen predominar in vivo. Los datos in vitro indican que fulvestrant no inhibe los isoenzimas del CYP450.
Eliminación
Fulvestrant se elimina principalmente en forma metabolizada. La vía de excreción principal es la fecal, con menos del 1% excretado en la orina. Fulvestrant presenta una eliminación elevada, 11±1,7 ml/min/kg, sugiriendo un cociente de extracción hepática elevado. La vida media (t1/2) terminal después de la administración intramuscular se rige por la velocidad de absorción y se ha estimado que es de 50 días.
Poblaciones especiales
En un análisis farmacocinético de población de los datos recabados en los ensayos Fase 3, no se detectó ninguna diferencia en el perfil farmacocinético de fulvestrant por lo que se refiere a la edad (intervalo de 33 a 89 años), el peso (40-127 kg) o la raza.
Insuficiencia renal
La insuficiencia de la función renal leve a moderada no influenció en la farmacocinética de fulvestrant de ninguna forma clínicamente importante.
Insuficiencia hepática
La farmacocinética de fulvestrant se ha evaluado en un ensayo clínico a dosis única realizado en mujeres con insuficiencia hepática de leve a moderada (grado A y B de Child-Pugh). Se utilizó una dosis elevada en formulación inyectable por vía intramuscular de acción corta. En estas mujeres con insuficiencia hepática se produjo un incremento de hasta aproximadamente 2,5 veces en el AUC en comparación con los individuos sanos. En las pacientes en tratamiento con Faslodex se espera que un aumento de esta magnitud en la exposición sea bien tolerado. No se han evaluado mujeres con insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh).
Población pediátrica
La farmacocinética de fulvestrant se ha evaluado en un ensayo clínico llevado a cabo en 30 niñas con Pubertad Precoz Progresiva asociada con Síndrome de McCune Albright (ver sección 5.1). Las pacientes pediátricas tenían de 1 a 8 años y recibieron una dosis intramuscular mensual de fulvestrant de 4 mg/kg. La media geométrica (desviación estándar) de la concentración mínima (Cmin,ss) y AUCss en el estado estacionario fue 4,2 (0,9) ng/ml y 3.680 (1.020) ng*h/ml, respectivamente. Aunque los datos recogidos
fueron limitados, las concentraciones mínimas de fulvestrant en el estado estacionario en niñas parecieron ser coherentes con las de los adultos.
Datos farmacéuticos - FASLODEX 250 MG
Etanol (96 por ciento) Alcohol bencílico Benzoato de bencilo Aceite de ricino refinado
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Conservar y transportar en nevera (entre 2°C y 8°C).
Las desviaciones de temperatura fuera del rango de entre 2ºC y 8ºC deben ser controladas. Esto incluye evitar la conservación a temperaturas superiores a 30ºC, y que no exceda un periodo de 28 días, durante el cual la temperatura media de conservación del medicamento sea inferior a 25ºC (pero por encima de entre 2ºC y 8ºC). Tras las desviaciones de temperatura, el medicamento debe ser retornado de forma inmediata a las condiciones de conservación recomendadas (conservar y transportar en nevera entre 2ºC y 8ºC). Las desviaciones de temperatura tienen un efecto acumulativo en la calidad del medicamento, no debiéndose superar el periodo de 28 días por encima de la duración de la caducidad de 4 años de Faslodex (ver sección 6.3). La exposición a temperaturas inferiores a 2ºC no dañará el medicamento, siempre y cuando éste no se conserve por debajo de los -20ºC.
Conservar la jeringa precargada en el embalaje original para protegerla de la luz.
La presentación de la jeringa precargada consta de:
Una jeringa precargada de vidrio transparente tipo 1 con émbolo de poliestireno, equipada con un cierre a prueba de manipulación, que contiene 5 ml de Faslodex solución inyectable.
Se proporciona además una aguja con sistema de seguridad (“BD SafetyGlide”) para su conexión al cuerpo de la jeringa.
O
Dos jeringas precargadas de vidrio transparente tipo 1 con émbolo de poliestireno, equipadas con un cierre a prueba de manipulación, que contienen cada una 5 ml de Faslodex solución inyectable.
Se proporcionan además las agujas con sistema de seguridad (“BD SafetyGlide”) para su conexión al cuerpo de cada jeringa.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Instrucciones de administración
Administrar la inyección de acuerdo con las directrices locales para la inyección intramuscular de grandes volúmenes.
NOTA: Debido a la proximidad del nervio ciático, se debe tener precaución si se inyecta Faslodex en la zona dorsoglútea (ver sección 4.4).
Advertencia – No esterilizar en autoclave la aguja con sistema de seguridad (Aguja Hipodérmica Protegida “BD SafetyGlide”) antes de su uso. Las manos deben permanecer por detrás de la aguja en todo momento durante su uso y eliminación.
Para cada una de las dos jeringas:
-
Retire el cuerpo de vidrio de la jeringa de la bandeja y compruebe que no está dañado.
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Abra el envase exterior de la aguja con sistema de seguridad (“SafetyGlide”).
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Antes de su administración, se deben inspeccionar visualmente las soluciones parenterales en cuanto al contenido en partículas y a la decoloración.
-
Mantenga la jeringa en posición vertical sujetándola por la parte estriada (C). Con la otra mano, sujete el tapón (A) e inclínelo cuidadosamente hacia atrás y adelante hasta que se desprenda la tapa y se pueda sacar, no la gire (ver Figura 1).
Figura 1
-
Retire el tapón (A) tirando hacia arriba. Para mantener la esterilidad evite tocar la punta de la jeringa (B) (ver Figura 2).
-
Acople la aguja con sistema de seguridad al “Luer-Lok” y enrósquela hasta que se acople firmemente (ver Figura 3).
-
Compruebe que la aguja está acoplada al conector Luer antes de dejar de mantenerlo en posición vertical.
-
Tire del capuchón protector de la aguja en línea recta para no dañar el extremo de la misma.
-
Lleve la jeringa cargada al punto de administración.
-
Retire el capuchón protector de la aguja.
-
Elimine el exceso de gas de la jeringa.
Figura 2
Figura 3
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Administre lentamente por vía intramuscular en el glúteo (zona glútea) (1-2 minutos/inyección). Para una mayor comodidad, la posición de la aguja con el bisel hacia arriba tiene la misma orientación que el brazo de la palanca levantado (ver Figura 4).
Figura 4
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Tras la inyección, dé inmediatamente un solo toque con el dedo en el brazo de la palanca para activar el mecanismo de protección (ver Figura 5).
NOTA: Active alejado de su cuerpo y de los demás. Escuche el clic y confirme visualmente que la punta de la aguja está totalmente protegida.
Figura 5
Eliminación
Las jeringas precargadas son sólo para un único uso.
Este medicamento puede presentar riesgo para el medio acuático. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local (ver sección 5.3).