NUCALA 100 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: Agentes contra padecimientos obstructivos de las vías respiratorias, otros agentes contra padecimientos obstructivos de las vías respiratorias, inhalatorios para uso sistémico, código ATC: R03DX09.

Mecanismo de acción

Mepolizumab es un antagonista de la IL-5 (IgG1 kappa) que se une a la IL-5, inhibiendo su bioactividad con potencia nanomolar, mediante el bloqueo de su unión con el complejo IL-5R alpha en la superficie celular. La IL-5 es la citocina principalmente responsable del crecimiento y la diferenciación, del reclutamiento, la activación y la supervivencia de los eosinófilos. En pacientes cuya enfermedad está mediada por la inflamación tipo 2, la IL-5 es un componente importante de los procesos que favorecen la patogenia del asma, RSCcPN, EPOC, GEPA y SHE. Otros tipos de células estructurales e inflamatorias también expresan la IL-5R alfa, como por ejemplo, células epiteliales, mastocitos, células plasmáticas, basófilos, células ILC-2, células T, células musculares lisas, neutrófilos y fibroblastos. En asma grave y RSCcPN, la inhibición de IL-5 se ha asociado con una mejora en aspectos de la remodelación de las vías respiratorias. Sin embargo, el mecanismo de acción en estas células y en las diferentes enfermedades no se ha establecido de forma definitiva.

Efectos farmacodinámicos

Asma eosinofílica grave

Tras la administración subcutánea de una dosis de 100 mg cada 4 semanas durante 32 semanas a pacientes (adultos/adolescentes) con asma eosinofílica refractaria grave, el recuento de eosinófilos en sangre se redujo de una media geométrica de 290cél/µl al inicio del tratamiento a 40 cél/µl en la semana 32 (n=182), lo que supuso una reducción del 84% en comparación con placebo. Esta magnitud en la reducción del recuento de eosinófilos en sangre se mantuvo en los pacientes con asma eosinofílica refractaria grave (n=998) tratados durante una mediana de 2,8 años (rango de 4 semanas a 4,5 años) en estudios de extensión abiertos.

Tras la administración subcutánea de mepolizumab cada 4 semanas durante 52 semanas a niños de 6 a 11años con asma eosinofílica refractaria grave, el recuento de eosinófilos en sangre se redujo una media geométrica desde el inicio del tratamiento hasta la semana 52 de 306 (n=16) a 48 (n=15) en los pacientes que recibieron 40mg (peso <40kg) y de 331 a 44cél/µl (n=10) en los pacientes que recibieron 100 mg (peso ≥ 40 kg), lo que supuso una reducción desde el inicio del tratamiento del 85% y 87%, respectivamente.

En adultos, adolescentes y niños, esta magnitud de reducción se observó en las 4 primeras semanas de tratamiento.

RSCcPN

Tras la administración subcutánea de una dosis de 100mg de mepolizumab cada 4 semanas durante 52 semanas a pacientes con RSCcPN, el recuento de eosinófilos en sangre se redujo de una media geométrica al inicio del tratamiento de 390cél/µl (n=206) a 60cél/µl (n=126) en la semana 52, lo que supuso una reducción del 83% en comparación con el placebo. Esta magnitud de reducción se observó en las 4 primeras semanas de tratamiento y se mantuvo durante el periodo de tratamiento de 52 semanas.

EPOC

Tras la administración subcutánea de una dosis de 100mg de mepolizumab cada 4semanas durante 52semanas (y hasta 104semanas) a pacientes con EPOC, el recuento de eosinófilos en sangre se redujo de una media geométrica al inicio del tratamiento de 480cél/µl (n=403) a 60cél/µl en la semana52 (n=257) y en la semana104 (n=61), lo que supuso una reducción de la media geométrica del 79% en la semana52 y del 80% en la semana104 en comparación con placebo. Esta magnitud de reducción se observó en las 4primeras semanas de tratamiento.

GEPA

Tras la administración subcutánea de una dosis de 300mg de mepolizumab cada 4 semanas durante 52 semanas a pacientes con GEPA, el recuento de eosinófilos en sangre se redujo de una media geométrica al inicio del tratamiento de 177 (n=68) a 38cél/µl (n=64) en la semana 52. Hubo una reducción de la media geométrica del 83% en comparación con el placebo y esta magnitud de reducción se observó en las 4 primeras semanas de tratamiento.

SHE

Tras la administración subcutánea de una dosis de 300mg de mepolizumab cada 4 semanas durante 32 semanas a pacientes con SHE (adultos/adolescentes), se observó una reducción de los eosinófilos en sangre dentro de las dos semanas de tratamiento. En la semana 32, el recuento de eosinófilos en sangre se redujo de una media geométrica inicial de 1460 (n=54) a 70 cél/µl (n=48) y se observó una reducción de la media geométrica del 92% en comparación con el placebo. Esta magnitud de reducción se mantuvo durante 20semanas adicionales en pacientes que continuaron con el tratamiento de mepolizumab en el estudio de extensión abierto.

Inmunogenicidad

Asma eosinofílica grave, RSCcPN, EPOC,GEPA y SHE

Durante el tratamiento, y en consonancia con las propiedades potencialmente inmunogénicas de proteínas y péptidos terapéuticos, los pacientes podrían desarrollar anticuerpos frente a mepolizumab. En los ensayos controlados con placebo, en 15/260 (6%) de los adultos y adolescentes con asma eosinofílica refractaria grave tratados con dosis de 100 mg, en 6/196 (3%) de los adultos con RSCcPN tratados con dosis de 100mg, en 9/381 (2%) de los adultos con EPOC tratados con dosis de 100mg, en 1/68 (<2%) de los adultos con GEPA tratados con dosis de 300mg y en 1/53 (2%) de los adultos y adolescentes con SHE tratados con dosis de 300mg de mepolizumab por vía subcutánea, se han detectado anticuerpos antimepolizumab después de haber recibido al menos una dosis de mepolizumab.

El perfil de inmunogenicidad de mepolizumab en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave (n = 998) tratados durante una mediana de 2,8 años (rango de 4 semanas a 4,5 años) o en pacientes con SHE (n=102) tratados durante 20 semanas en estudios de extensión abiertos fue similar al observado en los estudios controlados con placebo. Los datos de inmunogenicidad se recogieron de pacientes con RSCcPN durante 68semanas (n=68), de pacientes con EPOC durante 104semanas (n=127) y de pacientes con GEPA durante 60semanas (n=65).

Tras la administración a niños de 6 a 11 años con asma eosinofílica refractaria grave de 40 mg (peso < 40 kg) o 100 mg (peso ≥ 40kg) por vía subcutánea, en 2/35 (6%) se han detectado anticuerpos antimepolizumab después de haber recibido al menos una dosis de mepolizumab durante la fase inicial corta del estudio. Ningún niño tuvo anticuerpos antimepolizumab detectables durante la fase a largo plazo del estudio. En un paciente adulto con asma eosinofílica refractaria grave y en ninguno de los pacientes con RSCcPN, EPOC, GEPA o SHE se detectaron anticuerpos neutralizantes. En la mayoría de los pacientes, los anticuerpos antimepolizumab no afectaron de forma discernible a la farmacocinética y farmacodinámica de mepolizumab, y no hubo evidencia de correlación entre los títulos de los anticuerpos y el cambio en el nivel de eosinófilos en sangre.

Eficacia clínica

Asma eosinofílica grave

La eficacia de mepolizumab se evaluó en 3 estudios clínicos aleatorizados, doble-ciego, de grupos paralelos, de duración entre 24-52semanas, con un grupo específico de pacientes a partir de 12 años de edad, que recibieron tratamiento para asma eosinofílica refractaria grave. Estos pacientes, o bien continuaban no controlados (por lo menos dos exacerbaciones graves en los 12 meses anteriores) con su tratamiento estándar actual, incluyendo al menos dosis altas de corticosteroides inhalados (ICS) en combinación con un tratamiento(s) de mantenimiento adicional(es), o eran dependientes de corticosteroides sistémicos. Los tratamientos de mantenimiento adicionales incluían agonistas beta2-adrenérgicos de acción prolongada (LABA), modificadores de leucotrienos, antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA), teofilina y corticosteroides orales (OCS).

En los dos estudios de exacerbaciones MEA112997 y MEA115588, se reclutaron un total de 1192 pacientes, el 60% mujeres, con una media de edad de 49años (rango 12-82 años). La proporción de pacientes en mantenimiento con OCS fue de un 31% y un 24%, respectivamente. Se requería que los pacientes tuviesen antecedentes de dos o más exacerbaciones graves de asma que requisiesen tratamiento con corticosteroides orales o sistémicos en los últimos 12 meses y una función pulmonar reducida al inicio del tratamiento (FEV1<80% en adultos y <90% en adolescentes, prebroncodilatación). La media del número de exacerbaciones en el año anterior fue de 3,6 y la media del valor previsto de FEV1 prebroncodilatador fue del 60%. Durante los estudios, los pacientes continuaron recibiendo su medicación para el asma.

Para el estudio de reducción de corticosteroides orales MEA115575, se reclutaron un total de 135 pacientes (el 55% eran mujeres con una media de edad de 50 años) que estaban siendo tratados diariamente con OCS (5-35 mg al día), y dosis altas de ICS en combinación con un medicamento de mantenimiento adicional.

Estudio de eficacia de rango de dosis MEA112997 (DREAM)

En el estudio MEA112997, un estudio multicéntico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 52 semanas de duración, en el que participaron 616pacientes con asma eosinofílica refractaria grave, mepolizumab administrado en dosis de 75 mg, 250 mg o 750 mg por vía intravenosa redujo significativamente la frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes de asma (definidas como un empeoramiento del asma que requiere el uso de costicosteroides orales/sistémicos y/o hospitalización y/o visita a urgencias) en comparación con placebo (ver Tabla 1).

Tabla 1: Frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes en población por intención de tratar en la semana 52

Estudio de reducción de exacerbaciones MEA115588 (MENSA)

MEA115588 es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo en el que se evaluó la eficacia y seguridad de mepolizumab como tratamiento adicional en 576pacientes con asma eosinofílica refractaria grave, definida como aquella que presenta un recuento de eosinófilos en sangre periférica mayor o igual a 150 cél/µl al inicio del tratamiento o mayor o igual a 300cél/µl en los últimos 12meses.

Los pacientes recibieron 100 mg de mepolizumab administrado por vía subcutánea, 75 mg de mepolizumab por vía intravenosa o placebo una vez cada 4 semanas durante 32semanas. La variable primaria fue la frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes de asma, y en ambos grupos de tratamiento con mepolizumab, se produjo una reducción de la frecuencia de exacerbaciones estadísticamente significativa (p<0,001) en comparación con placebo. La Tabla 2 incluye los resultados de las variables primaria y secundarias en pacientes tratados con mepolizumab por vía subcutánea o placebo.

Tabla 2: Resultados de las variables primaria y secundarias en la semana 32 en la población por intención de tratar (MEA115588)

Reducción de la tasa de exacerbaciones por recuento de eosinófilos en sangre al inicio del tratamiento

La Tabla 3 muestra los resultados de un análisis combinado de los dos estudios de exacerbaciones (MEA112997 y MEA115588) por recuento de eosinófilos en sangre al inicio del tratamiento. En el grupo de placebo, la tasa de exacerbaciones se incrementó en función de los incrementos de eosinófilos en sangre en la situación basal. La tasa de reducción con mepolizumab fue mayor en pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre más altos.

Tabla 3: Análisis combinado de la tasa de exacerbaciones clínicamente relevantes por recuento de eosinófilos en sangre al inicio del tratamiento en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave

Estudio de reducción de corticoides orales MEA115575 (SIRIUS)

El estudio MEA115575 evaluó el efecto de 100 mg de mepolizumab administrado por vía subcutánea en la reducción del tratamiento de mantenimiento con corticosteroides orales (OCS), manteniendo el control del asma en sujetos con asma eosinofílica refractaria grave. Los pacientes tenían un recuento de eosinófilos en sangre ≥ 150cél/μl al inicio del estudio o un recuento de eosinófilos en sangre ≥ 300cél/μl en los 12 meses anteriores a la visita basal. Durante el periodo de tratamiento, se administró a los pacientes mepolizumab o placebo una vez cada 4 semanas. Durante el estudio, los pacientes continuaron utilizando su tratamiento actual para el asma, con la excepción de la dosis de OCS, que se redujo cada 4 semanas durante la fase de reducción de dosis de OCS (semanas 4-20), siempre que se mantuviese el control del asma.

En el estudio se reclutaron 135 pacientes. La media de edad fue de 50 años, el 55% eran mujeres, y el 48% había recibido tratamiento con esteroides orales durante al menos 5años. La dosis media equivalente de prednisona al inicio del tratamiento fue de aproximadamente 13mg al día.

La variable primaria fue el porcentaje de reducción en la dosis diaria de OCS (semanas 20-24), manteniendo el control del asma mediante la reducción de dosis por categorías definidas (ver Tabla 4). Las categorías predefinidas incluían rangos de porcentajes de reducción del 90-100%, hasta la no reducción de dosis de prednisona desde el final de la fase de optimización. La comparación entre mepolizumab y placebo fue estadísticamente significativa (p=0,008).

Tabla 4: Resultados de las variables primaria y secundarias en el estudio MEA115575

Estudios de extensión abiertos en asma eosinofílica refractaria grave MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) y 201312 (COSMEX)

El perfil de eficacia a largo plazo de mepolizumab en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave (n=998) tratados durante una mediana de 2,8 años (rango de 4 semanas a 4,5 años) en los estudios de extensión abiertos MEA115666, MEA115661 y 201312 fue en general consistente con el de los 3estudios controlados con placebo.

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN)

El estudio 205687 (SYNAPSE) fue un estudio de 52semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó 407 pacientes a partir de los 18 años con RSCcPN.

Los pacientes incluidos en el estudio debían tener una puntuación de síntomas de obstrucción nasal en una escala visual analógica (EVA) >5, de un máximo de 10 puntos, una puntuación de síntomas global en una EVA >7, de un máximo de 10 puntos, y una puntuación endoscópica bilateral de pólipos nasales (PN) ≥ 5, de un máximo de 8 puntos (con una puntuación mínima de 2 en cada cavidad nasal). Además, los pacientes debían tener un historial clínico de al menos una cirugía previa de pólipos nasales en los últimos 10años.

Las características basales clave incluyeron una puntuación total endoscópica de PN media de 5,5(DE:1,29), puntuación de obstrucción nasal (EVA) media de 9,0 (DE:0,83), puntuación de síntomas global (EVA) media de 9,1 (DE:0,74), puntuación de pérdida de olfato (EVA) media de

9,7 (DE:0,72) y puntuación total del cuestionario de resultados nasosinusales (SNOT-22) media de 64,1 (DE:18,32). La media geométrica del recuento de eosinófilos fue de 390cél/µl (ICdel 95%:360;420). Adicionalmente, el 27% de los pacientes tenía enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina (EREA) y el 48% de los pacientes había recibido al menos 1ciclo de OCS para la RSCcPN en los últimos 12 meses.

Los pacientes recibieron una dosis de 100mg de mepolizumab o placebo, administrados por vía subcutánea una vez cada 4 semanas además del tratamiento de mantenimiento con corticosteroides intranasales.

Las variables coprimarias fueron el cambio desde la situación basal hasta la semana 52 de la puntuación total endoscópica de PN y el cambio desde la situación basal en la puntuación media de obstrucción nasal (EVA) durante las semanas 49-52. La variable secundaria principal fue el tiempo hasta la primera cirugía de PN hasta la semana 52 (la cirugía se definió como cualquier procedimiento que resultara en la incisión o extirpación de tejido a través de instrumentos [p. ej. polipectomía] en la cavidad nasal). Los pacientes que recibieron mepolizumab tuvieron mejoras (disminuciones) significativamente superiores en la puntuación total endoscópica de PN en la semana 52 y en la puntuación de obstrucción nasal (EVA) durante las semanas 49-52 en comparación con placebo, y todas las variables secundarias fueron estadísticamente significativas a favor de mepolizumab (ver Tabla 5 y Figura 1).

Tabla 5: Resumen de los resultados de las variables primaria y secundarias (en población por intención de tratar)

1. Los pacientes con cigurgía nasal/sinuplastia previa a la visita fueron asignados la peor puntuación observada previa la cirugía nasal/sinuplastia. Aquellos que se retiraron del estudio sin una cirugía nasal/sinuplastia fueron asignados la peor puntuación observada previa a retirarse del estudio.
2. Basado en la prueba de suma de rangos de Wilcoxon,
3. Regresión cuantílica con covariables de grupo de tratamiento, región geográfica, puntuación basal y log(e) del recuento basal de eosinófilos en sangre.
4. Se ha identificado una mejora de tres puntos en la puntuación de obstrucción nasal (EVA) como un cambio clínicamente relevante en un paciente para esta evaluación.
5. Estimado a partir de un modelo de riesgos proporcionales de Cox con covariables de grupo de tratamiento, región geográfica, puntuación total endoscópica basal (lectura centralizada), obstrucción nasal basal (EVA), log(e) del recuento basal de eosinófilos en sangre y número de cirugías previas (1, 2, >2 como ordinal).
6. Se ha identificado el umbral de mejora como un cambio clínicamente relevante en un paciente para esta evaluación.
7. Se ha observado una mejora en cada uno de los 6 dominios de síntomas e impacto asociados con RSCcPN.
8. Análisis usando un modelo de regresión logística con covariables del grupo de tratamiento, región geográfica, número de ciclos de OCS para PN en los últimos 12 meses (0, 1, >1 como ordinal), puntuación total endoscópica basal de pólipos nasales (lectura centralizada), puntuación basal de obstrucción nasal (EVA) y log(e) del recuento basal de eosinófilos en sangre.
9. Puntuación compuesta de síntomas (EVA) de obstrucción nasal, rinorrea anterior y posterior y pérdida de olfato.

Tiempo hasta la primera cirugía de PN

Durante el periodo de 52 semanas de tratamiento, los pacientes en el grupo de mepolizumab tuvieron una probabilidad menor de someterse a una cirugía de PN comparado con los pacientes del grupo placebo. El riesgo de cirugía durante el periodo de tratamiento fue significativamente menor en un 57% para los pacientes tratados con mepolizumab en comparación con el placebo (Hazard Ratio: 0,43; ICdel 95%:0,25;0,76; p=0,003).

Figura 1: Curva de Kaplan Meier de tiempo hasta la primera cirugía de PN

Un análisis post hoc de la proporción de pacientes con cirugía mostró una reducción del 61% en las probabilidades de cirugía frente al placebo (OR: 0,39, IC del 95%: 0,21;0,72; p= 0,003).

Pacientes con RSCcPN y asma comórbida

En 289 (71%) de los pacientes con asma comórbida, los análisis preespecificados mostraron mejoras en las variables coprimarias consistentes con los observados en la población general de pacientes que recibieron 100mg de mepolizumab en comparación con el placebo. Adicionalmente, en estos pacientes que recibieron 100mg de mepolizumab se observó una mejoría superior desde la situación basal a la semana 52 en el control del asma de acuerdo con el Cuestionario de control del asma (ACQ-5) en comparación con el placebo (cambio medio [Q1, Q3] de -0,80 [-2,20; 0,00] y 0,00 [-1,10; 0,20], respectivamente).

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Estudio 208657 (MATINEE)

En un estudio aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico de 52 a 104semanas se evaluó la eficacia de mepolizumab (100mg SC cada cuatro semanas), en combinación con el tratamiento estándar, en 804pacientes a partir de 40años de edad con EPOC de fenotipo eosinofílico (208657, MATINEE). Se requería que los pacientes tuviesen un recuento de eosinofilos en sangre (BEC, por sus siglas en inglés) de ≥300cél/µl en la visita basal y un BEC de ≥150cél/µl en los últimos 12meses. Todos los pacientes estaban en tratamiento con triple terapia inhalada (ICS, agonista beta de acción prolongada y antimuscarínico de acción prolongada) durante el estudio. Los pacientes reclutados presentaban limitación del flujo aéreo de moderada a muy grave (FEV1 posbroncodilatador del 20 al 80% del valor teórico), sin antecedentes previos ni concurrentes de asma, y con historial de exacerbaciones en los 12meses previos (al menos 1 exacerbación grave que requirió hospitalización o 2 exacerbaciones moderadas que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos con o sin antibióticos), a pesar del uso regular de corticosteroides inhalados en combinación con 2 terapias de mantenimiento adicionales durante al menos 3meses previos a la visita basal.

El objetivo primario del estudio fue evaluar la eficacia de mepolizumab en la tasa anualizada de exacerbaciones moderadas (definidas como un empeoramiento de los síntomas de EPOC que requiere tratamiento con corticosteroides orales/sistémicos y/o antibióticos) o graves (definidas como aquellas que requieren hospitalización o provocan la muerte). Los síntomas y la calidad de vida relacionada con la salud se evaluaron mediante: el análisis de respondedores de la Cuestionario de evaluación de la EPOC (CAT) (definido como una reducción ≥2 puntos respecto al valor basal); el análisis de respondedores del Cuestionario Respiratorio St. George (SGRQ) (definido como una reducción de la puntuación ≥4 puntos respecto al valor basal); y el análisis de respondedores de la Evaluación de los Síntomas Respiratorios en la EPOC (E‑RS: COPD) (definido como una reducción de la puntuación ≥2 puntos respecto al valor basal).

Las características demográficas y basales de los pacientes se proporcionan en la Tabla6.

Tabla6: Características demográficas y basales en MATINEE (población mITT )

mITT = población por intención de tratar modificada, DE=desviación estándar, mMRC=Escala modificada de Medical Research Council, FEV1 =volumen espiratorio forzado en el primer segundo, FVC=capacidad vital forzada, CAT = Cuestionario de evaluación de la EPOC, SGRQ = Cuestionario Respiratorio St. George, E-RS: COPD = Evaluación de los Síntomas Respiratorios en la EPOC

a Tipo de EPOC según la Evaluación del investigador: 544 (68%) pacientes notificaron síntomas de bronquitis crónica según el SGRQ.

Exacerbaciones

En pacientes que recibieron 100mg de mepolizumab se observó una reducción estadísticamente significativa de la tasa anualizada de exacerbaciones moderadas/graves y un menor riesgo de exacerbaciones moderadas/graves en comparación con placebo. Además, se observó una reducción de la tasa anualizada de exacerbaciones graves (ver Tabla7).

Tabla 7: Variables de exacerbaciones en EPOC en MATINEE (población mITT)

1. Exacerbaciones moderadas definidas como empeoramiento de los síntomas de la EPOC que requieren tratamiento con corticosteroides orales/sistémicos y/o antibióticos.
2. Exacerbaciones graves definidas como aquellas que requieren hospitalización o provocan la muerte.
3. Estimación Kaplan-Meier
4. Componente de la variable primaria; análisis no ajustado por multiplicidad

Función pulmonar

No se observó ningún efecto directo sobre la función pulmonar (FEV1 pre-broncodilatador) en los pacientes que recibieron 100mg de mepolizumab SC en comparación con placebo a las 52semanas, con un cambio medio desde la situación basal de 30,2ml para mepolizumab y 35,6ml para placebo (diferencia -5,4 ml; IC del 95 %: -56,2; 45,4).

Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud

Los resultados de las variables de los síntomas y la calidad de vida relacionada con la salud (CAT, SGRQ y E-RS: COPD) no fueron estadísticamente significativos. El porcentaje de respondedores del SGRQ (definido como una reducción de la puntuación ≥4 puntos respecto al valor basal) en la semana52 era del 50% con 100mg de mepolizumab en comparación con el 46% para el placebo (Odds Ratio 1,17; IC del 95%; 0,87; 1,57).

Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA)

El estudio MEA115921 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 52 semanas que evaluó a 136 pacientes adultos con GEPA con antecedentes de recaídas o de enfermedad refractaria y que estaban en tratamiento estable con corticosteroides orales (OCS; ≥7,5 a ?50 mg/día de prednisolona/prednisona), con o sin terapia inmunosupresora estable (excluyendo ciclofosfamida). Durante el estudio se permitió otro estándar de tratamiento de mantenimiento. El 53% (n=72) también recibió tratamiento inmunosupresor concomitante de forma estable. Los pacientes con GEPA con compromiso orgánico o potencialmente mortal fueron excluidos del estudio MEA115921. Los pacientes recibieron una dosis de 300 mg de mepolizumab o bien de placebo administrada por vía subcutánea una vez cada 4 semanas, además de su prednisolona/prednisona de base con o sin tratamiento inmunosupresor. La dosis de OCS se redujo a discreción del investigador.

Remisión

Las variables coprimarias fueron la duración total acumulada de remisión, definida como una puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS, por sus siglas en inglés) igual a 0 más una dosis de prednisolona/prednisona ≤4 mg/día, y la proporción de pacientes en remisión tanto en la semana 36 como en la semana 48 de tratamiento. Una BVAS=0 representa que no hay vasculitis activa.

En comparación con el placebo, los pacientes que recibieron 300 mg de mepolizumab lograron un tiempo acumulado en remisión significativamente mayor. Adicionalmente, en comparación con el placebo, una proporción significativamente mayor de los pacientes que recibieron 300 mg de mepolizumab alcanzaron la remisión tanto en la semana 36 como en la semana 48 (Tabla 8).

Para ambas variables coprimarias, en comparación con el placebo, el efecto beneficioso observado con el tratamiento de 300 mg de mepolizumab estuvo presente independientemente de si los pacientes estaban recibiendo tratamiento inmunosupresor además de los corticosteroides de base.

Utilizando la definición de remisión de la variable secundaria de BVAS=0 más prednisolona/prednisona ≤7,5 mg/día, los pacientes que recibieron 300 mg de mepolizumab también alcanzaron un tiempo acumulado de remisión significativamente mayor (p<0,001) y una mayor proporción de pacientes se encontraban en remisión en las semanas 36 y 48 (p<0,001), en comparación con el placebo.

Tabla 8: Análisis de las variables coprimarias

Un odds ratio >1 favorece a mepolizumab. Remisión: BVAS=0 y dosis OCS ≤ 4 mg/día.

Recaída

En comparación con el placebo, el tiempo hasta la primera recaída fue significativamente mayor en pacientes que recibieron 300 mg de mepolizumab (p<0,001). Adicionalmente, los pacientes que recibieron mepolizumab tuvieron una reducción del 50% de la tasa anualizada de recaídas en comparación con placebo: 1,14 vs 2,27, respectivamente.

Reducción de corticosteroides orales

Los pacientes tratados con mepolizumab tuvieron una dosis diaria media de OCS significativamente menor durante las semanas 48-52 en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Durante las semanas 48 a 52, el 59% y el 44% de los pacientes tratados con mepolizumab alcanzaron una media diaria de OCS ?7,5 mg y ?4 mg respectivamente, en comparación con el 33% y 7% del grupo placebo. El 18% de los pacientes en el grupo de mepolizumab fueron capaces de eliminar los OCS por completo, en comparación con el 3% del grupo placebo.

Cuestionario de control del asma – 6 (ACQ-6)

Los pacientes tratados con mepolizumab tuvieron una mejora significativa en la media de la puntuación ACQ-6 durante las semanas 49-52 en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Síndrome hipereosinofílico (SHE)

El estudio 200622 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 32 semanas que evaluó a 108 pacientes ≥12 años con SHE. Los pacientes recibieron 300mg de mepolizumab o placebo administrados por vía subcutánea una vez cada 4semanas, mientras continuaban su tratamiento para el SHE. En el estudio 200622, el tratamiento para SHE incluía, entre otros, OCS, terapia inmunosupresora, citotóxica u otros tratamientos sintomáticos asociados con el SHE, como el omeprazol.

Los pacientes que ingresaron al estudio habían experimentado al menos 2 brotes de SHE en los últimos 12 meses y tenían un recuento de eosinófilos en sangre ≥ 1000cél/μl?durante el cribado. Los pacientes que eran positivos para la quinasa FIP1L1-PDGFRα fueron excluidos del estudio.

La variable primaria del estudio 200622 era la proporción de pacientes que experimentaron un brote de SHE durante el periodo de tratamiento de 32 semanas. Un brote de SHE se definió como el empeoramiento de los signos y síntomas clínicos del SHE que requiere incrementar los OCS o incrementar/añadir la terapia citotóxica o inmunosupresora para el SHE o recibir OCS activos enmascarados debido a un incremento de eosinófilos en sangre (en ≥2ocasiones).

El análisis primario comparó pacientes que experimentaron un brote de SHE o se retiraron del estudio en los grupos de tratamiento de mepolizumab y placebo. Durante el periodo de tratamiento de 32 semanas, un 50% menos de los pacientes tratados con 300mg de mepolizumab experimentaron un brote de SHE o se retiraron del estudio en comparación con el grupo placebo; 28% frente al 56%, respectivamente (OR 0,28, IC del 95%: 0,12;0,64) (ver Tabla9).

Las variables secundarias fueron el tiempo hasta el primer brote de SHE, la proporción de pacientes que experimentaron un brote de SHE desde la semana 20 hasta la Semana 32, la tasa de brotes de SHE y el cambio desde el inicio en la gravedad de la fatiga. Todas las variables secundarias fueron estadísticamente significativas y respaldaron la variable primaria (ver Figura2 y Tabla10).

Tabla9: Resultados de la variable primaria/análisis en la población por intención de tratar (Estudio 200622)

CMH =Cochran-Mantel-Haenszel

Tiempo hasta el primer brote

Los pacientes que recibieron 300mg de mepolizumab vieron un incremento significativo en el tiempo hasta el primer brote de SHE en comparación con el placebo. El riesgo hasta el primer brote de SHE durante el periodo de tratamiento fue un 66% menor en pacientes tratados con mepolizumab en comparación con el placebo (Hazard Ratio: 0,34; IC 95%: 0,18; 0,67; p=0,002).

Figura 2: Curva de Kaplan Meier para el tiempo hasta el primer brote de SHE

Tabla 10: Resultados de otras variables secundarias del estudio en la población por intención de tratar (Estudio 200622)

arazón de tasas <1 favorece a mepolizumab.

bpacientes con datos incompletos incluidos con el peor valor observado. Escala del punto 3 del IBF:0= sin fatiga a 10 = la peor imaginable.

CMH =Cochran-Mantel-Haenszel

Estudio de extensión abierto (OLE, por sus siglas en inglés)

El estudio 205203 fue una extensión abierta de 20 semanas del estudio 200622. Se permitió que el tratamiento del SHE se ajustara según el tratamiento estándar local mientras se mantenía el tratamiento con 300 mg de mepolizumab iniciado en la semana 4. En este estudio el efecto del tratamiento con mepolizumab en la reducción de brotes de SHE notificados durante el estudio 200622 se mantuvo en los pacientes que continuaron su tratamiento con mepolizumab en el estudio 205203, en el que el 94% (47/50) de los pacientes no experimentó ningún brote.

De los 72 pacientes que necesitaron OCS durante las semanas 0 a la 4 en el OLE, el 28% de los pacientes alcanzó una reducción de la dosis media diaria de OCS de ≥50% durante las semanas 16 a la 20.

Población pediátrica

Asma eosinofílica refractaria grave

En el estudio MEA115588 y en el estudio 200862 doble ciego controlado con placebo, participaron 34 adolescentes (de 12 a 17años). De estos 34 sujetos: 12 recibieron placebo, 9 recibieron 75mg de mepolizumab por vía intravenosa, y 13 recibieron 100 mg de mepolizumab por vía subcutánea. En un análisis combinado de estos estudios, se observó una reducción del 40% de las exacerbaciones clínicamente significativas en los adolescentes que recibieron tratamiento con mepolizumab comparado con placebo (razón de tasas 0,60; IC del 95%: 0,17; 2,10).

Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA)

No hay datos clínicos disponibles en niños y adolescentes de 6 a 17 años.

SHE

Se reclutaron cuatro adolescentes (de 12 a 17 años) en el estudio 200622; un adolescente recibió 300mg de mepolizumab, y 3 adolescentes recibieron placebo durante 32 semanas. El único adolescente tratado con mepolizumab en el estudio 200622 de 32 semanas no tuvo ningún brote de SHE. Los 4 adolescentes que completaron el estudio 200622 continuaron en el estudio de extensión abierto (205203) de 20semanas en el que 1 de los 4 adolescentes experimentó un brote de SHE.

Tras la administración subcutánea a pacientes con asma y RSCcPN, mepolizumab mostró una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis, en el rango de dosis entre 12,5 mg y 250 mg. La administración subcutánea de 300mg de mepolizumab tuvo aproximadamente tres veces la exposición sistémica de 100mg de mepolizumab. La farmacocinética de mepolizumab fue consistente en pacientes con asma, RSCcPN, EPOC, GEPA o SHE. Tras una única administración subcutánea de 100 mg en sujetos sanos, la exposición sistémica a mepolizumab fue similar entre ambas formulaciones.

Absorción

Tras la administración subcutánea a sujetos sanos o a pacientes con asma, mepolizumab se absorbió lentamente, con una mediana de tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) en un rango de entre 4 y 8 días.

Tras una única administración subcutánea en el abdomen, el muslo o el brazo de sujetos sanos, la biodisponibilidad absoluta de mepolizumab fue del 64%, 71% y 75%, respectivamente. En pacientes con asma, la biodisponibilidad absoluta de mepolizumab administrado por vía subcutánea en el brazo varió desde el 74 hasta el 80%. Tras la administración subcutánea repetida cada 4 semanas, la acumulación es aproximadamente el doble que en el estado estacionario.

Distribución

Tras la administración intravenosa de una sola dosis a pacientes con asma, el volumen medio de distribución de mepolizumab fue entre 55 y 85 ml/kg.

Biotransformación

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 que se degrada por enzimas proteolíticas que se distribuyen ampliamente por el cuerpo y no se restringen sólo al tejido hepático.

Eliminación

Tras la administración intravenosa de una sola dosis a pacientes con asma, el rango del aclaramiento sistémico medio (CL) fue de 1,9 a 3,3 ml/día/kg, con una semivida terminal media de aproximadamente 20 días. Tras la administración subcutánea de mepolizumab, el rango de semivida terminal media (t1/2) fue de entre 16 y 22 días. En el análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento sistémico de mepolizumab estimado fue de 3,1 ml/día/kg.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥65años)

Los datos farmacocinéticos disponibles en pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad) a lo largo de los estudios clínicos son limitados (N=90). Sin embargo, en el análisis farmacocinético poblacional, no hubo indicios de un efecto debido a la edad en la farmacocinética de mepolizumab en el rango de edad de 12-82años.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios formales para investigar el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de mepolizumab. De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con valores de aclaramiento de creatinina entre 50-80 ml/min. Los datos disponibles de pacientes con valores de aclaramiento de creatinina <50 ml/min son limitados.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales para investigar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de mepolizumab. Puesto que mepolizumab se degrada mediante enzimas proteolíticas ampliamente distribuidas, y no restringidas al tejido hepático, es poco probable que los cambios en la función hepática tengan algún efecto en la eliminación de mepolizumab.

Población pediátrica

Asma eosinofílica grave y SHE

Los datos farmacocinéticos disponibles en población pediátrica son limitados (59 pacientes con esofagitis eosinofílica, 55 pacientes con asma eosinofílica refractaria grave y 1 paciente con SHE). La farmacocinética de mepolizumab intravenoso se evaluó mediante el análisis farmacocinético poblacional en un estudio pediátrico llevado a cabo en pacientes de edades comprendidas entre los 2-17 años de edad con esofagitis eosinofílica. La farmacocinética en población pediátrica fue ampliamente predecible de acuerdo a los datos en adultos, tras considerar el peso corporal. La farmacocinética de mepolizumab en pacientes adolescentes con asma eosinofílica refractaria grave o SHE se estudió en los estudios de fase 3, siendo consistente con la de los adultos (ver sección4.2).

Se investigó la farmacocinética pediátrica en un estudio abierto, no controlado de 12semanas de duración, después de la administración por vía subcutánea en pacientes de 6 a 11años con asma eosinofílica refractaria grave. Considerando el peso corporal y la biodisponibilidad, la farmacocinética pediátrica fue ampliamente consistente con la de adultos y adolescentes. La biodisponibilidad subcutánea absoluta parece completa en comparación con la observada en adultos y adolescentes del 76%. La exposición después de la administración subcutánea de 40 mg (peso <40 kg) o 100mg (peso ≥ 40 kg) fue 1,32 y 1,97 veces la observada en adultos tratados con 100 mg.

La investigación del régimen de dosificación subcutánea de 40 mg cada 4 semanas en niños de 6 a 11 años con un rango amplio de peso de 15-70 kg mediante un modelo farmacocinético y de simulación predijo que la exposición a este régimen de dosificación se mantendría en una media dentro del 38% de los adultos tratados con 100 mg. Este régimen de dosificación se considera aceptable debido al amplio índice terapéutico de mepolizumab.

GEPA

La farmacocinética de mepolizumab en niños (6 a 17 años) con GEPA se predijo utilizando modelos y simulación basados en la farmacocinética de otras enfermedades eosinofílicas, y se espera que sea consistente con la observada en niños con asma eosinofílica grave. La posología recomendada en niños de 6 a 11años con un rango amplio de peso de 15-70 kg predice que la exposición se mantendrá en promedio dentro del 26% de los adultos con 300 mg.

Sacarosa

Fosfato de sodio dibásico heptahidratado

Ácido cítrico monohidratado

Polisorbato 80 (E433)

Edetato de disodio

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

3 años.

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Si es necesario, la pluma y la(s) jeringa(s) precargada(s) se pueden retirar de la nevera y conservar en el embalaje exterior sin abrir hasta un máximo de 7días a temperatura ambiente (por debajo de 30 ºC), protegidas de la luz. Se debe desechar el envase si se deja fuera de la nevera más de 7 días.

La pluma o la(s) jeringa(s) precargadas se deben administrar en las siguientes 8horas tras la apertura del envase. Se debe desechar el envase si no se administra en las siguientes 8horas.

Nucala 100 mg solución inyectable en pluma precargada

Solución de 1 ml en una jeringa de vidrio tipo 1 con una aguja fija (acero inoxidable) en una pluma precargada

Tamaños de envases:

1 pluma precargada

3 plumas precargadas

Envase múltiple conteniendo 9 plumas precargadas (9 envases de 1 pluma precargada)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Nucala 100 mg solución inyectable en jeringa precargada

Solución de 1 ml en una jeringa de vidrio tipo 1 con una aguja fija (acero inoxidable) y un protector de aguja de seguridad pasiva.

Tamaños de envases:

1 jeringa precargada

3 jeringas precargadas

Envase múltiple conteniendo 9 jeringas precargadas (9 envases de 1 jeringa precargada)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Nucala 40mg solución inyectable en jeringa precargada

Solución de 0,4ml en una jeringa de vidrio tipo 1 de 1ml con una aguja fija (acero inoxidable) y un protector de aguja de seguridad pasiva.

Tamaños de envases:

1 jeringa precargada

Envase múltiple conteniendo 3 jeringas precargadas (3 envases de 1 jeringa precargada)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Antes de la administración, la solución debe ser inspeccionada visualmente. El líquido debe ser de transparente a opalescente, de incoloro a amarillo pálido-marrón pálido. No se debe usar si la solución está turbia, descolorida o contiene partículas.

Después de retirar la pluma o jeringa(s) precargada(s) de la nevera, deje que la pluma o jeringa(s) alcance la temperatura ambiente durante al menos 30 minutos antes de inyectar Nucala.

Al final del prospecto se proporcionan las instrucciones completas para la administración subcutánea de Nucala en una pluma o jeringa(s) precargada(s).

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.