ACIDO ZOLEDRONICO TEVA 4 MG/5 ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG
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RCP - ACIDO 4 MG/5 ML
- Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, compresión medular, radiación o cirugía ósea, o hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes adultos con neoplasias avanzadas con afectación ósea.
- Tratamiento de pacientes adultos con hipercalcemia inducida por tumor (HIT).
Ácido Zoledrónico Teva sólo debe ser prescrito y administrado a los pacientes por profesionales sanitarios con experiencia en la administración de bisfosfonatos intravenosos. A los pacientes tratados con Ácido Zoledrónico Teva se les debe proporcionar el prospecto y la tarjeta recordatorio para el paciente.
Posología
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea.
Adultos y pacientes de edad avanzada
La dosis recomendada en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea es de 4mg de ácido zoledrónico cada 3 ó 4semanas.
Deberá administrarse a los pacientes diariamente un suplemento oral de calcio de 500mg y 400UI de vitamina D.
La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto debe tener en cuenta que el inicio del efecto del tratamiento aparece a los 2‑3meses.
Tratamiento dela HIT
Adultos y pacientes de edad avanzada
La dosis recomendada en hipercalcemia (concentración corregida de calcio sérico respecto a la albúmina ?12,0mg/dl ó 3,0mmol/l) es una dosis única de 4mg de ácido zoledrónico.
Insuficiencia renal
HIT:
En los pacientes con HIT que también sufran insuficiencia renal grave el tratamiento con Ácido Zoledrónico Teva deberá considerarse solamente tras la evaluación de los riesgos y los beneficios del tratamiento. En los ensayos clínicos, se excluyeron a los pacientes con creatinina sérica >400?mol/l ó >4,5mg/dl. No se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con HIT con una creatinina sérica <400?mol/l ó <4,5mg/dl (ver sección4.4).
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea:
Cuando se inicia el tratamiento con Ácido Zoledrónico Teva en pacientes con mieloma múltiple o con lesiones metastásicas óseas de tumores sólidos, se deberá determinar la creatinina sérica y el aclaramiento de creatinina (CLcr). El CLcr se calcula a partir de la creatinina sérica utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault. No se recomienda Ácido Zoledrónico Teva en los pacientes que presenten insuficiencia renal grave, definida para esta población como CLcr <30ml/min, antes del inicio del tratamiento. En los ensayos clínicos con Ácido Zoledrónico Teva, se excluyeron los pacientes con creatinina sérica >265?mol/l ó >3,0mg/dl.
En pacientes con metástasis óseas que presentaban insuficiencia renal de leve a moderada, definida para esta población como CLcr 30–60ml/min, antes del inicio de tratamiento se recomienda la siguiente dosis de Ácido Zoledrónico Teva (ver también sección4.4):
| Aclaramiento de creatinina basal (ml/min) | Dosis recomendada de Ácido Zoledrónico Teva* |
| >60 | 4,0mg de ácido zoledrónico |
| 50–60 | 3,5mg* de ácido zoledrónico |
| 40–49 | 3,3mg* de ácido zoledrónico |
| 30–39 | 3,0mg* de ácido zoledrónico |
* Las dosis se han calculado asumiendo un AUC objetivo de 0,66 (mg?hr/l) (CLcr=75ml/min). Se espera que en los pacientes con insuficiencia renal las dosis reducidas alcancen la misma AUC que la observada en los pacientes con aclaramiento de creatinina de 75ml/min.
Una vez iniciado el tratamiento deberá medirse la creatinina sérica antes de cada dosis de Ácido Zoledrónico Teva y el tratamiento deberá interrumpirse si se ha deteriorado la función renal. En los ensayos clínicos, el deterioro renal se definió como se indica a continuación:
- Para pacientes con creatinina sérica basal normal (<1,4mg/dl ó <124?mol/l), un aumento de 0,5mg/dl ó 44?mol/l;
- Para pacientes con creatinina basal anormal (>1,4mg/dl, ó >124?mol/l), un aumento de 1,0mg/dl ó 88?mol/l.
En los ensayos clínicos, el tratamiento con Ácido Zoledrónico Teva se reanudó únicamente cuando el nivel de creatinina volvió a hallarse dentro de un 10% del valor basal (ver sección4.4). El tratamiento con Ácido Zoledrónico Teva deberá reanudarse a la misma dosis administrada antes de la interrupción del tratamiento.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños de 1año a 17años. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.
Forma de administración
Vía intravenosa.
Ácido Zoledrónico Teva 4mg/5 ml concentrado para solución para perfusión posteriormente diluido en 100ml (ver sección6.6) se debe administrar como una perfusión intravenosa única durante, como mínimo, 15minutos.
En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, se recomiendan dosis reducidas de ácido Zoledrónico Teva (ver la sección anterior “Posología” y la sección4.4).
Instrucciones para preparar dosis reducidas de Ácido Zoledrónico Teva
Retirar un volumen apropiado del concentrado necesario, como se indica a continuación:
- 4,4ml para una dosis de 3,5mg
- 4,1ml para una dosis de 3,3mg
- 3,8ml para una dosis de 3,0mg
Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6. La cantidad de concentrado retirada debe diluirse posteriormente en 100ml de solución estéril de cloruro sódico al 0,9% p/V o en solución de glucosa al 5% p/V. La dosis deberá administrarse como perfusión intravenosa única durante 15minutos como mínimo.
Ácido Zoledrónico Teva concentrado no se debe mezclar con otras soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, y se debe administrar como solución intravenosa única en una vía de perfusión separada.
Los pacientes se deben mantener bien hidratados antes y después de la administración de ácido zoledrónico Teva.
- Hipersensibilidad al principio activo, a otros bisfosfonatos, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Lactancia (ver sección4.6)
General
Los pacientes deben ser evaluados antes de la administración de Ácido Zoledrónico Teva para asegurar que están adecuadamente hidratados.
Debe evitarse la sobrehidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.
Los parámetros metabólicos habituales relacionados con la hipercalcemia, como las concentraciones séricas de calcio, fosfato y magnesio, deben ser cuidadosamente vigilados después de iniciar la terapia con Ácido Zoledrónico Teva. Puede ser necesario un tratamiento adicional a corto plazo si se produce hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia. Los pacientes con hipercalcemia no tratada, presentan generalmente algún grado de alteración de la función renal, por lo tanto, deberá considerarse la monitorización cuidadosa de la función renal.
Existen otros medicamentos indicados en el tratamiento de la osteoporosis y de la enfermedad ósea de Paget que contienen ácido zoledrónico como principio activo. Los pacientes que estén siendo tratados con Ácido Zoledrónico Teva no deben ser tratados con estos medicamentos u otros bifosfonatos concomitantemente, ya que los efectos de la combinación de estos agentes son desconocidos.
Insuficiencia renal
Deberá evaluarse apropiadamente a los pacientes con HIT y evidencia de deterioro de la función renal, teniendo en consideración si el beneficio potencial del tratamiento con Ácido Zoledrónico Teva supera el posible riesgo.
La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto deberá tener en consideración que el inicio del efecto del tratamiento es de 2–3meses.
Ácido Zoledrónico Teva se ha asociado con descripciones de disfunción renal. Los factores que pueden aumentar el riesgo de deterioro de la función renal incluyen deshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos múltiples de Ácido Zoledrónico Teva y otros bisfosfonatos y también el uso de otros medicamentos nefrotóxicos. A pesar de que el riesgo se reduce con una dosis de 4mg de ácido zoledrónico administrada durante 15minutos, puede presentarse todavía deterioro de la función renal. Se han notificado casos de deterioro de la función renal con progresión a insuficiencia renal y diálisis después de la administración de la dosis inicial o de una dosis única de 4mg de ácido zoledrónico. En algunos pacientes con administración crónica de Ácido Zoledrónico Teva a las dosis recomendadas para prevención de eventos relacionados con el esqueleto también se presentan aumentos de creatinina sérica, aunque con menor frecuencia.
Antes de cada dosis de ácido zoledrónico deberán valorarse los niveles de creatinina sérica de los pacientes. Al inicio del tratamiento de pacientes con metástasis óseas con insuficiencia renal de leve a moderada, se recomiendan dosis más bajas de ácido zoledrónico. En pacientes que muestren evidencia de deterioro renal durante el tratamiento, deberá interrumpirse la administración de Ácido Zoledrónico Teva. Solamente deberá reanudarse el tratamiento con Ácido Zoledrónico Teva cuando la creatinina sérica vuelva a hallarse dentro de un 10% del valor basal. El tratamiento con Ácido Zoledrónico Teva se debe reanudar a la misma dosis administrada antes de la interrupción del tratamiento.
En vista del impacto potencial del ácido zoledrónico sobre la función renal, la ausencia de datos clínicos de seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (definida en los ensayos clínicos como creatinina sérica ?400µmol/l o ?4,5mg/dl para pacientes con HIT y ?265µmol/l o ?3,0mg/dl para pacientes con cáncer y metástasis óseas, respectivamente) a nivel basal y los limitados datos de farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal grave a nivel basal (aclaramiento de creatinina <30ml/min), no se recomienda el uso de Ácido Zoledrónico Teva en pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática
Dado que sólo se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave, no pueden darse recomendaciones específicas para esta población de pacientes.
Osteonecrosis
Osteonecrosis de mandíbula
Se ha observado osteonecrosis de mandíbula (ONM) de forma poco frecuente en los ensayos clínicos en pacientes tratados con Ácido Zoledrónico Teva. La experiencia poscomercialización y las publicaciones sugieren una mayor frecuencia de notificaciones de ONM basada en el tipo de tumor (cáncer de mama avanzado, mieloma múltiple). Un estudio demostró que la ONM fue mayor en pacientes con mieloma comparado con otros cánceres (ver sección 5.1).
Se debe retrasar el inicio del tratamiento o de un nuevo ciclo de tratamiento en pacientes con lesiones abiertas en los tejidos blandos sin cicatrizar en la boca, excepto en situaciones que supongan una urgencia médica. Se recomienda un examen dental con odontología preventiva adecuada y una valoración riesgo-beneficio individual antes del tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con factores de riesgo concomitantes.
Se deben considerar los siguientes factores de riesgo al evaluar el riesgo individual de desarrollar ONM:
- Potencia del bisfosfonato (mayor riesgo para los compuestos más potentes), vía de administración (mayor riesgo para la administración parenteral) y dosis acumulada de bisfosfonato.
- Cáncer, condiciones co-mórbidas (p.ej. anemia, coagulopatías, infección), paciente fumador.
- Tratamientos concomitantes: quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis (ver sección4.5), radioterapia en cabeza y cuello, corticosteroides.
- Antecedentes de enfermedad dental, higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal, procedimientos dentales invasivos (p.ej extracciones dentales) y dentaduras postizas mal ajustadas.
Se debe recomendar a todos los pacientes que mantengan una buena higiene bucal, que se sometan a chequeos dentales rutinarios y que notifiquen inmediatamente cualquier síntoma bucal, tales como, movilidad dental, dolor o hinchazón, o dificultad en la curación de las úlceras o secreción durante el tratamiento con Ácido Zoledrónico Teva.
Durante el tratamiento, se deben realizar los procedimientos dentales invasivos sólo después de una valoración cuidadosa y se debe evitar realizarlos próximo a la administración de ácido zoledrónico. La cirugía dental puede agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbula durante la terapia con bisfosfonatos. No hay datos disponibles que indiquen si la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula en pacientes que precisen procesos dentales.
Se debe establecer el plan de gestión para pacientes que desarrollan ONM en estrecha colaboración entre el médico y un dentista o cirujano oral con experiencia en ONM. Siempre que sea posible, se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con ácido zoledrónico hasta que esta situación se resuelva y se mitiguen los factores de riesgo que contribuyen.
Osteonecrosis de otras localizaciones anatómicas
Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de bisfosfonatos, principalmente asociado con tratamientos de larga duración. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia; existen también factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bisfosfonatos y presentan síntomas auditivos como infecciones de oído crónicas.
Además, se han notificado informes esporádicos de osteonecrosis en otras localizaciones, incluyendo la cadera y el fémur, notificadas de forma principal en pacientes adultos con cáncer tratados con ácido zoledrónico.
Dolor musculoesquelético
En la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de dolor óseo, articular y muscular grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman Ácido zoledrónico Teva. Sin embargo, estos informes han sido infrecuentes. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. La mayor parte de los pacientes mejoró al suspender el tratamiento. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al administrar otra vez Ácido Zoledrónico Teva u otro bisfosfonato.
Fracturas atípicas de fémur
Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación.
Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.
Hipocalcemia
Se ha descrito hipocalcemia en pacientes tratados con Ácido Zoledrónico Teva. Se han notificado arritmias cardiacas y reacciones adversas neurológicas (incluidas convulsiones, hipoestesia y tetania) secundarias a casos de hipocalcemia graves. Se han notificado casos de hipocalcemia grave que han requerido hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede resultar potencialmente mortal (ver sección 4.8).
Se recomienda precaución cuando se administra Ácido Zoledrónico Teva con medicamentos que causan hipocalcemia, ya que pueden tener un efecto sinérgico y provocar una hipocalcemia grave (ver sección4.5). Antes de iniciar el tratamiento con Ácido Zoledrónico Teva se deberá controlar el nivel de calcio sérico y corregir la hipocalcemia. Los pacientes deberán recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D.
Excipiente(s)
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
En ensayos clínicos, acido zoledrónico se ha administrado simultáneamente con agentes anticancerosos, diuréticos, antibióticos y analgésicos utilizados comúnmente sin que ocurrieran interacciones clínicamente evidentes. In vitro, el ácido zoledrónico no se une considerablemente a proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas humanas del citocromo P450 (ver sección5.2), aunque no se han realizado estudios clínicos formales de interacciones.
Se recomienda precaución cuando se administran bisfosfonatos con aminoglucósidos, calcitonina o diuréticos de asa, dado que estos agentes pueden ejercer un efecto aditivo, dando como resultado una menor concentración de calcio sérico durante periodos más largos de los necesarios(ver sección4.4).
Se recomienda precaución cuando se utilice Ácido Zoledrónico Teva junto con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos. También debe prestarse atención a la posibilidad de que se desarrolle hipomagnesemia durante el tratamiento.
En los pacientes con mieloma múltiple, el riesgo de disfunción renal puede verse aumentado cuando se administre Ácido Zoledrónico Teva en combinación con talidomida.
Se recomienda precaución al administrar Ácido Zoledrónico Teva con medicamentos antiangiogénicos ya que se ha observado un aumento de la incidencia de ONM en pacientes tratados de forma concomitante con estos medicamentos.
Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Estudios de reproducción en animales con ácido zoledrónico han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Ácido Zoledrónico Teva no debe utilizarse durante el embarazo. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas.
Lactancia
Se desconoce si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna. Ácido Zoledrónico Teva está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia (ver sección4.3).
Fertilidad
Se estudió el ácido zoledrónico en ratas para evaluar los potenciales efectos adversos sobre la fertilidad de la generación parental y la F1. Esto provocó unos efectos farmacológicos exagerados que se consideraron relacionados con la inhibición del metabolismo cálcico óseo debida al producto, que dio lugar a hipocalcemia periparturienta, un efecto de clase de los bisfosfonatos, distocia y finalización temprana del estudio. Por lo tanto, estos resultados impiden determinar un efecto claro del ácido zoledrónico sobre la fertilidad en humanos.
Las reacciones adversas como mareo y somnolencia pueden tener influencia sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas, por lo tanto, se debe tener precaución con el uso de Ácido Zoledrónico Teva en la conducción y utilización de máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
En los tres días posteriores a la administración de ácido zoledrónico, se ha notificado de forma frecuente una reacción de fase aguda, con síntomas que incluyen dolor óseo, fiebre, fatiga, artralgia, mialgia, escalofríos y artritis con la consiguiente hinchazón de las articulaciones; estos síntomas habitualmente se resuelven en pocos días (ver descripción de las reacciones adversas seleccionadas).
Los siguientes riesgos importantes son los que se han identificado con ácido zoledrónico en las indicaciones autorizadas:
Alteración de la función renal, osteonecrosis de la mandíbula, reacción de fase aguda, hipocalcemia, fibrilación auricular, anafilaxis, enfermedad pulmonar intersticial. En la Tabla1 se muestran las frecuencias para cada uno de estos riesgos identificados.
Lista tabulada de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas, relacionadas en la Tabla1 se han recopilado de los ensayos clínicos y de las notificaciones post-comercialización, principalmente tras el tratamiento crónico con 4mg de ácido zoledrónico:
Tabla1
Las reacciones adversas están agrupadas por frecuencias, la más frecuente primero, utilizando la siguiente regla: Muy frecuentes (?1/10), frecuentes (?1/100 a <1/10), poco frecuentes (?1/1.000 a <1/100), raras (?1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||
| Frecuentes: | Anemia | |
| Poco frecuentes: | Trombocitopenia, leucopenia | |
| Raras: | Pancitopenia | |
| Trastornos del sistema inmunológico | ||
| Poco frecuentes: | Reacción de hipersensibilidad | |
| Raras: | Edema angioneurótico | |
| Trastornos psiquiátricos | ||
| Poco frecuentes: | Ansiedad, alteraciones de sueño | |
| Raras: | Confusión | |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Frecuentes: | Cefalea | |
| Poco frecuentes: Muy raras: | Mareo, parestesia, disgeusia, hipoestesia, hiperestesia, temblores, somnolencia Convulsiones, hipoestesia y tetania (secundarias a hipocalcemia) | |
| Trastornos oculares | ||
| Frecuentes: | Conjuntivitis | |
| Poco frecuentes: | Visión borrosa, escleritis e inflamación orbital | |
| Raras: | Uveitis | |
| Muy raras: | Episcleritis | |
| Trastornos cardiacos | ||
| Poco frecuentes: | Hipertensión, hipotensión, fibrilación auricular, hipotensión que provoca síncope o colapso circulatorio | |
| Raras: | Bradicardia, arritmias cardiacas (secundarias a hipocalcemia) | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||
| Poco frecuentes: Raras: | Disnea, tos, broncoconstricción Enfermedad pulmonar instersticial | |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Frecuentes: | Náuseas, vómitos, disminución del apetito | |
| Poco frecuentes: | Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia estomatitis, sequedad de boca | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
| Poco frecuentes: | Prurito, erupción (incluyendo erupción eritematosa y macular), aumento de la sudoración | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | ||
| Frecuentes: | Dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado | |
| Poco frecuentes: | Espasmos musculares, osteonecrosis de la mandíbula | |
| Muy raras: | Osteonecrosis del conducto auditivo externo (efecto de clase del grupo de los bisfosfonatos) y otras localizaciones anatómicas incluyendo fémur y cadera | |
| Trastornos renales y urinarios | ||
| Frecuentes: | Insuficiencia renal | |
| Poco frecuentes: | Insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria | |
| Raras: | Síndrome adquirido de Fanconi | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||
| Frecuentes: | Fiebre, síndrome similar a la gripe (incluyendo fatiga, escalofríos, malestar y sofocos) | |
| Poco frecuentes: Raras: | Astenia, edema periférico, reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo dolor, irritación, tumefacción, induración), dolor torácico, aumento de peso, reacción anafiláctica/shock, urticaria Artritis e hinchazón de las articulaciones como síntoma de reacción de fase aguda | |
| Exploraciones complementarias | ||
| Muy frecuentes: | Hipofosfatemia | |
| Frecuentes: | Aumento de la creatinina y urea sanguíneas, hipocalcemia | |
| Poco frecuentes: | Hipomagnesemia, hipopotasemia | |
| Raras: | Hiperpotasemia, hipernatremia | |
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Alteración de la función renal
Ácido zoledrónico se ha asociado con notificaciones de alteración renal. En un análisis agrupado de los datos de seguridad de los ensayos de registro de Ácido Zoledrónico Teva para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con procesos malignos avanzados que afectan al hueso, la frecuencia de acontecimientos adversos de insuficiencia renal que se sospechó que estaban relacionados con Ácido Zoledrónico Teva (reacciones adversas) fue el siguiente: mieloma múltiple (3,2%), cáncer de próstata (3,1%), cáncer de mama (4,3%), pulmón y otros tumores sólidos (3,2%). El potencial deterioro de la función renal puede aumentar por factores que incluyen deshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos múltiples de Ácido Zoledrónico Teva u otros bisfosfonatos, así como un uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos o un tiempo de perfusión más corto del actualmente recomendado. Se han notificado casos de deterioro renal, progresión a insuficiencia renal y diálisis en pacientes después de la dosis inicial o de una dosis única de 4mg de ácido zoledrónico (ver sección4.4).
Osteonecrosis de la mandíbula
Se han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbula predominantemente en pacientes con cáncer tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, como Ácido Zoledrónico Teva (ver sección4.4). Muchos de estos pacientes también recibían tratamiento con quimioterapia y corticosteroides y presentaron signos de infección local incluyendo osteomielitis. La mayoría de los informes hacen referencia a pacientes con cáncer tras una extracción dentaria u otras cirugías dentales.
Fibrilación auricular
En un ensayo clínico controlado, doble ciego, aleatorizado y de 3años de duración que evaluó la eficacia y la seguridad de 5mg de ácido zoledrónico administrados una vez al año frente a placebo en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica (OPM), la incidencia global de fibrilación auricular en pacientes que recibieron 5mg de ácido zoledrónico y placebo fue de un 2,5% (96 de 3.862) y de un 1,9% (75 de 3.852), respectivamente. La proporción de reacciones adversas graves de fibrilación auricular fue de 1,3% (51 de 3.862) y de 0,6% (22 de 3.852) en pacientes que recibieron 5mg de ácido zoledrónico y placebo, respectivamente. La diferencia observada en este ensayo no se ha observado en otros ensayos con ácido zoledrónico, incluyendo los ensayos con Ácido Zoledrónico Teva (ácido zoledrónico) 4mg, administrado cada 3‑4semanas en pacientes oncológicos. Se desconoce el mecanismo causante del aumento de la incidencia de fibrilación auricular en este ensayo clínico en particular.
Reacción de fase aguda
Esta reacción adversa al fármaco consiste en un grupo de síntomas que incluyen fiebre, mialgia, cefalea, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea, artralgia y artritis con la subsiguiente hinchazón de articulaciones. El tiempo de inicio es ≤3días tras la perfusión de Ácido zoledrónico Teva, y la reacción también se describe con los términos de síntomas “similares a la gripe” o “post-administración”.
Fracturas atípicas delfémur
Durante la experiencia postcomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas (frecuencia rara):
Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (reacción adversa de clase de los bisfosfonatos).
Reacciones adversas asociadas con hipocalcemia
La hipocalcemia es un riesgo identificado importante en las indicaciones aprobadas de Ácido Zoledrónico Teva. En base a la revisión de los casos procedentes de ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización, existe evidencia suficiente para establecer una asociación entre el tratamiento con Ácido Zoledrónico Teva, la hipocalcemia reportada como acontecimiento y el desarrollo secundario de arritmias cardiacas. Existe evidencia también de la asociación de acontecimientos neurológicos secundarios a hipocalcemia que incluyen: convulsiones, hipoestesia y tetania (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el ApéndiceV.
La experiencia clínica sobre la sobredosis con ácido zoledrónico es limitada. Se ha notificado la administración de dosis de hasta 48mg de ácido zoledrónico por error. Los pacientes que han recibido dosis superiores a las recomendadas (ver sección4.2) deben someterse a una monitorización estrecha, dado que se han observado alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y valores anómalos de los electrolitos séricos (incluyendo calcio, fósforo y magnesio). Si se produce una hipocalcemia, debe administrarse perfusiones de gluconato cálcico, según criterio clínico.
Propiedades farmacológicas - ACIDO 4 MG/5 ML
Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas, bisfosfonatos,
código ATC: M05BA08
El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos y actúa principalmente en el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea osteoclástica.
La acción ósea selectiva de los bisfosfonatos se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado, pero el mecanismo molecular preciso que da lugar a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no está claro. En estudios de larga duración en animales, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin perjudicar la formación, mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.
Además de ser un muy potente inhibidor de la resorción ósea, el ácido zoledrónico también posee varias propiedades antitumorales que pueden contribuir a su eficacia general en el tratamiento de la metástasis ósea. Se han demostrado las siguientes propiedades en ensayos preclínicos:
- In vivo: Inhibición de la resorción ósea osteoclástica, lo que altera el microentorno de la médula ósea haciéndolo menos favorable al crecimiento de la célula tumoral, actividad antiangiogénica y actividad analgésica.
- In vitro: Inhibición de la proliferación osteoblástica, actividad citostática directa y pro-apoptótica sobre las células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos anticancerígenos, actividad antiadhesiva/invasiva.
Resultados de los ensayos clínicos en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea
El primer estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo comparó 4mg de ácido zoledrónico con placebo para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) en pacientes con cáncer de próstata. La administración de 4mg de ácido zoledrónico disminuyó significativamente la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento relacionado con el esqueleto (ERE), retrasó la mediana de tiempo hasta el primer ERE en más de 5meses y redujo la incidencia anual de eventos por paciente – tasa de morbilidad esquelética. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 36% en el desarrollo de ERE en el grupo de 4mg de ácido zoledrónico en comparación con placebo. Los pacientes que recibieron 4mg de ácido zoledrónico registraron un menor incremento del dolor que los que recibieron placebo, alcanzando diferencias significativas en los meses3, 9, 21 y 24. Un menor número de pacientes tratados con 4mg de ácido zoledrónico sufrió fracturas patológicas. Los efectos del tratamiento fueron menos pronunciados en pacientes con lesiones blásticas. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla2.
En un segundo estudio, que incluía tumores sólidos diferentes del cáncer de mama y de próstata, 4mg de ácido zoledrónico redujeron significativamente la proporción de pacientes con un ERE, retrasó la mediana de tiempo hasta el primer ERE en más de 2meses y redujo la tasa de morbilidad esquelética. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 30,7% en el desarrollo de ERE en el grupo de 4mg de ácido zoledrónico en comparación con placebo. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla3.
Tabla2: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de próstata que recibían terapia hormonal)
| Algún ERE (+HIT) | Fracturas* | Radioterapia en hueso | ||||
| ácido zoledrónico 4mg | Placebo | ácido zoledrónico 4mg | Placebo | ácido zoledrónico 4mg | Placebo | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Proporción de pacientes con ERE (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| Valor p | 0,028 | 0,052 | 0,119 | |||
| Mediana de tiempo hasta ERE (días) | 488 | 321 | NA | NA | NA | 640 |
| Valor p | 0,009 | 0,020 | 0,055 | |||
| Tasa de morbilidad esquelética | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| Valor p | 0,005 | 0,023 | 0,060 | |||
| Reducción del riesgo de sufrir eventos múltiples** (%) | 36 | - | NAp | NAp | NAp | Nap |
| Valor p | 0,002 | NAp | NAp | |||
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Tiene en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total así como el tiempo hasta cada evento durante el ensayo
NA No Alcanzado
NAp No aplicable
Tabla3: Resultados de eficacia (tumores sólidos distintos de cáncer de mama o próstata)
| Algún ERE (+HIT) | Fracturas* | Radioterapia en hueso | |||||
| ácido zoledrónico 4mg | Placebo | ácido zoledrónico 4mg | Placebo | ácido zoledrónico 4mg | Placebo | ||
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 | |
| Proporción de pacientes con ERE (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 | |
| Valor p | 0,039 | 0,064 | 0,173 | ||||
| Mediana de tiempo hasta ERE (días) | 236 | 155 | NA | NA | 424 | 307 | |
| Valor p | 0,009 | 0,020 | 0,079 | ||||
| Tasa de morbilidad esquelética | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 | |
| Valor p | 0,012 | 0,066 | 0,099 | ||||
| Reducción del riesgo de sufrir eventos múltiples** (%) | 30,7 | - | NAp | NAp | NAp | NAp | |
| Valor p | 0,003 | NAp | NAp | ||||
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Tiene en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total así como el tiempo hasta cada evento durante el ensayo
NA No Alcanzado
NAp No aplicable
En un tercer ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, se comparó 4mg de ácido zoledrónico con pamidronato 90mg cada 3 o 4semanas en pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama con al menos una lesión ósea. Los resultados demostraron que 4mg de ácido zoledrónico mostraban una eficacia comparable a pamidronato 90mg en la prevención de ERE. El análisis de eventos múltiples reveló una reducción significativa del riesgo del 16% en pacientes tratados con 4mg de ácido zoledrónico en comparación con los pacientes que recibieron pamidronato. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla4.
Tabla4: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama o mieloma múltiple)
| Algún ERE (+HIT) | Fracturas* | Radioterapia enhueso | ||||
| ácido zoledrónico 4mg | Pam 90mg | ácido zoledrónico 4mg | Pam 90mg | ácido zoledrónico 4mg | Pam 90mg | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Proporción de pacientes con ERE (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| Valor p | 0,198 | 0,653 | 0,037 | |||
| Mediana de tiempo hasta ERE (días) | 376 | 356 | NA | 714 | NA | NA |
| Valor p | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
| Tasa de morbilidad esquelética | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| Valor p | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
| Reducción del riesgo de sufrir eventos múltiples** (%) | 16 | - | NAp | NAp | NAp | NAp |
| Valor p | 0,030 | NAp | NAp | |||
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Tiene en cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total así como el tiempo hasta cada evento durante el ensayo
NA No Alcanzado
NAp No aplicable
Se estudiaron también 4mg de ácido zoledrónico en un ensayo controlado con placebo, randomizado y doble ciego en 228pacientes con metástasis óseas documentadas a partir de cáncer de mama, para evaluar el efecto de 4mg de ácido zoledrónico sobre la tasa de eventos relacionados con el esqueleto (ERE), calculada como el número total de eventos ERE (excluyendo hipercalcemia y ajustado para fractura previa), dividido por el periodo total de riesgo. Los pacientes recibieron 4mg de ácido zoledrónico o placebo cada cuatro semanas durante un año. Los pacientes se distribuyeron a partes iguales entre los grupos tratados con ácido zoledrónico y con placebo.
La tasa de ERE (eventos/persona año) fue 0,628 para ácido zoledrónico y 1,096 para placebo. La proporción de pacientes con al menos un ERE (excluyendo hipercalcemia) fue de 29,8% en el grupo tratado con ácido zoledrónico frente a 49,6% en el grupo con placebo (p=0,003). La mediana de tiempo hasta el inicio del primer ERE no se alcanzó en el brazo de tratamiento con ácido zoledrónico al final del ensayo y fue significativamente prolongada comparado con placebo (p=0,007). En un análisis de evento múltiple 4mg de ácido zoledrónico redujeron el riesgo de EREs en un 41% (RR=0,59, p=0,019) comparado con placebo.
En el grupo tratado con ácido zoledrónico, se observó una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación de medida del dolor (utilizando el “Brief Pain Inventory”, BPI) a las 4semanas y en cada punto de tiempo posterior durante el estudio, en comparación con placebo (Figura1). La puntuación en la escala de dolor obtenida con ácido zoledrónico fue inferior a la basal, de forma consistente, y la reducción de dolor se acompañó de una tendencia decreciente en las puntuaciones obtenidas en la escala de uso de analgésicos.
Figura1: Cambios medios en la puntuación de BPI respecto al valor basal. Las diferencias estadísticamente significativas están marcadas (*p<0,05) para las comparaciones entre tratamientos (4mg de ácido zoledrónico frente a placebo)
Estudio CZOL446EUS122/SWOG
El objetivo principal de este ensayo observacional fue estimar la incidencia acumulada de osteonecrosis de mandíbula (ONM) a los 3años en pacientes con cáncer con metástasis ósea tratados con ácido zoledrónico. Se llevó a cabo el tratamiento de inhibición de osteoclastos, otros tratamientos del cáncer y de cuidado dental según estaba clínicamente indicado para representar lo mejor posible el manejo teórico y el basado en la comunidad. Se recomendó un examen dental al inicio pero no fue obligatorio.
Entre los 3491 pacientes evaluables, se confirmó un diagnóstico de ONM en 87casos. La incidencia acumulada estimada global de ONM confirmada a los 3años fue 2,8% (IC 95%:2,3-3,5%). Las tasas fueron 0,8% en el año 1 y 2,0% en el año2. Las tasas de ONM confirmada a los 3años fueron superiores en pacientes con mieloma (4,3%) y más bajas en pacientes con cáncer de mama (2,4%). Los casos de ONM confirmados en pacientes con mieloma múltiple fueron más elevados, de forma estadísticamente significativa (p=0,03), que en otros cánceres combinados.
Resultados de los ensayos clínicos en el tratamiento dela HIT
Los ensayos clínicos en hipercalcemia inducida por tumor (HIT) demostraron que el ácido zoledrónico se caracteriza por disminuir el calcio sérico y la excreción urinaria de calcio. En los estudios de Fase I de búsqueda de dosis en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT) de leve a moderada, las dosis efectivas ensayadas estuvieron en el rango de aproximadamente 1,2–2,5mg.
Para valorar los efectos de 4mg de ácido zoledrónico frente a 90mg de pamidronato, se combinaron los resultados de dos ensayos multicéntricos principales en pacientes con HIT en un análisis previamente planificado. Hubo una normalización más rápida de las concentraciones corregidas de calcio sérico en el día4 para 8mg de ácido zoledrónico, y en el día7 para 4mg y 8mg de ácido zoledrónico. Se observaron las proporciones de respuesta siguientes:
Tabla5: Proporción de individuos con respuesta completa por día en estudios combinados de HIT
| Día4 | Día7 | Día10 | |
| Ácido zoledrónico 4mg (N=86) | 45,3% (p=0,104) | 82,6% (p=0,005)* | 88,4% (p=0,002)* |
| Ácido zoledrónico 8mg (N=90) | 55,6% (p=0,021)* | 83,3% (p=0,010)* | 86,7% (p=0,015)* |
| Pamidronato 90mg (N=99) | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
| *valores de p comparados con pamidronato. | |||
La mediana de tiempo hasta la normocalcemia fue de 4días. La mediana de tiempo hasta la recaída (reelevación de los valores de calcio sérico corregidos respecto a la albúmina ?2,9mmol/l) fue de 30 a 40días para los pacientes tratados con ácido zoledrónico frente a 17días para los tratados con 90mg de pamidronato (valores de p: 0,001 para 4mg y 0,007 para 8mg de ácido zoledrónico). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de ácido zoledrónico.
En los ensayos clínicos a 69pacientes que recayeron o fueron refractarios al tratamiento inicial (ácido zoledrónico 4mg, 8mg o pamidronato 90mg) se les repitió el tratamiento con 8mg de ácido zoledrónico. La tasa de respuesta en estos pacientes fue de aproximadamente el 52%. Dado que a estos pacientes se les repitió el tratamiento solo con la dosis de 8mg, no se dispone de datos que permitan la comparación con la dosis de 4mg de ácido zoledrónico.
En los ensayos clínicos realizados en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT), el perfil de seguridad global de los tres grupos de tratamiento (4mg y 8mg de ácido zoledrónico y 90mg de pamidronato) fue similar en cuanto a tipo y gravedad.
Población pediátrica
Resultados del ensayo clínico en el tratamiento de osteogénesis imperfecta grave en pacientes pediátricos de1 a17años de edad
Se compararon los efectos del ácido zoledrónico intravenoso en el tratamiento de pacientes pediátricos (de 1 a 17años) con osteogénesis imperfecta grave (tiposI, III y IV) con los efectos de pamidronato intravenoso, en un ensayo abierto, internacional, multicéntrico, aleatorizado con 74 y 76pacientes en cada grupo de tratamiento, respectivamente. El periodo de tratamiento del estudio fue de 12meses precedidos por un periodo de screening de 4 a 9semanas durante el cual se tomaron suplementos de vitamina D y calcio elemental durante al menos 2semanas. En el programa clínico los pacientes de 1 a <3años recibieron 0,025mg/kg de ácido zoledrónico (hasta una dosis única máxima de 0,35mg) cada 3meses y los pacientes de 3 a 17años recibieron 0,05mg/kg de ácido zoledrónico (hasta una dosis única máxima de 0,83mg) cada 3meses. Se llevó a cabo un ensayo de extensión para examinar la seguridad general y renal a largo plazo de la administración de ácido zoledrónico una vez al año o dos veces al año durante el periodo de tratamiento de la extensión de 12meses en niños que habían completado un año de tratamiento con ácido zoledrónico o pamidronato en el estudio principal.
La variable principal del estudio fue el porcentaje de cambio en la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar desde el inicio hasta después de 12meses de tratamiento. Los efectos del tratamiento sobre la DMO estimados fueron similares, pero el diseño del ensayo no fue suficientemente robusto para establecer la no inferioridad de eficacia para el ácido zoledrónico. En particular, no se observó una evidencia clara de eficacia sobre la incidencia de fracturas o de dolor. Se notificaron efectos adveros de fracturas de los huesos largos en las extremidades inferiores en aproximadamente un 24% (fémur) y 14% (tibia) de los pacientes con osteogénesis imperfecta grave tratados con ácido zoledrónico frente a un 12% y 5% de pacientes tratados con pamidronato, independientemente del tipo de enfermedad y de la causalidad pero la incidencia global de fracturas fue comparable para los pacientes tratados con ácido zoledrónico y con pamidronato: 43%(32/74) frente a 41% (31/76). La interpretación del riesgo de fractura se confunde con el hecho que las fracturas son acontecimientos frecuentes en pacientes con osteogénesis imperfecta grave, como parte del proceso de la enfermedad.
El tipo de reacciones adversas observadas en esta población fue similar a las observadas anteriormente en adultos con procesos malignos avanzados que afectan al hueso (ver sección4.8). Las reacciones adversas, agrupadas por frecuencia, se presentan en la Tabla6. Se utiliza la siguiente clasificación convencional: muy frecuentes (?1/10), frecuentes (?1/100 a <1/10), poco frecuentes (?1/1.000 a <1/100), raras (?1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla6: Reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta1
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Frecuentes: | Cefalea | |
| Trastornos cardiacos | ||
| Frecuentes: | Taquicardia | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||
| Frecuentes: | Nasofaringitis | |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Muy frecuentes: | Vómitos, náuseas | |
| Frecuentes: | Dolor abdominal | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | ||
| Frecuentes: | Dolor en las extremidades, artralgia, dolor musculoesquelético | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||
| Muy frecuentes: | Pirexia, fatiga | |
| Frecuentes: | Reacción de fase aguda, dolor | |
| Exploraciones complementarias | ||
| Muy frecuentes: | Hipocalcemia | |
| Frecuentes: | Hipofosfataemia | |
1 Las reacciones adversas que aparecion con frecuencias <5% se evaluaron médicamente y se demostró que estos casos eran consistentes con el perfil de seguridad bien establecido de Ácido Zoledrónico Teva (ver sección4.8).
En pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta grave, el ácido zoledrónico parece que está asociado con riesgos más pronunciados de reacción de fase aguda, hipocalcemia y taquicardia no explicada, comparado con pamidronato, pero esta diferencia disminuyó tras las perfusiones posteriores.
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ácido zoledrónico en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor y la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).
Perfusiones únicas y múltiples durante 5 y 15minutos de 2, 4, 8 y 16mg de ácido zoledrónico en 64pacientes con metástasis ósea dieron como resultado los datos farmacocinéticos siguientes, observándose que son independientes de la dosis.
Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas de ácido zoledrónico aumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido de un rápido descenso hasta <10% del pico después de 4horas y <1% del pico después de 24horas, con un periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico antes de la segunda perfusión de ácido zoledrónico el día28.
El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por un proceso trifásico: eliminación bifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t1/2α 0,24 y t1/2β 1,87horas, seguida por una fase de eliminación prolongada con una semivida de eliminación terminal de t1/2γ 146horas. Después de dosis múltiples cada 28días no hubo acumulación de ácido zoledrónico en plasma. El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24horas, el 39?16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que la restante se une principalmente al tejido óseo. Del tejido óseo se libera muy lentamente volviendo a la circulación sistémica y se elimina por vía renal. El aclaramiento corporal total es 5,04?2,5l/h, independiente de la dosis, y no está afectado por el sexo, edad, raza ni peso corporal. Incrementando el tiempo de perfusión de 5 a 15minutos se produjo un descenso del 30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de la perfusión, sin afectar al área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo.
La variabilidad entre pacientes de los parámetros farmacocinéticos para el ácido zoledrónico fue elevada, tal como se ha visto con otros bisfosfonatos.
No se dispone de datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni en pacientes con insuficiencia hepática. El ácido zoledrónico no inhibe las enzimas humanas del citocromo P450 in vitro, no acusa biotransformación, y en estudios con animales, <3% de la dosis administrada se recuperó en heces, lo cual indica que la función hepática no desempeña una función importante en la farmacocinética del ácido zoledrónico.
El aclaramiento renal del ácido zoledrónico se correlacionó significativamente de forma positiva con el aclaramiento de creatinina, representando el aclaramiento renal el 75?33% del aclaramiento de creatinina, que mostró una media de 84?29ml/min (rango de 22 a 143ml/min) en los 64pacientes con cáncer estudiados. El análisis de la población mostró que para un paciente con un aclaramiento de creatinina de 20ml/min (insuficiencia renal grave), o 50ml/min (insuficiencia moderada), el correspondiente aclaramiento esperado de ácido zoledrónico sería de 37% ó 72% respectivamente, del de un paciente con un aclaramiento de creatinina de 84ml/min. Sólo se dispone de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min).
En un estudio in vitro el ácido zoledrónico mostró una baja afinidad por los componentes celulares de la sangre humana, con una media de cociente de concentración en sangre y en plasma de 0,59 en un intervalo de concentración de 30ng/ml a 5.000ng/ml. La unión a proteínas plasmáticas es baja, con una fracción no unida que oscila desde el 60% a 2ng/ml hasta el 77% a 2.000ng/ml de ácido zoledrónico.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos
Datos farmacocinéticos limitados en niños con osteogénesis imperfecta grave sugieren que la farmacocinética de ácido zoledrónico en niños de 3 a 17años es similar a la de los adultos a niveles de dosis mg/kg similares. Parece que la edad, el peso, el género y el aclaramiento de creatinina no tienen ningún efecto sobre la exposición sistémica a ácido zoledrónico.
Datos farmacéuticos - ACIDO 4 MG/5 ML
Para evitar incompatibilidades potenciales, Ácido Zoledrónico Teva concentrado se diluye con una solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa al 5% p/V.
Este medicamento no debe mezclarse con otras soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, debiendo administrarse como una solución intravenosa única en una vía de perfusión distinta.
Los estudios realizados con frascos de cristal así como con varios tipos de bolsas para perfusión y líneas para perfusión hechas de polivinilcloruro, polietileno y polipropileno (conteniendo una solución de cloruro sódico 9 mg/ml (al 0,9%) o una solución de glucosa 5% p/v) no mostraron incompatibilidad.
2años.
Tras la dilución: La estabilidad química y física en uso se ha demostrado durante 24 horas a 2°C–8 ºC y a 25ºC. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debería usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento durante su uso son responsabilidad del usuario y no deberían superar 24horas a 2°C–8°C. La solución refrigerada se debe equilibrar a temperatura ambiente antes de su administración.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Para las condiciones de conservación de la solución reconstituida para perfusión, ver sección6.3.
Vial de plástico o de cristal transparente de polímero de olefinas cíclicas (COP) (tipoI) con tapón flurotec de clorobutilo/butilo y cápsula de aluminio con tapa de plástico tipo flip-off.
Cada vial contiene 5ml de concentrado.
Los envases contienen 1, 4 o 10viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Antes de la administración, se deberán diluir 5,0ml de concentrado de un vial o el volumen de concentrado requerido con 100ml de una solución para perfusión exenta de calcio (solución de cloruro sódico al 0,9% p/V o solución de glucosa al 5% p/V).
En la sección4.2 se adjunta información adicional sobre la manipulación de Ácido Zoledrónico Teva, incluyendo instrucciones para la preparación de dosis reducidas.
Durante la preparación de la perfusión se deben utilizar técnicas asépticas. Para un sólo uso.
Sólo se deben utilizar soluciones transparentes libres de partículas y de coloración.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.