JIVI 1000 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE
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RCP - JIVI 1000 UI
Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes de 7 años o mayores con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII) tratados previamente.
El tratamiento se debe realizar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.
Control del tratamiento
Durante el tratamiento, se recomienda una determinación adecuada de los niveles de factor VIII para confirmar que se han alcanzado unos niveles adecuados de factor VIII. La respuesta individual de los pacientes al factor VIII puede variar, presentando semividas y recuperaciones diferentes. La dosis en función del peso corporal puede requerir ajustes en pacientes con sobrepeso. En el caso concreto de intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución mediante pruebas de coagulación (actividad del factor VIII plasmático).
Cuando se utilice un ensayo de coagulación de una etapa basado en el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) in vitro para determinar la actividad del factor VIII en las muestras de sangre de los pacientes, los resultados de la actividad plasmática del factor VIII se pueden ver afectados de manera significativa tanto por el tipo de reactivo de TTPa como por el patrón de referencia utilizado en el ensayo, lo que puede provocar una sobrestimación o una subestimación de la actividad del factor VIII. Es preciso señalar que pueden existir discrepancias significativas entre los resultados analíticos obtenidos en el análisis de coagulación de una etapa basado en el TTPa y el ensayo cromogénico por los reactivos específicos utilizados. Esto es importante para el control de la actividad del factor VIII de Jivi y cuando se cambie de laboratorio y/o de reactivos utilizados en el ensayo. Esto también es de aplicación para los factores VIII modificados de acción prolongada.
Los laboratorios en los que se vaya a determinar la actividad de Jivi deben verificar la exactitud de sus procedimientos. Un estudio de campo ha señalado que la actividad del factor VIII de Jivi se puede medir con exactitud en el plasma utilizando un sustrato cromogénico (CS, por sus siglas en inglés) validado o un análisis de coagulación de una etapa (OS, por sus siglas en inglés) con reactivos específicos. En el caso de Jivi, algunos análisis de una etapa basados en sílice (p. ej., APTT-SP, STA-PTT) pueden subestimar la actividad del factor VIII de Jivi en las muestras de plasma; algunos reactivos, p. ej., con activadores basados en caolín, pueden sobreestimarla.
El efecto clínico del factor VIII es el elemento más importante en la evaluación de la eficacia del tratamiento. Puede ser necesario ajustar la posología del paciente de forma individualizada a fin de obtener resultados clínicos satisfactorios. Si con la dosis calculada no se logran los niveles previstos de factor VIII o si no se controlan las hemorragias tras la administración de la dosis calculada, se debe sospechar de la presencia de un inhibidor circulante del factor VIII o de anticuerpos frente al PEG en el paciente (ver sección 4.4).
Posología
La dosis y la duración del tratamiento de sustitución dependen de la gravedad del déficit de factor VIII, la localización y la intensidad de la hemorragia, así como del estado clínico del paciente.
El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar de concentrado actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma se puede expresar en porcentaje (referido al plasma humano normal) o bien, preferiblemente, en UI (referido a un estándar internacional para el factor VIII en plasma).
Una UI de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en un ml de plasma humano normal.
Tratamiento a demanda
El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 1,5 - 2,5 % de la actividad normal.
La dosis requerida de Jivi se determina utilizando la fórmula siguiente:
Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x recíproco de la recuperación observada (esto es, 0,5 para una recuperación del 2,0 %).
La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar en función de la respuesta clínica requerida en cada caso individual.
En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad del factor VIII no podrá ser inferior al nivel de actividad plasmática requerido (en % del normal) en el período correspondiente. La tabla siguiente se puede utilizar como guía posológica en hemorragias y cirugías:
Tabla 1. Guía posológica en hemorragias y cirugías
| Grado de hemorragia/Tipo de procedimiento quirúrgico | Nivel de factor VIII requerido (%) (UI/dl) | Frecuencia de la dosis (horas) / Duración del tratamiento (días) |
| Hemorragia Hemartrosis precoz, hemorragia muscular o hemorragia de la cavidad oral | 20-40 | Repetir la inyección cada 24-48 horas. Al menos 1 día hasta que la hemorragia se haya resuelto, en función del dolor o hasta la cicatrización de la herida. |
| Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma | 30-60 | Repetir la inyección cada 24-48 horas durante 3-4 días o más, hasta que el dolor y discapacidad aguda se hayan resuelto. |
| Hemorragias potencialmentemortales | 60-100 | Repetir la inyección cada 8 a 24 horas hasta que el riesgo desaparezca. |
| Cirugía Cirugía menor incluidas extracciones dentales | 30-60 | Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta la cicatrización. |
| Cirugía mayor | 80-100 (pre- y postoperatorio) | Repetir la dosis cada 12-24 horas hasta la cicatrización adecuada de la herida; después tratamiento durante un mínimo de 7 días más para mantener una actividad de factor VIII del 30-60% (UI/dl). |
Profilaxis
Todas las decisiones terapéuticas para identificar las pautas adecuadas de un tratamiento profiláctico se deben basar en el criterio clínico en función de las características individuales del paciente y la respuesta al tratamiento. Se puede considerar la posibilidad de ajustar las dosis y los intervalos de administración en función de los niveles de factor VIII alcanzados y de la predisposición hemorrágica individual. Para más información, ver las secciones 4.4 y 5.1.
Adultos y adolescentes de 12años de edad o mayores
La dosis es de 45-60UI/kg cada 5días.
En función de las características clínicas del paciente, la dosis también puede ser de 60UI/kg cada 7días o de 30-40UI/kg dosveces por semana (ver las secciones5.1 y 5.2).
Niños de entre 7 y menos de 12 años de edad
La dosis es de 40-60 UI/kg dos veces por semana (ver las secciones 5.1 y 5.2).
La dosis inicial recomendada es 60 UI/kg dos veces por semana.
En los pacientes con sobrepeso, la dosis máxima por inyección para la profilaxis no debe ser mayor de 6 000 UI, aproximadamente.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
Jivi no está indicado en pacientes no tratados previamente ni en pacientes menores de 7 años.
Población adolescente
La posología del tratamiento a demanda y profiláctico en pacientes adolescentes es la misma que para pacientes adultos.
Población geriátrica
La experiencia en pacientes de edad ≥65años es limitada.
Forma de administración
Jivi se administra por vía intravenosa.
Jivi se debe administrar por vía intravenosa durante un periodo de 2 a 5minutos, dependiendo del volumen total. La velocidad de administración se determinará en función del grado de comodidad del paciente (velocidad máxima de inyección: 2,5ml/min).
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6 y el prospecto.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de ratón o hámster.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Hipersensibilidad
Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con Jivi. El medicamento puede contener trazas de proteínas de ratón y hámster. Las reacciones de hipersensibilidad también pueden estar relacionadas con los anticuerpos frente a PEG (ver el párrafo Respuesta inmunológica a polietilenglicol [PEG]). Si se producen síntomas de hipersensibilidad, se debe indicar a los pacientes que interrumpan el uso del medicamento de inmediato y contacten con su médico. Se debe informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen habones, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancia, hipotensión y anafilaxia. Se debe instaurar el tratamiento sintomático para la hipersensibilidad que corresponda. En caso de anafilaxia o shock, se debe implementar el tratamiento médico convencional de los mismos.
Inhibidores
La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII es una complicación conocida del tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando el ensayo Bethesda modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con la gravedad de la enfermedad, así como la exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 50 días de exposición (DE), pero continúa durante toda la vida, aunque el riesgo es poco frecuente. Rara vez se desarrollan inhibidores después de los 50 primeros días de exposición.
La relevancia clínica del desarrollo de inhibidores dependerá del título de inhibidores, a saber: un título bajo entraña un menor riesgo de obtener una respuesta clínica insuficiente que un título alto de inhibidores.
En general, en todos los pacientes tratados con medicamentos con factor VIII de coagulación se debe controlar de forma cuidadosa la aparición de inhibidores, mediante la realización de las observaciones clínicas y pruebas de laboratorio adecuadas.
Si no se obtienen los niveles de actividad de factor VIII en plasma esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se debe realizar una prueba de detección de inhibidor de factor VIII. En pacientes con niveles altos de inhibidor, el tratamiento con factor VIII puede no ser efectivo y se deben considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes debe estar dirigido por médicos con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y los inhibidores del factor VIII.
Respuesta inmunológica a polietilenglicol (PEG)
Se ha observado una respuesta inmunológica clínica asociada a anticuerpos anti-PEG, que se manifiesta en forma de síntomas de hipersensibilidad aguda y/o pérdida del efecto farmacológico, principalmente en los primeros 4 días de exposición. Unos niveles bajos de factor VIII tras la inyección, en ausencia de inhibidores detectables de factor VIII, indica que la pérdida del efecto farmacológico probablemente se deba a anticuerpos frente al PEG; en estos casos, se debe interrumpir la administración de Jivi y cambiar a los pacientes a un producto de factor VIII que haya sido eficaz con anterioridad.
En caso de sospecha clínica de pérdida del efecto terapéutico, se recomienda realizar un análisis de inhibidores del factorVIII y de recuperación del factorVIII.
Se observó una reducción significativa del riesgo de respuesta inmunológica a PEG con el aumento de la edad. Este efecto puede guardar relación con un cambio en el desarrollo de la inmunidad y, aunque es difícil definir un corte de edad claro en el cambio de riesgo, este fenómeno se produce de forma predominante en niños pequeños con hemofilia.
Se desconocen las implicaciones de cualquier posible riesgo para los pacientes afectados por una reacción de hipersensibilidad a las proteínas pegiladas. Los datos indican que, en los pacientes afectados, tras la interrupción de Jivi, los títulos de anticuerpos de clase IgM anti-PEG disminuyeron y se volvieron indetectables con el tiempo. No se observó sensibilidad cruzada de los anticuerpos de clase IgM anti-PEG con otros medicamentos de factor VIII no modificados. Se pudo tratar con éxito a todos los pacientes con medicamentos de factor VIII que habían recibido previamente.
Debido a la naturaleza transitoria de esta respuesta inmunitaria y a la desaparición de anticuerpos IgM anti‑PEG en un plazo de 4‑6 semanas, se puede considerar la posibilidad de reiniciar el tratamiento con Jivi si se ha normalizado la recuperación (ver sección 4.2). Se debe vigilar la recuperación en los pacientes al reiniciar el tratamiento.
Disminución de la recuperación incremental del factorVIII
Se observó una reducción leve de la recuperación (recuperación en torno a 1 UI/dl por UI/kg) tras el inicio del tratamiento y se puede deber a un título bajo transitorio de anticuerpos IgM anti‑PEG, principalmente en niños. La baja recuperación incremental podría estar potencialmente asociada a una eficacia reducida durante este periodo de tiempo.Se recomienda vigilar a los pacientes pediátricos, incluida la vigilancia de la actividad del factor VIII tras la administración. Si una hemorragia no se controla con la dosis recomendada y/o no se alcanzan los niveles esperados de actividad del Factor VIII en ausencia de inhibidores del FVIII, considerar el ajuste de la dosis, la frecuencia de dosificación o suspender el medicamento.
Acontecimientos cardiovasculares
En pacientes con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento de sustitución con factor VIII puede aumentar dicho riesgo.
Complicaciones relacionadas con el catéter
Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, bacteriemia y trombosis en la zona de inserción del catéter.
Población pediátrica
Las advertencias y precauciones descritas se aplican a adultos, adolescentes y niños de entre 7 y menos de 12 años de edad.
Jivi no está indicado en pacientes menores de 7 años ni en pacientes no tratados previamente.
Información sobre excipientes
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Polisorbato 80 (E 433)
Este medicamento contiene 0,2 mg de polisorbato 80 en cada vial de
250/500/1 000/2 000/3 000 UI y 0,4 mg de polisorbato 80 en cada vial de de 4 000 UI equivalente a 0,08 mg/ml de solución inyectable. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.
No se han notificado interacciones de medicamentos de factor VIII de coagulación humano (ADNr) con otros medicamentos.
Embarazo y lactancia
No se han realizado estudios para la reproducción en animales con factor VIII. Puesto que la hemofilia A es rara en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso de factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, factor VIII solo se utilizará durante el embarazo y la lactancia si está claramente indicado.
Fertilidad
En estudios de toxicidad sistémica a dosis repetidas en ratas y conejos con Jivi, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre los órganos reproductores masculinos (ver sección 5.3). Se desconoce el efecto sobre la fertilidad en humanos.
Resumen del perfil de seguridad
Se han observado reacciones de hipersensibilidad o alérgicas (que puede incluir angioedema, ardor y picazón en la zona de inyección, escalofríos, sofocos, urticaria generalizada, cefalea, habones, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos, sibilancia) y en algunos casos pueden evolucionar hasta anafilaxia grave (incluido shock).
En los pacientes con hemofilia A tratados con factor VIII, incluido Jivi (ver sección 5.1), se puede producir el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores). Si aparecen dichos inhibidores, este trastorno se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los estudios clínicos en pacientes tratados previamente fueron cefalea, tos y pirexia.
Tabla de reacciones adversas
Un total de 256 pacientes constituyeron la población de seguridad de 4 estudios pivotales de fases I y III (un estudio de fase I y 3 estudios de fase III), 148 adolescentes/adultos y 108 pacientes pediátricos de edad < 12 años.
La mediana de los días de exposición a Jivi por paciente fue de 195 (min-máx.: 1 - 698) para todos los pacientes en los estudios clínicos.
En total, en todos los estudios se observaron 75 pacientes, 39 de ellos menores de 12años, con una duración de tratamiento de más de 5 años. Ver la sección5.1 para más detalles sobre los estudios clínicos.
La tabla que figura a continuación está de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA (SOC (por sus siglas en inglés) y nivel de término preferido). Las frecuencias se han evaluado según la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raros (≥1/10000 a <1/1000), muy raros (<1/10000).
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad decreciente.
Tabla 2. Frecuencia de reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos
| Clasificación de órganos y sistemas MedDRA | Reacciones adversas | Frecuencia |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Inhibición del factor VIII | poco frecuente (PTP)a |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad | frecuente |
| Trastornos psiquiátricos | Insomnio | frecuente |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | muy frecuente |
| Mareos | frecuente | |
| Disgeusia | poco frecuente | |
| Trastornos vasculares | Sofocos | poco frecuente |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos | frecuente |
| Trastornos gastrointestinales | Dolor abdominal, náuseas, vómitos | frecuente |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Eritemac, erupciónd | frecuente |
| Prurito | poco frecuente | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Reacción en la zona de inyecciónb, pirexia | frecuente |
PTP=pacientes tratados previamente
aLa frecuencia se basa en estudios con todos los productos de factor VIII que incluyeron a pacientes con hemofiliaA grave.
bIncluye prurito en la zona de inyección, erupción en la zona de inyección, dolor en la zona de perfusión y prurito en la zona de punción del vaso
cIncluye eritema y eritema multiforme
dIncluye erupción y erupción papular
El perfil de seguridad no cambió durante los estudios de extensión del PROTECT VIII y y del PROTECT Kids.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Inmunogenicidad
La inmunogenicidad se evaluó durante los estudios clínicos con Jivi en 159adolescentes (de edad entre ≥12años y <18años, n=14) y adultos (n=145) previamente tratados (incluidos pacientes quirúrgicos), diagnosticados de hemofiliaA grave (factor VIII:C < 1%), con ≥150días de exposición previos y 108PTP pediátricos de edad <12años (n=60 de edad entre 7 y <12años) y ≥50días de exposición previos.
Inhibidores del factor VIII
No se produjeron casos nuevos ni confirmados de inhibidores frente al factor VIII. Se notificó un único resultado positivo no confirmado de un título bajo de un inhibidor del factor VIII (1,7 UB/ml) en un paciente adulto sometido a una intervención quirúrgica.
Anticuerpos frente al PEG
Se observó inmunogenicidad frente al PEG, con desarrollo de anticuerpos específicos de clase IgM anti-PEG, en 2pacientes. En un paciente de edad >12años, la respuesta inmunológica se acompañó de una reacción de hipersensibilidad clínica tras 4 inyecciones de Jivi. Los anticuerpos anti-PEG desaparecieron tras la interrupción de Jivi.
Un niño de edad ? 7 años presentó un título alto de anticuerpos neutralizantes IgM anti‑PEG en los primeros 4 días de exposición asociado a pérdida del efecto farmacológico. Los anticuerpos desaparecieron tras la interrupción del tratamiento y el paciente reinició el tratamiento con Jivi de forma segura 2 meses después.
Se observaron títulos bajos transitorios de anticuerpos anti‑PEG del isotipo IgM en algunos pacientes en los cuatro primeros DE que dieron lugar a una reducción leve de la recuperación.
No se observó respuesta clínica inmunológica frente al PEG que resultara en pérdida de eficacia del medicamento o hipersensibilidad desde el quinto DE hasta el final de los estudios de extensión.
Población pediátricaen el estudio PROTECT Kids
En el estudio clínico completado en 73PTP pediátricos menores de 12años (44PTP menores de 6años, 29PTP entre 6 y menos de 12años), se observaron reacciones adversas debidas a una respuesta inmunológica a PEG en niños menores de 6años. En 10de 44pacientes (23%) del grupo de edad menor de 6años, se observó una pérdida del efecto farmacológico debida a anticuerpos neutralizantes anti-PEG durante los primeros 4días de exposición. En 3de44pacientes (7%), la pérdida del efecto farmacológico se combinó con reacciones de hipersensibilidad (ver sección4.4). No se pudieron identificar factores desencadenantes ni predictores de la respuesta inmunológica a PEG.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - JIVI 1000 UI
Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: factor VIII de coagulación, código ATC: B02BD02.
Mecanismo de acción
El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand está formado por dos moléculas (factor VIII y factor de von Willebrand) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente con hemofilia, el factor VIII se une al factor de von Willebrand del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. A continuación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al sexo y se debe a la presencia de niveles reducidos o a la ausencia de factor VIII:C que da lugar a una hemorragia en las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diátesis hemorrágica.
El damoctocog alfa pegol es una forma pegilada de factor VIII recombinante. La pegilación en un sitio específico reduce el aclaramiento del factor VIII, dando lugar a una prolongación de la semivida, al tiempo que mantiene las funciones normales de la molécula de factor VIII recombinante con dominio B suprimido (ver sección 5.2). El damoctocog alfa pegol no contiene factor de von Willebrand.
Eficacia clínica y seguridad
Estudios clínicos
Se expuso a un total de 267pacientes con hemofiliaA grave tratados previamente en el programa de estudios clínicos que incluyó 1 estudio de faseI y 3 estudios de faseII/III. 219 pacientes eran de edad ≥ 7años.
FaseII/III
PROTECT VIII: Se evaluaron la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de Jivi en el tratamiento a demanda, profiláctico con tres pautas (dos veces por semana 30-40 UI/kg, cada 5 días 45-60 UI/kg y cada 7 días 60 UI/kg) y la hemostasia durante cirugías mayores en un estudio multinacional abierto, no controlado, parcialmente aleatorizado que se realizó de conformidad con el Plan de Investigación Pediátrica acordado. En un estudio de extensión se incluyó a pacientes que habían completado el estudio principal. La variable principal de valoración de la eficacia fue la tasa anualizada de hemorragias (ABR).
Ciento treinta y cuatro PTP varones recibieron al menos una inyección de Jivi (incluidos 13 pacientes de edad entre 12 y 17años) en profilaxis (n=114) o en tratamiento a demanda (n = 20) durante un periodo de 36 semanas. Un total de 121 pacientes recibieron tratamiento durante el estudio de extensión, 107pacientes recibieron tratamiento profiláctico y 14pacientes, tratamiento a demanda. 36pacientes recibieron tratamiento profiláctico durante >5años hasta 7,0 años. La mediana (intervalo) total del tiempo en el estudio fue de 3,9años (0,8 – 7,0años) en los 121pacientes. En la parte de la cirugía, la hemostasia se evaluó en 20cirugías mayores en 17pacientes.
FaseIII
PROTECT Kids: Se evaluaron la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de Jivi para tres pautas profilácticas (dos veces por semana, cada 5 y cada 7días) y para el tratamiento de las hemorragias intercurrentes en un estudio multinacional abierto y no controlado en 73pacientes pediátricos (menores de 12años) durante un periodo de 50DE y un mínimo de 6meses. Este estudio se realizó de conformidad con el Plan de Investigación Pediátrica acordado. Sesenta y un pacientes(83,6%) completaron el estudio principal y 59pacientes continuaron en el estudio de extensión opcional con una mediana de tiempo total en el estudio de 5,8años (1,0-6,6años).
AlfaPROTECT: Un estudio abierto de tratamiento con un solo brazo para evaluar la seguridad de las perfusiones de Jivi para la profilaxis y el tratamiento de la hemorragia en niños de edad entre 7 y < 12 años con hemofilia A grave tratados previamente evaluó el posible riesgo de hipersensibilidad y pérdida del efecto farmacológico asociado a una respuesta inmunitaria al polietilenglicol (PEG) en las primeras 4 exposiciones a Jivi. Se trató profilácticamente a los pacientes durante 6 meses y se les ofreció la posibilidad de continuar en un estudio de extensión de 18 meses.
Tratamiento profiláctico en pacientes ≥12años
Durante el periodo principal del estudio se asignó a los pacientes a una profilaxis 2 veces/semana (n=24), o de manera aleatoria a cada 5días (n=43) o cada 7días (n=43), o recibieron tratamiento a demanda (n=20) con Jivi. Noventa y nueve de 110pacientes (90%) permanecieron en la pauta posológica asignada. Once pacientes del grupo de cada 7días aumentaron la frecuencia. La mediana de la dosis para todas las pautas posológicas de profilaxis fue de 46,9UI/kg/inyección. La mediana de la ABR (Q1; Q3) durante la profilaxis fue de 2,09 (0,0; 6,1) para todas las hemorragias y de 0,0 (0,0; 4,2) para las hemorragias espontáneas comparado con 23,4 (18; 37) hemorragias totales en el grupo a demanda. Cuarenta y dos de 110pacientes de los grupos de profilaxis (38,2%) no experimentaron ningún episodio de hemorragia.
Durante el estudio de extensión (mediana de la duración de 3,2años, intervalo 0,1-6,3años), se trató a 23pacientes 2veces/semana, 33pacientes cada 5días, 23pacientes cada 7días durante el total del tiempo en el estudio de extensión y 28pacientes cambiaron de pauta terapéutica. La mediana de la dosis para la profilaxis fue de 47,8UI/kg. La mediana global (Q1; Q3) de la ABR total fue de 1,49 (0,4; 4,8) y de 0,75 (0,0; 2,9) para las hemorragias espontáneas en los grupos de profilaxis combinados y la ABR total fue de 34,1 en el grupo a demanda.
Cabe señalar que la ABR no es comparable entre diferentes concentrados del factor ni entre diferentes estudios clínicos.
Tratamiento de las hemorragias
De los 702episodios hemorrágicos tratados con Jivi durante el estudio principal, 636 (90,6%) se trataron con 1o2inyecciones, de los cuales el 81,1% con 1inyección. La mediana (intervalo) de la dosis por inyección fue de 31,7(14; 62) UI/kg. Durante la extensión, se trataron 1902hemorragias con Jivi y el 94,0% se controlaron con 1o2 inyecciones, de los cuales el 84,9 % con 1inyección. La mediana (intervalo) de la dosis fue de 37,9 (15; 64) UI/kg/inyección.
Control perioperatorio
Se realizaron y evaluaron 20 intervenciones quirúrgicas mayores en total en 17pacientes. La mediana de la dosis total para cirugías mayores fue de 219UI/kg (intervalo: 50-1 500UI/kg, incluido el periodo posoperatorio de hasta 3 semanas). La eficacia hemostática perioperatoria se consideró buena o excelente en todas las cirugías mayores.
Se realizaron 34cirugías menores adicionales en 19pacientes. La hemostasia se evaluó como buena o excelente en todos los casos disponibles.
Población pediátrica menor de 12años
El uso de Jivi no está indicado en niños menores de 7años (ver sección4.2 para información sobre el uso pediátrico).
PROTECT Kids: Un total de 73pacientes pediátricos previamente tratados (44pacientes menores de 6años y 29pacientes entre 6 y menos de 12años) recibieron tratamiento profiláctico dos veces por semana, cada 5días o cada 7días en el estudio de fase III. Para 53 pacientes que completaron el estudio principal, la mediana (Q1; Q3) de la tasa anualizada de hemorragias fue 2,87 (1,1; 6,1) y la ABR espontánea fue 0,0 (0,0; 2,6). Para el tratamiento de las hemorragias, el 84,4% de las hemorragias se resolvieron con 1 inyección y el 91,9% de las hemorragias se resolvieron con 1 o 2 inyecciones.
Once (11) pacientes del grupo de edad < 6 años abandonaron el estudio debido a una respuesta inmunológica al PEG asociada a pérdida de eficacia y/o reacción de hipersensibilidad durante los primeros cuatro DE.
Para 59 pacientes que continuaron en el estudio de extensión, la mediana (Q1;Q3) de ABR durante el período de extensión fue de 1,64 (0,5; 3,1). Para 30 pacientes ≥ 12 años al final del estudio de extensión, la mediana (Q1; Q3) ABR fue de 1,76 (0,5;3,3).
Alfa PROTECT: Un total de 35PTP (de edad entre 7 y <12años) recibieron tratamiento profiláctico dos veces por semana (40‑60UI/kg) con una mediana de dosis de 55UI/kg. La mediana (Q1; Q3) de la tasa anualizada de hemorragia en la población de la eficacia (32 pacientes) fue de 0,0 (0,0; 1,9). Las hemorragias se resolvieron con 1 o 2inyecciones en el 95,2 % de los casos. Un paciente presentó una respuesta inmunitaria al PEG asociada a pérdida del efecto farmacológico en los primeros 4 DE. El paciente interrumpió el tratamiento durante 2 meses, los anticuerpos desaparecieron y el paciente pudo reiniciar el tratamiento.
Se comparó la farmacocinética (FC) de Jivi con la del factor VIII en un estudio con grupos cruzados de fase I. También se evaluó la FC en 12 pacientes de edad entre 7 y < 12 años [PROTECT Kids] y en 22 pacientes de edad ≥12 años [PROTECT VIII], y en 16 de estos pacientes después de 6 meses de tratamiento profiláctico en el estudio de fase II/III.
Los datos FC (a partir del ensayo cromogénico) indicaron que Jivi presenta un aclaramiento (CL) reducido que genera una semivida terminal 1,4veces más larga y una AUC normalizada en función de la dosis que es 1,4veces más alta que las del producto de factor VIII recombinante de comparación. Se observaron aumentos proporcionales a la dosis entre las dosis de 25 y 60 UI/kg, lo que indica linealidad entre las mismas.
En la Tabla 3 se resumen los parámetros FC tras una dosis única de 60 UI/kg en 12 pacientes de edad entre 7 y < 12 años y en 22 pacientes de edad ≥ 12 años. Las mediciones repetidas de FC en pacientes de edad ≥ 12 años no indicaron ningún cambio relevante en las características FC después del tratamiento a largo plazo.
Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos (media geométrica [% CV] y media aritmética ([± DE]) de Jivi tras una dosis única de 60 UI/kg según el ensayo cromogénico.
| Parámetros (unidades) | Jivi Pacientes ≥12años n=22 PROTECT VIII | Jivi Pacientes de 7 a<12años n=12 PROTECT Kids |
| AUC (UI*h/dl) | 3 710 (33,8) 3 900±1 280 | 2842 (20,3) 2892,8±546,83 |
| AUC, norm (h*kg/dl) | 62,5 (33,7) 65,7±21,4 | 47,5 (19,6) 48,3±8,9 |
| Cmáx (UI/dl) | 163 (14,7) 164±23,8 | 128 (19,9) 130±25,0 |
| t½ (h) | 17,1 (27,1) 17,6±4,26 | 15,6 (23,5) 16,0±3,6 |
| MRTIV (h) | 24,4 (27,5) 25,2±6,19 | 23,5 (24,4) 24,2±5,7 |
| Vss (dl/kg) | 0,391 (16,3) 0,396±0,0631 | 0,496 (20,2) 0,505±0,099 |
| CL (dl/h/kg) | 0,0160 (33,7) 0,0168±0,00553 | 0,0211 (19,6) 0,0214±0,00433 |
AUC: área bajo la curva; AUC, norm: AUC normalizada para la dosis; Cmáx: concentración máxima del fármaco t½: semivida terminal; MRTIV: tiempo de residencia medio tras una administración IV
Vss: volumen de distribución aparente en el estado estacionario
CL: aclaramiento
Se determinó la recuperación incremental en 131 pacientes de edad ≥12años en diferentes puntos temporales. La mediana de la recuperación (Q1; Q3) fue de 2,6 (2,3; 3,0) mediante el ensayo cromogénico. La mediana (intervalo) de la recuperación incremental en 57pacientes de edad entre 7 y <12años fue de 1,9 (de 1,1 a 3,8) mediante el ensayo cromogénico.
Se desarrolló un modelo FC poblacional basado en todas las mediciones disponibles del factor VIII (procedentes de un denso muestreo de FC y de todas las muestras de recuperación) a lo largo de los 3 estudios clínicos, lo que permitió el cálculo de los parámetros FC para pacientes de los distintos estudios. La tabla 4 a continuación muestra los parámetros FC basados en el modelo FC poblacional.
Tabla 4: Parámetros FC (media geométrica [% CV]) basados en el modelo FC poblacional, utilizando el ensayo cromogénico.
| Parámetro FC (unidad) | De 7a<12años N=25 | De 12 a <18años N=12 | ≥18años N=133 | Total (≥12años) N=145 |
| AUC (UI.h/dl)* | 2694 (23) | 3341 (34,2) | 4052 (31,1) | 3997 (31,6) |
| AUCnorm (h.kg/dl) | 44,9 (23) | 57,4 (32,6) | 67,5 (30,6) | 66,6 (31,0) |
| t1/2 (h) | 15,0 (19,3) | 16,8 (25,2) | 17,4 (28,8) | 17,4 (28,4) |
| Vss (dl/kg) | 0,481 (15,3) | 0,423 (15,5) | 0,373 (15,6) | 0,376 (15,9) |
| CL (dl/h/kg) | 0,0223 (22,9) | 0,0174 (34,2) | 0,0148 (31,1) | 0,0150 (31,6) |
*AUC calculada para una dosis de 60 UI/kg
Datos farmacéuticos - JIVI 1000 UI
Polvo
Sacarosa
Histidina
Glicina (E640)
Cloruro de sodio
Cloruro de calcio dihidrato (E509)
Polisorbato 80 (E433)
Ácido acético glacial (para ajuste del pH) (E260)
Disolvente
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Solo se debe utilizar para la reconstitución y la inyección los componentes suministrados en el envase, ya que se pueden producir fallos en el tratamiento debido a la adsorción del factor VIII en las superficies internas de algunos equipos de inyección.
Vial sin abrir
2 años.
Solución reconstituida
Tras la reconstitución se ha demostrado estabilidad química y física en uso de 3 horas a temperatura ambiente. No refrigerar una vez reconstituido.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar de inmediato tras la reconstitución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario.
Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).
No congelar.
Conservar el vial y la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.
Durante el periodo de validez total de 2 años, el medicamento (cuando se mantiene en el embalaje exterior) se puede conservar a una temperatura de hasta 25 °C durante un periodo máximo de 6 meses. La fecha del final del periodo de conservación de 6 meses a una temperatura de hasta 25 °C se debe anotar en el envase del medicamento. Esta fecha no debe superar nunca la fecha de caducidad impresa en el embalaje exterior. Al final de este periodo, el medicamento no se debe volver a colocar en la nevera y será necesario utilizarlo o desecharlo.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.
Cada envase individual de Jivi contiene:
- un vial con polvo (vial de vidrio tipo 1 de 10ml, transparente, con tapón de mezcla de caucho bromobutílico gris y precinto de aluminio)
- una jeringa precargada con 2,5ml (para 250UI, 500UI, 1000UI, 2000UI y 3000UI) o 5ml (para 4000UI) de disolvente (jeringa con cilindro de vidrio tipo 1, transparente, con tapón de mezcla de caucho bromobutílico gris)
- una varilla del émbolo de la jeringa
- un adaptador de vial (con filtro integrado)
- un equipo para punción venosa
Tamaños del envase
- 1 envase individual.
- 1 envase múltiple con 30 envases individuales.
Puede que no todos los tamaños estén comercializados.
El polvo de Jivi sólo se debe reconstituir con el disolvente suministrado (2,5ml o 5ml de agua para preparaciones inyectables) en la jeringa precargada y el adaptador de vial. El medicamento se debe preparar para la inyección en condiciones asépticas. Si alguno de los componentes del envase está abierto o dañado, no use este componente.
Tras la reconstitución, la solución es transparente e incolora; y después se transfiere de nuevo a la jeringa.
Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar la presencia de partículas o un cambio de color antes de su administración.
El medicamento reconstituido se debe filtrar antes de la administración para eliminar posibles partículas presentes en la solución. La filtración se realiza utilizando el adaptador de vial.
Instrucciones detalladas de reconstitución y administración de Jivi
Necesitará hisopos con alcohol, gasas, tiritas y un torniquete. Estos artículos no están incluidos en el envase de Jivi.
| 1. Lávese de forma cuidadosa las manos con jabón y agua templada. | |
| 2. Mantenga un vial sin abrir y también una jeringa en las manos para calentarlos a una temperatura confortable (no superior a 37 ºC). | |
| 3. Retire la cápsula protectora del vial(A). Limpie el tapón de caucho del vial con una gasa impregnada en alcohol y deje que el tapón seque al aire antes del uso. | |
| 4. Coloque el vial con polvo sobre una superficie firme y antideslizante. Retire la cubierta de papel sobre la carcasa de plástico del adaptador del vial. No retire el adaptador de su carcasa de plástico. Sujetando por la carcasa del adaptador, colóquelo sobre el vial con polvo y presione fuertemente hacia abajo(B). El adaptador encajará en la cápsula del vial. No retire la carcasa del adaptador en este momento. | |
| 5. Sujete en posición vertical la jeringa precargada con el disolvente. Sujete el émbolo como en la imagen y encaje la barra girándola firmemente en el sentido de las agujas del reloj dentro del tapón con rosca(C). | |
| 6. Sujetando la jeringa por el cilindro, rompa la cápsula de la punta de la jeringa(D). No toque la punta de la jeringa con la mano ni con cualquier superficie. Deje la jeringa apartada para usarla más tarde. | |
| 7. Ahora retire y elimine la carcasa del adaptador(E). | |
| 8. Acople la jeringa precargada al adaptador con rosca del vial girando en el sentido de las agujas del reloj(F). | |
| 9. Inyecte el disolvente empujando lentamente la barra del émbolo hacia abajo(G). | |
| 10. Gire suavemente el vial hasta que todo el polvo se haya disuelto(H). No agite el vial. Asegúrese de que el polvo se ha disuelto por completo. Antes de utilizar la solución, compruebe visualmente la misma para ver que no presenta partículas o un cambio de color. No utilice soluciones turbias o que contengan partículas visibles. | |
| 11. Sujete el vial por el extremo, por encima del adaptador del vial y la jeringa(I). Llene la jeringa tirando lenta y suavemente del émbolo. Compruebe que todo el contenido del vial ha pasado a la jeringa. Mantenga la jeringa en posición vertical y presione el émbolo hasta que no quede aire en la jeringa. | |
| 12. Aplique un torniquete en su brazo. | |
| 13. Determine el punto de inyección y desinfecte la piel. | |
| 14. Pinche la vena y fije el equipo de punción venosa con un esparadrapo. | |
| 15. Sujetando el adaptador del vial en su posición, retire la jeringa del adaptador del vial (el adaptador debe permanecer acoplado al vial). Acople la jeringa al equipo de punción venosa (J). Asegúrese de que no entre sangre en la jeringa. | |
| 16. Retire el torniquete. | |
| 17. Inyecte la solución en la vena durante 2‑5minutos, vigilando en todo momento la posición de la aguja. La rapidez de la inyección se debe basar en su comodidad y no debe ser mayor de 2,5ml por minuto. | |
| 18. Si se necesita administrar una dosis adicional, use una nueva jeringa con el polvo reconstituido como se describe más arriba. | |
| 19. Si no se precisan más dosis, retire el equipo de punción venosa y la jeringa. Aplique una gasa y presione durante unos2minutos sobre la zona de inyección, manteniendo el brazo extendido. Finalmente, aplique con una gasa una pequeña presión sobre la zona de inyección y si es necesario ponga un apósito. | |
| 20. Se recomienda que cada vez que use Jivi, anote el nombre y el número de lote del medicamento. | |
| 21. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico o médico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente. | |
Jivi es para un solo uso.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.