YERVOY 5 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION

Melanoma

YERVOY en monoterapia o en combinación con nivolumab está indicado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos y adolescentes a partir de 12años de edad (ver sección4.4).

En relación con nivolumab en monoterapia se ha establecido un aumento de la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) para la combinación de nivolumab con ipilimumab, solo en los pacientes con baja expresión de PD‑L1 en el tumor (ver las secciones4.4 y5.1).

Carcinoma de células renales (CCR)

YERVOY en combinación con nivolumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado de riesgo intermedio/alto (ver sección5.1).

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

YERVOY en combinación con nivolumab y 2ciclos de quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico metastásico en adultos cuyos tumores no tengan mutación sensibilizante de EGFR o la translocación ALK.

Mesotelioma pleural maligno (MPM)

YERVOY en combinación con nivolumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable.

Cáncer colorrectal (CRC) con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos (dMMR, por sus siglas en inglés) o inestabilidad de microsatélites alta (MSI‑H, por sus siglas en inglés)

YERVOY en combinación con nivolumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos o inestabilidad de microsatélites alta en los siguientes casos:

• tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal irresecable o metastásico;
• tratamiento del cáncer colorrectal metastásico después de quimioterapia de combinación previa basada en fluoropirimidina (ver sección5.1).

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE)

YERVOY en combinación con nivolumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥1% (ver sección5.1).

Carcinoma hepatocelular (CHC)

YERVOY en combinación con nivolumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular irresecable o avanzado.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Evaluación de PD‑L1

Si se especifica en la indicación, la selección del paciente para el tratamiento con YERVOY en función de la expresión de PD‑L1 en el tumor se debe confirmar mediante un test validado (ver secciones4.1,4.4 y5.1).

Evaluación de MSI/MMR

Si se especifica en la indicación, la selección del paciente para el tratamiento con YERVOY en función del estado MSI‑H/dMMR del tumor se debe evaluar mediante un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE y previsto para este uso. Si no se dispone de un diagnóstico in vitro con marcado CE, se debe utilizar un ensayo validado alternativo (ver las secciones4.1,4.4y5.1).

Posología

YERVOY en monoterapia

Melanoma

Adultos y adolescentes a partir de 12años de edad

El régimen de inducción recomendado de YERVOY es de 3mg/kg, administrados por vía intravenosa a lo largo de un período de 30minutos cada 3semanas, con un total de 4dosis. Los pacientes deben recibir el régimen de inducción entero (4dosis) según lo toleren, independientemente de la aparición de nuevas lesiones o el crecimiento de lesiones existentes. Las evaluaciones de la respuesta tumoral se deben realizar solo una vez terminado el tratamiento de inducción.

YERVOY en combinación con nivolumab

Melanoma

En adultos y adolescentes a partir de 12años de edad y con un peso mínimo de 50kg, la dosis recomendada es 3mg/kg de ipilimumab en combinación con 1mg/kg de nivolumab, administrados por vía intravenosa cada 3semanas durante las 4primeras dosis. Después se continúa con una segunda fase en la que se administra por vía intravenosa nivolumab en monoterapia, 240mg cada 2semanas o 480mg cada 4semanas (ver las secciones5.1 y5.2), como se presenta en la Tabla1. Para la fase de monoterapia, la primera dosis de nivolumab se debe administrar:

• 3semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 240mg cada 2semanas; o
• 6semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 480mg cada 4semanas.

En adolescentes a partir de 12años de edad y con un peso inferior a 50kg, la dosis recomendada es 3mg/kg de ipilimumab en combinación con 1mg/kg de nivolumab, administrados por vía intravenosa cada 3semanas durante las 4primeras dosis. Después se continúa con una segunda fase en la que se administra por vía intravenosa nivolumab en monoterapia, 3mg/kg cada 2semanas o 6mg/kg cada 4semanas (ver las secciones5.1 y5.2), como se presenta en la Tabla1. Para la fase de monoterapia, la primera dosis de nivolumab se debe administrar:

• 3semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administran 3mg/kg cada 2semanas;o
• 6semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administran 6mg/kg cada 4semanas.

Tabla1: dosis recomendadas y tiempos de perfusión para la administración intravenosa de ipilimumab en combinación con nivolumab

Carcinoma de células renales

La dosis recomendada es 1mg/kg de ipilimumab en combinación con 3mg/kg de nivolumab, administrados por vía intravenosa cada 3semanas para las 4primeras dosis. Después se continúa con una segunda fase en la que se administra por vía intravenosa nivolumab en monoterapia 240mg cada 2semanas o 480mg cada 4semanas, como se presenta en la Tabla2. Para la fase de monoterapia, la primera dosis de nivolumab se debe administrar:

• 3semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 240mg cada 2semanas; o
• 6semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 480mg cada 4semanas.

Tabla2: dosis recomendadas y tiempos de perfusión para la administración intravenosa de ipilimumab en combinación con nivolumab para CCR

Cáncer colorrectal dMMR o MSI‑H

La dosis recomendada para el tratamiento de primera línea del CRC dMMR o MSI‑H es de 1mg/kg de ipilimumab en combinación con 240mg de nivolumab administrados por vía intravenosa cada 3semanas durante un máximo de 4dosis, seguidas de nivolumab en monoterapia administrado por vía intravenosa con una dosis de 240mg cada 2semanas o de 480mg cada 4semanas, como se presenta en la Tabla3. En la fase de monoterapia, la primera dosis de nivolumab se debe administrar 3semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab. Se recomienda el tratamiento con nivolumab hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24meses en pacientes sin progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada para el tratamiento del CRC dMMR o MSI‑H en pacientes que han recibido quimioterapia de combinación previa basada en fluoropirimidina es de 1mg/kg de ipilimumab en combinación con 3mg/kg de nivolumab administrados por vía intravenosa cada 3semanas durante las primeras 4dosis, seguidas de nivolumab en monoterapia administrado por vía intravenosa con una dosis de 240mg cada 2semanas, como se presenta en la Tabla3. En la fase de monoterapia, la primera dosis de nivolumab se debe administrar 3semanas después de la última dosis de la combinación de ipilimumab y nivolumab.

Tabla3: dosis recomendadas y tiempos de perfusión para la administración intravenosa de ipilimumab en combinación con nivolumab para CRC dMMR o MSI‑H

Mesotelioma pleural maligno

La dosis recomendada es 1mg/kg de ipilimumab administrados por vía intravenosa durante 30minutos cada 6semanas en combinación con 360mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30minutos cada 3semanas. Los pacientes continúan el tratamiento hasta 24meses si no tienen progresión de la enfermedad.

Carcinoma de células escamosas de esófago

La dosis recomendada es 1mg/kg de ipilimumab administrado por vía intravenosa durante 30minutos cada 6semanas en combinación con 3mg/kg de nivolumab cada 2semanas o 360mg de nivolumab cada 3semanas administrados por vía intravenosa durante 30minutos. Se recomienda continuar el tratamiento hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24meses en pacientes sin progresión de la enfermedad.

Carcinoma hepatocelular

La dosis recomendada es 3mg/kg de ipilimumab en combinación con 1mg/kg de nivolumab administrados por vía intravenosa cada 3semanas hasta un máximo de 4dosis. Después se continúa con una segundafase en la que se administra nivolumab por vía intravenosa en monoterapia, 240mg cada 2semanas o 480mg cada 4semanas (ver las secciones5.1 y5.2), como se presenta en la Tabla4. Se recomienda el tratamiento hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24meses. Para la fase de monoterapia, la primera dosis de nivolumab se debe administrar:

• 3semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administran 240mg cada 2semanas o 480mg cada 4semanas.

Tabla4: dosis recomendadas y tiempos de perfusión para la administración intravenosa de ipilimumab en combinación con nivolumab para CHC

YERVOY en combinación con nivolumab y quimioterapia

Cáncer de pulmón no microcítico

La dosis recomendada es 1mg/kg de ipilimumab administrados por vía intravenosa durante 30minutos cada 6semanas en combinación con 360mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30minutos cada 3semanas, y quimioterapia basada en platino administrada cada 3semanas. Después de completar 2ciclos de quimioterapia, el tratamiento continúa con 1mg/kg de ipilimumab cada 6semanas en combinación con 360mg de nivolumab administrados por vía intravenosa cada 3semanas. Se recomienda continuar el tratamiento hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24meses en pacientes sin progresión de la enfermedad.

Duración del tratamiento

El tratamiento con YERVOY en combinación con nivolumab, se debe prolongar mientras se observe beneficio clínico o hasta que el paciente ya no tolere el tratamiento (y hasta la duración máxima del tratamiento si está especificado para una indicación).

Se han observado respuestas atípicas (p.ej., un aumento transitorio en el tamaño del tumor o lesiones pequeñas nuevas, en los primeros meses seguido por la reducción del tumor). Se recomienda continuar el tratamiento en combinación con YERVOY en los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad hasta que dicha progresión se confirme.

Se deben evaluar pruebas de función hepática (PFH) y pruebas de función tiroidea a nivel basal y antes de cada dosis de YERVOY. Además, durante el tratamiento con YERVOY se debe evaluar cualquier signo o síntoma que pueda corresponder a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, como diarrea y colitis (ver Tablas5A,5B y la sección4.4).

Niños menores de 12años de edad

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ipilimumab en niños menores de 12años de edad.

Suspensión permanente del tratamiento o suspensión de dosis

El manejo de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario podría exigir la suspensión de una dosis o la suspensión permanente del tratamiento con YERVOY y la instauración de tratamiento sistémico con dosis altas de corticoesteroides. En algunos casos, podría considerarse la adición de otro tratamiento inmunosupresor (ver sección4.4).

No se recomiendan ni el aumento ni la reducción de la dosis. Es posible que se requiera un retraso o la suspensión de la dosis en función de la seguridad y tolerabilidad individual.

Las directrices para la suspensión permanente del tratamiento o la suspensión de dosis se describen en las Tablas5A y5B para YERVOY en monoterapia, y en la Tabla5C para YERVOY en combinación con nivolumab o la administración de la segunda fase del tratamiento (nivolumab en monoterapia) tras el tratamiento en combinación. En la sección4.4 se describen instrucciones detalladas para el manejo de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario.

Tabla5A: cuándo suspender permanentemente el tratamiento con YERVOY en monoterapia

a Los grados de toxicidad se determinan de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute. Versión4.0(NCI‑CTCAE v4).

b Cualquier otra reacción adversa que esté demostrada o se sospeche su relación con el sistema inmunitario se debe calificar de acuerdo con los CTCAE. La decisión acerca de si se debe suspender YERVOY se debe basar en la gravedad.

c Pacientes con endocrinopatía grave (de Grado3o4) controlados con tratamiento hormonal sustitutivo pueden continuar en tratamiento.

Tabla5B: cuándo suspender una dosis de YERVOY en monoterapia

a No se recomienda reducción de la dosis de YERVOY.

b Los grados de toxicidad se determinan de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute. Versión4.0(NCI‑CTCAE v4).

c Cualquier otra reacción adversa en otro órgano o sistema que se considere relacionada con el sistema inmunitario debe calificarse de acuerdo con los CTCAE. La decisión acerca de si debe suspenderse una dosis de YERVOY debe basarse en la gravedad.

d Hasta la administración de las 4dosis o hasta que hayan transcurrido16semanas desde la primera dosis, lo que ocurra primero.

Tabla5C: modificaciones del tratamiento recomendadas para YERVOY en combinación con nivolumab o para la administración de la segunda fase del tratamiento (nivolumab en monoterapia) tras el tratamiento en combinación

Nota: los grados de toxicidad se determinan de acuerdo con los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos del National Cancer Institute versión4.0(NCI‑CTCAEv4).

a La recomendación para el uso de tratamiento hormonal de sustitución se incluye en la sección4.4.

b No se conoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con ipilimumab en combinación con nivolumab en pacientes que hayan experimentado miocarditis inmunorrelacionada previamente.

c Se presenta como una superposición de dos o tres de estas afecciones. Para evaluar la modificación recomendada del tratamiento, se debe tener en cuenta el grado según CTCAE más grave de entre los acontecimientos por separado.

YERVOY en combinación con nivolumab se debe suspender de forma permanente en los siguientes casos:

• Reacciones adversas de Grado4o de Grado3recurrentes;
• Reacciones adversas de Grado2o3persistentes a pesar de su manejo.

Cuando se administra YERVOY en combinación con nivolumab, si se interrumpe la administración de uno de ellos, el otro también se debe interrumpir. Si se decide continuar el tratamiento después de haberse interrumpido, tanto el tratamiento de combinación como la monoterapia con nivolumab se deben continuar en función de la evaluación individual de cada paciente.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de YERVOY en monoterapia en niños menores de 12años de edad. Los datos disponibles son muy limitados. YERVOY no se debe utilizar en niños menores de 12años de edad.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de YERVOY en combinación con nivolumab en niños menores de 18años de edad, salvo en adolescentes a partir de 12años de edad con melanoma. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones4.2, 4.8, 5.1 y5.2.

Pacientes de edad avanzada

No se han notificado diferencias en la seguridad o eficacia entre pacientes de edad avanzada (≥65años de edad) y pacientes más jóvenes (<65años de edad). Los datos de primera línea de CCR en pacientes de 75años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones sobre esta población (ver sección5.1). No es necesario un ajuste específico de la dosis en esta población (ver sección5.1).

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de YERVOY en pacientes con insuficiencia renal. De acuerdo con los resultados de farmacocinética poblacional, no es necesario un ajuste específico de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (ver sección5.2).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de YERVOY en pacientes con insuficiencia hepática. De acuerdo con los resultados de farmacocinética poblacional, no es necesario un ajuste específico de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección5.2). YERVOY se debe administrar con precaución en pacientes con niveles de transaminasas≥5x LSN o niveles de bilirrubina>3x LSN a nivel basal (ver sección5.1).

Forma de administración

YERVOY se administra por vía intravenosa. El periodo de perfusión recomendado es de30minutos.

YERVOY se puede utilizar para administración intravenosa sin dilución o se puede diluir en solución inyectable de cloruro sódico9mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa50mg/ml (5%) a concentraciones entre1y4mg/ml.

YERVOY no se debe administrar como inyección en bolo intravenoso.

Cuando se administre el tratamiento en combinación con nivolumab o en combinación con nivolumab y quimioterapia, se debe administrar nivolumab en primer lugar seguido de YERVOY y después la quimioterapia (si procede), en el mismo día. Utilizar bolsas de perfusión y filtros distintos para cada perfusión.

Para consultar las instrucciones sobre la preparación y manejo del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Evaluación del estado de PD‑L1

Cuando se evalúe el estado de PD‑L1 en el tumor, es importante que se utilice una metodología correctamente validada y robusta.

Evaluación del estado de MSI/MMR

Cuando se evalúe el estado de MSI‑H y dMMR en el tumor, es importante que se utilice una metodología correctamente validada y robusta.

Ipilimumab en combinación con nivolumab

Cuando se administre ipilimumab en combinación, consultar la Ficha Técnica de los otros componentes del tratamiento de combinación antes de iniciar el tratamiento. Para obtener información adicional sobre las advertencias y precauciones asociadas con el tratamiento con nivolumab, consulte la Ficha Técnica de nivolumab. La mayoría de las reacciones adversas inmunorrelacionadas mejoran o se resuelven con un manejo adecuado, incluyendo el inicio del tratamiento con corticosteroides y modificaciones del tratamiento (ver sección4.2). Las reacciones adversas inmunorrelacionadas se han producido con mayor frecuencia cuando nivolumab se administró en combinación con ipilimumab comparado con nivolumab en monoterapia.

También se han notificado reacciones adversas cardíacas y pulmonares, incluida embolia pulmonar, con el tratamiento de combinación. Los pacientes se deben vigilar antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica durante el tratamiento para detectar reacciones adversas cardíacas y pulmonares, así como signos clínicos, síntomas, y alteraciones de los valores de laboratorio que indican alteraciones de electrolitos y deshidratación. Ipilimumab en combinación con nivolumab se debe interrumpir si se producen reacciones adversas cardíacas y pulmonares graves recurrentes o que sean potencialmente mortales (ver sección4.2).

Los pacientes se deben vigilar de forma continuada (como mínimo hasta 5meses después de la última dosis) ya que se puede producir una reacción adversa con ipilimumab en combinación con nivolumab en cualquier momento durante o después de la suspensión del tratamiento.

Reacciones relacionadas con el sistema inmunitario

Ipilimumab se asocia a reacciones adversas inflamatorias que se producen por aumento o exceso de la actividad inmunitaria (reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario), probablemente relacionadas con su mecanismo de acción. Las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, que pueden ser graves o potencialmente mortales, pueden implicar al sistema gastrointestinal, hígado, piel, sistema nervioso, sistema endocrino u otros órganos y sistemas. Aunque la mayoría de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario se produjeron durante el período de inducción, se ha notificado también su aparición meses después de la última dosis de ipilimumab. A menos que una etiología alternativa haya sido identificada, la diarrea, el aumento de la frecuencia de las deposiciones, las heces sanguinolentas, las elevaciones de PFH, la erupción y la endocrinopatía se deben considerar inflamatorias y relacionadas con ipilimumab. El diagnóstico precoz y el manejo adecuado son esenciales para minimizar las complicaciones potencialmente mortales.

Podrían ser necesarios corticoesteroides sistémicos a dosis altas con o sin tratamiento inmunosupresor adicional para el manejo de las reacciones adversas graves relacionadas con el sistema inmunitario.

Las pautas de tratamiento específicas de ipilimumab para las reacciones adversas inmunorrelacionadas se describen a continuación para su uso como monoterapia y en combinación con nivolumab.

En caso de sospecha de reacciones adversas inmunorrelacionadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar esta etiología o excluir otra causa. De acuerdo a la gravedad de las reacciones adversas, se debe suspender el tratamiento con ipilimumab o ipilimumab en combinación con nivolumab y se deben administrar corticosteroides. Si se emplea inmunosupresión con corticosteroides para tratar una reacción adversa que ocurra como consecuencia del tratamiento en combinación, se debe iniciar una reducción progresiva de la dosis de al menos1mes de duración hasta que se observe mejoría. Una disminución rápida de la dosis puede provocar un empeoramiento o recurrencia de la reacción adversa. Se debe añadir tratamiento inmunosupresor sin corticosteroides si se observa un empeoramiento o no se produce una mejoría a pesar del uso de corticosteroides.

Ipilimumab en combinación con nivolumab no se deben reanudar mientras el paciente esté recibiendo dosis inmunosupresoras de corticosteroides u otro tratamiento inmunosupresor. Se deben utilizar antibióticos profilácticos para prevenir la aparición de infecciones oportunistas en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor.

Ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender de forma permanente si se produce cualquier reacción adversa inmunorrelacionada grave, recurrente y ante cualquier reacción adversa inmunorrelacionada que pueda ser potencialmente mortal.

Reacciones gastrointestinales relacionadas con el sistema inmunitario

Ipilimumab en monoterapia

Ipilimumab se asocia a reacciones gastrointestinales graves relacionadas con el sistema inmunitario. Se han notificado casos de muertes por perforación gastrointestinal en ensayos clínicos (ver sección4.8).

En pacientes que recibieron ipilimumab en monoterapia a dosis de3mg/kg en un estudio de Fase3de melanoma avanzado (irresecable o metastásico) (MDX010‑20, ver sección5.1), la mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones gastrointestinales relacionados con el sistema inmunitario graves o mortales (de Grado3‑5) fue de8semanas (rango de5a13semanas) desde el comienzo del tratamiento. Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, hubo resolución (definida como una mejoría hasta una gravedad leve [Grado1] o menor o hasta el Grado basal) en la mayoría de los casos (90%), con una mediana de tiempo desde la aparición hasta la resolución de4semanas (rango de0,6a22semanas).

Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas gastrointestinales que puedan ser indicativos de colitis o perforación gastrointestinal relacionadas con el sistema inmunitario. La presentación clínica puede incluir diarrea, aumento de los movimientos intestinales, dolor abdominal o hematoquecia, con o sin fiebre. En los ensayos clínicos, la colitis relacionada con el sistema inmunitario se asoció a evidencias de inflamación mucosa, con o sin ulceraciones, e infiltración linfocitaria y neutrofílica. Se han notificado casos poscomercialización de infección/reactivación del citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis relacionada con el sistema inmunitario refractaria a los corticoesteroides. Tras la presentación de diarrea o colitis se debe realizar un estudio en heces para descartar causas infecciosas u otras causas alternativas.

Las recomendaciones de tratamiento para la diarrea o la colitis se basan en la gravedad de los síntomas (según la clasificación por grados de gravedad de los CTCAE del NCI, v4). Los pacientes con diarrea de leve a moderada (de Grado1o2) (un aumento de hasta6deposiciones al día) o sospecha de colitis de leve a moderada (p. ej., dolor abdominal o sangre en las heces) pueden seguir en tratamiento con ipilimumab. Se aconseja tratamiento sintomático (p. ej., loperamida, reposición de líquidos) y vigilancia estrecha. Si los síntomas de leves a moderados recurren o persisten durante5‑7días, se debe suspender la dosis programada de ipilimumab y se debe iniciar el tratamiento con corticoesteroides (p. ej., prednisona1mg/kg por vía oral una vez al día o equivalente). Si se resuelven a Grados0‑1o se vuelve al nivel basal, se puede reanudar el tratamiento con ipilimumab (ver sección4.2).

Ipilimumab se debe suspender permanentemente en pacientes con diarrea o colitis grave (Grado3o4) (ver sección4.2) y se debe iniciar inmediatamente tratamiento sistémico con corticoesteroides intravenosos a dosis elevadas. (En ensayos clínicos, se ha utilizado metilprednisolona,2mg/kg/día). Una vez que la diarrea y otros síntomas están controlados, el inicio de la reducción progresiva de los corticoesteroides queda a criterio clínico. En los ensayos clínicos, la reducción rápida de la dosis (a lo largo de períodos<1mes) condujo a la recurrencia de la diarrea o la colitis en algunos pacientes. Se debe evaluar a los pacientes por si tienen indicios de perforación gastrointestinal o peritonitis.

La experiencia en ensayos clínicos sobre el manejo de la diarrea o la colitis refractaria a los corticoesteroides es limitada. Se debe valorar la adición de un agente inmunodepresor alternativo al régimen de corticoesteroides en la colitis relacionada con el sistema inmunitario refractaria a los corticoesteroides si se excluyen otras causas (incluida la infección/reactivación del citomegalovirus (CMV) evaluada mediante PCR viral en biopsia y otras etiologías víricas, bacterianas y parasitarias). En los ensayos clínicos, se añadió una dosis única de infliximab5mg/kg a menos que estuviera contraindicado. No se debe utilizar infliximab si se sospecha perforación gastrointestinal o sepsis (ver el Resumen de Características del Producto de infliximab).

Colitis inmunorrelacionada

Ipilimumab en combinación con nivolumab

Se ha observado diarrea o colitis grave con ipilimumab en combinación con nivolumab (ver sección4.8). Los pacientes se deben vigilar en relación a su diarrea y a otros síntomas relacionados con la colitis, como dolor abdominal y presencia de moco o sangre en las heces. Se deben descartar las etiologías infecciosas y las relacionadas con la enfermedad.

Para diarrea o colitis de Grado4, se debe suspender de forma permanente ipilimumab en combinación con nivolumab, e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de1a2mg/kg/día de metilprednisolona.

Para diarrea o colitis de Grado3, se debe suspender permanentemente ipilimumab en combinación con nivolumab, e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de1a2mg/kg/día de metilprednisolona.

En el caso de diarrea o colitis de Grado2, suspender ipilimumab en combinación con nivolumab. Si persiste la diarrea o la colitis, se debe tratar con corticosteroides a una dosis equivalente de0,5a1mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar ipilimumab en combinación con nivolumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuese necesario. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, aumentar la dosis equivalente de1a2mg/kg/día de metilprednisolona y suspender ipilimumab en combinación con nivolumab de forma permanente.

Neumonitis inmunorrelacionada

Ipilimumab en combinación con nivolumab

Se ha observado neumonitis grave o enfermedad pulmonar intersticial, que incluyen casos mortales, con ipilimumab en combinación con nivolumab (ver sección4.8). Los pacientes se deben vigilar en cuanto a los signos y síntomas de neumonitis, tales como cambios radiográficos (p. ej., opacidades focales vitrales en la base, infiltrados en parches), disnea e hipoxia. Se deben descartar las etiologías infecciosas y las relacionadas con la enfermedad.

En el caso de neumonitis de Grado3o4, ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender de forma permanente y se debe iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de2a4mg/kg/día de metilprednisolona.

Para neumonitis de Grado2 (sintomática), ipilimumab en combinación con nivolumab se deben interrumpir e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de1mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar ipilimumab en combinación con nivolumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, aumentar la dosis equivalente de2a4mg/kg/día de metilprednisolona y suspender ipilimumab en combinación con nivolumab de forma permanente.

Hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario

Ipilimumab en monoterapia

Ipilimumab se asocia a hepatotoxicidad grave relacionada con el sistema inmunitario. Se ha comunicado insuficiencia hepática mortal en ensayos clínicos (ver sección4.8).

En pacientes que recibieron monoterapia con ipilimumab con dosis de3mg/kg en el estudio MDX010‑20, el tiempo hasta la aparición de hepatotoxicidad de moderada a grave o mortal (Grado2‑5) relacionada con el sistema inmunitario osciló entre3y9semanas desde el comienzo del tratamiento. Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, el tiempo hasta la resolución osciló entre0,7y 2semanas.

Antes de cada dosis de ipilimumab, se deben evaluar las transaminasas hepáticas y la bilirrubina, porque los cambios de laboratorio prematuros podrían ser indicativos de hepatitis emergente relacionada con el sistema inmunitario (ver sección4.2). Se pueden presentar elevaciones de las PFH en ausencia de síntomas clínicos. Es necesario evaluar a los pacientes con elevaciones de la AST y la ALT o la bilirrubina total para descartar otras causas de lesión hepática, como las infecciones, la progresión del tumor o la medicación concomitante y se les debe vigilar hasta la resolución. Las biopsias hepáticas de pacientes que tuvieron hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario mostraron evidencias de inflamación aguda (neutrófilos, linfocitos y macrófagos).

En pacientes con elevación de las transaminasas o de la bilirrubina total Grado2, se debe suspender la dosis programada de ipilimumab y se deben vigilar las PFH hasta la resolución. Tras la mejora, se puede reanudar el tratamiento con ipilimumab (ver sección4.2).

En pacientes con elevación de las transaminasas o de la bilirrubina total Grado3 o4, el tratamiento se debe interrumpir definitivamente (ver sección4.2) y se debe iniciar inmediatamente tratamiento sistémico con corticoesteroides intravenosos a dosis altas (p.ej., metilprednisolona2mg/kg al día o equivalente). En dichos pacientes, se deben vigilar las PFH hasta la normalización. Una vez que los síntomas se hayan resuelto y las PFH muestren una mejora mantenida o vuelvan al nivel basal, el inicio de la reducción progresiva de los corticoesteroides queda a criterio clínico. La reducción progresiva de los corticoesteroides se debe producir a lo largo de un período de al menos 1mes. Las elevaciones de las PFH durante la reducción progresiva se pueden manejar con un aumento de la dosis de corticoesteroides y una reducción progresiva más lenta.

En pacientes con elevaciones significativas de las PFH refractarios al tratamiento con corticoesteroides, se puede valorar la adición de un agente inmunosupresor alternativo al régimen de corticoesteroides. En los ensayos clínicos, se utilizó el micofenolato de mofetilo en pacientes sin respuesta al tratamiento con corticoesteroides o que mostraron una elevación de las PFH durante la reducción progresiva de los corticoesteroides que no respondió a un aumento de la dosis de corticoesteroides (ver el Resumen de las Características del micofenolato de mofetilo).

Ipilimumab en combinación con nivolumab

Se ha observado hepatitis grave con ipilimumab en combinación con nivolumab (ver sección4.8). Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de hepatitis, tales como elevaciones de transaminasas y bilirrubina total. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.

En el caso de elevaciones de transaminasas o bilirrubina total de Grado3o4, ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender de manera definitiva e iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de1a2mg/kg/día de metilprednisolona.

En el caso de elevaciones de transaminasas o bilirrubina total de Grado2, se debe suspender ipilimumab en combinación con nivolumab. Si las elevaciones en estos parámetros de laboratorio persisten, se debe tratar con corticosteroides a una dosis de0,5a1mg/kg/día de metilprednisolona o equivalente. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar ipilimumab en combinación con nivolumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuese necesario. Si se produce un empeoramiento o no se observa una mejoría, a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe aumentar la dosis equivalente de1a2mg/kg/día de metilprednisolona y suspender ipilimumab en combinación con nivolumab de forma permanente.

Reacciones adversas cutáneas relacionadas con el sistema inmunitario

Se debe tener precaución cuando se considere el uso de ipilimumab o ipilimumab en combinación con nivolumab en un paciente que haya experimentado previamente una reacción adversa cutánea grave o que pueda ser potencialmente mortal con un tratamiento previo de estimulación inmunológica contra el cáncer.

Ipilimumab en monoterapia

Ipilimumab se asocia con reacciones adversas cutáneas graves que podrían estar relacionadas con el sistema inmunitario. Se han observado casos raros de necrólisis epidérmica tóxica (TEN) (incluido el síndrome de Stevens-Johnson), algunos con desenlace mortal. También se han notificado casos raros de reacción adversa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en ensayos clínicos y durante su utilización después de su comercialización (ver sección4.8).

El síndrome DRESS se presenta como una erupción con eosinofilia asociada con una o más de las siguientes características: fiebre, linfoadenopatía, edema facial e implicación en órganos internos (hepática, renal, pulmonar). El síndrome DRESS se puede caracterizar por un período de latencia largo (dos a ocho semanas) entre la exposición al medicamento y la aparición de la enfermedad.

La erupción y el prurito inducidos por ipilimumab fueron fundamentalmente leves o moderados (Grado1o2) y respondieron al tratamiento sintomático. En pacientes que recibieron monoterapia con ipilimumab a dosis de 3mg/kg en el estudio MDX010‑20, la mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones adversas cutáneas de moderadas a graves o mortales (Grado2‑5) fue de3semanas (rango de0,9‑16semanas) desde el comienzo del tratamiento. Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, se produjo la resolución en la mayoría de los casos (87%), con una mediana de tiempo desde la aparición hasta la resolución de5semanas (rango de0,6a29semanas).

La erupción y el prurito inducidos por ipilimumab se deben tratar de acuerdo con su gravedad. Los pacientes con una erupción de leve a moderada (Grado1o2) pueden seguir en tratamiento con ipilimumab junto con tratamiento sintomático (p. ej., antihistamínicos). En el caso de erupción de leve a moderada o prurito leve que persiste durante1a2semanas y no mejora con los corticoesteroides tópicos, se podría iniciar tratamiento con corticoesteroides orales (p. ej., prednisona1mg/kg una vez al día o equivalente).

En pacientes con una erupción grave (Grado3), se debe suspender la dosis programada de ipilimumab. Si los síntomas iniciales mejoran a leves (Grado1) o se resuelven, se puede reanudar el tratamiento con ipilimumab (ver sección4.2).

Se debe suspender definitivamente el tratamiento con ipilimumab en pacientes con una erupción muy grave (de Grado4) o un prurito grave (de Grado3) (ver sección4.2) y se debe iniciar inmediatamente tratamiento sistémico con corticoesteroides intravenosos a dosis altas (p. ej., metilprednisolona2mg/kg/día) para controlar los síntomas iniciales. Una vez que la erupción o el prurito estén controlados, el inicio de la reducción progresiva de los corticoesteroides se debe basar en el criterio clínico. La reducción progresiva de los corticoesteroides se debe producir a lo largo de un período de al menos1mes.

Ipilimumab en combinación con nivolumab

Se ha observado erupción grave con el tratamiento con ipilimumab en combinación con nivolumab (ver sección4.8). Ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender si se producen erupciones cutáneas de Grado3 y suspenderse de forma definitiva con erupciones cutáneas de Grado4. Las erupciones cutáneas graves se deben manejar con dosis altas de corticosteroides equivalentes a dosis de1a2mg/kg/día de metilprednisolona.

Raramente, se han observado casos de SSJ y NET algunos de ellos con desenlace mortal. Si aparecen síntomas o signos de SSJ o NET, el tratamiento con ipilimumab en combinación con nivolumab se debe interrumpir y el paciente se debe derivar a una unidad especializada para su evaluación y tratamiento. Si el paciente ha desarrollado SSJ o NET con el uso de ipilimumab en combinación con nivolumab, se recomienda la interrupción permanente del tratamiento (ver sección4.2).

Reacciones neurológicas relacionadas con el sistema inmunitario

Ipilimumab en monoterapia

Ipilimumab se asocia a reacciones adversas neurológicas graves relacionadas con el sistema inmunitario. Se ha notificado el síndrome de Guillain‑Barré mortal en ensayos clínicos. También se han notificado síntomas parecidos a la miastenia gravis (ver sección4.8). Los pacientes pueden presentar debilidad muscular. También se puede producir neuropatía sensitiva.

Se deben evaluar los casos de neuropatía motora, debilidad muscular o neuropatía sensitiva inexplicados que duran>4días y se deben descartar las causas no inflamatorias como la progresión de la enfermedad, las infecciones, los síndromes metabólicos y la medicación concomitante. En pacientes con neuropatía moderada (de Grado2) (motora con o sin componente sensitivo) probablemente relacionada con ipilimumab, se debe suspender la dosis programada. Si los síntomas neurológicos se resuelven hasta el nivel basal, el paciente puede reanudar el tratamiento con ipilimumab (ver sección4.2).

Ipilimumab se debe suspender permanentemente en pacientes con neuropatía sensitiva grave (Grado3o4) en la que se sospeche relación con ipilimumab (ver sección4.2). Se debe tratar a los pacientes de acuerdo con las directrices de la institución para el manejo de la neuropatía sensitiva y se debe iniciar inmediatamente tratamiento con corticoesteroides intravenosos (p. ej., metilprednisolona2mg/kg/día).

Los signos progresivos de neuropatía motora se deben considerar relacionados con el sistema inmunitario y tratarse en consecuencia. Ipilimumab se debe suspender permanentemente en pacientes con neuropatía motora grave (Grado3o4) independientemente de su causalidad (ver sección4.2).

Nefritis e insuficiencia renal inmunorrelacionadas

Ipilimumab en combinación con nivolumab

Se han observado nefritis grave e insuficiencia renal, con el tratamiento con ipilimumab en combinación con nivolumab (ver sección4.8). Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de nefritis o insuficiencia renal. La mayoría de los pacientes presentan un aumento asintomático de la creatinina sérica. Se deben descartar etiologías relacionadas con la enfermedad.

En el caso del aumento de la creatinina sérica de Grado4, suspender de forma permanente ipilimumab en combinación con nivolumab e iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de1a2mg/kg/día de metilprednisolona.

En el caso del aumento de la creatinina sérica de Grado2 o3, suspender de forma permanente ipilimumab en combinación con nivolumab e iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de0,5a1mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se produzca la mejoría, se debe reiniciar ipilimumab en combinación con nivolumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, aumentar la dosis equivalente de1a2mg/kg/día de metilprednisolona y suspender ipilimumab en combinación con nivolumab de forma permanente.

Endocrinopatía relacionada con el sistema inmunitario

Ipilimumab en monoterapia

Ipilimumab puede causar inflamación de los órganos del sistema endocrino, manifestándose como hipofisitis, hipopituitarismo, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo 1 y cetoacidosis diabética (ver las secciones4.2y4.8), y los pacientes pueden acudir con síntomas inespecíficos, que pueden simular otras causas como las metástasis cerebrales o una enfermedad subyacente. La presentación clínica más frecuente incluye cefalea y cansancio. Los síntomas pueden incluir también defectos del campo visual, alteraciones de la conducta, alteraciones de los electrolitos e hipotensión. Se debe descartar la crisis suprarrenal como causa de los síntomas del paciente. La experiencia clínica con endocrinopatías asociadas a ipilimumab es limitada.

En pacientes que recibieron monoterapia con ipilimumab a dosis de3mg/kg en el estudio MDX010‑20, el tiempo hasta la aparición de endocrinopatía de moderada a muy grave (Grado2‑4) relacionada con el sistema inmunitario osciló entre7ycasi20semanas desde el comienzo del tratamiento. Las endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario observadas en ensayos clínicos generalmente se controlaron con tratamiento inmunosupresor y tratamiento hormonal sustitutivo.

Si existen signos de crisis suprarrenal como deshidratación grave, hipotensión o shock, se recomienda la administración inmediata de corticoesteroides intravenosos con actividad mineralocorticoide y se debe evaluar al paciente por si existe sepsis o infección. Si existen signos de insuficiencia suprarrenal pero el paciente no está en crisis suprarrenal, se deben considerar más investigaciones, incluyendo evaluaciones de laboratorio y de imagen. La evaluación de los resultados de laboratorio para estudiar la función endocrina se puede hacer antes de comenzar el tratamiento con corticoesteroides. Si las pruebas de imagen de la hipófisis o las pruebas de laboratorio de la función endocrina son anormales, se recomienda un ciclo corto de tratamiento con corticoesteroides a dosis altas (p. ej., dexametasona4mg cada seishoras o equivalente) para tratar la inflamación de la glándula afectada y se debe suspender la dosis programada de ipilimumab (ver sección4.2). Actualmente se desconoce si el tratamiento con corticoesteroides revierte la insuficiencia glandular. También es necesario iniciar tratamiento hormonal sustitutivo, que podría tener que mantenerse a largo plazo.

Para la diabetes sintomática, se debe suspender ipilimumab e iniciar tratamiento de sustitución con insulina, si fuese necesario. Se debe continuar monitorizando la glucosa en sangre para garantizar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución de insulina adecuado. Ipilimumab se debe suspender de forma permanente por diabetes que pueda resultar potencialmente mortal.

Una vez que los síntomas o las anomalías de laboratorio estén controlados y haya una mejoría general evidente del paciente, se puede reanudar el tratamiento con ipilimumab y el inicio de la reducción progresiva de los corticoesteroides se debe basar en el criterio clínico. La reducción progresiva de los corticoesteroides se debe producir a lo largo de un período de al menos 1mes.

Ipilimumab en combinación con nivolumab

Se han observado endocrinopatías graves, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal (incluida insuficiencia corticosuprarrenal secundaria), hipofisitis (incluido hipopituitarismo), diabetes mellitus, y cetoacidosis diabética asociadas a ipilimumab en combinación con nivolumab (ver sección4.8).

Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de endocrinopatías e hiperglucemias y para evaluar los cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, de forma periódica durante el tratamiento y como esté indicado en función de su evaluación clínica). Los pacientes pueden presentar fatiga, cefalea, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión o síntomas no específicos que se pueden parecer a otras causas como metástasis cerebrales u otra enfermedad subyacente. A menos que otra etiología alternativa se haya identificado, los signos y síntomas de endocrinopatías se deben considerar inmunorrelacionados.

Para hipotiroidismo sintomático, ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender e iniciar tratamiento de sustitución con hormona tiroidea si fuese necesario. Para hipertiroidismo sintomático, ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender e iniciar tratamiento con medicación antitiroidea si fuese necesario. También se puede considerar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente entre1y2mg/kg/día de metilprednisolona, si se sospechase inflamación aguda del tiroides. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar ipilimumab en combinación con nivolumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuese necesario. La monitorización de la función tiroidea debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado. Ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender de forma permanente por hipertiroidismo o hipotiroidismo que puedan resultar potencialmente mortales.

Para insuficiencia suprarrenal sintomática de Grado2, ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender e iniciar tratamiento fisiológico de sustitución con corticosteroides si fuese necesario. Ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender de forma permanente por insuficiencia suprarrenal grave (Grado3) o por insuficiencia suprarrenal que pueda resultar potencialmente mortal (Grado4). La monitorización de la función suprarrenal y los niveles hormonales debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución con corticosteroides adecuado.

Para hipofisitis sintomática de Grado2o3, ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender e iniciar tratamiento de sustitución hormonal si fuese necesario. También se podría considerar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente entre1y2mg/kg/día de metilprednisolona si se sospecha inflamación aguda de la glándula pituitaria. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar ipilimumab en combinación con nivolumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuese necesario. Ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender de forma permanente por hipofisitis que pueda resultar potencialmente mortal (Grado4). La monitorización de la función de la hipófisis y de los niveles hormonales debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado.

Para diabetes sintomática ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender e iniciar tratamiento de sustitución con insulina si fuese necesario. La monitorización de la glucosa en sangre debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución de insulina adecuado. Ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender de forma permanente por diabetes que pueda resultar potencialmente mortal.

Reacción a la perfusión

Ipilimumab en monoterapia o en combinación con nivolumab

Se han notificado reacciones graves a la perfusión en los ensayos clínicos de ipilimumab o ipilimumab en combinación con nivolumab (ver sección4.8). En caso de una reacción a la perfusión grave o que pueda resultar potencialmente mortal, la perfusión de ipilimumab o ipilimumab en combinación con nivolumab se deben interrumpir y se debe administrar tratamiento médico adecuado. Los pacientes con reacciones a la perfusión leves o moderadas pueden recibir ipilimumab o ipilimumab en combinación con nivolumab con una estrecha vigilancia y uso de premedicación de acuerdo a las guías locales de tratamiento profiláctico de las reacciones a la perfusión.

Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

Ipilimumab en monoterapia

En pacientes tratados con monoterapia de ipilimumab3mg/kg en el estudio MDX010‑20, se han notificado las siguientes reacciones adversas, presuntamente relacionadas con el sistema inmunitario: uveítis, eosinofilia, elevación de la lipasa y glomerulonefritis. Además, se han notificado iritis, anemia hemolítica, elevaciones de la amilasa, fallo multiorgánico y neumonitis en pacientes tratados con ipilimumab3mg/kg+vacuna peptídicagp100 en el estudio MDX010‑20. Se han notificado casos de Síndrome de Vogt‑Koyanagi‑Harada, desprendimiento seroso de la retina y cistitis no infecciosa posteriores a la comercialización del medicamento (ver secciones4.2 y4.8).

Si son graves (Grado3o4), estas reacciones pueden precisar tratamiento inmediato con corticoesteroides sistémicos a dosis altas y suspensión permanente del tratamiento con ipilimumab (ver sección4.2). En el caso de la uveítis, la iritis, el desprendimiento seroso de la retina o la epiescleritis relacionadas con ipilimumab, se deben considerar médicamente indicados los colirios con corticoesteroides tópicos. Se ha notificado pérdida de visión transitoria en pacientes con inflamaciones oculares relacionadas con ipilimumab.

Tras la comercialización se ha notificado el rechazo de trasplantes de órganos sólidos en pacientes tratados con ipilimumab. El tratamiento con ipilimumab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes se debe tener en cuenta el beneficio del tratamiento con ipilimumab frente al riesgo de un posible rechazo del órgano.

Ipilimumab en monoterapia o en combinación con un inhibidor de PD‑1 o PD‑L1

Se ha observado linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) con ipilimumab en monoterapia e ipilimumab en combinación con un inhibidor de PD‑1 o PD‑L1 (incluyendo nivolumab). Se debe tener precaución al administrar ipilimumab en monoterapia o en combinación con un inhibidor de PD‑1 o PD‑L1. Si se confirma la LHH, se debe interrumpir la administración de ipilimumab o ipilimumab en combinación con un inhibidor de PD‑1 o PD‑L1 y se debe iniciar el tratamiento para la LHH.

Ipilimumab en combinación con nivolumab

Las siguientes reacciones adversas inmunorrelacionadas se notificaron en menos del1% de los pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab en ensayos clínicos con diversas dosis y tipos de tumores: pancreatitis, uveítis, desmielinización, neuropatía autoinmune (incluidas parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente), síndrome de Guillain‑Barré, miastenia gravis, síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis, síndrome miasténico, meningitis aséptica, encefalitis, gastritis, sarcoidosis, duodenitis, miositis, miocarditis, rabdomiolisis y mielitis. Tras la comercialización se han notificado casos de Síndrome de Vogt‑Koyanagi‑Harada, desprendimiento seroso de la retina y cistitis no infecciosa (ver secciones4.2 y4.8). Se ha notificado pérdida de visión transitoria en pacientes con inflamaciones oculares relacionadas con ipilimumab.

Para sospecha de reacciones adversas inmunorrelacionadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar su etiología y excluir otras causas. De acuerdo a la gravedad de las reacciones adversas, ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender e iniciar tratamiento con corticosteroides. Una vez que se produzca la mejoría, se debe reiniciar ipilimumab en combinación con nivolumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Ipilimumab en combinación con nivolumab se deben suspender de forma permanente si se produce cualquier reacción adversa inmunorrelacionada grave, recurrente y ante cualquier reacción adversa inmunorrelacionada que pueda ser potencialmente mortal.

Se han notificado casos de miotoxicidad (miositis, miocarditis y rabdomiolisis), algunos de ellos con desenlace mortal, con ipilimumab en combinación con nivolumab. Si un paciente desarrolla signos y síntomas de miotoxicidad, se debe llevar a cabo una estrecha vigilancia y el paciente se debe derivar a un especialista para su evaluación y tratamiento sin retraso. Teniendo en cuenta la gravedad de la miotoxicidad, ipilimumab en combinación con nivolumab, se deben suspender o interrumpir (ver sección4.2), y se debe instaurar el tratamiento adecuado.

El diagnóstico de miocarditis requiere un alto índice de sospecha. Se debe evaluar a los pacientes con síntomas cardíacos o cardio‑pulmonares para detectar una posible miocarditis. Si se sospecha de miocarditis, se debe iniciar pronto el tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (prednisona de 1a2mg/kg/día o metilprednisolona de 1a2mg/kg/día) y solicitar lo antes posible una consulta con cardiología para realizar las pruebas diagnósticas de acuerdo a las guías clínicas vigentes. Una vez establecido el diagnóstico de miocarditis, el tratamiento con ipilimumab en combinación con nivolumab se debe detener o suspender de forma permanente (ver sección4.2).

Se han notificado casos de síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis (que se presenta como una superposición de dos o tres de estas afecciones), algunos con desenlace mortal, con ipilimumab en combinación con nivolumab. Un reconocimiento temprano y un tratamiento agresivo son esenciales para controlar la morbilidad asociada y el riesgo de mortalidad.

Para el síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis de Grado3 o Grado4, se debe suspender permanentemente el tratamiento con ipilimumab en combinación con nivolumab (ver sección4.2). Se iniciará el tratamiento con corticosteroides si está clínicamente indicado.

Para el síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis de Grado2, se suspenderá temporalmente el tratamiento con ipilimumab en combinación con nivolumab y se iniciará el tratamiento con corticosteroides si está clínicamente indicado (ver sección4.2). Una vez que se produzca la mejoría, se puede considerar reanudar el tratamiento con nivolumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, la dosis de corticosteroides se debe ajustar según esté clínicamente indicado, y se debe suspender de forma permanente el tratamiento con ipilimumab en combinación con nivolumab.

Precauciones específicas de la enfermedad

Melanoma

Los pacientes con melanoma ocular, melanoma primario en SNC, y con metástasis cerebrales activas no fueron incluidos en el ensayo MDX010‑20 (ver sección5.1).

Los pacientes con melanoma ocular no se incluyeron en el ensayo clínico CA184‑169. Sin embargo, los pacientes con metástasis cerebrales se incluyeron en este estudio, si no presentaban síntomas neurológicos relacionados con lesiones cerebrales metastásicas y si no requerían o no recibían tratamiento sistémico con corticosteroides en los 10días previos al inicio del tratamiento con ipilimumab (ver sección5.1).

No se incluyeron pacientes con melanoma ocular, metástasis cerebrales activas y tratamiento previo con ipilimumab en el ensayo pediátrico CA184070 (ver sección5.1).

No se incluyeron pacientes con melanoma ocular, metástasis cerebrales activas y tratamiento previo con CTLA‑4, PD‑1, PD‑L1 o agentes diana CD137 en el ensayo pediátrico CA184178 (ver sección5.1).

Se excluyeron de los ensayos clínicos de ipilimumab en combinación con nivolumab, los pacientes con un estado funcional basal≥2, metástasis cerebrales activas o enfermedad autoinmune, y pacientes que hayan recibido inmunosupresores sistémicos antes de su entrada en un ensayo. Se excluyeron de los ensayos clínicos de melanoma, los pacientes con melanoma ocular/uveal. Ante la ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de valorar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

En comparación con nivolumab en monoterapia se ha establecido un aumento de la SLP para la combinación de ipilimumab con nivolumab, solo en los pacientes con baja expresión de PD‑L1 en el tumor. La mejora en SG fue similar entre ipilimumab en combinación con nivolumab y nivolumab en monoterapia en pacientes con alta expresión de PD‑L1 en el tumor (PD‑L1≥1%). Antes de iniciar el tratamiento con la combinación, se aconseja a los prescriptores que evalúen de forma cuidadosa tanto a los pacientes individualmente como a las características del tumor, teniendo en cuenta los beneficios observados y la toxicidad de la combinación con respecto a nivolumab en monoterapia (ver las secciones4.8 y5.1).

Uso de ipilimumab en combinación con nivolumab en pacientes con melanoma con enfermedad de rápida progresión

Los médicos deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de ipilimumab en combinación con nivolumab antes de iniciar el tratamiento en pacientes con enfermedad de rápida progresión (ver sección5.1).

Carcinoma de células renales

Se excluyeron de los ensayos clínicos de ipilimumab en combinación con nivolumab los pacientes con cualquier antecedente de metástasis cerebrales concurrentes, enfermedad autoinmune activa o situación clínica que requiriera inmunosupresión sistémica (ver las secciones4.5 y5.1). Ante la ausencia de datos, ipilimumab en combinación con nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de valorar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

Cáncer de pulmón no microcítico

Los pacientes con una enfermedad autoinmune activa, enfermedad pulmonar intersticial sintomática, condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica, metástasis cerebrales activas (no tratadas), que hubieran recibido tratamiento sistémico previo para enfermedad avanzada, o que tuvieran mutaciones sensibilizantes de EGFR o translocación ALK se excluyeron del ensayo pivotal para el tratamiento en primera línea del CPNM (ver secciones4.5 y5.1). Los datos disponibles en la población de edad avanzada (≥75años de edad) son limitados (ver sección5.1). En estos pacientes, ipilimumab en combinación con nivolumab y quimioterapia se debe utilizar con precaución después de valorar cuidadosamente el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

Mesotelioma pleural maligno

Los pacientes con mesotelioma con origen en peritoneo, pericardio, testículos, o túnica vaginal, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad autoinmune activa, situación clínica que requiera inmunosupresión sistémica, y metástasis cerebrales (a menos que hayan sido resecadas quirúrgicamente o tratadas con radioterapia estereotáctica y sin evolución dentro de los 3meses previos a su inclusión en el ensayo) se excluyeron del ensayo pivotal en el tratamiento de primera línea del MPM (ver secciones4.5 y5.1). Ante la ausencia de datos, ipilimumab en combinación con nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de valorar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

Cáncer colorrectal dMMR o MSI‑H

Se excluyeron de los ensayos clínicos de CRC metastásico dMMR o MSI‑H, los pacientes con estado funcional basal≥2, metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas, enfermedad autoinmune activa, o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica (ver secciones4.5 y5.1). Ante la ausencia de datos, ipilimumab en combinación con nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de valorar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

Carcinoma de células escamosas de esófago

Se excluyeron del ensayo clínico en CCEE los pacientes con un estado funcional basal ≥2, cualquier antecedente de metástasis cerebrales concurrentes, enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica o con alto riesgo de sangrado o fístula debido a la aparente invasión tumoral de los órganos adyacentes al tumor esofágico (ver secciones4.5y5.1). En ausencia de datos, ipilimumab en combinación nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de valorar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo en cada paciente.

En el ensayo de primera línea del CCEE, se observó un mayor número de muertes dentro de los 4meses con ipilimumab en combinación con nivolumab en comparación con la quimioterapia. Los profesionales sanitarios deben considerar el inicio tardío del efecto de ipilimumab en combinación con nivolumab antes de iniciar el tratamiento en pacientes con peor pronóstico y/o enfermedad agresiva (ver sección5.1).

Carcinoma hepatocelular

Se excluyeron del ensayo clínico de CHC los pacientes con un estado funcional basal ECOG ≥2, trasplante hepático previo, enfermedad hepática claseC según la escala Child‑Pugh, antecedentes de metástasis cerebrales concurrentes, antecedentes de encefalopatía hepática (dentro de los 12meses de la aleatorización), ascitis clínicamente relevante, infección por el VIH, o coinfección activa por el virus de la hepatitisB (VHB) y el virus de la hepatitisC (VHC) o por el VHB y el virus de la hepatitisD (VHD), enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica (ver secciones4.5y5.1). Se dispone de datos limitados en pacientes con CHC y Child‑Pugh B. Ante la ausencia de datos, ipilimumab en combinación con nivolumab seguido de nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

En el CHC, se observó un mayor número de muertes en el plazo de 6meses con ipilimumab en combinación con nivolumab en comparación con lenvatinib o sorafenib. Las características de peor pronóstico pueden asociarse a un mayor riesgo de muerte. Los médicos deben tener en cuenta este riesgo antes de iniciar el tratamiento con ipilimumab en combinación con nivolumab en pacientes con características de peor pronóstico.

Pacientes con enfermedad autoinmune

Los pacientes con historia de enfermedad autoinmune (distinta de vitíligo y con deficiencias endocrinas adecuadamente controladas tales como hipotiroidismo) incluyendo aquellas que precisan tratamiento inmunosupresor sistémico por una enfermedad autoinmune activa preexistente o para el mantenimiento de un injerto tras un trasplante no se han evaluado en ensayos clínicos. Ipilimumab es un potenciador de los linfocitosT que activa la respuesta inmunitaria (ver sección5.1) y podría interferir con el tratamiento inmunosupresor, conduciendo a una exacerbación de la enfermedad subyacente o un aumento del riesgo de rechazo del injerto. Se debe evitar el tratamiento con ipilimumab en pacientes con enfermedad autoinmune activa grave en los que una mayor activación inmunitaria podría ser potencialmente mortal de forma inminente. En otros pacientes con historia de enfermedad autoinmune, ipilimumab debe usarse con precaución después de una cuidadosa consideración del beneficio/riesgo potencial de forma individual.

Pacientes con dieta controlada de sodio

Este medicamento contiene 23mg de sodio por vial de 10ml y 92mg de sodio por vial de 40ml, equivalente a 1,15% y 4,60% respectivamente de la ingesta máxima diaria de 2g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. Esto se debe tener en consideración al tratar a pacientes con una dieta controlada de sodio.

Administración conjunta con vemurafenib

En un ensayo clínico de Fase1, se notificaron elevaciones asintomáticas de Grado3 de transaminasas (ALT/AST>5×ULN) y de bilirrubina (bilirrubina total>3×ULN) con la administración conjunta de ipilimumab (3mg/kg) y vemurafenib (960mgBID o 720mgBID). De acuerdo a estos datos preliminares, no se recomienda la administración conjunta de ipilimumab y vemurafenib.

Administración secuencial con vemurafenib

En un ensayo clínico de Fase2, el tratamiento secuencial con vemurafenib seguido por 10mg/kg de ipilimumab en pacientes con melanoma metastásico BRAF mutado mostró una incidencia más alta de reacciones adversas cutáneas de Grado3+ que con ipilimumab solo. Se debe tener precaución cuando ipilimumab se administra tras vemurafenib.

Población pediátrica

Se dispone de datos limitados de seguridad, pero no a largo plazo, sobre el uso de ipilimumab en adolescentes a partir de 12años de edad.

En niños menores de 12años de edad los datos son muy limitados. Por lo tanto, ipilimumab no se debe usar en niños menores de 12años de edad.

Antes de iniciar el tratamiento en monoterapia con ipilimumab en adolescentes a partir de 12años de edad, se recomienda a los médicos evaluar cuidadosamente al paciente de forma individual, teniendo en cuenta los datos limitados disponibles, los beneficios observados y la toxicidad de la monoterapia con ipilimumab en la población pediátrica (ver las secciones4.8 y5.1).

Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano que no se metaboliza por las enzimas del citocromoP450(CYP) u otras enzimas metabolizadoras de medicamentos.

Se realizó un estudio de interacción en adultos de medicamentos con ipilimumab administrado solo o en combinación con quimioterapia (dacarbacina o paclitaxel/carboplatino) para evaluar la interacción con las isoenzimas CYP (concretamente CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8, y CYP3A4) en pacientes con melanoma avanzado naive a cualquier tratamiento. No se observaron interacciones farmacocinéticas relevantes entre ipilimumab y paclitaxel/carboplatino, dacarbacina o su metabolito, 5‑aminoimidazol‑4‑carboxamida (AIC).

Otras formas de interacción

Corticoesteroides

Se debe evitar el uso de corticoesteroides sistémicos en el nivel basal, antes de comenzar el tratamiento con ipilimumab, debido a su posible interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de ipilimumab. Sin embargo, se pueden utilizar corticoesteroides sistémicos u otros inmunosupresores una vez iniciado el tratamiento con ipilimumab para tratar reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. El uso de corticoesteroides sistémicos después de comenzar el tratamiento con ipilimumab no parece alterar la eficacia de ipilimumab.

Anticoagulantes

Es conocido que el uso de anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Puesto que la hemorragia gastrointestinal es una reacción adversa de ipilimumab (ver sección4.8), los pacientes que requieran tratamiento anticoagulante concomitante deberían monitorizarse cuidadosamente.

Embarazo

No hay datos sobre el uso de ipilimumab en mujeres embarazadas. Los estudios sobre la reproducción animal han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección5.3). La IgG1humana atraviesa la barrera placentaria. Se desconoce el riesgo potencial del tratamiento para el desarrollo fetal. YERVOY no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres con capacidad fértil que no utilicen anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio clínico sea mayor que el posible riesgo.

Lactancia

Se ha demostrado que ipilimumab está presente a niveles muy bajos en la leche de los monos cynomolgus tratados durante el embarazo. Se desconoce si ipilimumab se secreta en la leche materna. La secreción de las IgGs en la leche materna es generalmente limitada y además las IgGs tienen una biodisponibilidad oral baja. No se espera una exposición sistémica significativa de los lactantes y no se prevén efectos en el recién nacido/lactante a través de la lactancia. Sin embargo, debido al potencial de reacciones adversas en los lactantes, se debe tomar una decisión sobre si se interrumpe la lactancia o se interrumpe el tratamiento con YERVOY teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el bebé y el beneficio del tratamiento con YERVOY para la mujer.

Fertilidad

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de ipilimumab sobre la fertilidad. Por tanto, se desconoce el efecto de ipilimumab sobre la fertilidad masculina y femenina.

La influencia de YERVOY sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

Debido a las posibles reacciones adversas como el cansancio (ver sección4.8), se debe advertir a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar máquinas hasta que estén seguros de que ipilimumab no les afecta negativamente.

Ipilimumab en monoterapia (ver sección4.2)

a. Resumen del perfil de seguridad

Se ha administrado ipilimumab aproximadamente a10000pacientes en un programa clínico en el que se ha evaluado su uso en diversas dosis y en distintos tipos tumorales. A menos que se especifique otra cosa, los datos siguientes reflejan la exposición a ipilimumab a una dosis de3mg/kg en ensayos clínicos de melanoma. En el estudio de Fase3 MDX010‑20 (ver sección5.1), los pacientes recibieron una mediana de4dosis (rango1‑4).

Ipilimumab se suele asociar a reacciones adversas que se producen por un aumento o un exceso de actividad inmunitaria. La mayoría de ellas, incluidas las reacciones graves, se resolvieron después de iniciarse un tratamiento médico adecuado o con la retirada de ipilimumab (ver sección4.4 para el tratamiento de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario).

En pacientes que recibieron monoterapia con ipilimumab a dosis de3mg/kg en el estudio MDX010‑20, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥10% de los pacientes) fueron diarrea, erupción, prurito, cansancio, náuseas, vómitos, disminución del apetito y dolor abdominal. La mayoría fueron de leves a moderadas (Grado1o2). Se suspendió el tratamiento con ipilimumab por reacciones adversas en el10% de los pacientes.

b. Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en pacientes con melanoma avanzado que recibieron ipilimumab a dosis de3mg/kg en ensayos clínicos (n=767) y en la vigilancia poscomercialización se presentan en la Tabla6.

Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100a<1/10); poco frecuentes (≥1/1000a<1/100); raras (≥1/10000 a<1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos de poscomercialización disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Las tasas de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario en pacientes con HLA‑A2*0201positivo que recibieron ipilimumab en el estudio MDX010‑20 fueron similares a las observadas en el programa clínico global.

El perfil de seguridad de ipilimumab3mg/kg en un grupo de pacientes naive a quimioterapia en ensayos de Fase2 y Fase3 (N=75; tratados), pacientes naive a cualquier tratamiento en dos estudios observacionales retrospectivos (N=273 y N=157), y en CA184‑169 (N=362) fue similar al perfil de seguridad de los pacientes con melanoma avanzado previamente tratados.

Los datos de seguridad de pacientes con melanoma irresecable o metastásico, tratados con ipilimumab (3mg/kg, con un seguimiento mínimo de 3años) e incluidos en el estudio observacional CA184143, prospectivo, multicéntrico (N=1151) fueron similares a los notificados en los ensayos clínicos de ipilimumab en melanoma avanzado.

Tabla6: reacciones adversas en pacientes con melanoma avanzado tratados con ipilimumab3mg/kga

Las frecuencias de las reacciones adversas presentadas en la Tabla6 pueden no ser totalmente atribuibles a ipilimumab, sino que pueden contener contribuciones de la enfermedad subyacente.

a Las frecuencias están basadas en datos agrupados de 9ensayos clínicos que investigaron la dosis de 3mg/kg de ipilimumab en melanoma.

b Incluyendo un resultado mortal.

c Se facilita información adicional sobre estas reacciones adversas potencialmente inflamatorias en la "Descripción de reacciones adversas seleccionadas" y en la sección4.4. Los datos presentados en esas secciones reflejan fundamentalmente la experiencia de un estudio de Fase3, MDX010‑20.

d Datos fuera de los 9ensayos clínicos terminados en melanoma fueron incluidos en determinaciones de frecuencia.

e Acontecimiento adverso posterior a la comercialización (ver también sección4.4).

f El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor en la columna vertebral.

g Notificados en ensayos clínicos y después de la comercialización.

h Diabetes mellitus tipo 1 que puede estar asociada con cetoacidosis diabética.

Se han notificado reacciones adversas adicionales no enumeradas en la Tabla6en pacientes que recibieron otras dosis (ya fueran<o>3mg/kg) de ipilimumab en ensayos clínicos de melanoma. Estas reacciones adicionales se produjeron con una frecuencia<1% a menos que se notifique otro dato: meningismo, miocarditis, derrame pericárdico, miocardiopatía, hepatitis autoinmune, eritema nodoso, pancreatitis autoinmune, hiperpituitarismo, hipoparatiroidismo, peritonitis infecciosa, epiescleritis, escleritis, fenómeno de Raynaud, síndrome de eritrodisestesia palmo‑plantar, síndrome de liberación de citoquinas, sarcoidosis, disminución de la gonadotropina sanguínea, leucopenia, policitemia, linfocitosis, miositis ocular, e hipoacusia neurosensorial.

El perfil de seguridad general de ipilimumab 3mg/kg en el ensayo clínico CA184‑169 (N=362) fue consistente con el establecido para ipilimumab en pacientes tratados por melanoma avanzado.

Ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia) (ver sección4.2)

a. Resumen del perfil de seguridad

Cuando ipilimumab se administre en combinación, consulte la Ficha Técnica de los otros agentes terapéuticos antes del inicio del tratamiento. Para obtener información adicional sobre el perfil de seguridad de los otros agentes terapéuticos usados en combinación con ipilimumab, consulte la Ficha Técnica correspondiente.

En el conjunto de datos agrupados de ipilimumab administrado en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia) en los distintos tipos de tumores (n=2626) con un seguimiento mínimo de 6a47meses, las reacciones adversas más frecuentes(≥10%) fueron fatiga (47%), diarrea (35%), erupción (37%), náuseas (27%), prurito (29%), dolor musculoesquelético (26%), pirexia (23%), disminución del apetito (22%), tos (21%), dolor abdominal (18%), vómitos (18%), estreñimiento (18%), artralgia (18%), disnea (17%), hipotiroidismo (16%), cefalea (15%), infección del tracto respiratorio superior (13%), edema (13%) y mareos (10%). La incidencia de reacciones adversas de Grado3‑5 fue del 66% para ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), con un 1,0% de las reacciones adversas mortales atribuibles al fármaco del ensayo. En los pacientes tratados con ipilimumab3mg/kg en combinación con nivolumab1mg/kg para el melanoma, se notificaron fatiga (62%), erupción (57%), diarrea(52%), náuseas (42%), prurito (40%), pirexia (36%) y cefalea (26%) con una tasa de incidencia ≥10% superior a las tasas de incidencia notificadas en el conjunto de datos agrupados de ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia). En los pacientes tratados con ipilimumab1mg/kg en combinación con nivolumab360mg y quimioterapia para el CPNM, se notificaron anemia (32%) y neutropenia (15%) con una tasa de incidencia ≥10% superior a las tasas de incidencia notificadas en el conjunto de datos agrupados de ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia).

b. Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos agrupados de pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia) (n=2626) y de poscomercialización se presentan en la Tabla7. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes(≥1/10); frecuentes(≥1/100 a <1/10); poco frecuentes(≥1/1000 a <1/100); raras(≥1/10000a<1/1000); muy raras(<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos de poscomercialización disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla7: reacciones adversas con ipilimumab en combinación con otros agentes terapéuticos

Las frecuencias de las reacciones adversas presentadas en la Tabla7 pueden no ser totalmente atribuibles a ipilimumab solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, sino que se pueden deber también a la enfermedad subyacente o al medicamento utilizado en combinación.

a Se han notificado casos mortales en ensayos clínicos finalizados o en curso.

b Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento de los valores de laboratorio basales. Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas; anomalías de laboratorio” a continuación.

c Erupción es un término compuesto que incluye erupción maculopaular, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, erupción folicular, erupción macular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pustular, erupción papuloescamosa, erupción vesicular, erupción generalizada, erupción exfoliativa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa, erupción nodular y penfigoide.

d Notificado también en ensayos fuera del conjunto de datos agrupados. La frecuencia se basa en la exposición durante todo el programa.

e El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, mialgia intercostal, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor en la columna vertebral.

f Acontecimiento poscomercialización (ver también sección4.4).

g Notificados en ensayos clínicos y después de la comercialización.

h Trastornos pericárdicos es un término compuesto que incluye pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardiaco y síndrome de Dressler.

i Anemia es un término compuesto que incluye, entre otras causas, anemia hemolítica y anemia autoinmune, disminución de hemoglobina, anemia por deficiencia de hierro y disminución del recuento de glóbulos rojos.

j Trastornos del liquen es un término compuesto que incluye queratosis liquenoide y liquen plano.

k Se han notificado casos de síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis (que se presenta como una superposición de dos o tres de estas afecciones), algunos con desenlace mortal (ver sección4.4).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Excepto cuando se indique otra cosa, los datos relativos a ipilimumab en monoterapia se basan en pacientes que recibieron monoterapia de ipilimumab3mg/kg (n=131) o bien ipilimumab3mg/kg en combinación con gp100(n=380) en un estudio de Fase3de melanoma avanzado (irresecable o metastásico) (MDX010‑20, ver sección5.1).

Ipilimumab en combinación se asocia con reacciones adversas inmunorrelacionadas. Con el tratamiento médico adecuado, las reacciones adversas inmunorrelacionadas se resuelven en la mayoría de los casos. Generalmente, la suspensión permanente del tratamiento fue necesaria en una mayor proporción de pacientes que recibieron ipilimumab en combinación con nivolumab que en aquellos que recibieron nivolumab en monoterapia. La Tabla8 indica el porcentaje de pacientes con reacciones adversas inmunorrelacionadas que suspendieron de forma permanente el tratamiento. Además, para los pacientes que experimentaron un acontecimiento, la Tabla8 indica el porcentaje de pacientes que requirieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40mg al día de prednisona o equivalente). Las pautas de tratamiento para estas reacciones adversas se describen en la sección4.4.

Tabla8: reacciones adversas inmunorrelacionadas que llevaron a la suspensión permanente o que requirieron dosis altas de corticosteroides

a al menos 40mg al día de prednisona o equivalente

b la frecuencia se basa en el número de pacientes que experimentaron la reacción adversa inmunorrelacionada

Reacciones gastrointestinales relacionadas con el sistema inmunitario

Ipilimumab se asocia a reacciones gastrointestinales graves relacionadas con el sistema inmunitario. Se han notificado muertes debidas a la perforación gastrointestinal en<1% de los pacientes que recibieron ipilimumab3mg/kg en combinación con gp100.

En el grupo de monoterapia con ipilimumab3mg/kg, se notificaron diarrea y colitis, de cualquier gravedad, en el27%y el8%, respectivamente. La frecuencia de diarrea grave (de Grado3o4) o colitis grave (de Grado3o4) fue del5% en cada caso. La mediana del tiempo hasta la aparición de reacciones gastrointestinales graves o mortales relacionadas con el sistema inmunitario (Grado3a5) fue de 8semanas (rango de5a13semanas) desde el comienzo del tratamiento. Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, hubo resolución (definida como una mejoría hasta una gravedad leve [Grado1] o menor o hasta el Grado basal) en la mayoría de los casos (90%), con una mediana de tiempo desde la aparición hasta la resolución de4semanas (rango de0,6a22semanas). En los ensayos clínicos, la colitis relacionada con el sistema inmunitario se asoció a evidencia de inflamación mucosa, con o sin ulceraciones e infiltración linfocitaria y neutrofílica.

Colitis inmunorrelacionada

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de diarrea o colitis fue del 26,0% (682/2626). Se notificaron casos de Grado2, Grado3 y Grado4 en 8,1% (212/2626), 6,4% (167/2626) y 0,2% (4/2626) de los pacientes, respectivamente. Dos pacientes (<0,1%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 1,4meses (rango:0,0‑48,9). La resolución se produjo en 618pacientes (91%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 2,9semanas (rango:0,1‑170,0+). En los pacientes tratados con ipilimumab 3mg/kg en combinación con nivolumab 1mg/kg para el melanoma, la incidencia de diarrea o colitis fue46,7%, incluyendo Grado2 (13,6%), Grado3 (15,8%) y Grado4 (0,4%).

Neumonitis inmunorrelacionada

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial fue 6,0%(157/2626). Se notificaron casos de Grado2, Grado3 y Grado4 en el 3,0% (78/2626), el 1,0% (27/2626) y el 0,3% (8/2626) de los pacientes, respectivamente. Cuatro pacientes (0,2%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,7meses (rango:0,1‑56,8). La resolución se produjo en 129pacientes (82,2%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,1semanas (rango:0,1+‑149,3+).

Hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario

Ipilimumab se asocia a hepatotoxicidad grave relacionada con el sistema inmunitario. Se ha notificado insuficiencia hepática mortal en<1%de los pacientes que recibieron ipilimumab a dosis de3mg/kg en monoterapia.

Se comunicaron elevaciones de la AST y la ALT de cualquier gravedad en el1% y el2% de los pacientes, respectivamente. No hubo informes de elevación grave de AST o ALT (Grado3o4). El tiempo hasta la aparición de hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario de moderada a grave o mortal (Grado2a5) osciló de3a9semanas desde el comienzo del tratamiento. Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, el tiempo hasta la resolución osciló entre0,7y 2semanas. En los ensayos clínicos, las biopsias hepáticas obtenidas de pacientes con hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario mostraron pruebas de inflamación aguda (neutrófilos, linfocitos y macrófagos).

En pacientes que reciben ipilimumab a dosis más altas que las recomendadas en combinación con dacarbacina, la hepatotoxicidad relacionada con el sistema inmunitario, se produce más frecuentemente que en pacientes que reciben3mg/kg de ipilimumab en monoterapia.

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 21,2% (556/2626). Se notificaron casos de Grado2, Grado3 y Grado4 en el 5,0% (132/2626), el 8,3% (218/2626) y el 1,3% (34/2626) de los pacientes, respectivamente. Siete pacientes (0,3%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 1,5meses (rango:0,0‑36,6). La resolución se produjo en 482pacientes (87,0%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 5,9semanas (rango:0,1‑175,9+). En los pacientes tratados con ipilimumab 3mg/kg en combinación con nivolumab 1mg/kg para el melanoma, la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 30,1%, incluyendo Grado2 (6,9%), Grado3 (15,8%) y Grado4 (1,8%). En los pacientes tratados con ipilimumab 3mg/kg en combinación con nivolumab 1mg/kg para el CHC, la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 34,3%, incluyendo Grado2 (8,4%), Grado3 (14,2%) y Grado4 (2,7%).

Reacciones adversas cutáneas relacionadas con el sistema inmunitario

Ipilimumab se asocia con reacciones adversas cutáneas graves que podrían estar relacionadas con el sistema inmunitario. Se ha notificado necrólisis epidérmica tóxica mortal (incluyendo SSJ) en<1% de los pacientes que recibieron ipilimumab en combinación con gp100(ver sección5.1). Se ha notificado raramente síndrome DRESS, reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos con ipilimumab en ensayos clínicos y durante su utilización con posterioridad a su comercialización. Se han notificado casos incidentales de penfigoide durante el uso posterior a la comercialización.

En el grupo de monoterapia con ipilimumab3mg/kg, se notificaron erupción y prurito de cualquier gravedad en el26%de los pacientes. La erupción y el prurito inducidos por ipilimumab fueron fundamentalmente leves (Grado1) o moderados (Grado2) y respondieron al tratamiento sintomático. La mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones adversas cutáneas de moderadas a graves o mortales (Grado2a5) fue de 3semanas desde el comienzo del tratamiento (rango de0,9a16semanas). Con las directrices de manejo especificadas en el protocolo, se produjo la resolución en la mayoría de los casos (87%), con una mediana de tiempo desde la aparición hasta la resolución de5semanas (rango de 0,6a29semanas).

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de erupción fue del 46,1%(1210/2626). Se notificaron casos de Grado2, Grado3 y Grado4 en el 14,3% (375/2626), el 4,6% (120/2626) y 0,1% (3/2626) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 0,7meses (rango:0,0‑33,8). La resolución se produjo en 843pacientes (70%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 12,1semanas (rango:0,1‑268,7+). En los pacientes tratados con ipilimumab 3mg/kg en combinación con nivolumab 1mg/kg para el melanoma, la incidencia de erupción fue del 65,2%, incluyendo Grado2 (20,3%) y Grado3 (7,8%).

Reacciones neurológicas relacionadas con el sistema inmunitario

Ipilimumab se asocia a reacciones neurológicas graves relacionadas con el sistema inmunitario. Se ha notificado síndrome de Guillain‑Barré en<1% de los pacientes que recibieron ipilimumab3mg/kg en combinación con gp100. También se han notificado síntomas parecidos a la miastenia gravis en<1% de los pacientes que recibieron dosis más elevadas de ipilimumab en ensayos clínicos.

Nefritis e insuficiencia renal inmunorrelacionadas

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue del 5,4%(141/2626). Se notificaron casos de Grado2, Grado3 y Grado4 en el 2,0% (52/2626), el 0,8% (21/2626) y el 0,4% (11/2626) de los pacientes, respectivamente. Dos pacientes (<0,1%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,6meses (rango:0,0‑34,8). La resolución se produjo en 110pacientes (78,0%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 5,9semanas (rango:0,1‑172,1+).

Endocrinopatía relacionada con el sistema inmunitario

En el grupo de monoterapia con ipilimumab3mg/kg, se notificó hipopituitarismo de cualquier gravedad en el4%de los pacientes. Se comunicaron insuficiencia suprarrenal, hipertiroidismo e hipotiroidismo de cualquier gravedad en el 2% de los pacientes en cada caso. La frecuencia de hipopituitarismo grave (Grado3o4) fue del 3% de los pacientes. El tiempo hasta la aparición de endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario de moderadas a muy graves (Grado2a4) osciló entre7ycasi20semanas desde el comienzo del tratamiento. Las endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario observadas en ensayos clínicos generalmente se controlaron con tratamiento hormonal sustitutivo.

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de trastornos tiroideos fue del23,2%(608/2626). Se notificaron casos de trastornos tiroideos de Grado2 y Grado3 en el 12,7% (333/2626) y el 1,0% (27/2626) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipofisitis de Grado2y Grado3(incluyendo hipofisitis linfocítica) en el 1,9%(49/2626) y el 1,5%(40/2626) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipopituitarismo de Grado2 y Grado3 en el 0,6% (16/2626) y el 0,5% (13/2626) de los pacientes, respectivamente. Se produjo insuficiencia suprarrenal de Grado2, Grado3 y Grado4 (incluyendo insuficiencia adrenocortical secundaria, insuficiencia adrenocortical aguda, disminución en sangre de la corticotropina e insuficiencia suprarrenal inmunomediada) en el 2,7%(72/2626), el 1,6%(43/2626) y el 0,2%(4/2626) de los pacientes, respectivamente. Se produjo diabetes mellitus de Grado1, Grado2, Grado3 y Grado4 (incluyendo diabetes mellitus tipo1 y cetoacidosis diabética) en el <0,1% (1/2626), el 0,3% (8/2626), 0,3% (7/2626) y el 0,2% (6/2626) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue 2,1meses (rango:0,0‑28,1). La resolución se produjo en 297pacientes (40,0%). El tiempo hasta la resolución varió de0,3hasta257,1+semanas.

Reacciones a la perfusión

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 4,5% (118/2626). Se notificaron casos de Grado1, Grado2, Grado3 y Grado4 en el 1,9% (49/2626), el 2,4% (62/2626), el 0,2% (6/2626) y <0,1% (1/2626)de los pacientes, respectivamente. En los pacientes con MPM tratados con ipilimumab 1mg/kg en combinación con nivolumab 3mg/kg, la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue 12%.

Inmunogenicidad

Menos del2% de los pacientes con melanoma avanzado que recibieron ipilimumab en los ensayos clínicos de Fase2y3 desarrollaron anticuerpos frente a ipilimumab. Ninguno tuvo hipersensibilidad o reacciones anafilácticas relacionadas con la perfusión o peri perfusionales. No se detectaron anticuerpos neutralizantes frente a ipilimumab. En conjunto, no se observó ninguna asociación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y las reacciones adversas.

De los pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab y evaluables para la presencia de anticuerpos anti‑ipilimumab, la incidencia de anticuerpos anti‑ipilimumab osciló de 6,3 a 13,7%. Los anticuerpos neutralizadores frente a ipilimumab oscilaron de 0 a 0,4%. De los pacientes que fueron tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab y quimioterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos anti‑ipilimumab o anticuerpos neutralizantes frente a ipilimumab, la incidencia de anticuerpos anti‑ipilimumab fue 7,5% y la de anticuerpos neutralizantes frente a ipilimumab fue 1,6%. De los pacientes evaluables para la presencia de anticuerpos anti‑nivolumab, la incidencia de anticuerpos anti‑nivolumab fue 26% con nivolumab 3mg/kg en combinación con ipilimumab 1mg/kg cada 3semanas, 24,9% con nivolumab 3mg/kg cada 2semanas en combinación con ipilimumab 1mg/kg cada 6semanas, 37,8% con nivolumab 1mg/kg en combinación con ipilimumab 3mg/kg cada 3semanas y 33,8% con nivolumab 360mg cada 3semanas en combinación con ipilimumab 1mg/kg cada 6semanas y quimioterapia. La incidencia de anticuerpos neutralizantes frente a nivolumab fue 0,8% con nivolumab 3mg/kg en combinación con ipilimumab 1mg/kg cada 3semanas, 1,5% con nivolumab 3mg/kg cada 2semanas en combinación con ipilimumab 1mg/kg cada 6semanas, 4,6% con nivolumab 1mg/kg en combinación con ipilimumab 3mg/kg cada 3semanas y 2,6% con nivolumab 360mg cada 3semanas en combinación con ipilimumab 1mg/kg cada 6semanas y quimioterapia.

Cuando se administró en combinación con nivolumab, el CL de ipilimumab no cambió en presencia de anticuerpos anti‑ipilimumab y no hubo evidencia de alteración del perfil de seguridad.

Anomalías de laboratorio

En pacientes tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab (con o sin quimioterapia), la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de laboratorio de Grado3o4 fue la siguiente: 4,8%para anemia, 1,8% para trombocitopenia, 2,2% para leucopenia, 6,9% para linfopenia, 3,3% para neutropenia, 2,7% para elevación de la fosfatasa alcalina, 9,8% para elevación de la AST, 9,3% para elevación de la ALT, 2,3% para elevación de la bilirrubina total, 1,8% para elevación de la creatinina, 1,4% para hipoalbuminemia, 7,1% para hiperglucemia, 0,7% para hipoglucemia, 7,8% para elevación de la amilasa, 16,3% para elevación de la lipasa, 0,8% para hipocalcemia, 0,2% para hipernatremia, 0,8% para hipercalcemia, 2,0% para hiperpotasemia, 0,8% para hipermagnesemia, 0,4% para hipomagnesemia, 3,0% para hipopotasemia y 8,7% para hiponatremia.

En los pacientes tratados con ipilimumab 3mg/kg en combinación con nivolumab 1mg/kg para el melanoma, una mayor proporción de pacientes experimentaron un empeoramiento de la elevación de la ALT desde el nivel basal hasta Grado3o4 (15,3%).

Población pediátrica

Ipilimumab en monoterapia

No se notificaron nuevas reacciones adversas a medicamentos en adolescentes a partir de 12años de edad.

En el estudio CA184070, no se notificaron reacciones adversas inmunorrelacionadas (irRA) de ≥Grado3 para los pacientes de 12años de edad o mayores que fueron tratados con ipilimumab 3mg/kg. Se notificaron en dos (25%) de 8 los pacientes tratados con 5mg/kg y 1 (11,1%) de los 9pacientes tratados con 10mg/kg acontecimientos de Grado3‑4. Ninguno de los acontecimientos fueron mortales. Los tipos de irRA fueron consistentes con la experiencia observada en adultos, con irRA de mayor frecuencia notificadas en todos los grupos en las categorías de acontecimientos gastrointestinales (0[3mg/kg], 62,5%[5mg/kg] y 44,4%[10mg/kg]), función hepática (0[3mg/kg], 75%[5mg/kg], 33,3%[10mg/kg]), y piel (0[3mg/kg], 25% [5mg/kg], 33,3%[10mg/kg]). No se observaron irRA nuevas o inesperadas en este estudio. No se observaron diferencias en el espectro de irRA comunicadas en adultos y en la población pediátrica.

En el estudio CA184178, no se observaron irRA nuevas o inesperadas, y las irRA observadas fueron similares en frecuencia, intensidad y el lugar del órgano a lo que se notificó en estudios en adultos. Dos pacientes en el grupo de 10mg/kg experimentaron una irRA endocrina Grado1 y Grado3 en el estudio de hiperglucemia. No se notificaron otras anormalidades endocrinas.

En la Tabla9 se presenta un resumen de los acontecimientos adversos en adolescentes a partir de 12años de edad, así como en adultos.

Tabla9: resumen de acontecimientos adversos después de hasta cuatro dosis de 3, 5 y 10mg/kg. Todos los pacientes tratados

MedDRA v.17.0 para CA184070, v.19.0 para CA184178, y V.12.1 para el grupo de seguridad de adultos. NA=no evaluado

Para los adultos, las muertes notificadas en esta tabla se produjeron dentro de los 70días de la última dosis independientemente de la relación. Las muertes de pacientes pediátricos son aquellas con acontecimientos en el estudio dentro de los 30días de la última dosis, a excepción de “todas las muertes” que fueron >30días después de la última dosis. En CA184178, las muertes se notificaron al menos 90días de la última dosis.

La atribución a ipilimumab se notificó como posible, probable, definitiva o perdida para CA184178 y grupo de seguridad para adultos, y relacionada o perdida para CA184070.

Abreviaturas: AAGs=acontecimientos adversos graves; AAs=acontecimientos adversos; irRAs=reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

Ipilimumab en combinación con nivolumab

La seguridad de ipilimumab (1mg/kg cada 3semanas) en combinación con nivolumab (1mg/kg o 3mg/kg durante las primeras 4dosis, seguido de 3mg/kg de nivolumab en monoterapia cada 2semanas) se evaluó en 33pacientes pediátricos de edades entre ≥1año y <18años de edad (incluidos 20pacientes de 12 a <18años de edad) con tumores sólidos o hematológicos recurrentes o refractarios, incluyendo melanoma avanzado, en el ensayo clínicoCA209070. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue, en general, similar al observado en adultos tratados con ipilimumab en combinación con nivolumab. No se observaron nuevas señales de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos) de ipilimumab en combinación con nivolumab fueron fatiga (33,3%) y prurito maculopapular (21,2%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para ipilimumab en combinación con nivolumab fueron de Grado1 o2 de gravedad. Diez pacientes (30%) presentaron una o más reacciones adversas de Grado3 a4.

No se han observado nuevas señales de seguridad en el ensayo clínico CA209908 de 74pacientes pediátricos con neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central (SNC) de alto grado (ver sección5.1), en relación con los datos disponibles de ensayos en adultos en las distintas indicaciones.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes con MPM, hubo una tasa más alta de reacciones adversas graves y una tasa más alta de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en los pacientes de 75años de edad o mayores (68% y 35%, respectivamente) en relación a todos los pacientes que recibieron ipilimumab en combinación con nivolumab (54% y 28%, respectivamente). Los datos de pacientes con CRC dMMR o MSI‑H de 75años de edad o mayores son limitados (ver sección5.1). En pacientes con CHC, hubo tasas más altas de reacciones adversas graves e interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en los pacientes de 75años de edad o mayores (67% y 35%, respectivamente) en relación a todos los pacientes que recibieron ipilimumab con nivolumab (53% y 27%, respectivamente).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se ha determinado la dosis máxima tolerada de ipilimumab. En los ensayos clínicos, los pacientes recibieron hasta20mg/kg sin efectos tóxicos aparentes.

En caso de sobredosis, se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si muestran signos o síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar el tratamiento sintomático oportuno.