LAMPIT 30 MG COMPRIMIDOS
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RCP - LAMPIT 30 MG
Lampit está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) causada por Trypanosoma cruzi en pacientes pediátricos desde el nacimiento (recién nacidos a término que pesen al menos 2,5kg) hasta menores de 18años.
Lampit también está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Chagas en pacientes adultos tras una evaluación individual (caso por caso) de la relación beneficio-riesgo.
Se deberían considerar las recomendaciones oficiales sobre el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
Posología
Lampit se debe administrar tres veces al día con comida.
La dosis diaria total recomendada se basa en el peso corporal y la edad (ver tabla1). La dosis se debe ajustar al peso corporal de cada paciente. Si el peso corporal disminuye durante el tratamiento, la dosis se deberá ajustar en consecuencia (ver sección4.4).
Tabla1: Dosis diarias totales recomendadas según la edad y el peso corporal
| Grupo de edad y peso corporal | Dosis diaria total de nifurtimox (mg/kg de peso corporal) |
| Adultos (≥18años) | 8-10 |
| Pacientes pediátricos (<18años) con un peso corporal ≥40kg | 8-10 |
| Pacientes pediátricos (<18años) con un peso corporal <40kg | 10-20 |
En la tabla2 se proporciona orientación para la pauta posológica diaria en pacientes pediátricos. Cada dosis se debe administrar 3veces al día. Es esencial que la dosificación individual para cada paciente esté determinada por la recomendación de dosificación correspondiente por kg de peso corporal dentro del grupo de edad respectivo (ver tabla1).
Tabla2: Dosis individuales basadas en el peso corporal en pacientes pediátricos
| Peso corporal (kg) | Dosis diaria total (mg) | Cada dosis (mg) | Número de comprimidos de 30mg en cada dosis | Número de comprimidos de 120mg en cada dosis |
| 2,5 - 4,5 | 45 | 15 | ½comprimido | — |
| 4,6 - <9 | 90 | 30 | 1comprimido | — |
| 9 - <13 | 135 | 45 | 1+½comprimidos | — |
| 13 - <18 | 180 | 60 | 2comprimidos* | ½comprimido* |
| 18 - <22 | 225 | 75 | 2+½comprimidos | — |
| 22 - <27 | 270 | 90 | 3comprimidos | — |
| 27 - <35 | 360 | 120 | — | 1comprimido |
| 35 - <40 | 540 | 180 | — | 1+½comprimidos |
| 40 - <51 | 360 | 120 | — | 1comprimido |
| 51 - <71 | 540 | 180 | — | 1+½comprimidos |
| 71 - <91 | 720 | 240 | — | comprimidos |
| > 91 | 900 | 300 | — | 2+½comprimidos |
*Existen dos opciones para cada dosis de 60mg: 2comprimidos de 30mg o ½comprimido de 120mg
Duracióndel tratamiento
La duración recomendada del tratamiento para pacientes adultos (≥18años) es de 60 a 120días.
La duración recomendada del tratamiento para pacientes pediátricos (<18años) es de 60días.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
Nifurtimox se debe administrar con precaución y bajo estrecha supervisión médica en pacientes con insuficiencia renal (ver sección5.2).
Pacientes con insuficiencia hepática
Nifurtimox se debe administrar con precaución y bajo estrecha supervisión médica en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de nifurtimox en recién nacidos prematuros y en recién nacidos a término que pesen menos de 2,5kg. No se dispone de datos.
Forma de administración
Para administración oral.
Lampit se debe tomar con alimentos (ver sección5.2).
Si se olvida una dosis, se debe tomar en cualquier momento con comida, pero como muy tarde 3horas antes de la siguiente dosis programada. Si quedan menos de 3horas antes de la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada y se debe continuar el tratamiento con la siguiente dosis programada según lo prescrito. Los pacientes no deben duplicar la dosis para compensar una dosis olvidada.
Instrucciones para partir los comprimidos
Los comprimidos de Lampit no se deben partir mecánicamente con un dispositivo para partir comprimidos. Se utiliza una ranura funcional para dividir el comprimido manualmente de la siguiente manera:
Para partir el comprimido, se debe colocar sobre una superficie plana con la ranura hacia arriba. Con el comprimido apoyado en la superficie plana, se debe aplicar suficiente presión hacia abajo colocando el dedo índice en el medio de la parte superior del comprimido para romperlo a lo largo de la ranura.
Preparación de una suspensión
Para los pacientes que no puedan tragar comprimidos, se puede preparar una suspensión a partir de medios comprimidos o comprimidos enteros.
El comprimido se debe mezclar con agua, aproximadamente una cucharadita (5ml), hasta que se forme una suspensión. La disgregación completa de los comprimidos normalmente se produce en menos de 30segundos. La suspensión se debe administrar inmediatamente con comida.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientesincluidos en la sección6.1.
- Consumo de alcohol durante el tratamiento (ver sección4.5).
Hipersensibilidad
Se han notificado casos de hipersensibilidad en pacientes que reciben nifurtimox. La hipersensibilidad podría ser una reacción inducida por nifurtimox o una respuesta inmunitaria desencadenada por la enfermedad de Chagas durante el tratamiento. Las reacciones de hipersensibilidad podrían ir acompañadas de hipotensión, angioedema (incluido edema laríngeo o facial), disnea, prurito, erupción cutánea u otras reacciones cutáneas graves. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con nifurtimox ante el primer signo de hipersensibilidad grave.
Trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso
Nifurtimox se ha asociado a varios trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso (ver sección4.8). Si se producen estas reacciones adversas, se debe supervisar estrechamente a los pacientes.
Nifurtimox se debe administrar únicamente bajo estrecha supervisión médica y después de una evaluación de la relación beneficio-riesgo caso a caso en pacientes con antecedentes de lesión cerebral, convulsiones, enfermedades psiquiátricas (incluidas depresión, ansiedad o psicosis) o alteraciones graves del comportamiento.
Pérdida de peso
La pérdida de peso es una reacción adversa frecuente de nifurtimox, al igual que el apetito disminuido y los trastornos gastrointestinales (ver sección4.8).
Por lo tanto, se debe controlar el peso corporal cada 14días, ya que es posible que haga falta ajustar la dosis (ver sección4.2).
Porfiria
El tratamiento con derivados de nitrofurano, como nifurtimox, podría desencadenar crisis de porfiria. Por lo tanto, nifurtimox se debe administrar bajo estrecha supervisión médica en pacientes con porfiria.
Genotoxicidad, pruebas de embarazo y anticoncepción
Se ha demostrado la genotoxicidad de nifurtimox en humanos, in vitro en varias especies bacterianas y sistemas celulares de mamífero, e in vivo en roedores (ver secciones4.6 y 5.3). Por lo tanto, se recomienda hacer pruebas de embarazo a mujeres con capacidad gestante antes de iniciar el tratamiento.
Las mujeres con capacidad gestante y los pacientes varones con parejas con capacidad gestante deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por dosis diaria máxima; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Alcohol
El uso concomitante de nifurtimox con alcohol está contraindicado (ver sección4.3). Al igual que con otros nitrofuranos y compuestos nitroheterocíclicos, la ingestión de alcohol puede aumentar la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas. Por tanto, se debe interrumpir el consumo de alcohol durante el tratamiento.
Interacciones farmacocinéticas
Efecto de otras sustancias en nifurtimox
No se han realizado estudios clínicos en los que se investiguen las interacciones de medicamentos con nifurtimox.
Según los datos in vitro, es poco probable que los inhibidores o inductores de las enzimas que metabolizan medicamentos (p.ej., citocromo P450 [CYP], uridina glucuronil transferasa [UGT]) y las proteínas transportadoras glucoproteínaP (gp-P) o la proteína de resistencia en el cáncer de mama (BCRP) afecten a la exposición a nifurtimox (ver sección5.2).
Efecto de nifurtimox en otras sustancias
No se han realizado estudios clínicos en los que se investigue el potencial de interacción de nifurtimox.
Según los datos in vitro, no se prevé que nifurtimox y los metabolitos M-4 y M-6 produzcan interacciones con medicamentos en las que sean el fármaco causante por medio de la inhibición/inducción del CYP, ni que aumenten las concentraciones plasmáticas de los medicamentos coadministrados que sean sustratos de gp-P/ BCRP/polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP)/transportadores de expulsión de múltiples fármacos y toxinas (MATE)/transportadores de aniones orgánicos (OAT)/transportador2 de cationes orgánicos (OCT2) a una concentración plasmática terapéutica.
Mujeres con capacidad gestante/anticoncepción en hombres y mujeres
Según los hallazgos en animales y la genotoxicidad de nifurtimox (ver sección5.3), nifurtimox puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Las mujeres con capacidad gestante deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 6meses posteriores a la última dosis de nifurtimox. Se recomienda hacer pruebas de embarazo a mujeres con capacidad gestante antes de iniciar el tratamiento.
Los pacientes varones que tengan parejas femeninas con capacidad gestante deben usar preservativos durante el tratamiento y durante los 3meses posteriores a la última dosis de nifurtimox.
Embarazo
No hay datos, o estos son limitados, en relación al uso de nifurtimox en mujeres embarazadas. Nifurtimox tiene potencial genotóxico y los estudios en animales han demostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).
No debe utilizarse Lampit durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento inmediato con nifurtimox que no pueda posponerse hasta el parto.
Si el medicamento se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma Lampit, se debe informar a la mujer del posible peligro para el feto.
Lactancia
Los datos limitados de la literatura publicada indican que nifurtimox se excreta en la leche materna con una exposición estimada a nifurtimox en lactantes amamantados por debajo de la dosis mínima recomendada para lactantes. Aunque en un número muy limitado de lactantes de mujeres tratadas con nifurtimox no se observaron efectos nocivos, no se puede excluir el riesgo en lactantes.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Lampit tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos disponibles sobre el efecto de nifurtimox en la fertilidad humana. En estudios en roedores se ha demostrado una alteración de la fertilidad masculina (ver sección5.3).
La influencia de nifurtimox sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Nifurtimox puede provocar trastornos del sistema nervioso (como debilidad muscular, temblores, mareo y somnolencia), vértigo y trastornos psiquiátricos (como agitación y desorientación). Se desconoce la frecuencia de estos efectos adversos en adultos (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas en la población adulta se basan únicamente en datos postcomercialización (tabla3). Por este motivo, no se conocen las frecuencias en la población adulta. Las reacciones adversas en la población pediátrica se basan en los resultados del ensayo clínico CHICO (tabla4) y en los datos postcomercialización (tabla3). Se proporcionan frecuencias para la población pediátrica, basadas en el ensayo clínico CHICO. Las reacciones adversas más frecuentes fueron vómitos, cefalea y disminución del apetito (muy frecuentes). El perfil de seguridad en la población adulta y pediátrica es consistente por lo general. Sin embargo, se prevé que la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas aumenten con la edad.
Lista tabulada de reacciones adversas
Los datos de seguridad que se describen a continuación incluyen las reacciones adversas procedentes de la vigilancia postcomercialización, basadas en publicaciones y en notificaciones espontáneas de nifurtimox en todos los grupos de edad. Las reacciones adversas se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y se desconoce su frecuencia. Se utiliza el término de MedDRA más adecuado para describir una reacción determinada y sus sinónimos y afecciones relacionadas.
Tabla3: Reacciones adversas postcomercialización en todos los grupos de edad
| Clasificación por órganos y sistemas (MedDRA) | Frecuencia: frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) |
| Trastornos del sistema inmunológico | Reacciones de hipersensibilidad |
| Trastornos del oído y del laberinto | Vértigo |
| Trastornos gastrointestinales | Dolor abdominal Náuseas Vómitos Diarrea Dispepsia |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Angioedema Erupción Prurito Dermatitis Urticaria |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Pérdida anormal de peso Disminución del apetito |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Debilidad muscular Artralgia Mialgia |
| Trastornos del sistema nervioso | Amnesia Neuropatías periféricas, incluida polineuropatía Parestesia Temblor Cefalea Mareo Convulsiones Somnolencia |
| Trastornos psiquiátricos | Apatía Agitación Ansiedad Irritabilidad Nerviosismo Desorientación Comportamiento psicótico Alteración del humor Trastorno del sueño, incluido insomnio |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Astenia Fatiga Malestar Pirexia |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Leucopenia |
Población pediátrica
Las reacciones adversas observadas en el estudio faseIII (Parte1 de CHICO) con nifurtimox en pacientes pediátricos menores de 18años con enfermedad de Chagas (n=330) (ver sección5.1) se enumeran en la siguiente tabla de clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y se ordenan por sus frecuencias. Se utiliza el término de MedDRA más adecuado para describir una reacción determinada y sus sinónimos y afecciones relacionadas. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000) y muy raras (<1/10000).
Tabla4: Reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos en el estudio faseIII (Parte1 de CHICO)
| Clasificación por órganos y sistemas (MedDRA) | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Disminución del apetito | ||
| Trastornos psiquiátricos | Irritabilidad Ansiedad | ||
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Mareo | Convulsiones Parestesia Temblor Somnolencia |
| Trastornos del oído y del laberinto | Vértigo | ||
| Trastornos gastrointestinales | Vómitos | Dolor abdominal Dolor en la zona superior del abdomen Diarrea Náuseas | Dispepsia |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Urticaria Erupción | Prurito | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Artralgia Mialgia | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Astenia Fatiga Pirexia | ||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Leucopenia Neutropenia | ||
| Exploraciones complementarias | Disminución de peso |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
Propiedades farmacológicas - LAMPIT 30 MG
Grupo farmacoterapéutico: antiprotozoarios, derivados del nitrofurano, código ATC: P01CC01
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de nifurtimox no se ha dilucidado por completo. En los estudios se indica que nifurtimox es transformado por nitrorreductasas de tipoI (insensibles al oxígeno) y de tipoII (sensibles al oxígeno) en metabolitos intermedios tóxicos (derivados de nitrilo) y especies reactivas del oxígeno (aniones superóxido y aniones radical nitro), respectivamente. Estos compuestos han demostrado propiedades inhibidoras y también inducen daño en el ADN y muerte celular de formas tanto intracelulares como extracelulares de Trypanosoma cruzi.
Actividad antimicrobiana
Nifurtimox es activo contra las formas intracelulares (amastigotes) y extracelulares (tripomastigotes y epimastigotes) de T. cruzi. Sin embargo, la sensibilidad de las cepas de T. cruzi a nifurtimox de diferentes regiones geográficas puede variar.
Mecanismo de resistencia
Los estudios in vitro sugieren un potencial desarrollo de resistencia a nifurtimox en T. cruzi, pero el mecanismo para el desarrollo de esta resistencia no se ha dilucidado por completo. La nitrorreductasa tripanosómica se considera decisiva. La pérdida de una copia del gen que la codifica, una mutación en dicho gen o la disminución de su expresión génica son suficientes para provocar una menor sensibilidad de T. cruzi frente a principios activos nitroheterocíclicos como nifurtimox. Además, se han descrito otros mecanismos de resistencia, como una menor entrada o una mayor salida de principios activos. Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.
Eficacia clínica y seguridad
Pacientes pediátricos
Parte 1(CHICO): tratamiento con nifurtimox, incluido 1año de seguimiento postratamiento
La seguridad y eficacia de nifurtimox para el tratamiento de la enfermedad de Chagas en pacientes pediátricos desde recién nacidos a término (>2,5kg al nacer) hasta <18años se demostraron en un ensayo prospectivo con un grupo de control histórico con placebo. En este ensayo se incluyeron dos pautas posológicas paralelas, aleatorizadas y con doble enmascaramiento (nifurtimox durante 30días y nifurtimox durante 60días). Trescientos treinta pacientes pediátricos con demostración serológica de infección por Trypanosoma cruzi y sin síntomas cardíacos ni gastrointestinales relacionados con la enfermedad de Chagas se asignaron aleatoriamente (2:1) a tratamiento con nifurtimox durante 60días (n=219) o a tratamiento con nifurtimox durante 30días (n=111) y fueron objeto de seguimiento durante un año tras finalizar el tratamiento.
La variable principal de eficacia fue la respuesta serológica al tratamiento determinada como serorreducción (definida como una reducción ≥20% de la densidad óptica medida mediante un ensayo de inmunoadsorción enzimática [ELISA] convencional en sujetos de ≥8meses de edad en el momento de la aleatorización) o como seroconversión negativa (definida como concentración negativa de inmunoglobulinaG, en sujetos de todas las edades) en dos ELISA convencionales al año de seguimiento postratamiento. Los resultados del análisis principal de eficacia y un control histórico con placebo obtenidos de dos publicaciones se describen en la siguiente tabla:
Tabla5: Estado serológico mediante ELISAa convencional al año de seguimiento postratamiento después de un tratamiento de 60días con nifurtimox (población completa de análisis)
| Respuesta serológica al tratamiento | ICdel95% | |
| Nifurtimox durante 60días (global) | 72/219 (32,9%) | 26,4%, 39,3% |
| Seroconversión negativa | 10/72 | - |
| Serorreducción | 62/72 | - |
| 0-27días de edad | 3/4 (75,0%) | 20,1%, 100% |
| De 28días a <8meses de edad | 7/8 (87,5%) | 58,3%, 100% |
| De 8meses a <2años de edad | 14/17 (82,4%) | 61,3%, 100% |
| De 2años a <18años de edad | 48/190 (25,3%) | 18,8%, 31,7% |
| Placebo en el grupo de control históricob | 2/44 (5%) | 1%, 16% |
| Placebo en el grupo de control históricoc | 3/65 (5%) | 1%, 13% |
IC=intervalo de confianza
a Incluye ELISA recombinante y ELISA de antígeno total purificado
b Sosa Estani S, Segura EL, Ruiz AM, Velazquez E, Porcel BM, Yampotis C. Efficacy of chemotherapy with benznidazole in children in the indeterminate phase of Chagas disease. Am J Trop Med Hyg. 1998 Oct;59(4):526-529.
c de Andrade AL, Zicker F, de Oliveira RM, Almeida Silva S, Luquetti A, Travassos LR, et al. Randomised trial of efficacy of benznidazole in treatment of early Trypanosoma cruzi infection. Lancet. 1996 Nov 23;348(9039):1407–13.
El análisis secundario de la variable principal de eficacia no mostró comparabilidad de la eficacia entre los tratamientos con nifurtimox de 60 y 30días de duración, observándose una diferencia entre los grupos en la tasa de curación del 14,0% (ICdel95%: 3,7%, 24,2%) a favor de la pauta de 60días.
Se notificaron acontecimientos adversos en el 72,4% (239/330) de los pacientes. La proporción de pacientes con acontecimientos adversos fue mayor con la pauta de 60días (75,3%) que con la pauta de 30días (66,7%). Globalmente, la mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve (51,2%) o moderada (20,0%) (22,8% [50/219]de acontecimientos adversos moderados con la pauta de 60días y 14,4% [16/111]de acontecimientos adversos moderados con la pauta de 30días). Nifurtimox se interrumpió debido a un acontecimiento adverso en el 4,2% (14/330) de los pacientes (5,5% [12/219] con la pauta de 60días y en el 1,8% [2/111] con la pauta de 30días). Para obtener información sobre reacciones adversas, ver sección4.8.
Parte 2 (CHICO SECURE): seguimiento adicional de 3años
Para determinar la tasa de conversión seronegativa en pacientes tratados con nifurtimox 4años después de finalizar el tratamiento, 295 de los 330pacientes pediátricos incluidos en la Parte1 fueron objeto de seguimiento durante otros 3años. La variable principal de eficacia fue la tasa de incidencia de conversión seronegativa confirmada mediante dos tipos de ensayo, ELISA recombinante y ensayo de hemaglutinación indirecta (HAI), en pacientes que fueron asignados aleatoriamente y recibieron al menos una dosis de la pauta de 60días de nifurtimox durante la Parte1. Los resultados de ambas pruebas debían ser negativos para considerar a un paciente como seroconversión negativa.
La tasa de seroconversión negativa fue del 0% en el grupo histórico de placebo. Los resultados de eficacia de la Parte2 del ensayo (CHICO SECURE) relativos a la seroconversión negativa se describen en la siguiente tabla:
Tabla6: Proporción de respondedores con seroconversión negativa y tasa de incidencia (ICdel95%) de seroconversión negativa 4años después de finalizar el tratamiento de 60días con nifurtimox (población completa de análisis)
| Proporción de respondedores con seroconversión negativa | Persona-tiempo (años)a | Tasa de incidenciab (ICdel95%) | |
| Total (N=197) | 16 (8,12%) | 754 | 2,12% (1,21%, 3,45%) |
| ≤2años de edad (n=30) | 13 (43,33%) | 89 | 14,61% (7,78%, 24,98%) |
| De >2 a ≤6años de edad (n=31) | 1 (3,23%) | 122 | 0,82% (0,02%, 4,57%) |
| De >6 a ≤12años de edad (n=73) | 2 (2,74%) | 291 | 0,69% (0,02%, 3,69%) |
| De >12 a <18años de edad (n=63) | 0 | 252 | 0 |
IC=intervalo de confianza
a El total de personas-año es la estimación del número real de años en riesgo para todos los pacientes que contribuyeron al estudio.
b La tasa de incidencia es el número de casos nuevos de seroconversión negativa durante el período de estudio (es decir, 4años después de finalizar el tratamiento con nifurtimox) dividido entre las personas-tiempo a riesgo.
Utilizando un ELISA F29 no convencional, el 64,80% (127/196) de los pacientes con resultado positivo en el ensayo al inicio del estudio y que se incorporaron en la Parte2 presentaron seroconversión negativa durante el período de estudio de 4años después de finalizar el tratamiento con nifurtimox (67,69% [88/130] para la pauta de tratamiento con nifurtimox durante 60días y 59,09% [39/66] para la pauta de tratamiento con nifurtimox durante 30días).
Se obtuvieron resultados positivos en la prueba qPCR en el 0,68% (2/295) de los pacientes (0,51% [1/197] para la pauta de tratamiento con nifurtimox durante 60días y 1,02% [1/98] para la pauta de tratamiento con nifurtimox durante 30días) en el seguimiento de 4años posterior al tratamiento.
No se observaron indicios de miocardiopatía establecida en la evaluación mediante trazados electrocardiográficos (ECG) en ningún paciente.
Durante la Parte2 (CHICO SECURE), un total de 19mujeres participantes en el estudio dieron a luz a uno o más hijos. No se observó ningún caso de transmisión congénita de Trypanosoma cruzi (según resultados del ensayo de concentración microbiana [microhematocrito] y/o una prueba serológica con un ELISA convencional) en los 16recién nacidos para los que estaban disponibles los resultados.
Pacientes adultos
Los datos clínicos sobre la efectividad y seguridad de nifurtimox en pacientes adultos con enfermedad de Chagas se obtuvieron de un estudio observacional retrospectivo que abarcó el período comprendido entre 1954 y 1990. En este estudio se incluyeron un total de 1586pacientes adultos: 1039adultos fueron tratados con nifurtimox (71pacientes con enfermedad de Chagas aguda y 968pacientes con enfermedad de Chagas crónica) y 547adultos permanecieron sin tratamiento (18pacientes con enfermedad de Chagas aguda y 529pacientes con enfermedad de Chagas crónica). De entre los pacientes con enfermedad de Chagas crónica, la media (DE) de edad fue de 32,4(11,1)años (intervalo: 18-76) en los pacientes tratados y 40,3(13,5)años (intervalo: 18-79) en los pacientes no tratados. La dosis diaria máxima media (DE) fue de 8,5(1,2)mg/kg/día (intervalo: 3-20mg/kg/día) en la enfermedad de Chagas crónica y la duración media (DE) del tratamiento fue de 48,3(48,4)días.
La variable principal de efectividad fue la curación parasitológica en la enfermedad de Chagas crónica, definida como el cambio del resultado de la prueba de laboratorio a negativo medido por el mismo método que la prueba inicial (al inicio del estudio). Los resultados de la variable principal se describen en la siguiente tabla:
Tabla 7: Curación parasitológica en adultos con enfermedad de Chagas crónica
| Pacientes tratados con nifurtimox (n=968) | Pacientes no tratados (n=529) | ||
| Pacientes evaluables | N | 473 | 129 |
| Acontecimientos | 252 (53,3%) | 61 (47,3%) | |
| Censura estadística | 221 (46,7%) | 68 (52,7%) | |
| Análisis principala | |||
| Hazard Ratio (ICdel95%) | 2,22 (1,61;3,07) | ||
| Análisis de sensibilidadb | |||
| Hazard Ratio (ICdel95%) | 1,29 (0,97;1,73) | ||
| IC=intervalo de confianza Hazard ratio estimado mediante regresión de riesgos proporcionales de Cox con ponderaciones solapadas a: estratificado por el método de la prueba de laboratorio b: estratificado por el índice de propensión | |||
Absorción
La absorción de una dosis oral de 120mg de nifurtimox usando una presentación u otra (30 y 120mg) fue similar cuando se administró con alimentos en pacientes adultos con Chagas. La variabilidad de la exposición (AUC) fue de media a baja (ver tabla8). La exposición sistémica a nifurtimox fue similar cuando se administró en una suspensión acuosa o con los comprimidos enteros.
La biodisponibilidad aumenta sustancialmente cuando el medicamento se administra con alimentos (AUC en un 71%, Cmáx en un 61%) en comparación con la administración en ayunas. Las concentraciones plasmáticas de nifurtimox alcanzaron niveles máximos a las 4horas (2-8horas) después de la administración con una comida hipercalórica rica en grasas, y a las 3horas (0,5-6,1horas) en ayunas.
Tabla8: Resumen de los principales parámetros farmacocinéticos de nifurtimox (media geométrica / coeficiente de variación [%]) después de una dosis oral única de 120mg administrada con alimentos y en ayunas en pacientes adultos con enfermedad de Chagas
| Forma de administración | Administración con alimentos | Administración en ayunas | ||
| 4comprimidos de 30mg | 1comprimido de 120mg | 4comprimidos de 30mg en suspensión acuosa | 4comprimidos de 30mg | |
| Parámetro | N=24 | N=24 | N=12 | N=35 |
| AUC [µg·h/l] | 2670 (25,8) | 2550 (25,0) | 2630 (21,8) | 1480 (40,4) |
| Cmáx [µg/l] | 518 (40,2) | 509 (37,9) | 434 (31,2) | 277 (36,7) |
| tmáxa [h] | 4,0 (2,0-6,0) | 4,0 (2,0-6,0) | 4,0 (2,0-8,0) | 3,0 (0,5-6,1) |
| t1/2 [h] | 2,63 (23,1) | 2,85 (30,2) | 3,61 (37,3) | 3,07 (34,6) |
aMediana (rango)
Distribución
A partir de investigaciones en animales se determina que las concentraciones en sangre y en la mayoría de órganos y tejidos son similares.
La unión de nifurtimox a las proteínas plasmáticas humanas es baja (fracción libre del 58%).
Nifurtimox atraviesa la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria. Nifurtimox se distribuye en la leche materna humana. Los datos limitados de la literatura indican que la mediana de las concentraciones de nifurtimox fue de 2,15mg/l (rango intercuartílico (RIC) 1,32-4,55) en la leche materna. La mediana de la proporción leche/plasma fue de 16 (rango 8,75-30,25). La mediana relativa de la dosis infantil de nifurtimox (suponiendo una toma diaria de leche materna de 150ml/kg/día) fue del 6,7% de la dosis materna/kg/día (RIC 2,35-7,19%).
Biotransformación
El recambio metabólico de nifurtimox está mediado por nitrorreductasas que catalizan la reducción de la fracción de nitrofurano de nifurtimox. En presencia de nitrorreductasa bacteriana recombinante se observó una rápida biotransformación a un nitrilo saturado y muy probablemente a dos nitrilos insaturados. Además, los procesos no enzimáticos predominantemente reductores y el ataque nucleofílico directo de, por ejemplo, compuestos que contienen tiol, parecen ser las principales vías de degradación de nifurtimox. Nifurtimox no es un sustrato de las enzimas metabolizadoras de medicamentos típicas (p.ej., CYP, UGT).
Además de varios metabolitos menores, en investigaciones exploratorias en plasma humano se identificaron dos metabolitos farmacológicamente inactivos (M-4, M-6) con una exposición significativa. M-4 es un conjugado reordenado de nifurtimox con cisteína con una semivida de aproximadamente 28horas y M-6 se forma probablemente por escisión hidrolítica de la fracción de hidrazona con una semivida de aproximadamente 10horas.
Eliminación
Las estimaciones de la media geométrica (%CV) para la semivida de eliminación de nifurtimox variaron entre 2,6 y 3,6horas (23-37%) (ver tabla8 anterior).
Tras la administración con alimentos, al menos el 44,2% de la dosis (27% en ayunas) se recupera en la orina en forma de diversos metabolitos resultantes principalmente de procesos de reducción no enzimáticos y del ataque nucleofílico directo de, por ejemplo, compuestos que contienen tiol. Los principales metabolitos que contribuyen a la eliminación renal son el M-4 (6 y 12% de la dosis, en ayunas frente a con alimentos) y el M-6 (14 y 21% de la dosis, en ayunas frente a con alimentos). Además, se encuentran pequeñas cantidades de M-5 (aducto de N-acetilcisteína) mayores que de M-1 (nitrilo saturado), de M-2 mayores que de M-3 y de otros metabolitos no identificados (>20), así como trazas del compuesto inalterado (menos del 0,1% de la dosis).
No se ha evaluado la eliminación biliar y fecal de nifurtimox y sus metabolitos.
Según datos in vitro, nifurtimox no es un sustrato de las proteínas de transporte de salida gp-P (glucoproteína P) y BCRP (proteína de resistencia en el cáncer de mama).
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
No se ha investigado el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de nifurtimox.
Los datos limitados de la literatura publicada sugieren que las concentraciones sanguíneas de nifurtimox pueden aumentar en pacientes con enfermedad renal terminal que requieren diálisis (ver sección4.2).
Pacientes con insuficiencia hepática
No se ha investigado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de nifurtimox (ver sección4.2).
Datos farmacéuticos - LAMPIT 30 MG
Almidón de maíz
Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
Estearato de magnesio
Sílice coloidal anhidra
Laurilsulfato de sodio
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Mantener el frasco perfectamente cerrado. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. No retirar el desecante.
Lampit se presenta en frascos de polietileno de alta densidad de 90ml que contienen 100comprimidos con un tapón a prueba de niños con inserto de sellado (sello de inducción) y un desecante.