ESPEROCT 2000 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE
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RCP - ESPEROCT 2000 UI
Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofiliaA (deficiencia congénita del factorVIII).
Esperoct puede ser utilizado por todos los grupos de edad.
El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de hemofilia.
Control del tratamiento
Durante el transcurso del tratamiento, se recomienda controlar adecuadamente los niveles de actividad del factorVIII para ajustar la pauta posológica de Esperoct si es necesario. La respuesta individual de cada paciente al factorVIII puede variar, demostrando diferentes semividas y recuperaciones incrementales. En función del peso corporal la dosis puede requerir un ajuste en pacientes con bajo peso o con sobrepeso. En el caso de las intervenciones de cirugía mayor, es necesario controlar la terapia de sustitución del factorVIII midiendo la actividad plasmática del factorVIII.
La actividad del factorVIII de Esperoct se puede medir mediante análisis convencionales del factorVIII, el ensayo cromogénico y la prueba de coagulación de una etapa.
Cuando se utiliza un ensayo in vitro de coagulación de una etapa basado en el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) para determinar la actividad del factor VIII en muestras de sangre de pacientes, los resultados de actividad del factor VIII del plasma pueden estar afectados significativamente tanto por el tipo de reactivo del TTPa como por el estándar de referencia usado en el ensayo.
Cuando se utiliza un ensayo de coagulación de una etapa, se deben evitar algunos reactivos a base de sílice ya que causan una subestimación. También pueden ser significativas las discrepancias entre los resultados del ensayo obtenidos por la prueba de coagulación de una etapa de TTPa y el ensayo cromogénico según la Ph. Eur. Esto es de particular importancia cuando se cambia de laboratorio y/o los reactivos utilizados en el ensayo.
Posología
La dosis, el intervalo de administración y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factorVIII, de la localización y extensión de la hemorragia, del nivel de actividad del factorVIII en cuestión y del estado clínico del paciente. El número de unidades de factorVIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar de concentrado actual de la OMS para medicamentos con factorVIII. La actividad del factorVIII en plasma se expresa en porcentaje (relativo al nivel en plasma humano normal) o en Unidades Internacionales por dl (relativas al Estándar Internacional actual para factorVIII en plasma).
Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factorVIII equivale a la cantidad de factorVIII presente en un ml de plasma humano.
Tratamiento a demanda y tratamiento de episodios hemorrágicos
El cálculo de la dosis necesaria de factorVIII se basa en el hallazgo empírico de que 1Unidad Internacional (UI) de factorVIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factorVIII en 2UI/dl.
La dosis requerida se determina utilizando la siguiente fórmula:
Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × aumento deseado de factorVIII (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg por UI/dl).
La dosis y la frecuencia de la administración deberán siempre estar orientadas a la eficacia clínica en cada caso en particular.
En la tabla1 se proporciona una guía para la administración de Esperoct para el tratamiento a demanda y para el tratamiento de los episodios hemorrágicos. Se deben mantener los niveles de actividad plasmática del factorVIII en los niveles plasmáticos descritos o por encima de ellos (en UI por dl o % de la normalidad). Para tratar hemorragias, se puede administrar una dosis única máxima de Esperoct de 75UI/kg y una dosis máxima total de 200UI/kg/24horas.
Tabla1 Guía para el tratamiento de episodios hemorrágicos con Esperoct
| Grado de la hemorragia | Nivel de factorVIII necesario (UI/dl o % de la normalidad)a | Frecuencia de las dosis (horas) | Duración del tratamiento |
| Leve Hemartrosis precoz, sangrado muscular leve o sangrado leve de la mucosa oral | 20‑40 | 12‑24 | Hasta que la hemorragia se resuelva |
| Moderado Hemartrosis más extensa, sangrado muscular, hematoma | 30‑60 | 12‑24 | Hasta que la hemorragia se resuelva |
| Hemorragias graves o potencialmente mortales | 60‑100 | 8‑24 | Hasta que la amenaza se resuelva |
aLa dosis requerida se determina utilizando la siguiente fórmula:
Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × aumento deseado de factorVIII (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg por UI/dl).
Tratamiento perioperatorio
La concentración de la dosis y los intervalos de administración en cirugía dependen de la intervención y de la práctica local. Se puede administrar una dosis única máxima de Esperoct de 75UI/kg y una dosis máxima total de 200UI/kg/24horas.
La frecuencia de las dosis y la duración del tratamiento se deben ajustar siempre individualmente en función de la respuesta clínica individual.
En la tabla2 se incluye una recomendación general para la administración de Esperoct para el tratamiento perioperatorio. Se debe considerar la posibilidad de mantener la actividad del factorVIII en el intervalo objetivo o por encima de este.
Tabla2 Guía para la administración de Esperoct para el tratamiento perioperatorio
| Tipo de procedimiento quirúrgico | Nivel de factorVIII necesario (%) (UI/dl)a | Frecuencia de las dosis (horas) | Duración del tratamiento |
| Cirugía menor Incluidas las extracciones dentales | 30‑60 | En la hora anterior a la cirugía Repetir al cabo de 24horas si es necesario | Dosis única o repetición de la inyección cada 24horas durante al menos 1día hasta que se consiga la cicatrización |
| Cirugía mayor | 80‑100 (pre y posoperatorio) | En la hora anterior a la cirugía para conseguir que la actividad del factorVIII esté dentro del intervalo objetivo Repetir cada 8 - 24horas para mantener la actividad del factorVIII dentro del intervalo objetivo | Repetir la inyección cada 8 a 24horas, según sea necesario, hasta lograr una cicatrización adecuada de la herida Considerar continuar con el tratamiento durante otros 7días para mantener una actividad del factorVIII del 30% al 60% (UI/dl) |
aLa dosis requerida se determina utilizando la siguiente fórmula:
Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × aumento deseado de factorVIII (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg por UI/dl).
Profilaxis
La dosis recomendada para adultos es 50UI de Esperoct por kg de peso corporal cada 4días.
Se pueden considerar ajustes de dosis e intervalos de administración en base a los niveles de factorVIII alcanzados y la tendencia al sangrado individual.
Población pediátrica
La dosis recomendada en adolescentes (12años o más) es la misma que para adultos.
La dosis recomendada para profilaxis en niños menores de 12años es 65UI por kg de peso (50-75UI/kg) administrada dos veces a la semana. Se pueden considerar ajustes de dosis e intervalos de administración en base a los niveles de factorVIII alcanzados y la tendencia al sangrado individual.
Para más información sobre pediatría, ver secciones 4.4, 5.1 y 5.2.
Forma de administración
Esperoct es para uso intravenoso.
Esperoct se debe administrar mediante inyección intravenosa (durante aproximadamente 2minutos) después de la reconstitución del polvo con 4ml del disolvente suministrado [solución inyectable de cloruro de sodio 9mg/ml (0,9%)].
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Reacción alérgica conocida a la proteína de hámster.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Hipersensibilidad
Es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con Esperoct. El medicamento contiene trazas de proteínas de hámster, las cuales pueden provocar reacciones alérgicas en algunos pacientes. Si se produjesen síntomas de hipersensibilidad, se deberá indicar a los pacientes que deben interrumpir inmediatamente el uso del medicamento y ponerse en contacto con su médico. Se debe informar a los pacientes de los síntomas iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, como sarpullido, urticaria generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y anafilaxia.
En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.
Inhibidores
La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factorVIII es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factorVIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar inhibidor se relaciona con la gravedad de la enfermedad, así como la exposición al factorVIII, siendo mayor durante los primeros 50días de exposición, pero el riesgo sigue de por vida, aunque es poco frecuente.
La relevancia clínica del desarrollo del inhibidor dependerá del título del inhibidor, ya que con un título bajo existe un menor riesgo de obtener una respuesta clínica insuficiente que con inhibidores de título alto.
En general, se deberá supervisar atentamente a todos los pacientes tratados con medicamentos con factorVIII para determinar el desarrollo de inhibidores mediante observaciones clínicas y pruebas de laboratorio adecuadas. Si no se alcanzan los niveles plasmáticos de actividad del factorVIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se deben realizar análisis para detectar la presencia de inhibidor del factorVIII. En pacientes con niveles altos de inhibidor, es posible que el tratamiento con factorVIII no sea efectivo y se deben considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes se debe hacer bajo la dirección de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y los inhibidores del factorVIII.
Disminución de la actividad del factorVIII en pacientes previamente tratados
En informes poscomercialización, se ha notificado una disminución de la actividad del factorVIII en ausencia de inhibidores detectables del factorVIII en pacientes previamente tratados (PTPs, por sus siglas en inglés). La disminución de la actividad de factorVIII se observó en el momento del cambio a Esperoct y podría asociarse, en algunos casos, a anticuerpos anti-PEG. Se debe considerar la determinación apropiada de la actividad del factorVIII al realizar el cambio.
Ver sección 4.8 para más información.
Episodios cardiovasculares
En pacientes con factores de riesgo cardiovascular, la terapia sustitutiva con factorVIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.
Complicaciones relacionadas con el catéter
Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, tales como, infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter.
Población pediátrica
Las advertencias y precauciones indicadas son aplicables a adultos y niños.
Disminución de la recuperación incremental del factor VIII en pacientes no tratados previamente
En 31de los 59pacientes no tratados previamente (PUPs, por sus siglas en inglés), se observó una disminución de la recuperación incremental (IR, por sus siglas en inglés) del factor VIII en ausencia de inhibidores detectables del factor VIII en ensayos clínicos. De estos, 14pacientes presentaron una sola medición de IR baja, mientras que 17pacientes tuvieron 2 o más IR bajas consecutivas en un plazo de 5 a 10 días de exposición (EDs, por sus siglas en inglés). La disminución de la IR fue temporal y volvió a ser >0,6(UI/dl)/(UI/kg) entre 15 y 70 EDs. Se observó una disminución en la IR con el aumento de los títulos de IgG anti-PEG en PUPs sin inhibidores del factor VIII. Una IR baja consecutiva podría estar potencialmente asociada a una eficacia reducida durante este periodo de tiempo. Se recomienda la monitorización de los pacientes pediátricos, incluyendo la monitorización de la actividad del factor VIII después de una dosis. Si una hemorragia no se controla con la dosis recomendada de Esperoct y/o no se alcanzan los niveles esperados de actividad del factor VIII en ausencia de inhibidores del FVIII, se debe considerar ajustar la dosis, la frecuencia de dosificación o interrumpir el uso del medicamento.
Consideraciones relacionadas con los excipientes
Este medicamento contiene 30,5mg de sodio por vial reconstituido, equivalente al 1,5% de la ingesta máxima diaria de 2g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.
No se han notificado interacciones entre el factorVIII de coagulación humano (ADNr) y otros medicamentos.
No se han realizado estudios de reproducción animal con factorVIII. Teniendo en cuenta la escasa incidencia de hemofilia A en mujeres, no existe experiencia en relación con el uso de factorVIII durante el embarazo y la lactancia. Por tanto, solo se debe usar factorVIII durante el embarazo y la lactancia si está estrictamente indicado.
La influencia de Esperoct sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
En raras ocasiones se ha observado hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y picor en el punto de inyección, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, sarpullido, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancias) y, en algunos casos, pueden progresar hasta una anafilaxia grave (incluido shock).
En muy raras ocasiones se ha observado el desarrollo de anticuerpos frente a la proteína de hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.
En los pacientes con hemofilia A tratados con factorVIII, incluido Esperoct, se puede producir el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores). Si se generan inhibidores de este tipo, la situación se pondrá de manifiesto por una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.
Tabla de reacciones adversas
En la tabla 3 se indican las frecuencias de las reacciones adversas observadas en seis estudios clínicos realizados en un total de 270 PTPs y 81 PUPs con hemofiliaA grave (<1% de actividad endógena del factorVIII) y sin antecedentes de inhibidores. Las categorías de reacciones adversas presentadas en la tabla3 siguen la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés y Nivel de Término Preferente).
Las frecuencias se han evaluado conforme a la convención siguiente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla3 Frecuencia de reacciones adversas en estudios clínicos
| Clasificación por órganos y Sistemas | Término preferente | Frecuencia (PTPs) | Frecuencia (PUPs) |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Inhibición del factorVIII * | Poco frecuentes | Muy frecuentes** |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Prurito | Frecuentes | - |
| Eritema | Frecuentes | Frecuentes | |
| Sarpullido | Frecuentes | Frecuentes | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Reacciones en la zona de inyección*** | Frecuentes | Frecuentes |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad al medicamento | - | Frecuentes |
| Hipersensibilidad | Poco frecuentes | - | |
| Exploraciones complementarias | Disminución del nivel del factor de coagulaciónVIII | Frecuencia no conocida**** | - |
*El paciente con inhibidor del factorVIII confirmado se identificó por un resultado inicial de la prueba de inhibidores de ≥0,6 unidades Bethesda (BU) confirmado en una segunda muestra tomada no más de 2semanas después.
** Incluyendo pacientes con inhibidor del factorVIII confirmado en pacientes de riesgo (con al menos 10 días de exposición).
*** Términos preferentes incluidos en las reacciones en el lugar de la inyección: reacción, hematoma, eritema, erupción, dolor e inflamación en la zona de inyección.
**** Basado en informes poscomercialización.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Inhibidores del factorVIII
En un paciente de 18años tratado previamente con tratamiento profiláctico con Esperoct ocurrió un caso confirmado de inhibidor del factorVIII. El paciente tenía una inversión del intrón 22 del gen del factorVIII y tenía un alto riesgo de desarrollar inhibidores del factorVIII.
No hay indicios de un mayor riesgo de desarrollo de inhibidores del factorVIII con el tratamiento de Esperoct en comparación con otros medicamentos de factorVIII.
Anticuerpos antimedicamento
Hubo un caso de anticuerpos antimedicamento persistentes concomitantes con el caso confirmado de inhibidores del factorVIII (ver Inhibidores del factorVIII arriba). Tres pacientes tuvieron resultados de pruebas transitoriamente positivos para anticuerpos antimedicamento después de la administración de Esperoct, pero no se pudo establecer una correlación con los acontecimientos adversos.
Anticuerpos anti-PEG
Durante el programa del estudio clínico, treinta y siete pacientes tenían anticuerpos anti-PEG preexistentes antes de la administración de Esperoct. Veinte de los 37 pacientes fueron negativos para los anticuerpos anti-PEG después de la administración de Esperoct. Diecisiete pacientes desarrollaron anticuerpos anti-PEG transitorios de bajo título. No se pudo establecer correlación con acontecimientos adversos.
Se ha observado en informes poscomercialización la aparición de anticuerpos anti-PEG en el momento del cambio a Esperoct. En algunos pacientes los anticuerpos anti-PEG pueden haber estado asociados con niveles de actividad de FVIII menores de lo esperado.
Población pediátrica
No se ha observado diferencia en el perfil de seguridad entre pacientes niños y adultos tratados previamente.
En algunos PUPs, se ha observado una disminución temporal de la IR del factor VIII en ausencia de inhibidores del factor VIII detectables (ver sección 4.4 para más información).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - ESPEROCT 2000 UI
Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factorVIII de coagulación sanguínea, código ATC: B02BD02.
Mecanismo de acción
Turoctocogalfapegol es un factorVIII humano recombinante (rFVIII) purificado con un polietilenglicol (PEG) de 40kDa conjugado a la proteína. El PEG se une al glicano - O en el dominio B truncado del rFVIII (turoctocog alfa). El mecanismo de acción de turoctocogalfapegol se basa en la sustitución del factorVIII deficiente o ausente en pacientes con hemofiliaA.
Cuando turoctocogalfapegol es activado por la trombina en el lugar de la lesión, el dominio B que contiene la fracción PEG y la región a3 se escinden, generando así el factorVIII recombinante activado (rFVIIIa), cuya estructura es similar a la del factorVIIIa nativo.
El complejo factorVIII/factor von Willebrand consiste en dos moléculas (factorVIII y factor de von Willebrand) con funciones fisiológicas distintas. Cuando se inyecta en un paciente con hemofilia, el factorVIII se une al factor von Willebrand en la circulación del paciente. El factorVIII activado actúa como cofactor del factorIX activado, y acelera la conversión del factorX a factorX activado. El factorX activado convierte la protrombina en trombina. A continuación, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se puede formar un coágulo. La hemofilia A es una alteración hereditaria de la coagulación de la sangre ligada al cromosoma X debida a niveles reducidos de factorVIII:C y provoca hemorragias profusas en articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o tras un traumatismo accidental o quirúrgico. La terapia de sustitución con factorVIII aumenta los niveles plasmáticos de factorVIII, lo cual permite corregir temporalmente la deficiencia del factor y la tendencia al sangrado.
Eficacia clínica durante la profilaxis y el tratamiento de los episodios hemorrágicos
Se investigó la eficacia clínica de Esperoct para la profilaxis y el tratamiento de hemorragias en siete estudios clínicos prospectivos y multicéntricos. Todos los pacientes padecían hemofilia A grave.
Es de destacar que la tasa de sangrado anualizada (ABR, por sus siglas en inglés) no es comparable entre los diferentes concentrados de factores y entre los diferentes estudios clínicos.
Profilaxis en adultos/adolescentes
Se evaluó la eficacia de Esperoct para la profilaxis y el tratamiento de las hemorragias en un estudio abierto no controlado realizado en pacientes adolescentes de 12 años o más y adultos que padecían hemofilia A grave. Se demostró el efecto profiláctico de Esperoct en 175pacientes con una dosis de 50UI por kg de peso corporal cada 4días o cada 3-4días (dos veces por semana). La mediana de la tasa de sangrados anualizada (ABR) en adultos y adolescentes que recibieron Esperoct fue 1,18 (Rango intercuartílico IQR: 0,00; 4,25), mientras que la ABR espontánea fue 0,00 (IQR: 0,00; 1,82), la ABR traumática fue 0,00 (IQR: 0,00; 1,74) y la ABR articular fue 0,85 (IQR: 0,00; 2,84). Al incluir las imputaciones, (reemplazando los datos ausentes para los pacientes que se retiraron con un valor sustituido), la ABR media estimada para todas las hemorragias fue 3,70 (IC del 95%: 2,94; 4,66). De los 175adultos/adolescentes en profilaxis, 70 (40%) no tuvieron ninguna hemorragia. El consumo medio anual en profilaxis fue 4641UI/kg.
Los adultos/adolescentes que tuvieron una tasa de hemorragia baja de 0‑2episodios hemorrágicos durante los últimos 6meses y que habían recibido al menos 50dosis de Esperoct tuvieron la opción de ser aleatorizados a un tratamiento profiláctico cada 7días (75UI/kg cada 7días) o cada 4días (50UI/kg cada 4días). Un total de 55de los 120pacientes aptos decidieron ser aleatorizados (17 a la dosis cada 4días y 38 a la dosis de 75UI cada 7días). La ABR para los pacientes asignados al azar fue 1,77 (0,59; 5,32) para el tratamiento cada 4días y 3,57 (2,13; 6,00) para una profilaxis semanal. Nueve de estos pacientes volvieron a la profilaxis cada 4días durante la fase de estudio aleatorizado. En general, incluyendo todas las extensiones, 31 de 61pacientes en tratamiento profiláctico cada 7 días cambiaron nuevamente al tratamiento cada 4 días.
Profilaxis en pacientes previamente tratados (PTPs) (menores de 12años)
Se evaluaron la eficacia y la seguridad de Esperoct para el tratamiento profiláctico y a demanda de episodios hemorrágicos en un estudio abierto, de un solo grupo, no controlado, realizado en 68 niños menores de 12años que padecían hemofilia A grave. El efecto profiláctico de Esperoct se demostró con una dosis profiláctica media de 64,7UI por kg de peso corporal dos veces a la semana. La mediana y la media estimada de la tasa de sangrados anualizada en niños menores de 12años que recibieron Esperoct dos veces a la semana fue 1,95 y 2,13(IC del 95%:1,48; 3,06) mientras que la ABR espontánea fue 0,00 y 0,58(IC del 95%: 0,24; 1,40), la ABR traumática fue 0,00 y 1,52(IC del 95%: 1,07; 2,17) y la ABR articular fue 0,00 y 1,03(IC del 95%: 0,59; 1,81) respectivamente. De los 68 niños menores de 12años en profilaxis, 29 (42,6%) no tuvieron ninguna hemorragia.
El consumo medio anual en profilaxis fue 6475UI/kg.
Debido a la larga duración del estudio, varios pacientes cambiaron de grupo de edad respecto al que inicialmente habían sido reclutados: algunos pacientes <6años también participaron en la categoría de edad de 6-11años y algunos del grupo de 6-11años participaron en la categoría de edad de adolescentes. Los principales resultados de eficacia en pacientes <12años separados por fase principal y de extensión se resumen en la tabla 4.
Tabla4 Tasa de sangrado anualizada (ABR) en el estudio de PTPs pediátricos por grupos de edad reales (fase principal y de extensión) – análisis completo
| Fase principal | Fase de extensión | |||
| Edad del paciente* | 0-5años (N=34) | 6-11años (N=34) | 0-5años (N=27) | 6-11años (N=53) |
| Número de sangrados | 30 | 32 | 41 | 134 |
| Media de duración de tratamiento (años) | 0,46 | 0,51 | 4,79 | 4,86 |
| ABR total | ||||
| Media estimada por Poisson (IC del 95%) | 1,94 (1,12; 3,36) | 1,84 (1,08; 3,13) | 0,32 (0,15; 0,66) | 0,52 (0,35; 0,78) |
| Mediana (IQR) | 1,94 (0,00; 2,08) | 1,94 (0,00; 2,08) | 0,22 (0,00; 0,44) | 0,21 (0,00; 0,64) |
*algunos pacientes participaron en ambos grupos de edad
Profilaxis en pacientes no tratados previamente (PUPs) (menores de 6años)
Se evaluó la eficacia y seguridad de Esperoct en un estudio abierto fase 3, multinacional, no aleatorizado. Se evaluó la pre-profilaxis [tratamiento opcional a demanda de episodios hemorrágicos y/o dosis de 60UI/kg en intervalos superiores a una semana hasta que el sujeto alcanzó 20 días de exposición (EDs, por sus siglas en inglés) o cumplió 24meses de edad] y el tratamiento profiláctico de hemorragias en 81 PUPs menores de 6años con hemofilia A grave. Del total de los 81 pacientes, 55 empezaron con pre-profilaxis y 42 de ellos cambiaron después a profilaxis. En total, 69 pacientes recibieron profilaxis con una dosis profiláctica media de 68,9UI por kg de peso corporal dos veces a la semana.
Se demostró el efecto profiláctico de Esperoct en PUPs menores de 6años con hemofilia A grave con la mediana y la media estimada de la tasa de hemorragias anualizada de 1,35 y 1,76(IC del 95%:1,26;2,46).
El consumo anual medio de los 69 PUPs en profilaxis fue 5395 UI/kg.
En la tabla 5 se resumen los principales resultados de eficacia en profilaxis en PUPs separados por fase principal y de extensión.
Tabla5 Tasa de sangrado anualizada (ABR) en el estudio de PUPs pediátricos (fase principal y de extensión) – análisis completo
| Fase principal (N=69) | Fase de extensión (N=55) | |
| Número de sangrados | 124 | 223 |
| Media de duración de tratamiento (años) | 0,60 | 2,83 |
| ABR total | ||
| Media estimada por Poisson (IC del 95%) | 2,98(2,16; 4,10) | 1,43 (0,98; 2,10) |
| Mediana (IQR) | 2,49(0,00; 5,22) | 0,73 (0,00; 2,57) |
En el estudio, un total de 56 reacciones adversas en 43 de los 81 pacientes y un total de 80 acontecimientos adversos graves en 48 pacientes fueron comunicados después de la exposición a Esperoct.
En 31 de los 59 PUPs sin inhibidores, se observó una disminución temporal de la IR del factor VIII tras la exposición a Esperoct. Hubo 17 PUPs con mediciones consecutivas con una disminución en la IR, todos estos sujetos presentaban anticuerpos IgG anti-PEG. No se puede excluir una asociación entre anticuerpos anti-PEG y el IR bajo.
Eficacia clínica de Esperoct en el tratamiento de los episodios hemorrágicos y durante el tratamiento a demanda
Se demostró la eficacia de Esperoct en el tratamiento de los episodios hemorrágicos para los PTP de todos los grupos de edad. La gran mayoría de las hemorragias tratadas con Esperoct fueron de gravedad leve/moderada.
La tasa general de éxito hemostásico para el tratamiento de las hemorragias en PTPs fue del 84,4%.
Las tasas generales de éxito hemostático por grupos de edad en PTPs fueron del 89,4% (0-5años), 82,6% (6-11años), 78,9% (12-17años) y 84,9% (≥18años), respectivamente; y el 94,2% de todas las hemorragias se resolvieron con 1-2inyecciones.
La eficacia de Esperoct en el tratamiento de episodios hemorrágicos fue demostrada en PUPs <6años de edad. La tasa general de éxito hemostático fue del 91,9%; y el 93,3% de las hemorragias tratadas con éxito se resolvieron con 1-2inyecciones.
En el estudio pivotal, 12pacientes mayores de 18años de edad eligieron continuar con el tratamiento a demanda. En estos pacientes, se trataron 1270hemorragias con una dosis media de tratamiento de 37,5UI/kg (20−75UI/kg). El 97% de las hemorragias totales fueron tratadas de forma eficaz con 1‑2inyecciones de Esperoct.
Eficacia clínica de Esperoct durante la cirugía
El efecto hemostático de Esperoct en procedimientos quirúrgicos fue evaluado en cuatro estudios, uno de los cuales fue un estudio específico de cirugía.
En el estudio específico de cirugía, se realizaron 49cirugías mayores en 35pacientes adolescentes y adultos previamente tratados. El día de la cirugía, los pacientes recibieron una dosis media prequirúrgica de 55,7UI/kg (rango: 27,2−86,2UI/kg) y la dosis media postquirúrgica fue de 30,7UI/kg (rango: 10,1−58,8UI/kg). La tasa general de éxito hemostático de Esperoct durante cirugías mayores fue del 95,9%, con una eficacia hemostática calificada como excelente o buena en 47 de las 49 cirugías mayores realizadas.
En dos estudios con niños previamente tratados (edad <12años), 24 pacientes se sometieron a 46 cirugías, de las cuales solo 1 cirugía se clasificó como mayor, con una respuesta hemostática exitosa. Las cirugías menores en estos pacientes no presentaron complicaciones, aunque la eficacia hemostática y los niveles de FVIII no fueron monitoreados durante estas cirugías. En 26 niños previamente no tratados (edad <6años) en el estudio PUP, se notificó un efecto hemostático exitoso para las 4 cirugías mayores y 25 de las 30 cirugías menores. Esperoct fue administrado a discreción de los investigadores de acuerdo con las recomendaciones de dosificación.
En total, se evaluaron 129perfiles farmacocinéticos (PK) de dosis única de Esperoct en 86pacientes (incluidos 24pacientes pediátricos de 0 a menos de 12años).
Todos los estudios farmacocinéticos con Esperoct se realizaron en pacientes tratados previamente con hemofiliaA grave (factorVIII <1%). Los pacientes recibieron una dosis única de 50UI/kg, y se extrajeron muestras de sangre antes de la administración y en varios puntos temporales hasta 96horas después de esta.
La semivida de Esperoct en adultos fue 1,6veces más larga en comparación con los medicamentos de factorVIII no PEGilados.
Parámetros farmacocinéticos
Se evaluaron en total 108perfiles farmacocinéticos de dosis única de 50UI/kg de Esperoct en 69pacientes. Los parámetros farmacocinéticos de dosis única son comparables entre los niños pequeños (de 0 a menos de 6años) y los niños mayores (de 6 a menos de 12años) y entre los adolescentes (de 12 a 17años) y los adultos (de 18años o más).
Como se esperaba, la recuperación incremental pareció ser menor, mientras que el aclaramiento ajustado por peso corporal pareció ser mayor en niños que en adultos y adolescentes. En general, hubo una tendencia al aumento de la recuperación incremental y a la disminución del aclaramiento (ml/h/kg) con la edad. Esto corresponde a un mayor volumen de distribución por kilo de peso corporal en los niños en comparación con los adultos (tabla6).
Los parámetros farmacocinéticos de dosis única determinados al cabo de 28semanas de tratamiento profiláctico con Esperoct fueron congruentes con los parámetros farmacocinéticos iniciales.
En la tabla6 se enumeran los parámetros farmacocinéticos de dosis únicas de Esperoct.
Tabla6 Parámetros farmacocinéticos de dosis única de Esperoct 50UI/kg en PTPs por edad usando el ensayo cromogénico [media geométrica (CV%)]
| Parámetro PK | De 0 a menos de 6años (N=13) | De 6 a menos de 12años (N=11) | De 12 a menos de 18años (N=3) | 18años o más (N=42) |
| Número de perfiles | 13 | 11 | 5 | 79 |
| IR (UI/dl) por (UI/kg)a | 1,80 (29) | 1,99 (25) | 2,79 (12) | 2,63 (22) |
| Actividad máxima del factorVIII (UI/dl)a | 101,2 (28) | 119,6 (25) | 133,2 (9) | 134,4 (23) |
| t1/2 (horas) | 13,6 (20) | 14,2 (26) | 15,8 (43) | 19,9 (34) |
| AUCinf (UI*hora/dl) | 2147 (47) | 2503 (42) | 3100 (44) | 3686 (35) |
| CL (ml/hora/kg) | 2,6 (45) | 2,4 (40) | 1,5 (43) | 1,4 (32) |
| Vss (ml/kg) | 44,2 (34) | 41,2 (25) | 33,4 (10) | 37,7 (27) |
| MRT (horas) | 17,0 (22) | 17,3 (31) | 21,7 (45) | 25,2 (29)b |
Abreviaturas: AUC = área bajo el perfil del tiempo de actividad del factorVIII; t1/2 = semivida terminal; MRT = tiempo medio de residencia; CL=aclaramiento; Vss = volumen de distribución en estado estacionario; IR = recuperación incremental.
a La recuperación incremental y el factorVIII se evaluaron 30minutos después de la administración en los pacientes de 12años o más y 60minutos después de la administración (primera muestra) en los niños menores de 12años.
b Cálculo basado en 67perfiles.
En el ensayo pediátrico PUP, se evaluó la IR en 46 pacientes menores de 6años después de la primera administración, con una media geométrica (CV%) de 1,76 (34) [UI/dl]/[UI/kg]. En 17 de 59 PUPs sin inhibidores, se realizaron mediciones consecutivas (eso es, 2 o más) de una disminución temporal de la IR en un plazo de 5 a 10 EDs (ver sección 4.4 para más información).
En la tabla 7 se resume la media de la actividad mínima del factorVIII en PTPs y PUPs por edad.
Tabla 7 Media estimada de la actividad mínima del FVIII en PTPs y PUPs por edad
| Actividad mínima FVIII | PTPs 60UI/kg Esperoct profilaxis dos veces a la semana | PTPs 50UI/kg Esperoct profilaxis cada 4 días | PUPs 60UI/kg Esperoct profilaxis dos veces a la semana | ||
| Grupos de edad al inicio | 0-5años | 6-11años | 12-17años | ≥18años | 0-5años |
| Número de pacientes contribuyendo al análisis | 31 | 34 | 23 | 143 | 81 |
| Número de valores mínimos incluidos en el análisis | 144 | 161 | 112 | 722 | 355 |
| Número de valores mínimos por debajo del LLOQ | 62 | 43 | 16 | 107 | 128a |
| Resultados del modelo mixto b: Media de la actividad mínima de FVIII (IU/dl) IC del 95% | |||||
| 1,2 | 2,0 | 2,7 | 3,0 | 1,5 | |
| 0,8; 1,6 | 1,5; 2,7 | 1,8; 4,0 | 2,6; 3,5 | 1,1; 1,9 | |
Abreviaturas: LLOQ = límite inferior de cuantificación
a Las actividades plasmáticas por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 0,009UI/ml se establecen en la mitad de LLOQ (0,0045UI/ml).
b El modelo mixto se basa en las actividades plasmáticas de FVIII transformadas a escala logarítmica, con el grupo de edad como efecto fijo y el paciente como efecto aleatorio. Se realiza un modelado separado para cada tratamiento profiláctico (es decir, para cada frecuencia de dosificación). El nivel mínimo se presenta transformado de nuevo a la escala natural.
En los análisis solo se incluyen mediciones previas a la dosis, recogidas en estado estacionario para el tratamiento profiláctico administrado.
Datos farmacéuticos - ESPEROCT 2000 UI
Polvo
Cloruro de sodio
L‑Histidina
Sacarosa (E 473)
Polisorbato80 (E 433)
L‑Metionina
Cloruro de calcio dihidratado
Hidróxido de sodio (para ajuste del pH) (E 524)
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH) (E 507)
Disolvente
Cloruro de sodio
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros ni reconstituirse con otras soluciones inyectables que no sean el disolvente de cloruro de sodio suministrado.
No se debe administrar el producto reconstituido en el mismo tubo o envase con otros medicamentos.
Vial sin abrir (antes de la reconstitución):
3años cuando se conserva en nevera entre 2°C y 8°C.
Durante el almacenamiento el medicamento se puede conservar:
- a temperatura ambiente (≤30°C) durante un periodo único no superior a 1año
o
- por encimade la temperatura ambiente (>30°C hasta 40°C) durante en un periodo único no superior a 3meses
Una vez que el medicamento se ha almacenado fuera de nevera, el producto no se puede volver a refrigerar.
Anote el inicio del almacenamiento fuera de nevera y la temperatura de almacenamiento en el lugar provisto en el envase de cartón.
Después de la reconstitución (500UI, 1000UI, 1500UI, 2000UI, 3000UI)
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso para:
- 24horas cuando se conserva en nevera (entre 2°C y 8°C) o
- 4horas a≤30°C o
- 1hora entre > 30°C y 40°C, solo si el producto se ha conservado antes de la reconstitución por encima de temperatura ambiente ( > 30°C hasta 40°C) no más de 3meses.
Después de la reconstitución (4000UI, 5000UI))
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso para:
- 24horas cuando se conserva en nevera (entre 2°C y 8°C) o
- 4horas a≤30°C
Desde un punto de vista microbiológico, se debe utilizar el medicamento inmediatamente tras la reconstitución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes del uso son responsabilidad de los usuarios y normalmente no se recomienda conservarlo más tiempo del descrito anteriormente, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
La solución reconstituida se debe almacenar en el vial.
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Aplicable a 500UI, 1000UI, 1500UI, 2000UI, 3000UI
Para las condiciones de conservación a temperatura ambiente (≤30°C o hasta 40°C) y condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.
Aplicable a 4000UI, 5000UI
Para las condiciones de conservación a temperatura ambiente (≤30°C) y condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.
Cada envase de Esperoct contiene:
- 1 vial de vidrio (tipoI) con polvo cerrado con un tapón de goma de clorobutilo y un sello de aluminio con un capuchón de plástico desprendible
- 1 adaptador de vial estéril para la reconstitución
- 1 jeringa precargada con 4ml de disolvente con mecanismo de protección (polipropileno), un émbolo de goma (bromobutilo) y un capuchón con extremo de goma (bromobutilo)
- 1 varilla del émbolo (polipropileno).
Esperoct se debe administrar por vía intravenosa después de la reconstitución del polvo con el disolvente suministrado en la jeringa. Después de la reconstitución, la solución es transparente y el líquido incoloro libre de partículas visibles. El medicamento reconstituido se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su administración. La solución debe ser transparente e incolora. No utilizar la solución si tiene aspecto turbio o presenta depósitos.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver el prospecto.
La velocidad de administración se debe determinar de acuerdo al nivel de comodidad del paciente durante 2minutos aproximadamente.
También necesita un equipo de perfusión (aguja con palometa y tubos), toallitas estériles impregnadas en alcohol, gasas y tiritas. Estos elementos no se incluyen en el envase de Esperoct.
Utilizar siempre una técnica aséptica.
Eliminación
Después de la inyección, desechar con seguridad la jeringa con el equipo de perfusión y el vial con el adaptador del vial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.