ANZUPGO 20 MG/G CREMA

Grupo farmacoterapéutico: otras preparaciones dermatológicas, agentes para la dermatitis, salvo los corticoesteroides, código ATC: D11AH11

Mecanismo de acción

Delgocitinib es un pan-inhibidor de las Janus quinasas (JAK) que se dirige a la actividad de los cuatro miembros de la familia JAK de enzimas que se compone de JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina-cinasa 2 (TYK2) de una manera dependiente de la concentración.

En células humanas, la inhibición de la vía JAK-STAT por delgocitinib atenúa la señalización de varias citoquinas proinflamatorias (como la interleucina (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (FEC-GM) y el interferón (IFN)-α), lo que disminuye la respuesta inmunitaria e inflamatoria en células relevantes para la patología del ECM.

Efectos farmacodinámicos

En un estudio exhaustivo del intervalo QT en sujetos sanos, no hubo indicios de un efecto de prolongación del QTc por delgocitinib administrado por vía oral a dosis únicas de hasta 12 mg (aproximadamente 200 veces la exposición en seres humanos tras la aplicación tópica, según la Cmax). Por lo tanto, no se prevé que Anzupgo afecte a la repolarización cardiaca en condiciones de uso clínico.

Estudios de seguridad dérmica

Los estudios clínicos en sujetos sanos demostraron que delgocitinib crema no provocaba reacciones cutáneas fototóxicas ni fotoalérgicas.

Eficacia clínica y seguridad

Se evaluó la seguridad y la eficacia de delgocitinib crema en dos estudios pivotales aleatorizados, doble ciego, controlados con vehículo y de diseño similar (DELTA 1 y DELTA 2). Se definió el ECM como un eccema de manos que ha persistido durante más de 3 meses o que ha reaparecido dos o más veces en los últimos 12 meses. Los estudios incluyeron a 960 pacientes mayores de 18 años de edad con ECM de moderado a grave, definido por una puntuación de la Evaluación global del investigador para el eccema crónico de manos (Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema, IGA-CHE) de 3 o 4 (moderado o grave) (ver Tabla 2) y con una puntuación de picor del Diario de síntomas del eccema de Manos (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) de ≥ 4 puntos al inicio del estudio. Los pacientes elegibles tenían una respuesta previa inadecuada a los corticoesteroides tópicos o eran aquéllos en los que los corticoesteroides tópicos no eran aconsejables (por ejemplo, debido a efectos secundarios importantes o riesgos de la seguridad).

Tabla 2 Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE)

En DELTA 1 y DELTA 2, los pacientes se aplicaron delgocitinib 20 mg/g o el vehículo en crema dos veces al día en las zonas afectadas de las manos y las muñecas durante 16 semanas. Todos los pacientes que finalizaron los dos estudios pivotales fueron elegibles para ser incluidos en el estudio de extensión a largo plazo DELTA 3.

Variables

En DELTA 1 y DELTA 2, la variable primaria fue la proporción de pacientes que lograron el éxito del tratamiento según IGA-CHE (IGA-CHE treatment success, IGA-CHE TS), definido como una puntuación IGA-CHE de 0 (ausente) o 1 (prácticamente ausente: eritema mínimamente perceptible) con al menos una mejoría de 2 pasos desde el inicio hasta la semana 16. El índice IGA-CHE califica la gravedad de la enfermedad global del sujeto y se basa en una escala de 5 puntos que va de 0 (ausente) a 4 (grave).

Otros resultados de eficacia fueron el Índice de gravedad del eccema de manos (Hand Eczema Severity Index, HECSI) y el HESD en varios puntos temporales. El HECSI califica la gravedad de seis signos clínicos (eritema, infiltración/formación de pápulas, vesículas, fisuras, descamación y edema) y el alcance de las lesiones en cada una de las cinco regiones de la mano (yemas de los dedos, dedos, palma de las manos, dorso de las manos y muñecas). El HESD es un índice en forma de diario de 6 elementos de resultados comunicados por los pacientes (patient-reported outcome, PRO) diseñado para evaluar la peor gravedad de los signos y los síntomas del ECM (picor, dolor, agrietamiento, enrojecimiento, sequedad y descamación) utilizando una escala de calificación numérica de 11 puntos.

Características iniciales

En todos los grupos de tratamiento de DELTA 1 y DELTA 2, la edad media era de 44,1 años, el 7,6 % de los pacientes tenía 65 años o más, el 64,4 % eran mujeres, el 90,4 % eran de raza blanca, el 3,5 % asiáticos y el 0,7 % de raza negra. La frecuencia de ECM por subtipo principal fue del 35,9 % para eccema atópico de manos, del 21,5 % para eccema hiperqueratósico, del 19,6 % para dermatitis irritante de contacto, del 13,9 % para dermatitis alérgica de contacto, del 9,1 % para eccema vesicular de manos (ponfólix) y del 0,1 % para urticaria de contacto/dermatitis de contacto por proteínas. En DELTA 1 y DELTA 2, el 71,6 % de los pacientes tenían una puntuación inicial de IGA-CHE de 3 (ECM moderado), y el 28,4 % de los pacientes tenían una puntuación inicial de IGA-CHE de 4 (ECM grave). La puntuación media inicial del Índice de calidad de vida en dermatología (Dermatology Life Quality Index, DLQI) fue de 12,5, la del HECSI de 71,6 y la del HESD de 7,1. Las puntuaciones medias de picor y dolor del HESD fueron de 7,1 y 6,7, respectivamente.

Respuesta clínica

DELTA 1 y DELTA 2

En DELTA 1 y DELTA 2, una proporción significativamente mayor de los pacientes aleatorizados a delgocitinib crema alcanzó la variable primaria de IGA-CHE TS en comparación con el vehículo en la semana 16. En la Tabla 3 se presentan los resultados de las variables primarias y secundarias más relevantes de multiplicidad controlada. La Figura 1 muestra la proporción de pacientes que lograron una mejoría a lo largo del tiempo de ≥ 4 puntos para el picor en el HESD y de ≥ 4 puntos para el dolor en el HESD en DELTA 1 y DELTA 2.

Tabla 3 Resultados de la eficacia de delgocitinib crema en la semana 16 en DELTA 1 y DELTA 2

#p < 0,01, §p < 0,001

Todos los valores p fueron estadísticamente significativos frente al vehículo con ajuste para multiplicidad. Abreviaturas: LS = mínimos cuadrados (del inglés “Least Squares”); n = número de pacientes en el conjunto de análisis completo (todos los pacientes aleatorizados y tratados); SE = error estándar (del inglés “Standard Error”).

1. Los datos tras el inicio del tratamiento de rescate, a la interrupción permanente del tratamiento o los datos no disponibles se consideraron como no respondedores al tratamiento.
2. Los pacientes que respondieron al tratamiento con un HECSI-90 fueron aquellos con una mejoría ≥ 90 % en el HECSI con respecto al inicio.
3. Los pacientes que respondieron al tratamiento con un HECSI-75 fueron aquellos con una mejoría ≥ 75 % en el HECSI con respecto al inicio.
4. Los datos posteriores al inicio del tratamiento de rescate, a la interrupción permanente del tratamiento o los datos no disponibles se consideraron como no respondedores utilizando la imputación de la peor observación.
5. Basado en el número de pacientes cuyo valor inicial era ≥ 4 (escala de 0-10).

Tanto en DELTA 1 como en DELTA 2, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con delgocitinib crema alcanzaron el IGA-CHE TS y una mejoría ≥ 4 puntos en el HESD ya en la semana 4 en comparación con el vehículo. Una mayor proporción estadísticamente significativa de pacientes tratados con delgocitinib crema alcanzaron el HECSI-75 en la semana 8 en comparación con el vehículo.

Figura 1 Proporción de pacientes que lograron una mejoría a lo largo del tiempo de ≥ 4 puntos para el picor en el HESD y de ≥ 4 puntos para el dolor en el HESD: datos agrupados de DELTA 1 y DELTA 2.

Resultados adicionales comunicados por los pacientes/de calidad de vida

Tanto en DELTA 1 como en DELTA 2, los pacientes tratados con delgocitinib crema mostraron una mejoría significativamente mayor desde el inicio hasta la semana 16 en comparación con el vehículo en la Escala del impacto del eccema de manos (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) (ver Tabla 4). La HEIS es un índice utilizado para evaluar el impacto percibido por el paciente en sus actividades cotidianas (uso de jabones/productos de limpieza, tareas del hogar que requieren mojarse las manos, asearse, vergüenza, frustración, calidad de su sueño, trabajo y capacidad para coger o sostener objetos). Se puntúan 9 elementos en una escala de 5 puntos en la que 0 = «para nada» y 4 = «muchísimo», y la puntuación HEIS se calcula como la media de los 9 elementos.

En DELTA 1 y DELTA 2, se observaron mejorías significativamente mayores en la calidad de vida relacionada con la salud, medida según el DLQI, en los pacientes en tratamiento con delgocitinib en comparación con el vehículo en la semana 16 (ver Tabla 4).

Tabla 4 Resultados comunicados por los pacientes/calidad de vida con delgocitinib crema en la semana 16 en DELTA 1 y DELTA 2

§p < 0,001

Todos los valores p fueron estadísticamente significativos frente al vehículo con ajuste por multiplicidad. Abreviaturas: LS = mínimos cuadrados (del inglés “Least Squares”); n = número de pacientes en el conjunto de análisis completo (todos los pacientes aleatorizados y tratados); PDAL = limitaciones proximales de las actividades cotidianas (del inglés “proximal daily activity limitations”); SE = error estándar (del inglés “Standard Error”).

1. Los datos posteriores al inicio del tratamiento de rescate, a la interrupción permanente del tratamiento o los datos no disponibles se consideraron como no respondedores utilizando la imputación de la peor observación.
2. El HEIS PDAL evalúa la capacidad del paciente para utilizar jabones/productos de limpieza, realizar tareas domésticas y asearse. La puntuación del HEIS PDAL se calcula como la media de los 3 elementos.
3. Los datos tras el inicio del tratamiento de rescate, a la interrupción permanente del tratamiento o los datos no disponibles se consideraron como no respondedores al tratamiento.
4. Basado en el número de pacientes cuyo valor inicial era ≥ 4.

Estudio de extensión (DELTA 3)

Los pacientes que finalizaron DELTA 1 o DELTA 2 fueron aptos para ser incluidos en un estudio abierto de extensión de 36 semanas (DELTA 3). En DELTA 3, se evaluó la seguridad y la eficacia a largo plazo del tratamiento con delgocitinib a demanda en 801 pacientes. Los pacientes iniciaron la aplicación de delgocitinib crema dos veces al día en las zonas afectadas siempre que la puntuación IGA-CHE fuera ≥ 2 (leve o peor) y suspendieron el tratamiento cuando se alcanzó una puntuación IGA-CHE de 0 o 1 (ausente o prácticamente ausente). Los pacientes que entraron en DELTA 3 con una puntuación IGA-CHE de 0 o 1 permanecieron sin tratamiento hasta la pérdida de respuesta (puntuación IGA-CHE ≥ 2).

Las proporciones de pacientes que alcanzaron una puntuación IGA-CHE de 0 o 1, un HECSI-75, un HECSI-90, una mejoría ≥ 4 puntos para el picor en el HESD y una mejoría ≥ 4 puntos para el dolor en el HESD tras el periodo de tratamiento inicial de 16 semanas con delgocitinib crema se mantuvieron hasta la semana 52 con tratamiento a demanda. Entre los 560 pacientes aleatorizados al tratamiento con delgocitinib crema en los estudios pivotales (DELTA 1 y DELTA 2) incluidos en DELTA 3, el número medio de periodos de tratamiento fue de 1,5 (intervalo de 0 a 6), la duración media del periodo de tratamiento fue de 123 días y el número medio acumulado de días de respuesta (días con una puntuación IGA-CHE de 0 o 1 en el periodo de tratamiento de 36 semanas) fue de 46. El número medio acumulado de días de respuesta fue de 111 entre los pacientes que alcanzaron el IGA-CHE TS en la semana 16 en los estudios pivotales.

De los pacientes aleatorizados a delgocitinib crema en los estudios pivotales que alcanzaron el IGA- CHE TS en la semana 16, la mediana de la duración de la respuesta durante el periodo sin tratamiento fue de 4 semanas, y el 28,3 % mantuvo la respuesta durante al menos 8 semanas. La mediana del tiempo transcurrido hasta recuperar una puntuación IGA-CHE de 0 o 1 tras el reinicio del tratamiento fue de 8 semanas. Entre los pacientes que no alcanzaron una puntuación del IGA-CHE TS en la semana 16 de tratamiento con delgocitinib en los estudios pivotales, el 48,1 % alcanzó una puntuación IGA-CHE de 0 o 1 con el tratamiento continuado con delgocitinib en DELTA 3.

Estudio de fase 3 controlado con principio activo frente a alitretinoína (DELTA FORCE)

Se evaluaron la eficacia y seguridad de delgocitinib crema en comparación con alitretinoína en un estudio aleatorizado, ciego al evaluador, de 24semanas con 513pacientes mayores de 18años con ECM grave, definido por una puntuación de IGA-CHE de4. Los pacientes elegibles tenían una respuesta previa inadecuada a los corticoesteroides tópicos o eran aquéllos en los que los corticoesteroides tópicos no eran aconsejables. Los pacientes fueron aleatorizados a delgocitinib 20mg/g en crema dos veces al día durante 16semanas o a alitretinoína 30mg en cápsulas una vez al día (con la opción de reducir a 10mg una vez al día) durante 12semanas. El tratamiento podía continuar hasta las 24semanas. La interrupción permanente del tratamiento (35,9% para alitretinoína frente al 13,4% para delgocitinib) y el uso de tratamientos de rescate (8,1% para alitretinoína frente al 4,7% para delgocitinib) fueron más frecuentes en los pacientes tratados con alitretoína en comparación con delgocitinib.

Se lograron mejorías estadísticamente significativas mayores para la variable primaria, el cambio en la puntuación HECSI desde el inicio hasta la semana12, para delgocitinib crema en comparación con alitretinoína. También se lograron mejorías estadísticamente significativas mayores con delgocitinib crema para HECSI-90 y IGA-CHE TS. En la Tabla5 se presentan los resultados para las variables primarias y secundarias más relevantes.

Tabla5 Resultados de eficacia en la semana12 en DELTA FORCE – delgocitinib crema versus alitretinoína

*p<0.05, #p<0.01, §p<0.001

Todos los valores p fueron estadísticamente significativos frente a alitretinoína con ajuste por multiplicidad, excepto HECSI-75, % respondedores, que fue una variable no ajustada por multiplicidad.

Abreviaturas: LS=mínimos cuadrados (del inglés “Least Squares”); n=número de pacientes en el conjunto de análisis completo (todos los pacientes aleatorizados y tratados); SE=error estándar (del inglés “Standard Error”).

1. Los datos tras el inicio del tratamiento de rescate, a la interrupción permanente del tratamiento o los datos no disponibles se consideraron como no respondedores, por imputación de la peor observación (WOCF).
2. Los datos tras el inicio del tratamiento de rescate, a la interrupción permanente del tratamiento o los datos no disponibles se consideraron como no respondedores al tratamiento.
3. Los pacientes que respondieron al tratamiento con un HECSI-90 fueron aquellos con una mejoría ≥90% en el HECSI con respecto al inicio.
4. Los pacientes que respondieron al tratamiento con un HECSI-75 fueron aquellos con una mejoría ≥75% en el HECSI con respecto al inicio.
5. HECSI-75, % respondedores fue una variable no ajustada por multiplicidad.

En la semana 1 ya se observaron mayores mejorías para delgocitinib crema, medidas por el cambio medio en la puntuación HECSI en comparación con la alitretinoína, y continuaron mejorando hasta la semana 24.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con delgocitinib en uno o más subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento del eccema crónico de manos (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

La farmacocinética de delgocitinib crema se evaluó en un estudio en el que participaron 15 pacientes adultos de 22 a 69 años de edad con ECM de moderado a grave. Los pacientes se aplicaron una media de 0,87 g de delgocitinib 20 mg/g crema en las zonas afectadas de las manos y las muñecas dos veces al día durante 8 días.

La media geométrica (MG) de la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva concentración-tiempo de 0 a 12 horas (AUC0-12) el día 8 fue de 0,46 ng/ml (1,74) y 3,7 ng*h/ml (1,74), respectivamente. El estado estacionario se alcanzó el día 8. La exposición sistémica (AUC y Cmax) entre el día 1 y el día 8 fue similar.

Tras la aplicación dos veces al día de delgocitinib 20 mg/g crema en DELTA 2, la media geométrica de la concentración plasmática observada de 2 a 6 horas después de la aplicación en el día 113 fue un 48% inferior a la del día 8 (0,11 ng/ml y 0,21 ng/ml, respectivamente).

La biodisponibilidad relativa de delgocitinib tras la aplicación tópica es de aproximadamente el 0,6% en comparación con la administración de comprimidos orales.

Distribución

Según un estudio in vitro, la unión a proteínas plasmáticas de delgocitinib es del 22 al 29%.

Biotransformación

Como delgocitinib no sufre un metabolismo extenso, el principal componente plasmático es delgocitinib inalterado. Tras la administración oral, se detectaron cuatro metabolitos (formados mediante oxidación y conjugación glucurónida) en < 2% de las concentraciones plasmáticas medias de delgocitinib inalterado. El metabolismo limitado de delgocitinib se produce principalmente a través del CYP3A4/5 y, en menor medida, por CYP1A1, CYP2C19 y CYP2D6.

Estudios de interacciónin vitro

Según los datos in vitro, delgocitinib no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450 ni inhibe los sistemas transportadores como los transportadores de aniones orgánicos (organic anion transporters, OAT), los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (organic anion transporting polypeptides, OATP), los transportadores de cationes orgánicos (organic cation transporters, OCT), la glucoproteína P (P-glycoprotein, P-gp), la proteína de resistencia del cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP) o las proteínas de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (multidrug and toxin extrusion proteins, MATE) a concentraciones clínicamente relevantes.

Delgocitinib es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y un sustrato débil del transportador de cationes orgánicos 2 humano (human organic cation transporter 2, OTC2) y del transportador de aniones orgánicos 3 humano (human organic anion transporter 3, OAT3).

Eliminación

Delgocitinib se elimina principalmente por excreción renal, ya que aproximadamente el 70-80% de la dosis total tras la administración oral se detectó inalterada en la orina.

Tras la aplicación tópica repetida de delgocitinib crema, la semivida media de delgocitinib se estimó en 20,3 horas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales de delgocitinib crema en pacientes con insuficiencia hepática.

Debido a la mínima exposición sistémica de delgocitinib aplicado tópicamente y al metabolismo limitado de delgocitinib, es poco probable que los cambios en la función hepática tengan algún efecto sobre la eliminación de delgocitinib (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

En DELTA 2 se analizaron los parámetros farmacocinéticos de delgocitinib en 96 pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFGe de 30 a 89 ml/min/1,73 m2). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con la población general del estudio. Es poco probable que el deterioro de la función renal resulte en cambios clínicamente significativos en la exposición a delgocitinib debido a la mínima exposición sistémica tras la administración tópica (ver sección 4.2).

Alcohol bencílico (E 1519)

Butilhidroxianisol (E 320)

Alcohol cetoestearílico

Ácido cítrico monohidrato (E 330)

Edetato disódico

Ácido clorhídrico (E 507) (para ajustar el pH)

Parafina líquida

Éter cetoestearílico de macrogol

Agua purificada

No procede.

3 años

Después de la primera apertura: 1 año

No congelar.

Tubo laminado con una capa barrera de aluminio y una capa interior de polietileno de baja densidad provista de un tapón abatible de polipropileno.

Tamaños de envase:

• 1 tubo de 15 g o 60 g
• Envase múltiple que contiene 3 tubos (2 tubos de 15 g y 1 tubo de 60 g)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.