TASIGNA 150 MG CAPSULAS DURAS
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RCP - TASIGNA 150 MG
Tasigna está indicado para el tratamiento de:
- pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo, de nuevo diagnóstico, en fase crónica,
- pacientes adultos con LMC cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y en fase acelerada, con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo, incluido imatinib. No se dispone de datos de eficacia en pacientes con LMC en crisis blástica,
- pacientes pediátricos con LMC cromosoma Filadelfia positivo, en fase crónica, con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo, incluido imatinib.
El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con LMC.
Posología
El tratamiento debe prolongarse mientras se observe beneficio o hasta toxicidad inaceptable.
Si el paciente olvida una dosis, no se debe tomar una dosis adicional, sino esperar a la siguiente dosis, según la pauta establecida.
Posología para pacientes adultos con LMC cromosoma Filadelfia positivo
La dosis recomendada es:
- 300mg dos veces al día en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica,
- 400mg dos veces al día en pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada con resistencia o intolerancia al tratamiento previo.
Posología para pacientes pediátricos con LMC cromosoma Filadelfia positivo
La dosis para pacientes pediátricos es individualizada y se basa en la superficie corporal (mg/m2). La dosis recomendada de nilotinib es de 230mg/m2 dos veces al día, redondeada a la dosis de 50mg más próxima (hasta una dosis única máxima de 400mg) (ver Tabla1). Para obtener la dosis deseada se pueden hacer diferentes combinaciones de distintas dosis de Tasigna cápsulas duras.
No hay experiencia del tratamiento de pacientes pediátricos menores de 2años de edad. No existen datos de pacientes pediátricos de nuevo diagnóstico menores de 10años de edad y hay pocos datos de pacientes pediátricos menores de 6años de edad resistentes o intolerantes a imatinib.
Tabla1 Esquema de dosificación pediátrico de nilotinib 230mg/m2 dos veces al día
| Superficie corporal | Dosis en mg (dos veces al día) |
| Hasta 0,32m2 | 50mg |
| 0,33 – 0,54m2 | 100mg |
| 0,55 – 0,76m2 | 150mg |
| 0,77 – 0,97m2 | 200mg |
| 0,98 – 1,19m2 | 250mg |
| 1,20 – 1,41m2 | 300mg |
| 1,42 – 1,63m2 | 350mg |
| ≥1,64m2 | 400mg |
Pacientes adultos con LMC en fase crónica cromosoma Filadelfia positivo que han sido tratados con nilotinib en primera linea y que han alcanzado una respuesta molecular profunda (RM4.5) mantenida
Se podría considerar la suspensión del tratamiento en los pacientes adultos elegidos con LMC en fase crónica cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) que hayan estado en tratamiento con nilotinib 300mg dos veces al día durante un mínimo de 3años y con respuesta molecular profunda mantenida durante un mínimo de un año antes de la suspensión del tratamiento. La suspensión de nilotinib debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LMC (ver las secciones4.4. y 5.1).
En los pacientes elegidos que suspendan el tratamiento con nilotinib se deben monitorizar los niveles de tránscritos de BCR‑ABL y el recuento sanguíneo completo mensualmente durante un año, posteriormente, cada 6semanas durante el segundo año y después, cada 12semanas. La monitorización de los niveles de los tránscritos BCR‑ABL se debe realizar con una prueba cuantitativa de diagnóstico validada que mida los niveles de respuesta molecular en la Escala Internacional (EI) con una sensibilidad de al menos RM4.5 (BCR‑ABL/ABL ≤0,0032% EI).
Los pacientes que durante la etapa libre de tratamiento pierdan la RM4 (RM4=BCR‑ABL/ABL ≤0,01% EI) pero no la RMM (RMM=BCR‑ABL/ABL ≤0,1% EI), se les debe controlar los niveles de tránscritos de BCR‑ABL cada 2semanas hasta que los niveles de BCR‑ABL vuelvan a un rango entre RM4 y RM4.5. Los pacientes que mantienen los niveles de BCR‑ABL entre RMM y RM4 durante un mínimo de 4mediciones consecutivas pueden regresar al programa de control original.
Los pacientes que pierdan la RMM deben reiniciar el tratamiento en las 4semanas posteriores a conocerse la pérdida de respuesta. El tratamiento con nilotinib se debe reiniciar a 300mg dos veces al día o, si el paciente había reducido dosis antes de suspender el tratamiento, con una dosis reducida de 400mg una vez al día. Se debe monitorizar los niveles de tránscritos de BCR‑ABL mensualmente a los pacientes que reinician el tratamiento con nilotinib hasta que se restablezca la RMM y posteriormente, cada 12semanas (ver sección4.4).
Pacientes adultos con LMC en fase crónica cromosoma Filadelfia positivo que han alcanzado una respuesta molecular profunda (RM4.5) mantenida con nilotinib tras tratamiento previo con imatinib
Se puede considerar la suspensión del tratamiento en los pacientes adultos elegidos con LMC en fase crónica cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) que hayan estado en tratamiento con nilotinib durante un mínimo de 3años y con respuesta molecular profunda mantenida durante un mínimo de un año antes de la suspensión del tratamiento. La suspensión de nilotinib debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LMC (ver las secciones4.4. y 5.1).
En los pacientes elegidos que suspendan el tratamiento con nilotinib se debe monitorizar los niveles de tránscritos de BCR‑ABL y el recuento sanguíneo completo mensualmente durante un año, posteriormente, cada 6semanas durante el segundo año y después, cada 12semanas. La monitorización de los niveles de los tránscritos BCR‑ABL se debe realizar con una prueba cuantitativa de diagnóstico validada que mida los niveles de respuesta molecular en la Escala Internacional (EI) con una sensibilidad de al menos RM4.5 (BCR‑ABL/ABL ≤0,0032% EI).
Los pacientes que hayan confirmado la pérdida de RM4 (RM4=BCR‑ABL/ABL ≤0,01% EI) durante la etapa libre de tratamiento (dos medidas consecutivas separadas al menos por 4semanas, mostrando la pérdida de RM4) o la pérdida de respuesta molecular mayor (RMM=BCR‑ABL/ABL ≤0,1% EI) deben reiniciar el tratamiento en las 4semanas posteriores a conocerse la pérdida de respuesta. El tratamiento con nilotinib se debe reiniciar con 300mg o 400mg dos veces al día. Se debe monitorizar los niveles de tránscritos de BCR‑ABL mensualmente a los pacientes que reinician el tratamiento con nilotinib hasta que se restablezca la respuesta molecular mayor previa o la RM4 y posteriormente, cada 12semanas (ver sección4.4).
Ajustes o modificaciones de la dosis
Puede ser necesario una interrupción temporal y/o una reducción de la dosis de Tasigna por toxicidades hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) que no estén relacionadas con la leucemia de base (ver Tabla2).
Tabla2 Ajustes de dosis por neutropenia y trombocitopenia
| Pacientes adultos con LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica a 300mg dos veces al día y con LMC en fase crónica resistente o intolerante a imatinib a 400mg dos veces al día | RAN* <1,0x109/l y/o recuento de plaquetas <50x109/l | 1. Se debe interrumpir el tratamiento con nilotinib, y controlar los hemogramas. 2. Se debe reanudar el tratamiento a las 2semanas a la dosis previa cuando RAN >1,0x109/l y/o el recuento de plaquetas >50x109/l. 3. Si el hemograma se mantiene bajo, puede necesitarse una reducción de la dosis a 400mg una vez al día. |
| Pacientes adultos con LMC en fase acelerada resistente o intolerante a imatinib a 400mg dos veces al día | RAN* <0,5x109/l y/o recuento de plaquetas <10x109/l | 1. Se debe interrumpir el tratamiento con nilotinib, y controlar los hemogramas. 2. Se debe reanudar el tratamiento a las 2semanas a la dosis previa cuando RAN >1,0x109/l y/o el recuento de plaquetas >20x109/l. 3. Si el hemograma se mantiene bajo, puede necesitarse una reducción de la dosis a 400mg una vez al día. |
| Pacientes pediátricos con LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica a 230mg/m2 dos veces al día y con LMC en fase crónica resistente o intolerante a imatinib a 230mg/m2 dos veces al día | RAN * <1,0x109/l y/o recuento de plaquetas <50x109/l | 1. Se debe interrumpir el tratamiento con nilotinib, y controlar los hemogramas. 2. Se debe reanudar el tratamiento a las 2semanas a la dosis previa cuando RAN >1,5x109/l y/o el recuento de plaquetas >75x109/l. 3. Si el hemograma se mantiene bajo, puede necesitarse una reducción de la dosis 230mg/m2 una vez al día. 4. Si a pesar de la reducción de la dosis se mantiene el problema, interrumpir el tratamiento. |
*RAN=Recuento absoluto de neutrófilos
Si se desarrolla toxicidad no hematológica clínicamente significativa, moderada o grave, el tratamiento se debe interrumpir, y se debe vigilar a los pacientes y tratarlos en consecuencia. Cuando la toxicidad se haya resuelto puede reanudarse el tratamiento con dosis de 400mg una vez al día en adultos y con dosis de 230mg/m2 una vez al día en pacientes pediátricos, si la dosis anterior era 300mg dos veces al día en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica o de 400mg dos veces al día en pacientes con LMC en fase crónica y fase acelerada resistentes o intolerantes a imatinib o de 230mg/m2 dos veces al día en pacientes pediátricos. Si la dosis anterior era 400mg una vez al día en adultos o de 230mg/m2 una vez al día en pacientes pediátricos, el tratamiento debe suspenderse. Si se considera clínicamente adecuado, deberá considerarse el escalado de la dosis a la dosis inicial de 300mg dos veces al día en pacientes adultos con LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica o a 400mg dos veces al día en pacientes adultos con LMC en fase crónica o acelerada resistentes o intolerantes a imatinib o a 230mg/m2 dos veces al día en pacientes pediátricos.
Aumento de la lipasa sérica: Para elevaciones de lipasa sérica de Grado3‑4, deberá reducirse la dosis en pacientes adultos a 400mg una vez al día o bien interrumpir el tratamiento. En pacientes pediátricos, debe interrumpirse el tratamiento hasta que el evento sea de Grado?1. Por tanto, si la dosis anterior fuera de 230mg/m2 dos veces al día, puede reanudarse a 230mg/m2 una vez al día. Si la dosis anterior fuera de 230mg/m2 una vez al día, el tratamiento debe suspenderse. El nivel de lipasa sérica deberá controlarse mensualmente o según esté indicado clínicamente (ver sección4.4).
Aumento de la bilirrubina y las transaminasas hepáticas: Para elevaciones de bilirrubina y transaminasas hepáticas de Grado3‑4 en pacientes adultos, deberá reducirse la dosis a 400mg una vez al día o bien interrumpir el tratamiento. Para elevaciones de bilirrubina de Grado?2 o de transaminasas hepáticas de Grado?3 en pacientes pediátricos, se debe interrumpir el tratamiento hasta que el evento sea de Grado?1. Por tanto, si la dosis anterior fuera de 230mg/m2 dos veces al día, puede reanudarse a 230mg/m2 una vez al día. Si la dosis anterior fuera de 230mg/m2 una vez al día y la recuperación a Grado?1 tardara más de 28días, el tratamiento debe suspenderse. Los niveles de bilirrubina y de transaminasas hepáticas deberán controlarse mensualmente o según esté indicado clínicamente.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
Aproximadamente el 12% de los individuos del ensayo de Fase III en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica y aproximadamente el 30% de los individuos del ensayo de Fase II en pacientes con LMC resistentes o intolerantes a imatinib en fase crónica y fase acelerada tenían 65añosó más. No se observaron diferencias importantes respecto a la seguridad y eficacia en pacientes de ≥65años de edad comparadas con adultos de entre 18 y 65años.
Insuficiencia renal
No se han realizado ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia renal.
En pacientes con insuficiencia renal no se espera una disminución en el aclaramiento corporal total, puesto que nilotinib y sus metabolitos no se excretan por vía renal.
Insuficiencia hepática
La insuficiencia hepática tiene un efecto moderado sobre la farmacocinética de nilotinib. No se considera necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática deberán tratarse con precaución (ver sección4.4).
Trastornos cardiacos
En los ensayos clínicos, se excluyeron pacientes con enfermedad cardiaca significativa o no controlada (p.ej. infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa). Deberá utilizarse con precaución en pacientes con alteraciones cardiacas relevantes (ver sección4.4).
Se han notificado aumentos en los niveles de colesterol plasmático total con el tratamiento con nilotinib (ver sección4.4). Se debe determinar el perfil lipídico antes de iniciar el tratamiento con nilotinib, evaluar en el mes3 y 6 después de iniciar el tratamiento y al menos anualmente durante el tratamiento crónico.
Se han notificado aumentos en los niveles de glucosa en sangre con el tratamiento con nilotinib (ver sección4.4). Se deben evaluar los niveles de glucosa en sangre antes de iniciar el tratamiento con nilotinib y monitorizar durante el tratamiento.
Población pediátrica
Se ha establecido la seguridad y la eficacia de Tasigna en pacientes pediátricos de 2años a menores de 18años con LMC cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica (ver secciones4.8, 5.1 y 5.2). No existe experiencia en pacientes pediátricos de menos de 2años o en pacientes pediátricos con LMC en fase acelerada o crisis blástica. No existen datos de pacientes pediátricos de nuevo diagnóstico por debajo de 10años y hay pocos datos de pacientes pediátricos de menos de 6años con resistencia o intolerancia a imatinib.
Forma de administración
Tasigna debe tomarse dos veces al día con aproximadamente unas 12horas entre las dos administraciones y no debe tomarse junto con la comida. Las cápsulas duras deben tragarse enteras, con agua. No se debe ingerir alimentos durante las dos horas previas a la administración de la dosis ni durante, al menos, una hora después.
Para pacientes que no puedan tragar las cápsulas duras, el contenido de cada cápsula dura puede dispersarse en una cucharadita de compota de manzana (puré de manzana) y debe tomarse inmediatamente. No debe utilizarse más de una cucharadita de compota de manzana ni ningún otro alimento aparte de compota de manzana (ver secciones 4.4 y 5.2).
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Mielosupresión
El tratamiento con nilotinib se ha asociado a trombocitopenia, neutropenia y anemia (Grado3 y 4 según el «Common Toxicity Criteria» del National Cancer Institute). Se produce con más frecuencia en pacientes con LMC resistentes o intolerantes a imatinib, en particular en pacientes con LMC en fase acelerada. Deberán realizarse hemogramas completos cada dos semanas durante los 2primeros meses y posteriormente cada mes, o con la frecuencia indicada clínicamente. En general, la mielosupresión fue reversible y normalmente se controló suspendiendo la administración de Tasigna de forma temporal o con una reducción de la dosis (ver sección 4.2).
Prolongación del QT
Se ha observado que nilotinib prolonga la repolarización cardiaca ventricular de forma dependiente de la concentración, medida por el intervalo QT del ECG en pacientes adultos y pediátricos.
En el ensayo de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico que recibieron 300mg de nilotinib dos veces al día, el cambio en el tiempo medio del intervalo QTcF respecto al valor basal en el estado estacionario fue de 6ms. Ningún paciente presentó un QTcF>480ms. No se observaron episodios de «Torsade de Pointes».
En el ensayo de Fase II en pacientes con LMC en fase crónica y acelerada resistentes e intolerantes a imatinib, que recibieron 400mg de nilotinib dos veces al día, el cambio en el tiempo medio del intervalo QTcF respecto al valor basal en el estado estacionario fue de 5 y 8ms, respectivamente. Se observó un QTcF de >500ms en <1% de estos pacientes. No se observaron episodios de «Torsade de Pointes» en los ensayos clínicos.
En un ensayo con voluntarios sanos con exposiciones que fueron comparables a las observadas en pacientes, la media de tiempo del cambio del valor de QTcF respecto al valor basal fue de 7ms (IC ± 4ms). Ningún individuo presentó un valor de QTcF >450ms. Además, no se observaron arritmias clínicamente relevantes durante la realización del ensayo. En particular, no se observaron episodios de «Torsade de Pointes» (transitorios o sostenidos).
Puede producirse una prolongación significativa del intervalo QT cuando se administra nilotinib de forma no adecuada con inhibidores potentes de CYP3A4, con fármacos con una capacidad conocida de prolongar el intervalo QT y/o con comida (ver sección4.5). La presencia de hipopotasemia e hipomagnesemia pueden incrementar este efecto. La prolongación del intervalo QT puede exponer a los pacientes a un riesgo mortal.
Tasigna debe utilizarse con precaución en pacientes que presentan o que tienen un riesgo importante de desarrollar una prolongación del intervalo QTc, tales como:
- con prolongación de QT largo congénita.
- con enfermedad cardíaca significativa o no controlada, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa.
- en tratamiento con fármacos antiarrítmicos u otras sustancias que puedan provocar una prolongación del intervalo QTc.
Se recomienda un control cuidadoso del efecto sobre el intervalo QTc y realizar un ECG basal antes de iniciar el tratamiento con nilotinib y según esté clínicamente indicado. La hipopotasemia o hipomagnesemia deberán corregirse antes de la administración de Tasigna y deberán controlarse periódicamente durante el tratamiento.
Muerte súbita
Se han notificado casos poco frecuentes (0,1 a 1%) de muertes súbitas en pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada resistentes o intolerantes a imatinib que tienen antecedentes de enfermedad cardiaca o factores de riesgo cardiaco significativos. También se hallaban presentes frecuentemente co-morbilidades además del proceso maligno de base, así como medicamentos concomitantes. Las alteraciones de la repolarización ventricular pueden ser factores contributivos. No se han notificado casos de muerte súbita en el ensayo de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico.
Retención de líquidos y edema
Se observaron con poca frecuencia (0,1 a 1%) formas graves de retención de líquidos relacionadas con el medicamento tales como derrame pleural, edema pulmonar y derrame pericárdico en un ensayo de Fase III en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico. Se observaron acontecimientos similares en informes poscomercialización. El aumento rápido e inesperado del peso se debe investigar cuidadosamente. Si aparecen signos de retención grave de líquidos durante el tratamiento con nilotinib, se debe evaluar la etiología y tratar a los pacientes en consecuencia (ver sección 4.2 para instrucciones sobre el control de toxicidades no hematológicas).
Acontecimientos cardiovasculares
Se notificaron acontecimientos cardiovasculares en un ensayo de Fase III aleatorizado en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico y se observaron en informes poscomercialización. En este ensayo clínico con una mediana de tiempo en tratamiento de 60,5meses, los acontecimientos cardiovasculares de grado3‑4 incluyeron: enfermedad arterial oclusiva periférica (1,4% y 1,1% con 300mg y 400mg de nilotinib dos veces al día, respectivamente), cardiopatía isquémica (2,2% y 6,1% con 300mg y 400mg de nilotinib dos veces al día, respectivamente) y acontecimientos isquémicos cerebrovasculares (1,1% y 2,2% con 300mg y 400mg de nilotinib dos veces al día, respectivamente). Se debe advertir a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan signos o síntomas agudos de acontecimientos cardiovasculares. Se debe evaluar el estado cardiovascular de los pacientes y monitorizar y controlar activamente los factores de riesgo cardiovasculares durante el tratamiento con nilotinib de acuerdo a las guías generales. Se debe prescribir el tratamiento apropiado para controlar los factores de riesgo cardiovasculares (ver sección4.2 para instrucciones sobre el control de toxicidades no hematológicas).
Reactivación del virus de la hepatitis B
Se han producido reactivaciones de la hepatitis B en pacientes que son portadores crónicos de este virus después de que los pacientes hayan recibido inhibidores de la tirosina quinasa BCR‑ABL. En algunos casos se produjo insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que dio lugar a un trasplante de hígado o a un desenlace mortal.
Los pacientes se deben someter a pruebas para detectar la infección por VHB antes de comenzar el tratamiento con nilotinib. Se debe consultar a expertos en enfermedades hepáticas y en el tratamiento de la hepatitis B antes de comenzar el tratamiento en pacientes con una serología positiva para hepatitis B (incluyendo a los pacientes con enfermedad activa) y pacientes que den un resultado positivo en una prueba de infección por VHB durante el tratamiento. Los portadores del VHB que necesiten tratamiento con nilotinib se deben someter a una estrecha monitorización para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB a lo largo de todo el tratamiento y durante varios meses después de finalizar el tratamiento (ver sección4.8).
Monitorización especial de pacientes adultos con LMC en fase crónica que han alcanzado una respuesta molecular profunda
Elegibilidad para la suspensión del tratamiento
Los pacientes elegidos que hayan confirmado la expresión de los tránscritos BCR‑ABL típicos, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2, pueden ser considerados para la suspensión del tratamiento. Los pacientes deben tener tránscritos de BCR‑ABL típicos que permitan la cuantificación de BCR‑ABL, la evaluación de la profundidad de la respuesta molecular y la determinación de una posible pérdida de respuesta molecular después de la interrupción del tratamiento con nilotinib.
Monitorización de los pacientes que han suspendido el tratamiento
La monitorización frecuente de los niveles de tránscritos de BCR‑ABL en los pacientes elegidos para la suspensión del tratamiento se debe realizar con una prueba de diagnóstico cuantitativa validada que mida los niveles de respuesta molecular con una sensibilidad de al menos RM4.5 (BCR‑ABL/ABL ≤0,0032% EI). Los niveles de tránscritos de BCR‑ABL deben ser evaluados antes y durante la suspensión del tratamiento (ver las secciones4.2 y 5.1).
La pérdida de respuesta molecular mayor (RMM=BCR‑ABL/ABL ≤0,1% EI) en pacientes con LMC que recibieron nilotinib como primera o segunda línea de tratamiento, o la pérdida confirmada de RM4 (dos medidas consecutivas separadas al menos por 4semanas, mostrando una pérdida de RM4 (RM4=BCR‑ABL/ABL ≤0,01% EI) en pacientes con LMC que recibieron nilotinib como segunda línea de tratamiento llevarían a reiniciar el tratamiento en las 4semanas posteriores a conocer la pérdida de respuesta. La recaída molecular puede ocurrir durante la etapa libre de tratamiento y aún no se disponen de datos a largo plazo. Por ello, para detectar posibles pérdidas de respuesta es muy importante realizar una monitorización frecuente de los niveles de tránscritos BCR‑ABL y un recuento sanguíneo completo (ver sección4.2). En los pacientes que no hayan logrado una RMM después de tres meses desde el reinicio del tratamiento, se debe realizar una prueba de mutación del dominio quinasa de BCR‑ABL.
Pruebas de laboratorio y controles
Lípidos en sangre
En un ensayo de FaseIII en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico, el 1,1% de los pacientes tratados con 400mg de nilotinib dos veces al día mostraron un aumento del colesterol total de Grado 3‑4; sin embargo, no se observaron elevaciones de Grado3‑4 en el grupo de dosis de 300mg dos veces al día (ver sección 4.8). Se recomienda determinar los perfiles lipídicos antes de iniciar el tratamiento con nilotinib, evaluarlos en el mes3 y 6 después de iniciar el tratamiento y al menos anualmente durante el tratamiento crónico (ver sección4.2). Si se necesita un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (agente hipolipemiante), ver la sección4.5 antes de iniciar el tratamiento puesto que algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa también se metabolizan por la vía de CYP3A4.
Glucosa en sangre
En un ensayo de Fase III en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico, el 6,9% y el 7,2% de los pacientes tratados con 400mg de nilotinib y 300mg de nilotinib dos veces al día, respectivamente, mostraron un aumento de la glucosa en sangre de Grado3‑4. Se recomienda evaluar los niveles de glucosa antes de iniciar el tratamiento con Tasigna y controlarlos durante el tratamiento, según esté clínicamente indicado (ver sección4.2). Si los resultados de las pruebas justifican el tratamiento, los médicos deben seguir sus estándares de práctica locales y las guías de tratamiento.
Interacciones con otros medicamentos
Debe evitarse la administración de Tasigna con agentes que son inhibidores potentes de CYP3A4 (incluyendo, aunque no de manera exclusiva, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir). En caso que se requiera el tratamiento con alguno de estos fármacos, se recomienda interrumpir el tratamiento con nilotinib, si es posible (ver sección 4.5). En caso que no sea posible la interrupción temporal del tratamiento, deberá realizarse un control estricto del paciente para la prolongación del intervalo QT (ver secciones4.2, 4.5 y 5.2).
El uso concomitante de nilotinib con medicamentos que son inductores potentes del CYP3A4 (p.ej. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e hierba de San Juan) es probable que reduzca la exposición a nilotinib en un grado clínicamente relevante. Por lo tanto, en pacientes que reciben tratamiento con nilotinib, deberán elegirse agentes terapéuticos alternativos con menor potencial de inducción de CYP3A4 (ver sección 4.5).
Efecto de los alimentos
La biodisponibilidad de nilotinib aumenta con los alimentos. Tasigna no se debe tomar junto con la comida (ver las secciones4.2 y 4.5) sino que se debe tomar 2 horas después de una comida. No se debe ingerir ningún alimento durante al menos una hora después de tomar el medicamento. Debe evitarse tomar zumo de pomelo y otros alimentos que se sabe que son inhibidores de CYP3A4. Para pacientes que no puedan tragar las cápsulas duras, el contenido de cada cápsula dura puede dispersarse en una cucharadita de compota de manzana y debe tomarse inmediatamente. No debe utilizarse más de una cucharadita de compota de manzana ni otro alimento aparte de la compota de manzana (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
La insuficiencia hepática tiene un efecto moderado sobre la farmacocinética de nilotinib. La administración de una dosis única de 200mg de nilotinib provocó aumentos del AUC de 35%, 35% y 19% en individuos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación a un grupo control de individuos con función hepática normal. La Cmax prevista del estado estacionario de nilotinib mostró un aumento de 29%, 18% y 22%, respectivamente. Los ensayos clínicos han excluido pacientes con alanino transaminasa (ALT) y/o aspartato transaminasa (AST) >2,5veces (ó >5, si está relacionado con la enfermedad) al límite superior del intervalo normal y/o bilirrubina total >1,5veces al límite superior del intervalo normal. El metabolismo de nilotinib es principalmente hepático. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia hepática podrían presentar un aumento de la exposición a nilotinib y deberán tratarse con precaución (ver sección4.2).
Lipasa sérica
Se han observado elevaciones de la lipasa sérica. Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. En caso de que las elevaciones de la lipasa estén acompañadas por síntomas abdominales, deberá interrumpirse el tratamiento con nilotinib y deberán considerarse medidas diagnósticas adecuadas para excluir la presencia de pancreatitis.
Gastrectomía total
La biodisponibilidad de nilotinib puede reducirse en pacientes con gastrectomía total (ver sección 5.2). Debe considerarse un seguimiento más frecuente de estos pacientes.
Síndrome de lisis tumoral
Antes de iniciar el tratamiento con nilotinib, se recomienda la corrección de la deshidratación clínicamente significativa y el tratamiento de los niveles altos de ácido úrico, debido a la posible aparición del síndrome de lisis tumoral (SLT) (ver sección4.8).
Lactosa
Las cápsulas duras de Tasigna contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Población pediátrica
Se han observado anomalías de leves a moderadas en las analíticas de elevaciones transitorias de aminotransferasas y de la bilirrubina total en niños, con una frecuencia mayor que en adultos, lo que indica que hay mayor riesgo de hepatotoxicidad en la población pediátrica (ver sección4.8). La función hepática (niveles de bilirrubina y de transaminasas hepáticas) debe ser controlada mensualmente o bien, como esté clínicamente indicado. Las elevaciones de bilirrubina y de transaminasas hepáticas se pueden manejar bien interrumpiendo temporalmente nilotinib, bien reduciendo la dosis o bien, suspendiendo el tratamiento con nilotinib (ver sección4.2). En un estudio de LMC en población pediátrica, se ha notificado retraso en el crecimiento en los pacientes en tratamiento con nilotinib (ver sección4.8). Se recomienda hacer un seguimiento estrecho del crecimiento de los pacientes pediátricos en tratamiento con nilotinib.
Tasigna se puede administrar en combinación con factores de crecimiento hematopoyético como eritropoyetina o factor estimulante de las colonias de granulocitos (G‑CSF), si está indicado clínicamente. Se puede administrar con hidroxiurea o anagrelida si está clínicamente indicado.
Nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado con CYP3A4, siendo el mayor metabolizador oxidativo esperado, y nilotinib también es un sustrato de la glicoproteína-P (gp‑P), una bomba de eflujo de múltiples fármacos. Por lo tanto, la absorción y subsiguiente eliminación de nilotinib absorbido sistémicamente, pueden verse influenciadas por sustancias que afecten a CYP3A4 y/o a gp‑P.
Sustancias que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de nilotinib
La administración conjunta de nilotinib con imatinib (un sustrato e inhibidor de gp‑P y de CYP3A4), mostró un ligero efecto inhibidor sobre CYP3A4 y/o gp‑P. El AUC de imatinib aumentó entre el 18% y el 39%, y el AUC de nilotinib aumentó entre el 18% y el 40%. Es poco probable que estos cambios sean clínicamente importantes.
La exposición a nilotinib en sujetos sanos aumentó 3veces cuando se administró conjuntamente con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4. Por lo tanto, deberá evitarse el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, incluyendo ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina (ver sección 4.4). También podría esperarse un aumento en la exposición a nilotinib con inhibidores moderados de CYP3A4. Deberán considerarse medicamentos concomitantes alternativos sin inhibición o con una mínima inhibición de CYP3A4.
Sustancias que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de nilotinib
La rifampicina, un inductor potente del CYP3A4 disminuye la Cmax de nilotinib un 64% y reduce el AUC de nilotinib un 80%. No deben administrarse conjuntamente rifampicina y nilotinib.
La administración concomitante de otros medicamentos que inducen CYP3A4 (p.ej. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e hierba de San Juan) es asimismo probable que reduzca la exposición a nilotinib a un grado clínicamente relevante. En pacientes para los cuales están indicados los inductores de CYP3A4, deberán utilizarse agentes alternativos con menor potencial de inducción enzimática.
Nilotinib tiene una solubilidad dependiente del pH, con una menor solubilidad a un pH más alto. En individuos sanos que tomaron 40mg de esomeprazol una vez al día durante 5días, el pH gástrico aumentó significativamente, pero la absorción de nilotinib sólo disminuyó de forma discreta (disminución de un 27% de la Cmax y disminución de un 34% del AUC0‑∞). Nilotinib puede utilizarse de forma concomitante con esomeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones, en caso necesario.
En un estudio con sujetos sanos, no se observó ningún cambio significativo en la farmacocinética de nilotinib cuando se administró una dosis única de 400mg de nilotinib 10horas después y 2horas antes de famotidina. Por lo tanto, cuando es necesario el uso concomitante de un bloqueador H2, se puede administrar aproximadamente 10horas antes y aproximadamente 2horas después de la dosis de Tasigna.
En el mismo estudio anterior, la administración de un antiácido (hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio/simeticona) 2horas antes o después de una dosis única de 400mg de nilotinib tampoco alteró la farmacocinética de nilotinib. Por lo tanto, si es necesario, se puede administrar un antiácido aproximadamente 2horas antes o aproximadamente 2horas después de la dosis de Tasigna.
Sustancias cuya concentración plasmática puede verse alterada por nilotinib
In vitro, nilotinib es un inhibidor relativamente potente de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1, con un valor Ki inferior para CYP2C9 (Ki=0,13microM).
Un estudio de interacción fármaco-fármaco de dosis única en voluntarios sanos con 25mg de warfarina, un sustrato sensible a CYP2C9, y 800mg de nilotinib, no dio como resultado ningún cambio en los parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos de la warfarina, medidos como tiempo de protrombina (PT) e índice normalizado internacional (INR). No existen datos en estado estacionario. Este estudio sugiere que una interacción fármaco-fármaco clínicamente significativa entre nilotinib y warfarina es menos probable hasta una dosis de 25mg de warfarina. Debido a la falta de datos en estado estacionario, se recomienda el control de los marcadores farmacodinámicos de la warfarina (INR o PT) tras el inicio del tratamiento con nilotinib (como mínimo durante las 2primeras semanas).
En pacientes con LMC, la administración de 400mg de nilotinib dos veces al día durante 12días aumentó la exposición sistémica (AUC y Cmax) de midazolam oral (un sustrato del CYP3A4) 2,6y 2,0veces, respectivamente. Nilotinib es un inhibidor moderado del CYP3A4. Como resultado, la exposición sistémica de otros medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A4 (p.ej. algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa) puede verse aumentada cuando se administren conjuntamente con nilotinib. Una monitorización apropiada y un ajuste de dosis pueden ser necesarios para medicamentos que son sustratos del CYP3A4 y que tienen un estrecho margen terapéutico (incluyendo, pero no limitado a alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, sirolimus y tacrolimus) cuando se administran conjuntamente con nilotinib.
La combinación de nilotinib con aquellas estatinas que se eliminan principalmente por CYP3A4, podría aumentar el potencial de las estatinas de provocar miopatía, incluida la rabdomiolisis.
Medicamentos antiarrítmicos y otras sustancias que pueden prolongar el intervalo QT
Nilotinib debe utilizarse con precaución en pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongación del intervalo QT, incluyendo aquellos pacientes en tratamiento con medicamentos antiarrítmicos como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol y otros medicamentos que pueden causar una prolongación del intervalo QT como cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona y moxifloxacina (ver sección4.4).
Interacciones con alimentos
La absorción y biodisponibilidad de nilotinib aumentan cuando se toma con alimentos, provocando una concentración plasmática más elevada (ver secciones4.2, 4.4 y 5.2). Debe evitarse tomar zumo de pomelo y otros alimentos que se sabe que son inhibidores de CYP3A4.
Población pediátrica
Solo se han realizado estudios de interacción en adultos.
4.5.1. Población pediátrica
Mujeres en edad fértil/Anticonceptivos
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento con nilotinib y hasta dos semanas después de finalizar el tratamiento.
Embarazo
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de nilotinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3). Tasigna no debería utilizarse durante el embarazo excepto si la situación clínica de la mujer requiere tratamiento con nilotinib. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente debe estar informada del posible riesgo sobre el feto.
Si una mujer en tratamiento con nilotinib está considerando quedarse embarazada, se puede considerar la suspensión del tratamiento siguiendo los criterios de elegibilidad de suspensión del tratamiento como se describe en las secciones4.2 y 4.4. Hay datos limitados de embarazos en pacientes mientras se intenta la remisión libre de tratamiento (RLT). Si se planea el embarazo durante la fase de RLT, se ha de informar a la paciente de la posibilidad de tener que re iniciar el tratamiento con nilotinib durante el embarazo (ver las secciones4.2 y 4.4).
Lactancia
Se desconoce si nilotinib se excreta en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran que nilotinib se excreta en la leche (ver sección5.3). Debido a que no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes, durante el tratamiento con Tasigna y hasta las 2semanas siguientes a la última dosis, las mujeres no deben dar lactancia.
Fertilidad
Los estudios en animales no mostraron un efecto sobre la fertilidad en ratas machos y hembras (ver sección5.3).
Tasigna no tiene influencia en la capacidad para conducir o utilizar maquinaria o es insignificante. Sin embargo, se recomienda que los pacientes que sufran mareos, fatiga, alteraciones de la vista u otros efectos adversos con un posible impacto sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas de forma segura, deberán abstenerse de realizar estas actividades mientras se mantengan estos efectos adversos (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad se basa en datos agrupados de 3.422pacientes tratados con Tasigna en 13estudios clínicos en las indicaciones aprobadas: pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo de nuevo diagnóstico en fase crónica (5estudios clínicos con 2.414pacientes), pacientes adultos con LMC en fase crónica y fase acelerada con cromosoma Filadelfia positivo con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluido imatinib (6estudios clínicos con 939pacientes) y pacientes pediátricos con LMC en fase crónica con cromosoma Filadelfia positivo, con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluido imatinib (2estudios clínicos con 69pacientes). Estos datos agrupados representan 9.039,34 pacientes/años de exposición.
El perfil de seguridad de nilotinib es consistente en todas las indicaciones.
Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia≥15%) de los datos de seguridad agrupados fueron: erupción cutánea (26,4%), infección del tracto respiratorio superior (incluidas faringitis, nasofaringitis, rinitis) (24,8%), dolor de cabeza (21,9%), hiperbilirrubinemia (incluida sangre aumento de bilirrubina) (18,6%), artralgia (15,8%), fatiga (15,4%), náuseas (16,8%), prurito (16,7%) y trombocitopenia (16,4%).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas de los estudios clínicos e informes posautorización (Tabla3) se enumeran de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Cada categoría de frecuencia se define según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla3 Reacciones adversas
| Infecciones e infestaciones | |
| Muy frecuentes: | infecciones de las vías altas (incluye faringitis, nasofaringitis y rinitis) |
| Frecuentes: | foliculitis, bronquitis, candidiasis (incluyendo la candidiasis oral), neumonía, gastroenteritis, infección del tracto urinario |
| Poco frecuentes: | infección por el virus del herpes, absceso anal, candidiasis (infección por cándida), furúnculo, sepsis, absceso subcutáneo, tiña pedia |
| Raras: | reactivación del virus de la hepatitis B |
| Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) | |
| Poco frecuentes: | papiloma en la piel |
| Raras: | papiloma oral, paraproteinemia |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
| Muy frecuentes: | anemia, trombocitopenia |
| Frecuentes: | leucopenia, leucocitosis, neutropenia, trombocitopenia |
| Poco frecuentes: | eosinofilia, neutropenia febril, pancitopenia, linfopenia, pancitopenia |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Poco frecuentes: | hipersensibilidad |
| Trastornos endocrinos | |
| Muy frecuentes: | retraso en el crecimiento |
| Frecuentes: | hipotiroidismo |
| Poco frecuentes: | hipertiroidismo |
| Raras: | hiperparatiroidismo secundario, tiroiditis |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Frecuentes: | desequilibrio electrolitíco (incluyendo hipomagnesemia, hiperpotasemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia), diabetes mellitus, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dismininución del apetito, gota, hiperuricemia, hipofosfatemia (incluyendo disminución del fósforo en la sangre) |
| Poco frecuentes: | deshidratación, aumento del apetito, dislipidemia, hipoglucemia |
| Raras: | alteraciones del apetito, síndrome de lisis tumoral |
| Trastornos psiquiátricos | |
| Frecuentes: | depresión, insomnio, ansiedad |
| Poco frecuentes: | amnesia, estado confusional, desorientación |
| Raras: | disforia |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Muy frecuentes: | dolor de cabeza |
| Frecuentes: | mareo, hipoestesia, parestesia, migraña |
| Poco frecuentes: | accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal/cerebral, ictus isquémico, ataque isquémico transitorio, infarto cerebral, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), temblor, trastornos en la atención, hiperestesia, disestesia, letargia, neuropatía periférica, síndrome de las piernas inquietas, parálisis facial |
| Raras: | estenosis de la arteria basilar, edema cerebral, neuritis óptica |
| Trastornos oculares | |
| Frecuentes: | conjuntivitis, sequedad ocular (incluyendo xeroftalmia), irritación ocular, hiperemia (escleral, conjuntival, ocular), visión borrosa |
| Poco frecuentes: | alteración visual, hemorragia conjuntival, reducción de la agudeza visual, edema palpebral, blefaritis, fotopsia, conjuntivitis alérgica, diplopía, hemorragia ocular, dolor ocular, prurito ocular, hinchazón en los ojos, enfermedad de la superficie ocular, edema periorbitario, fotofobia |
| Raras: | corioretinopatía, papiloedema |
| Trastornos del oído y del laberinto | |
| Frecuentes: | Vértigo, dolor de oído, tinnitus |
| Poco frecuentes: | trastornos de audición (hipoacusia) |
| Trastornos cardiacos | |
| Frecuentes: | angina de pecho, arritmia (incluyendo bloqueo atrioventricular, flutter cardiaco, extrasístoles ventriculares, taquicardia, fibrilación auricular, bradicardia), palpitaciones, QT prolongado en el electrocardiograma, enfermedad arterial coronaria |
| Poco frecuentes: | infarto de miocardio, soplo cardiaco, derrame pericárdico, insuficiencia cardiaca, disfunción diastólica, bloqueo de rama izquierda, pericarditis |
| Raras | cianosis, disminución de la fracción de eyección |
| Frecuencia no conocida: | disfunción ventricular |
| Trastornos vasculares | |
| Frecuentes: | hipertensión, sofocos, enfermedad arterial oclusiva periférica |
| Poco frecuentes: | crisis hipertensiva, claudicación intermitente, estenosis arterial periférica, hematoma, arteriosclerosis, hipotensión, trombosis |
| Raras: | shock hemorrágico |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Muy frecuentes | tos |
| Frecuentes: | disnea, disnea por esfuerzo, epistaxis, dolor orofaríngeo |
| Poco frecuentes | edema pulmonar, derrame pleural, enfermedad pulmonar intersticial, dolor pleural, pleuresía, irritación de garganta, disfonía, hipertensión pulmonar, sibilancia |
| Raras: | dolor faringolaríngeo |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Muy frecuentes | nauseas, dolor en la parte superior del abdomen, estreñimiento, diarrea, vómitos |
| Frecuentes: | pancreatitis, molestias abdominales, distensión abdominal, flatulencia, dolor abdominal, dispepsia, gastritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, estomatitis |
| Poco frecuentes: | hemorragia gastrointestinal, melena, úlceras en la boca, dolor esofágico, boca seca, sensibilidad en los dientes (dientes con hiperestesia), disgeusia, enterocolitis, úlcera gástrica, gingivitis, hernia de hiato, hemorragia rectal |
| Raras: | perforación de úlcera gastrointestinal, hematemesis, úlcera esofágica, esofagitis ulcerosa, hemorragia retroperitoneal, subíleo |
| Trastornos hepatobiliares | |
| Muy frecuentes: | hiperbilirrubinemia (incluyendo aumento de la bilirrubina en la sangre) |
| Frecuentes: | función hepática anormal |
| Poco frecuentes | hepatotoxicidad, hepatitis tóxica, ictericia, colestasis, hepatomegalia |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Muy frecuentes: | erupción, prurito, alopecia |
| Frecuentes: | sudores nocturnos, eczema, urticaria, hiperhidrosis, contusión, acné, dermatitis (incluyendo alérgica, exfoliativa y acneiforme), piel seca, eritema |
| Poco frecuentes | erupción exfoliativa, erupción debida al medicamento, dolor en la piel, equimosis, hinchazón facial, ampolla, quistes dérmicos, eritema nodoso, hiperqueratosis, petequias, fotosensibilidad, psoriasis, decoloración de la piel, exfoliación de la piel, hiperpigmentación de la piel, hipertrofia de la piel, úlcera de la piel |
| Raras: | eritema multiforme síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, hiperplasia sebácea, atrofia de la piel |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |
| Muy frecuentes: | mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades |
| Frecuentes: | dolor torácico músculoesquelético, dolor musculoesquelético, dolor en el cuello, debilidad muscular, espasmos musculares dolor de huesos |
| Poco frecuentes | rigidez musculoesquelética, hinchazón articular, artritis, dolor en el costado |
| Trastornos renales y urinarios | |
| Frecuentes: | polaquiuria, disuria |
| Poco frecuentes | urgencia miccional, nocturia, cromaturia, hematuria, insuficiencia renal, incontinencia urinaria |
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | |
| Frecuentes | disfunción eréctil, menorragia |
| Poco frecuentes | dolor en las mamas, ginecomastia, hinchazón en el pezón |
| Raras: | induración de las mamas |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
| Muy frecuentes: | fatiga, pirexia |
| Frecuentes: | dolor en el pecho (incluyendo dolor torácico no cardiaco), dolor, molestia torácica, malestar, astenia y edema periférico, escalofríos, síntomas gripales |
| Poco frecuentes | edema facial, edema gravitacional, sensación de cambio en la temperatura corporal (incluyendo sensación de calor y de frío), edema localizado |
| Raras: | muerte súbita |
| Exploraciones complementarias | |
| Muy frecuentes: | aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de lipasa |
| Frecuentes: | disminución de la hemoglobina, aumento de la amilasa sanguínea, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de la creatinina fosfoquinasa sanguínea, disminución de peso, aumento de peso, creatinina elevada, aumento del colesterol total |
| Poco frecuentes | aumento de la lactato deshidrogenasa sanguínea, aumento de la urea sanguínea, aumento de la bilirrubina no conjugada en sangre, aumento de la hormona paratiroidea en sangre, aumento de los triglicéridos en sangre, disminución de las globulinas, aumento de las lipoproteínas de colesterol (incluidas las de baja y alta densidad), aumento de la troponina |
| Raras: | disminución del azúcar en sangre, disminución de la insulina sanguínea, aumento de la insulina sanguínea, disminución del péptido C de insulina |
Nota: no todos los efectos adversos se han observado en los estudios pediátricos
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Muerte súbita
Se han notificado casos poco frecuentes (0,1 a 1%) de muertes súbitas en los estudios clínicos y/o en los programas de uso compasivo con Tasigna en pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada con resistencia o intolerancia a imatinib con antecendentes de enfermedad cardiaca o factores de riesgo cardiacos significativos (ver sección4.4).
Reactivación de la hepatitis B
Se ha notificado reactivación de la hepatitis B en relación con los inhibidores de la tirosina quinasa BCR‑ABL. En algunos casos se ha producido insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que ha dado lugar a trasplante de hígado o a un desenlace mortal (ver sección4.4).
Población pediátrica
Se ha estudiado la seguridad de nilotinib en pacientes pediátricos (de 2 a <18años de edad) con LMC cromosoma Filadelfia positivo, de nuevo diagnóstico, en fase crónica (n=58) en un estudio principal de más de 60meses (ver sección5.1). La frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos han sido en general consistentes a las ya observadas en adultos, a excepción de hiperbilirrunemia/aumento de la bilirrubina en sangre (Grado3/4: 10,3%) y de elevaciones de las transaminasas (AST Grado3/4: 1,7%, ALT Grado3/4: 12,1%) que fueron más frecuentemente notificadas que en pacientes adultos. Los niveles de bilirrubina y transaminasa hepática deben ser monitorizados durante el tratamiento (ver secciones4.2 y 4.4).
Retraso en el crecimiento en la población pediátrica.
En un estudio de LMC realizado en población pediátrica, con una mediana de exposición de 51,9meses en pacientes con LMC-FC Ph+ recién diagnosticada y 59,9meses en pacientes resistentes a imatinib/dasatinib o intolerante a imatinib se ha notificado una desaceleración en el crecimiento (cruzando al menos dos líneas principales del percentil desde el inicio) en ocho pacientes: cinco (8,6%) cruzaron dos líneas principales del percentil desde el inicio y tres (5,2%) cruzaron tres líneas principales del percentil desde el inicio. Los retrasos en el crecimiento se notificaron en 3pacientes (5,2%). Se recomienda hacer un seguimiento estrecho del crecimiento de los pacientes pediátricos en tratamiento con nilotinib (ver sección4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.8.1. Población pediátrica
Se han notificado casos aislados de sobredosis intencionada con nilotinib, en que se ingirieron un número no especificado de cápsulas duras de Tasigna combinadas con alcohol y con otros medicamentos. Los acontecimientos incluyeron neutropenia, vómitos y somnolencia. No se notificaron cambios en el ECG o hepatotoxicidad. Las resoluciones de los casos se notificaron como recuperados.
En caso de sobredosis, se deberá mantener al paciente en observación y administrarle el tratamiento de apoyo adecuado.
Propiedades farmacológicas - TASIGNA 150 MG
Absorción
Se alcanzaron concentraciones pico de nilotinib 3horas después de la administración oral. La absorción de nilotinib después de la administración oral fue de aproximadamente el 30%. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de nilotinib. Comparado con una solución oral (pH de 1,2 a 1,3), la biodisponibilidad relativa de nilotinib cápsulas es aproximadamente del 50%. En voluntarios sanos, cuando Tasigna se administró junto con la comida aumentaron la Cmax y el area bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de nilotinib en un 112% y un 82%, respectivamente, en comparación a las condiciones de ayuno. La administración de Tasigna 30minutos o 2horas después de la comida aumentó la biodisponibilidad de nilotinib en un 29% o un 15%, respectivamente (ver secciones4.2, 4.4 y 4.5).
La absorción de nilotinib (biodisponibilidad relativa) puede reducirse en aproximadamente un 48% y un 22% en pacientes con gastrectomía total y gastrectomía parcial, respectivamente.
Distribución
La relación sangre‑plasma de nilotinib es 0,71. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 98% en base a los experimentos in vitro.
Biotransformación
Las principales vías metabólicas identificadas en voluntarios sanos son la oxidación y la hidroxilación. Nilotinib es el principal componente que circula en el plasma. Ninguno de los metabolitos contribuye significativamente a la actividad farmacológica de nilotinib. Nilotinib se metaboliza principalmente por CYP3A4, con una posible contribución menor de CYP2C8.
Eliminación
Tras una dosis única de nilotinib marcado radiactivamente en voluntarios sanos, más del 90% de la dosis se eliminó dentro de los siguientes 7días, principalmente por las heces (94% de la dosis). Nilotinib inalterado supuso el 69% de la dosis.
La semivida de eliminación aparente estimada a partir de la farmacocinética a dosis múltiples con dosis diarias fue de aproximadamente 17horas. La variabilidad interpaciente en la farmacocinética de nilotinib fue de moderada a alta.
Linealidad/No linealidad
La exposición a nilotinib en el estado estacionario fue dependiente de la dosis, con aumentos menores a los aumentos proporcionales a la dosis en la exposición sistémica a dosis superiores a 400mg administrados como única dosis diaria. La exposición sistémica diaria a nilotinib con dosis de 400mg dos veces al día en el estado estacionario fue un 35% superior que con una dosis de 800mg una vez al día. La exposición sistémica (AUC) de nilotinib en el estado estacionario a un nivel de dosis de 400mg dos veces al día fue aproximadamente un 13,4% superior a la de la dosis de 300mg dos veces al día. La media de concentraciones de nilotinib valle y pico durante 12meses fueron aproximadamente 15,7% y 14,8% superiores tras la administración de 400mg dos veces al día comparado con 300mg dos veces al día. No se observó un aumento relevante en la exposición a nilotinib cuando se aumentó la dosis de 400mg dos veces al día a 600mg dos veces al día.
Las condiciones en el estado estacionario se alcanzaron en el día8. Se observó un aumento en la exposición plasmática a nilotinib entre la primera dosis y el estado estacionario de 2veces para la dosis diaria y de 3,8veces para la dosis dos veces al día.
Estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia
La administración de una dosis única de 400mg de nilotinib, utilizando 2cápsulas duras de 200mg en los que el contenido de cada cápsula dura se dispersó en una cucharadita de compota de manzana, mostró que era bioequivalente con una administración única de 2cápsulas duras intactas de 200mg.
Población pediátrica
Tras la administración de nilotinib en pacientes pediátricos a 230mg/m2 dos veces al día, redondeada a la dosis de 50mg más próxima (hasta una dosis única máxima de 400mg) se han hallado concentraciones en estado estacionario y aclaramientos de nilotinib similares (dos veces) a las de pacientes adultos tratados con 400mg dos veces al día. La exposición farmacocinética de nilotinib tras una dosis única o múltiple parece ser comparable entre pacientes pediátricos de 2años a <10años y de ≥10años a <18años.
Absorción
Se alcanzaron concentraciones pico de nilotinib 3horas después de la administración oral. La absorción de nilotinib después de la administración oral fue de aproximadamente el 30%. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de nilotinib. Comparado con una solución oral (pH de 1,2 a 1,3), la biodisponibilidad relativa de nilotinib cápsulas es aproximadamente del 50%. En voluntarios sanos, cuando Tasigna se administró junto con la comida aumentaron la Cmax y el area bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de nilotinib en un 112% y un 82%, respectivamente, en comparación a las condiciones de ayuno. La administración de Tasigna 30minutos o 2horas después de la comida aumentó la biodisponibilidad de nilotinib en un 29% o un 15%, respectivamente (ver secciones4.2, 4.4 y 4.5).
La absorción de nilotinib (biodisponibilidad relativa) puede reducirse en aproximadamente un 48% y un 22% en pacientes con gastrectomía total y gastrectomía parcial, respectivamente.
Distribución
La relación sangre‑plasma de nilotinib es 0,71. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 98% en base a los experimentos in vitro.
Biotransformación
Las principales vías metabólicas identificadas en voluntarios sanos son la oxidación y la hidroxilación. Nilotinib es el principal componente que circula en el plasma. Ninguno de los metabolitos contribuye significativamente a la actividad farmacológica de nilotinib. Nilotinib se metaboliza principalmente por CYP3A4, con una posible contribución menor de CYP2C8.
Eliminación
Tras una dosis única de nilotinib marcado radiactivamente en voluntarios sanos, más del 90% de la dosis se eliminó dentro de los siguientes 7días, principalmente por las heces (94% de la dosis). Nilotinib inalterado supuso el 69% de la dosis.
La semivida de eliminación aparente estimada a partir de la farmacocinética a dosis múltiples con dosis diarias fue de aproximadamente 17horas. La variabilidad interpaciente en la farmacocinética de nilotinib fue de moderada a alta.
Linealidad/No linealidad
La exposición a nilotinib en el estado estacionario fue dependiente de la dosis, con aumentos menores a los aumentos proporcionales a la dosis en la exposición sistémica a dosis superiores a 400mg administrados como única dosis diaria. La exposición sistémica diaria a nilotinib con dosis de 400mg dos veces al día en el estado estacionario fue un 35% superior que con una dosis de 800mg una vez al día. La exposición sistémica (AUC) de nilotinib en el estado estacionario a un nivel de dosis de 400mg dos veces al día fue aproximadamente un 13,4% superior a la de la dosis de 300mg dos veces al día. La media de concentraciones de nilotinib valle y pico durante 12meses fueron aproximadamente 15,7% y 14,8% superiores tras la administración de 400mg dos veces al día comparado con 300mg dos veces al día. No se observó un aumento relevante en la exposición a nilotinib cuando se aumentó la dosis de 400mg dos veces al día a 600mg dos veces al día.
Las condiciones en el estado estacionario se alcanzaron en el día8. Se observó un aumento en la exposición plasmática a nilotinib entre la primera dosis y el estado estacionario de 2veces para la dosis diaria y de 3,8veces para la dosis dos veces al día.
Estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia
La administración de una dosis única de 400mg de nilotinib, utilizando 2cápsulas duras de 200mg en los que el contenido de cada cápsula dura se dispersó en una cucharadita de compota de manzana, mostró que era bioequivalente con una administración única de 2cápsulas duras intactas de 200mg.
Población pediátrica
Tras la administración de nilotinib en pacientes pediátricos a 230mg/m2 dos veces al día, redondeada a la dosis de 50mg más próxima (hasta una dosis única máxima de 400mg) se han hallado concentraciones en estado estacionario y aclaramientos de nilotinib similares (dos veces) a las de pacientes adultos tratados con 400mg dos veces al día. La exposición farmacocinética de nilotinib tras una dosis única o múltiple parece ser comparable entre pacientes pediátricos de 2años a <10años y de ≥10años a <18años.
Datos farmacéuticos - TASIGNA 150 MG
Tasigna 50mg cápsulas duras
Contenido de la cápsula
Lactosa monohidrato
Crospovidona tipo A
Poloxámero 188
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Cubierta de la cápsula
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Tinta de impresión
Shellac
Óxido de hierro negro (E172)
Propilenglicol
Hidróxido de amonio
Tasigna 150mg cápsulas duras
Contenido de la cápsula
Lactosa monohidrato
Crospovidona tipo A
Poloxámero 188
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Cubierta de la cápsula
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Tinta de impresión
Shellac
Óxido de hierro negro(E172)
n‑butanol
Propilenglicol
Etanol deshidratado
Isopropanol
Hidróxido amónico
Tasigna 200mg cápsulas duras
Contenido de la cápsula
Lactosa monohidrato
Crospovidona Tipo A
Poloxámero 188
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Cubierta de la cápsula
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Tinta de impresión
Shellac (E904)
Alcohol deshidratado
Isopropanol
Butanol
Propilenglicol
Solución fuerte de amoniaco
Hidróxido potásico
Óxido de hierro rojo (E172)
No conservar a temperatura superior a 30°C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
Tasigna está disponible en los siguientes formatos:
Tasigna 50mg cápsulas duras
Blísteres de PVC/PVDC/Alu
- Envase que contiene120cápsulas duras(3envases de 40).
Tasigna 150mg cápsulas duras
Blísteres de PVC/PVDC/Alu
- Envases unitarios que contienen 28cápsulas duras (7blísteres diarios, cada uno conteniendo 4cápsulas duras) o 40cápsulas duras (5blísteres, cada uno conteniendo 8cápsulas duras).
- Envases múltiples que contienen 112cápsulas duras (4envases de 28), 120cápsulas duras (3envases de 40) o 392cápsulas duras (14envases de 28).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Tasigna 200mg cápsulas duras
Blísteres de PVC/PVDC/Alu y PA/Alu/PVC/Alu.
- Envases unitarios que contienen 28cápsulas duras en un estuche.
- Envases unitarios que contienen 28cápsulas duras (7blísteres diarios, cada uno conteniendo 4cápsulas duras) o 40cápsulas duras (5blísteres, cada uno conteniendo 8cápsulas duras).
- Envases múltiples que contienen 112cápsulas duras (4estuches de 28).
- Envases múltiples que contienen 112cápsulas duras (4envases de 28), 120cápsulas duras (3envases de 40) o 392cápsulas duras (14envases de 28).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.