BENDAMUSTINA BAXTER 2,5 MG/ML POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG
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RCP - BENDAMUSTINA 2,5 MG/ML
Tratamiento de primera línea de la leucemia linfocítica crónica (estadioB o C de Binet) en pacientes en los que no es adecuada una quimioterapia de combinación con fludarabina.
Tratamiento en monoterapia en pacientes con linfomas noHodgkin indolentes que hayan progresado durante o en los 6meses siguientes a un tratamiento con rituximab o un régimen que contenga rituximab.
Tratamiento de primera línea del mieloma múltiple (estadioII con progresión o estadioIII de Durie‑Salmon) en combinación con prednisona en pacientes mayores de 65años que no son candidatos a un autotrasplante de células progenitoras y que tengan una neuropatía clínica en el momento del diagnóstico que impide el uso de tratamientos a base de talidomida o bortezomib.
Posología
Monoterapia para la leucemia linfocítica crónica
Bendamustina hidrocloruro 100mg/m2 de superficie corporal, los días1 y 2; cada 4semanas hasta 6veces.
Monoterapia para los linfomas noHodgkin indolentes y refractarios a rituximab
Bendamustina hidrocloruro 120mg/m2 de superficie corporal, los días1 y 2; cada 3semanas por lo menos 6veces.
Mieloma múltiple
Bendamustina hidrocloruro 120-150mg/m2 de superficie corporal, los días1 y 2, y prednisona 60mg/m2 de superficie corporal, por vía IV u oral los días1 a 4; cada 4semanas por lo menos 3veces.
Insuficiencia hepática
Basándose en los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes que presenten insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica <1,2mg/dl). Se recomienda reducir la dosis en un 30% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina sérica de 1,2 a 3,0mg/dl).
No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (valores de bilirrubina sérica >3,0mg/dl) (ver sección4.3).
Insuficiencia renal
Basándose en los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con aclaramiento de creatinina >10ml/min. La experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de bendamustina hidrocloruro en niños. Los datos actualmente disponibles no son suficientes para hacer una recomendación posológica.
Pacientes de edad avanzada
No hay indicios que indiquen la necesidad de ajustar la posología en los pacientes de edad avanzada (ver sección5.2).
Forma de administración
Para perfusión intravenosa durante 30 a 60minutos (ver sección6.6).
La perfusión se debe administrar bajo la supervisión de un médico cualificado y con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos.
Una función deficiente de la médula ósea se relaciona con un aumento de la toxicidad hematológica inducida por la quimioterapia. No se debe instaurar el tratamiento si las cifras de leucocitos y/o de plaquetas descienden a <3000/µl o <75000/µl, respectivamente (ver sección4.3).
El tratamiento se debe suspender o retrasar si las cifras de leucocitos y/o de plaquetas descienden a <3000/µl o <75000/µl, respectivamente. Se puede reanudar el tratamiento cuando la cifra de leucocitos aumente a >4000/µl y las plaquetas a >100000/µl.
El nadir de leucocitos y plaquetas se alcanza al cabo de 14 a 20días, con regeneración después de 3 a 5semanas.
Durante los intervalos sin tratamiento se recomienda una estricta monitorización del hemograma (ver sección4.4).
Si se produce toxicidad no hematológica, las reducciones de la dosis se basarán en los peores grados de los criterios de toxicidad común (Common Toxicity Criteria, CTC) observados en el ciclo precedente. En caso de toxicidad de grado3 de los CTC, se recomienda reducir la dosis un 50%. En caso de toxicidad de grado4 de los CTC, se recomienda interrumpir el tratamiento.
Si un paciente requiere una modificación de la dosis, se debe administrar la dosis reducida calculada de manera individual los días1 y 2 del respectivo ciclo de tratamiento.
Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Lactancia.
- Insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica >3,0mg/dl).
- Ictericia.
- Supresión medular grave y alteraciones graves del hemograma (reducción de las cifras de leucocitos y/o plaquetas a <3000/µl o <75000/µl, respectivamente).
- Cirugía mayor en los 30días anteriores al inicio del tratamiento.
- Infecciones, sobre todo si se acompañan de leucocitopenia.
- Vacunación contra la fiebre amarilla.
Mielosupresión
Los pacientes tratados con bendamustina hidrocloruro pueden experimentar mielosupresión. En caso de mielosupresión relacionada con el tratamiento, se supervisarán los leucocitos, las plaquetas, la hemoglobina y los neutrófilos al menos una vez a la semana. Antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento, se recomiendan las siguientes cifras: recuento de leucocitos y/o plaquetas >4000/µl o >100000/µl, respectivamente.
Infecciones
Se han producido infecciones graves y mortales con bendamustina hidrocloruro, incluyendo infecciones bacterianas (sepsis, neumonía) y oportunistas como neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ), virus de la varicela‑zóster (VVZ) y citomegalovirus (CMV). Se han registrado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), incluidos casos con resultado de muerte, tras el uso de bendamustina, principalmente en combinación con rituximab u obinutuzumab. El tratamiento con bendamustina hidrocloruro puede causar linfocitopenia prolongada (<600/μl) y recuentos bajos de célulasTCD4 positivas (célulasT colaboradoras) (<200/μl) durante al menos 7-9meses después de la finalización del tratamiento. La linfocitopenia y la depleción de las célulasTCD4 positivas son más pronunciadas cuando la bendamustina se combina con rituximab. Los pacientes que presentan linfopenia y recuentos bajos de célulasTCD4 positivas tras el tratamiento con bendamustina hidrocloruro son más susceptibles a las infecciones (oportunistas). En caso de una disminución del recuento de célulasTCD4 positivas (<200/μl), se debe considerar una profilaxis para la neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ). A lo largo del tratamiento, todos los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas respiratorios. Se debe advertir a los pacientes que comuniquen inmediatamente nuevos signos de infección, incluso fiebre o síntomas respiratorios. Se debe considerar la interrupción debendamustina hidrocloruro si hay signos de infecciones (oportunistas).
Tenga en cuenta la LMP en el diagnóstico diferencial en el caso de pacientes que presenten signos o síntomas nuevos neurológicos, cognitivos o conductuales, o un empeoramiento de estos. Si se sospecha que puede tratarse de LMP, deberán realizarse las evaluaciones de diagnóstico adecuadas y se interrumpirá el tratamiento hasta haber excluido la LMP.
Reactivación de la hepatitisB
Se ha producido reactivación de la hepatitisB en pacientes portadores crónicos de este virus después de haber recibir bendamustina hidrocloruro. En algunos casos se produjo un fallo hepático agudo o la muerte. Antes de iniciar el tratamiento con bendamustina hidrocloruro se debe determinar si los pacientes padecen infección por VHB. Se debe consultar a expertos en enfermedades hepáticas y tratamiento de la hepatitisB antes de iniciar el tratamiento en pacientes con un resultado positivo en las pruebas de la hepatitisB (incluidos aquellos con la enfermedad activa) y en pacientes que dieron positivo en las pruebas de infección por VHB durante el tratamiento. Los portadores del VHB que requieran tratamiento con bendamustina hidrocloruro deben ser supervisados estrechamente para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB durante el tratamiento y durante varios meses después de la finalización del tratamiento (ver sección4.8).
Reacciones cutáneas
Se han notificado algunas reacciones cutáneas. Estas reacciones incluyen erupciones, reacciones cutáneas graves y exantema bulloso. Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), algunos mortales, con el uso de bendamustina hidrocloruro. Los médicos deben advertir a los pacientes de los signos y síntomas de estas reacciones y de que deben buscar atención médica inmediata si desarrollan estos síntomas. Algunos acontecimientos se produjeron cuando se administró bendamustina hidrocloruro junto con otros agentes antineoplásicos, por lo que la relación precisa es dudosa. Cuando se producen reacciones cutáneas, pueden ser progresivas y aumentar de intensidad si se mantiene el tratamiento. Si las reacciones cutáneas son progresivas, se debe interrumpir o suspender la administración de bendamustina. Si se sospecha que existe una relación entra las reacciones cutáneas graves y bendamustina hidrocloruro, se suspenderá el tratamiento.
Trastornos cardiacos
Durante el tratamiento con bendamustina hidrocloruro se debe supervisar estrechamente la concentración de potasio en sangre en los pacientes con trastornos cardiacos y se deben administrar suplementos de potasio si K+ <3,5mEq/l, y se deben realizar ECG.
Se han notificado casos mortales de infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca con el tratamiento con bendamustina hidrocloruro.
Se debe supervisar estrechamente a los pacientes con enfermedad cardíaca o antecedentes de enfermedad cardíaca.
Náuseas y vómitos
Se puede administrar un antiemético para el tratamiento sintomático de las náuseas y los vómitos.
Síndrome de lisis tumoral
En pacientes de ensayos clínicos se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT) asociados al tratamiento con bendamustina hidrocloruro. Suele aparecer en las 48horas siguientes a la primera dosis de bendamustina y, si no se actúa, puede producir una insuficiencia renal aguda y la muerte. Antes de iniciar el tratamiento se deben considerar medidas preventivas como mantener una adecuada hidratación, supervisar estrechamente los parámetros de bioquímica sanguínea, sobre todo las concentraciones de potasio y ácido úrico, y el uso de hipouricemiantes (alopurinol y rasburicasa). Se han comunicado unos pocos casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica cuando bendamustina y alopurinol se administraron de forma concomitante.
Anafilaxia
Las reacciones a la perfusión de bendamustina hidrocloruro han sido frecuentes en los ensayos clínicos. Los síntomas suelen ser leves e incluyen fiebre, escalofríos, prurito y erupciones. En raras ocasiones se han producido reacciones anafilácticas y anafilactoides graves. Después del primer ciclo de tratamiento, se debe preguntar a los pacientes por los síntomas indicativos de reacciones a la perfusión. En los pacientes que hayan experimentado previamente reacciones a la perfusión y que vayan a recibir más ciclos, se debe considerar adoptar medidas de prevención para prevenir las reacciones graves, como la administración de antihistamínicos, antipiréticos y corticoesteroides.
A los pacientes que presentaron reacciones alérgicas de grado3 o peores, en general no se les volvió a administrar el tratamiento.
Anticoncepción
Bendamustina hidrocloruro es teratogénico y mutagénico.
Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento. Los hombres no deben procrear durante el tratamiento ni en los 6meses siguientes tras la finalización del mismo. Antes de recibir tratamiento con bendamustina hidrocloruro, se deben asesorar sobre la conservación de espermatozoides, porque se puede producir una esterilidad irreversible.
Extravasación
Si se produce una extravasación, se debe detener la inyección de inmediato. Se debe retirar la aguja tras una breve aspiración. A continuación, se debe enfriar la zona de tejido afectada. Se debe elevar el brazo. No está claro que un tratamiento adicional, como el uso de corticoesteroides, sea beneficioso.
Cáncer de piel no melanoma
En estudios clínicos, se ha obsevado un aumento del riesgo de padecer cánceres de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) en pacientes sometidos a tratamientos que incluían bendamustina. Se recomienda realizar un examen cutáneo periódico a todos los pacientes, en especial a aquellos con factores de riesgo para padecer cáncer de piel.
No se han realizado estudios de interacciones in vivo.
Cuando se combina bendamustina hidrocloruro con agentes mielosupresores, se puede potenciar el efecto de bendamustina hidrocloruro y/o de los medicamentos administrados simultáneamente en la médula ósea. Cualquier tratamiento que reduzca el estado funcional del paciente o que deteriore la función de la médula ósea puede aumentar la toxicidad de bendamustina hidrocloruro.
La combinación de bendamustina hidrocloruro con ciclosporina o tacrolimús puede provocar una excesiva inmunosupresión, con riesgo de linfoproliferación.
Los citostáticos pueden reducir la formación de anticuerpos tras la vacunación con virus vivos y aumentar el riesgo de infección, lo que puede resultar mortal. Este riesgo aumenta en sujetos que ya están inmunocomprometidos por una enfermedad subyacente.
El metabolismo de bendamustina implica a la isoenzima (CYP)1A2 del citocromoP450 (ver sección5.2). Por tanto, existe un potencial de interacción con los inhibidores de la CYP1A2 como fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir o cimetidina.
Embarazo
No hay datos suficientes relativos al uso de bendamustina hidrocloruro en mujeres embarazadas. En los estudios no clínicos, bendamustina hidrocloruro fue letal para el embrión/feto, teratogénico y genotóxico (ver sección5.3).
No debe utilizarse bendamustina hidrocloruro durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Se debe informar a la madre del riesgo para el feto. Si el tratamiento con bendamustina hidrocloruro es absolutamente necesario durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento, se informará a la paciente del riesgo para su hijo y se le supervisará estrechamente. Se debe considerar la posibilidad de buscar asesoramiento genético.
Lactancia
Se desconoce si bendamustina/metabolitos se excreta en la leche materna. Por tanto, bendamustina está contraindicado durante la lactancia (ver sección4.3). Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con bendamustina.
Fertilidad
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos antes y durante el tratamiento con bendamustina.
Se aconseja a los hombres tratados con bendamustina hidrocloruro que no procreen durante el tratamiento ni en los 6meses siguientes tras la finalización del mismo. Dada la posibilidad de esterilidad irreversible con bendamustina hidrocloruro, antes del tratamiento se debe asesorar sobre la conservación de espermatozoides.
La influencia de bendamustina hidrocloruro sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante. Se ha comunicado ataxia, neuropatía periférica y somnolencia durante el tratamiento con bendamustina hidrocloruro (ver sección4.8). Se debe indicar a los pacientes que si presentan alguno de estos síntomas deben evitar actividades potencialmente peligrosas como conducir y utilizar máquinas.
- Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes con bendamustina son reacciones adversas hematológicas (leucopenia, trombopenia), toxicidades dermatológicas (reacciones alérgicas), síntomas generales (fiebre) o síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos).
Tabla de reacciones adversas
En la siguiente tabla se muestran los datos obtenidos con bendamustina hidrocloruro en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas enumeradas a continuación están clasificadas de acuerdo con la frecuencia y la clasificación de órganos del sistema (SOC). Las frecuencias de las reacciones adversas se muestran de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla1: Reacciones adversas en pacientes tratados con bendamustina hidrocloruro.
| Sistema de clasificación de órganos | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Raras | Muy raras | Frecuencia no conocida |
| Infecciones e infestaciones | Infección sin especificar que incluye infecciones oportunistas (p.ej., herpes zóster, citomegalo-virus, hepatitisB) | Neumonía por Pneumo-cystis jirovencii | Sepsis | Neumonía atípica primaria | ||
| Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) | Síndrome de lisis tumoral | Síndrome mielodis-plásico, leucemia mieloide aguda | ||||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Leucopenia sin especificar, trombocito-penia, linfopenia | Hemorragia, anemia, neutropenia | Pancito-penia | Insuficien-cia de médula ósea | Hemólisis | |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensi-bilidad sin especificar | Reacción anafiláctica, reacción anafilactoi-de | Shock anafiláctico | |||
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Insomnio, mareo | Somnolen-cia, afonía | Disgeusia, parestesia, neuropatía sensitiva periférica, síndrome anticolinér-gico, trastornos neurológi-cos, ataxia, encefalitis | ||
| Trastornos cardiacos | Disfunción cardiaca como palpitacio-nes, angina de pecho, arritmia | Derrame pericárdi-co, infarto de miocardio, insufi-ciencia cardiaca | Taquicardia | Fibrilación auricular | ||
| Trastornos vasculares | Hipotensión, hipertensión | Insuficien-cia circulatoria aguda | Flebitis | |||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Disfunción pulmonar | Fibrosis pulmonar | Neumoni-tis, hemorragia alveolar pulmonar | |||
| Trastornos gastrointesti-nales | Náuseas, vómitos | Diarrea, estreñimien-to, estomatitis | Esofagitis hemorrági-ca, hemorragia digestiva | |||
| Trastornos hepatobiliares | Fallo hepático | |||||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Alopecia, trastornos cutáneos sin especificar, urticaria | Eritema, dermatitis, prurito, erupción maculopa-pular, hiperhidro-sis | Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET), reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)* | |||
| Trastornos renales y urinarios | Fallo renal | |||||
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Amenorrea | Infertilidad | ||||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administra-ción | Inflamación de las mucosas, fatiga, pirexia | Dolor, escalofríos, deshidrata-ción, anorexia | Fallo multiorgáni-co | |||
| Exploraciones complementa-rias | Disminu-ción de la hemoglobi-na, aumento de la creatinina, aumento de la urea | Aumento de la ALT, aumento de la AST, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina, hipopotase-mia |
(*=tratamiento combinado con rituximab)
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Ha habido casos aislados de necrosis tras la administración extravascular accidental y de síndrome de lisis tumoral y anafilaxia.
El riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda es mayor en pacientes tratados con agentes alquilantes (incluida bendamustina). La malignidad secundaria se puede desarrollar varios años después de haber interrumpido la quimioterapia.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
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Tras la administración de una perfusión de bendamustina hidrocloruro durante 30minutos, una vez cada 3semanas, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 280mg/m2. Los acontecimientos cardiacos de grado2 de los CTC fueron compatibles con las alteraciones isquémicas observadas en el ECG, y se consideraron limitantes de la dosis.
En un estudio posterior en el que se administró una perfusión de bendamustina hidrocloruro durante 30minutos los días1 y 2 cada 3semanas, se observó que la DMT era de 180mg/m2. La toxicidad que limitaba la dosis fue la trombocitopenia de grado4. Con esta pauta, la toxicidad cardíaca no limitó la dosis.
Contramedidas
No existe un antídoto específico. Se puede hacer un trasplante de médula ósea y administrar transfusiones (plaquetas, concentrados de eritrocitos) o factores de crecimiento hematológicos como contramedidas eficaces para controlar las reacciones adversas hematológicas.
Bendamustina hidrocloruro y sus metabolitos son poco dializables.
Propiedades farmacológicas - BENDAMUSTINA 2,5 MG/ML
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, agentes alquilantes, análogos de la mostaza nitrogenada, código ATC: L01AA09.
Bendamustina hidrocloruro es un agente antitumoral alquilante con una actividad única. Los efectos antineoplásicos y citocidales de bendamustina hidrocloruro se basan esencialmente en un entrecruzamiento de las cadenas del ADN dobles y sencillas por alquilación. Como resultado, se alteran las funciones de la matriz del ADN y de la síntesis y reparación del ADN. El efecto antitumoral de bendamustina hidrocloruro se ha demostrado en diversos estudios in vitro en diferentes líneas celulares de tumores humanos (cáncer de mama, carcinoma pulmonar no microcítico y microcítico, carcinoma de ovario y diferentes tipos de leucemias) e in vivo en diferentes modelos tumorales experimentales con tumores de ratón, rata y ser humano (melanoma, cáncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia y carcinoma pulmonar microcítico).
Se ha demostrado que bendamustina hidrocloruro tiene un perfil de actividad en líneas celulares de tumores humanos distinto al de otros agentes alquilantes. El principio activo presentó una resistencia cruzada nula o muy escasa en líneas celulares de tumores humanos con diferentes mecanismos de resistencia debido en parte a una interacción con el ADN comparativamente persistente. También se ha demostrado en estudios clínicos que no existe una resistencia cruzada completa entre bendamustina y las antraciclinas, los agentes alquilantes o rituximab. No obstante, se han evaluado pocos pacientes.
Leucemia linfocítica crónica
La indicación de uso en leucemia linfocítica crónica está apoyada por un estudio abierto, que compara bendamustina con clorambucilo. En el estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado participaron 319pacientes con leucemia linfocítica crónica en estadioB o C de Bidet no tratados previamente y que necesitaban tratamiento. Se comparó el tratamiento de primera línea con 100mg/m2 de bendamustina hidrocloruro IV los días1 y 2 (BEN) con el tratamiento con 0,8mg/kg de clorambucilo los días1 y 15 (CLB) durante 6ciclos en ambos grupos. Los pacientes recibieron alopurinol como prevención del síndrome de lisis tumoral.
La mediana de supervivencia libre progresión de los pacientes tratados con BEN fue significativamente más prolongada que la de los tratados con CLB (21,5 frente a 8,3meses, p<0,0001 en el último seguimiento). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global (no se alcanzó la mediana). La mediana de duración de la remisión fue de 19meses con BEN y de 6meses con CLB (p<0,0001). La evaluación de la seguridad no reveló efectos adversos inesperados por su naturaleza o su frecuencia en ninguno de los dos grupos de tratamiento. Se redujo la dosis de BEN en el 34% de los pacientes. Un 3,9% de los pacientes suspendió el tratamiento con BEN por reacciones alérgicas.
Linfomas noHodgkin indolentes
La indicación en linfomas noHodgkin indolentes se apoya en dos ensayos no controlados de faseII.
En el estudio pivotal prospectivo, multicéntrico y abierto, 100pacientes que presentaban linfoma noHodgkin de linfocitosB indolente y refractario a rituximab en monoterapia o terapia combinada recibieron BEN en monoterapia. Los pacientes habían recibido anteriormente una mediana de 3ciclos de quimioterapia o de tratamientos biológicos. La mediana del número de ciclos recibidos anteriormente con rituximab fue de 2. Los pacientes no habían respondido o habían progresado en los 6meses posteriores al tratamiento con rituximab. La dosis de BEN fue de 120mg/m2 IV los días1 y 2, planificado durante al menos 6ciclos. La duración del tratamiento dependía de las respuestas (6ciclos planificados). La tasa de respuestas globales fue del 75%, con un 17% de respuestas completas (RC y RCnc) y un 58% de respuestas parciales, evaluadas por un comité de revisión independiente. La mediana de la duración de la remisión fue de 40semanas. Por lo general, BEN fue bien tolerado cuando se administró a esta dosis y con esta pauta.
La indicación está también apoyada por otro estudio prospectivo, multicéntrico y abierto, que incluyó a 77pacientes. La población de pacientes era más heterogénea e incluía: pacientes que presentaban linfoma noHodgkin de linfocitosB indolente o transformado y refractario a rituximab en monoterapia o terapia combinada. Los pacientes no habían respondido o habían progresado en los 6meses posteriores al tratamiento previo con rituximab, o habían tenido una reacción adversa al tratamiento previo con rituximab. Los pacientes habían recibido una mediana de 3ciclos previos de quimioterapia o de tratamiento biológico. La mediana del número de ciclos previos con rituximab fue de 2. La tasa de respuestas globales fue del 76%, con una mediana de duración de la respuesta de 5meses (29 [IC del 95%, 22,1; 43,1]semanas).
Mieloma múltiple
En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto se incluyeron 131pacientes con mieloma múltiple avanzado (estadioII con progresión o estadioIII de Duire-Salmon). Se comparó el tratamiento de primera línea con bendamustina hidrocloruro combinado con prednisona (BP) con el tratamiento con melfalán y prednisona (MP). La tolerabilidad de los dos grupos de tratamiento estuvo en línea con sus respectivos perfiles de seguridad, con un número significativamente superior de reducciones de dosis en el grupo de BP. La dosis fue de 150mg/m2 de bendamustina hidrocloruro IV los días1 y 2 o 15mg/m2 de melfalánIV el día1, los dos combinados con prednisona. La duración del tratamiento dependió de la respuesta y duró una media de 6,8ciclos en el grupo de BP y 8,7ciclos en el grupo de MP.
Los pacientes en tratamiento con BP tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión más prolongada que los pacientes tratados con MP (15 [IC del 95% 12-21]meses frente a 12 [IC del 95% 10-14]meses) (p=0,0566). La mediana del tiempo hasta el fracaso terapéutico fue de 14meses con BP y de 9meses con MP. La duración de la remisión fue de 18meses con BP y de 12meses con MP. La diferencia en la supervivencia global no es significativa (35meses con BP y 33con MP). La tolerabilidad en los dos grupos de tratamiento estuvo en línea con sus respectivos perfiles de seguridad, con un número significativamente superior de reducciones de dosis en el grupo de BP.
Distribución
La semivida de eliminación t1/2ß después de una perfusión IV de 120mg/m2 de superficie corporal durante 30minutos en 12pacientes fue de 28,2minutos.
Después de 30minutos de perfusión IV, el volumen de distribución central fue de 19,3l. El volumen de distribución en estado estacionario tras la administración de un bolus IV fue de 15,8 a 20,5litros.
Más del 95% del principio se une a las proteínas plasmáticas (fundamentalmente a la albúmina).
Biotransformación
Una importante vía de eliminación de bendamustina es la hidrólisis a monohidroxi- y dihidroxi-bendamustina. En la formación de N-desmetil-bendamustina y gamma-hidroxi-bendamustina por metabolismo hepático interviene la isoenzima (CYP)1A2 del citocromoP450. Otra vía importante del metabolismo de bendamustina es la conjugación con glutatión.
In vitro, bendamustina no inhibe las isoenzimas CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ni CYP 3A4.
Eliminación
El aclaramiento total medio después de una perfusiónIV de 120mg/m2 de superficie corporal durante 30minutos en 12pacientes fue de 639,4ml/minuto. Aproximadamente el 20% de la dosis administrada se recuperó en la orina al cabo de 24horas. Los compuestos eliminados en la orina, ordenados en función de las cantidades eliminadas, fueron: monohidroxi-bendamustina > bendamustina > dihidroxi-bendamustina > metabolito oxidado > N-desmetil-bendamustina. En la bilis se eliminan principalmente los metabolitos polares.
Insuficiencia hepática
En pacientes con un 30%-70% de afectación hepática por el tumor e insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica <1,2mg/dl), el comportamiento farmacocinético no cambió. No hubo diferencias significativas con los pacientes con una función hepática y renal normal en cuanto a la Cmáx, la tmáx, el AUC, la t1/2ß , el volumen de distribución y el aclaramiento. El AUC y el aclaramiento corporal total de bendamustina se correlacionaron inversamente con la bilirrubina sérica.
Insuficiencia renal
En pacientes con un aclaramiento de creatinina >10ml/min, incluidos los pacientes dependientes de diálisis, no se observaron diferencias significativas con los pacientes con una función hepática y renal normal en cuanto a la Cmáx, la tmáx, el AUC, la t1/2ß , el volumen de distribución y el aclaramiento.
Pacientes de edad avanzada
En los estudios farmacocinéticos fueron incluidos sujetos de hasta 84años de edad. La edad avanzada no afectó a la farmacocinética de bendamustina.
Datos farmacéuticos - BENDAMUSTINA 2,5 MG/ML
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección6.6.
36 meses.
El polvo se debe reconstituir inmediatamente después de abrir el vial.
El concentrado reconstituido se debe disolver inmediatamente en 9mg/ml de cloruro sódico (0,9%) solución inyectable.
Solución para perfusión
Tras la reconstitución y la dilución, se ha demostrado que el producto permanece química y físicamente estable durante 3,5horas a 25°C/60% HR y durante 2días de 2°C a 8°C en bolsas VIAFLO compuestas de polipropileno, poliamida y polietileno.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe usar inmediatamente. De lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación previos al uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24horas a una temperatura entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución/dilución (etc.) haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.
No requiere condiciones especiales de conservación.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución o dilución del medicamento, ver sección6.3.
Viales de vidrio de tipoI de color ámbar de 20ml o 50ml, con tapón de goma de bromobutilo de color gris oscuro y una cápsula de aluminio sobrepuesta.
Viales de 20ml que contienen 25mg de bendamustina hidrocloruro y se suministran en envases de1, 5,10 y 20viales.
Viales de 50ml que contienen 100mg de bendamustina hidrocloruro y se suministran en envases de 1 y 5viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases
Al manipular bendamustina hidrocloruro, se debe evitar la inhalación y el contacto con la piel o las mucosas (se deben llevar guantes y ropa protectora). Las partes del cuerpo contaminadas se deben limpiar con cuidado con agua y jabón, y los ojos se deben aclarar con solución salina fisiológica. Si es posible, se recomienda trabajar sobre un banco de trabajo de seguridad especial (flujo laminar) con una lámina absorbente desechable impermeable a los líquidos. Las mujeres embarazadas no deben trabajar con citostáticos.
El polvo para concentrado para solución para perfusión se debe reconstituir con agua para preparaciones inyectables, diluida en 9mg/ml de cloruro de sodio (0,9%) solución inyectable y, a continuación, se administra por perfusión intravenosa. Se debe seguir una técnica aséptica.
1. Reconstitución
- Reconstituir cada vial de Bendamustina Baxter que contiene 25mg de bendamustina hidrocloruro en 10ml de agua para preparaciones inyectables, agitándolo.
- Reconstituir cada vial de Bendamustina Baxter que contiene 100 mg de bendamustina hidrocloruro en 40ml de agua para preparaciones inyectables, agitándolo.
El concentrado reconstituido contiene 2,5mg de bendamustina hidrocloruro por ml y es una solución transparente e incolora.
2. Dilución
Nada más obtener una solución transparente (al cabo de 5 a 10minutos habitualmente), diluir inmediatamente la dosis total recomendada de bendamustina hidrocloruro con 9mg/ml de cloruro de sodio (0,9%) solución inyectable para obtener un volumen final de 500ml aproximadamente.
Bendamustina Baxter se debe diluir con 9mg/ml de cloruro de sodio (0,9%) solución inyectable y no con otra solución inyectable.
3. Administración
La solución se administra por perfusión intravenosa durante 30-60min.
Los viales son de un solo uso.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.