ADZYNMA 500 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos, enzimas, código ATC: B01AD13.

Mecanismo de acción

La rADAMTS13 es una forma recombinante de la ADAMTS13 endógena. La ADAMTS13 es una metaloproteasa plasmática dependiente de zinc que regula la actividad del factor de Von Willebrand (FVW) mediante la escisión de multímeros grandes y ultragrandes del FVW en unidades más pequeñas, lo que reduce las propiedades de unión a plaquetas del FVW y su propensión a formar microtrombos. Se espera que rADAMTS13 reduzca o elimine la formación espontánea de microtrombos de FVW y plaquetas, causante del consumo de plaquetas y trombocitopenia en pacientes con PTTc.

Efectos farmacodinámicos

Inmunogenicidad

Se detectaron anticuerpos antifármaco (AAF) muy frecuentemente. No se observó repercusión de los AAF sobre la farmacocinética, la eficacia ni la seguridad; no obstante, los datos son aún limitados (ver sección4.4).

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia clínica y la seguridad se evaluaron en dos estudios en curso (estudio281102 y estudio3002).

Estudio281102

ADZYNMA se estudió en un estudio global faseIII, prospectivo, aleatorizado, controlado, abierto, multicéntrico, de dos etapas, una de 2 brazos cruzados, seguido de un periodo de continuación de un solo brazo (estudio281102), en el que se evaluaron la eficacia y la seguridad de la terapia de reemplazo enzimático (TRE) en profilaxis o a demanda con ADZYNMA en comparación con los tratamientos basados en plasma en pacientes con PTTc grave (actividad ADAMTS13<10%).

Tratamiento de reemplazo enzimático profiláctico en pacientes con PTTc

Se evaluó la eficacia de ADZYNMA para el tratamiento profiláctico de pacientes con PTTc en 46pacientes de la cohorte en profilaxis, que fueron aleatorizados para recibir 6meses de tratamiento profiláctico con 40UI/kg (±4UI/kg) de ADZYNMA o tratamientos basados en plasma (periodo1) una vez a la semana (para pacientes que recibieron previamente tratamientos basados en plasma una vez a la semana antes de incluirse en el estudio) o cada dos semanas; posteriormente, los pacientes cambiaron a la otra opción de tratamiento durante 6meses (periodo2). Después de los periodos1 y2, todos los pacientes entraron en un periodo de tratamiento de un solo brazo de 6meses de duración, en el que recibieron ADZYNMA (periodo3). La frecuencia inicial del tratamiento profiláctico con ADZYNMA fue de una vez cada dos semanas para 35pacientes (76,1%) y de una vez cada semana para 9pacientes (19,6%).

La media (DE) de edad fue de 30,5 (16,0) años (intervalo: de 3a 58años). De los 46pacientes, 4(8,7%) tenían <6años, 4(8,7%) tenían de ≥6a <12años, 4(8,7%) tenían de ≥12a <18años y 34(73,9%) tenían ≥18años. La media (DE) de peso fue de 65,9kg(21,8) (intervalo: de 18,5a 102,4kg), y la mayoría de los pacientes eran de raza blanca(65,2%) y mujeres(58,7%), de las cuales el 74,1% eran fértiles.

Antes de unirse al estudio, la mayoría (69,6%) de los pacientes había recibido tratamiento con PFC, el 21,7% había recibido plasma tratado con solvente/detergente (S/D) y el 6,5% había recibido concentrado de FVIII‑FVW.

Se evaluó la eficacia del tratamiento profiláctico con ADZYNMA en pacientes con PTTc de acuerdo con la incidencia de eventos de PTT agudos (definidos como un descenso del recuento de plaquetas [≥50% del nivel inicial o recuento de plaquetas <100×109/l] y una elevación de la lactato deshidrogenasa [LDH] [>2veces el nivel inicial o >2veces el límite superior de la normalidad (LSN)]); los eventos de PTT subagudos (definidos como acontecimientos de trombocitopenia o de anemia hemolítica microangiopática; y signos y síntomas específicos de órgano, incluidos, entre otros, acontecimientos de disfunción renal, acontecimientos de síntomas neurológicos, fiebre, fatiga/letargia y/o dolor abdominal); las manifestaciones de PTT (como trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, síntomas neurológicos, disfunción renal y dolor abdominal); y la incidencia de dosis complementarias debidas a eventos de PTT subagudos (ver Tabla2).

Tabla2: Resultados de eficacia en la cohorte de profilaxis de pacientes con PTTc (periodos1y2)

MMC=media de mínimos cuadrados; EE=error estándar; PPT=púrpura trombocitopénica trombótica.

a Descenso del recuento de plaquetas ≥25% del nivel inicial o un recuento de plaquetas <150×109/l.

b A partir de un modelo de efectos mixtos binomial negativo.

c Elevación de la LDH>1,5veces el nivel inicial o>1,5veces el LSN.

d Trastornos del sistema nervioso (p.ej., cefalea, confusión, problemas de memoria, irritabilidad, parestesia, disartria, disfonía, alteraciones visuales, síntomas motores focalizados o generalizados, incluidas crisis).

e Aumento de la creatinina sérica>1,5veces el nivel inicial.

En general, los resultados de eficacia de ADZYNMA fueron consistentes a lo largo del estudio, incluido el periodo3, y en todos los grupos de edad.

Tratamiento de reemplazo de enzimático a demanda para episodios agudos de PTT

La eficacia del tratamiento de reemplazo enzimático a demanda para episodios agudos de PTT se evaluó según la proporción de eventos agudos de PTT correspondientes a ADZYNMA en las cohortes de profilaxis y a demanda durante todo el estudio.

Los eventos de PTT agudos correspondientes a ADZYNMA se consideraron resueltos cuando el recuento de plaquetas era ≥150×109/l o estaba dentro del 25% del nivel inicial, lo que ocurriera primero, y el nivel de LDH era ≤1,5veces el nivel inicial o≤1,5veces el LSN, sin que fuera necesario el uso de otro fármaco que contuviera ADAMTS13.

En la cohorte a demanda se incluyó a 5pacientes adultos (≥18años) y 1paciente pediátrico (<6años). Los pacientes reclutados en esta cohorte presentaron un total de 7eventos de PTT agudos. De esos 6pacientes, 2fueron aleatorizados para recibir tratamiento a demanda con ADZYNMA y 4para recibir tratamientos basados en plasma. Los 7eventos de PTT agudos se resolvieron después del tratamiento con ADZYNMA o con tratamientos basados en plasma en un plazo de 5días.

La mayoría de pacientes(66,7%) eran hombres, de raza blanca(50%) con una mediana (mín; máx) de edad de20(5;36)años, un peso medio (DE) de 56,4(18,6)kg y una mediana (mín; máx) de peso de64,3(23,0;74,0)kg.

Estudio3002 (estudio de continuación)

Los pacientes que completaron el estudio faseIII (estudio281102) eran aptos para la inclusión en un estudio de continuación a largo plazo (estudio3002). En la cohorte de profilaxis se incluyó a 65pacientes, de los cuales 40continuaron desde el estudio281102 y 25no habían recibido tratamiento previo. De los 40pacientes que continuaron, 7(17,5%) tenían entre ≥12y <18años y 33(82,5%) tenían ≥18años. De los 25pacientes sin tratamiento previo, 3(12%) tenían <6años, 3(12%) tenían entre ≥6y <12años, 3(12%) tenían entre ≥12y <18años y 16(64%) tenían ≥18años. En la cohorte de tratamiento a demanda se incluyó a 1paciente de entre ≥6y <12años. Todos los pacientes fueron tratados con ADZYNMA. La duración media y máxima del tratamiento profiláctico fue de 0,98años y 2,17años, respectivamente. Las tasas de incidencia de eventos de PTT agudos y subagudos y las manifestaciones de PTT fueron coherentes con los resultados del estudio281102.

Población pediátrica

En general, la eficacia en los pacientes pediátricos fue similar a la observada en pacientes adultos.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ADZYNMA en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica congénita (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Circunstancias excepcionales

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

El perfil farmacocinético (FC) de ADZYNMA se determinó a partir de los análisis de datos de la actividad ADAMTS13 obtenidos en los estudios clínicos.

Después de la administración por vía intravenosa de ADZYNMA a pacientes adultos y adolescentes en dosis únicas de 5UI/kg, 20UI/kg y 40UI/kg, se observaron aumentos relacionados con la dosis en la actividad individual de ADAMTS13, que alcanzaron el nivel máximo aproximadamente 1hora después de la administración o antes. Con una dosis única de 40UI/kg, la semivida media(DE) y el tiempo medio de permanencia (TMP) en adultos y adolescentes fueron 47,8(13,7)horas y 63,8(16,0)horas, respectivamente.

Los parámetros farmacocinéticos (FC) poblacionales de la actividad ADAMTS13 después de la administración intravenosa de 40UI/kg de ADZYNMA en adultos, adolescentes y niños se recogen en la Tabla3.

Tabla3: Parámetros farmacocinéticos de la actividad ADAMTS13 después de la administración intravenosa de ADZYNMA en pacientes con PTT

ABC=área bajo la curva de actividad ADAMTS13 frente a tiempo; Cmáx=actividad máxima de ADAMTS13.

Nota: 1UI/mlde actividad ADAMTS13 se corresponde con el 100% de la actividad normal promedio.

La administración intravenosa de 40UI/kg de ADZYNMA produjo exposiciones a una actividad ADAMTS13 aproximadamente 5veces superior (Cmáx, ABC y duración de la actividad ADAMTS13 por encima del 10%) y una menor variabilidad en comparación con los tratamientos basados en plasma.

Poblaciones especiales

Edad, sexo, raza y otros factores intrínsecos

Aparte de la posología dependiente del peso corporal, ningún factor intrínseco como la edad, el sexo, la raza, la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inicial y el nivel inicial de bilirrubina se identificó como covariable que afectara a la farmacocinética (FC) de ADAMTS13.

Las características farmacocinéticas (FC) de la actividad ADAMTS13 (TMP, volumen de distribución en el estado estacionario [Vee] y aclaramiento) fueron similares en todos los grupos edad de pacientes con PTTc. Las dosis de ADZYNMA basadas en el peso proporcionan parámetros de farmacocinética (FC) de la actividad ADAMTS13 similares (Cmáx y actividad promedio de actividad ADAMTS13 [Cpro]) en los distintos grupos de edad, incluidos los pacientes pediátricos de<12años.

En niños de < 10 kg de peso, se estimó que la duración media de la actividad de ADAMTS13 por encima del 10 % era más corta (aproximadamente 5 - 6 días) en comparación con los adultos (aproximadamente 10 días).

Polvo

Cloruro de sodio

Cloruro de calcio dihidrato

L‑histidina

Manitol

Sacarosa

Polisorbato80 (E433)

Disolvente

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Vial sin abrir

3años

Después de la reconstitución

Se ha demostrado estabilidad química y física después de la reconstitución durante 6horas a 25°C.

Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/reconstitución/dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación después de la preparación son responsabilidad del usuario.

Polvo

Conservar en nevera (entre 2°C - 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

ADZYNMA puede almacenarse a una temperatura ambiente de hasta 30°C durante un periodo de hasta 6meses en forma liofilizada, pero sin superar la fecha de caducidad.

No volver a refrigerar ADZYNMA después de su conservación a temperatura ambiente.

Registrar en la caja la fecha en la que se extrajo ADZYNMA de la nevera.

Después de la reconstitución

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección6.3.

ADZYNMA 500UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada envase contiene:

• Polvo en un vial (vidrio de tipoI) con tapón de goma de butilo
• 5ml de disolvente en un vial (vidrio de tipoI) con tapón de goma de butilo
• Un dispositivo de reconstitución (BAXJECTII Hi‑Flow)
• Una jeringa desechable de 10ml
• Un equipo de perfusión de calibre25
• Dos toallitas con alcohol

ADZYNMA 1500UI polvo y disolvente para solución inyectable

Cada envase contiene:

• Polvo en un vial (vidrio de tipoI) con tapón de goma de butilo
• 5ml de disolvente en un vial (vidrio de tipoI) con tapón de goma de butilo
• Un dispositivo de reconstitución (BAXJECTII Hi‑Flow)
• Una jeringa desechable de 20ml
• Un equipo de perfusión de calibre25
• Dos toallitas con alcohol

ADZYNMA debe administrarse por vía intravenosa después de la reconstitución del polvo con el agua para preparaciones inyectables que se proporciona.

Instrucciones generales

• Calcule la dosis y el volumen de administración según el peso corporal del paciente.

• Use una técnica aséptica durante todo el procedimiento.
• Compruebe la fecha de caducidad del producto antes de utilizarlo.
• No utilice ADZYNMA si la fecha de caducidad ha pasado.
• Si el paciente necesita más de un vial de ADZYNMA por inyección, reconstituya cada vial de acuerdo con las instrucciones detalladas que se indican en “Reconstitución”. Tenga en cuenta que el dispositivo BAXJECTIIHi-Flow está previsto para su uso con un solo vial de ADZYNMA y únicamente con agua para preparaciones inyectables, por lo que reconstituir un segundo vial y transferirlo a la jeringa requiere un segundo dispositivo BAXJECTIIHi-Flow.
• Los medicamentos de uso parenteral deben examinarse visualmente para detectar partículas y cambios en el color antes de la administración, siempre que la solución y su envase lo permitan. La solución reconstituida de ADZYNMA debe tener un aspecto transparente e incoloro.
• No la administre si observa partículas o cambios en el color.
• Si se conserva a temperatura ambiente, administre ADZYNMA antes de que transcurran 3horas desde la reconstitución.
• No administre ADZYNMA en el mismo tubo o recipiente y de forma simultánea con otros medicamentos para perfusión.

Reconstitución

1. Prepare una superficie limpia y plana y reúna todos los materiales necesarios para la reconstitución y la administración (FiguraA).

2. Deje que los viales de ADZYNMA y de disolvente alcancen la temperatura ambiente antes de suuso.
3. Lávese y séquese bien las manos.
4. Retire las tapas de plástico de los viales de ADZYNMA y de disolvente y coloque los viales en una superficie plana (FiguraB).

FiguraB

5. Limpie los tapones de goma con una toallita con alcohol y deje que se sequen antes de su uso (FiguraC).

FiguraC

6. Abra el envase del dispositivo BAXJECTII Hi‑Flow retirando la tapa, sin tocar el interior (FiguraD).
   • Nosaque el dispositivo BAXJECTII Hi‑Flow del envase.
   • Notoque lapunta de plástico transparente.

FiguraD

7. Gire hacia abajo el envase con el BAXJECT II Hi Flow en el interior y colóquelo sobre la parte superior del vial de disolvente. Presione recto hacia abajo hasta que lapunta de plásticotransparenteperfore el tapón delvial de disolvente (Figura E).

FiguraE

8. Sujete el envase del dispositivo BAXJECTII Hi‑Flow por el borde y retírelo del dispositivo (FiguraF).
   • Noquite eltapón azuldel dispositivo BAXJECTII Hi‑Flow.
   • Notoque lapunta de plástico moradaque ha quedado expuesta.

FiguraF

9. Dé la vuelta al sistemapara que elvial de disolventequede arriba. Presione el dispositivo BAXJECTII Hi‑Flow recto hacia abajo hasta que lapunta de plástico moradaperfore el tapón delvial de polvode ADZYNMA (FiguraG). El vacío hará que el disolvente penetre en elvial de polvode ADZYNMA.
   • Es posible que observe burbujas o espuma; esto es normal y deberían desaparecer pronto.

FiguraG

10. Giresuavey continuamente los viales conectados haciendo círculos hasta que el polvo se disuelva por completo (FiguraH).
    • Noagite el vial.

FiguraH

11. Antes de la administración, inspeccione visualmente la solución reconstituida para comprobar si tiene partículas.
    • Nouse el producto si observa partículas o cambios en el color.
12. Si la dosis requiere más de un vial de ADZYNMA, reconstituya cada vial siguiendo los pasos anteriores.
    • Utilice un dispositivo BAXJECTII Hi‑Flow diferente para reconstituir cada vial de ADZYNMA.

Instrucciones de administración

13. Quite eltapón azuldel dispositivo BAXJECTII Hi‑Flow (FiguraI). Conecte una jeringa con conexión Luer‑Lock (FiguraJ).
    • Noinyecte aire en el sistema.

14. Dé la vuelta al sistema(de modo que quede arriba el vial con ADZYNMA). Extraiga lasolución reconstituidaen la jeringa tirando lentamente del émbolo (FiguraK).

FiguraK

15. Si un paciente va a recibir más de un vial de ADZYNMA, puede extraerse el contenido de varios viales en la misma jeringa. Repita este proceso con todos los viales reconstituidos de ADZYNMA hasta alcanzar el volumen total de administración.
16. Desconecte la jeringa y conecte una aguja para inyección adecuada o un equipo de perfusión.
17. Apunte la aguja hacia arriba y elimine las burbujas de aire dando golpes suaves con el dedo en la jeringa y expulsando lenta y cuidadosamente el aire de la jeringa y de la aguja.
18. Aplique un torniquete y limpie el lugar de inyección elegido con una toallita con alcohol (FiguraL).

FiguraL

19. Inserte la aguja en la vena y retire el torniquete.
20. Infunda ADZYNMA reconstituido,lentamente, a una velocidad de2a4ml por minuto(FiguraM).
    • Para controlar la velocidad de administración puede utilizarse una bomba de jeringa.

FiguraM

21. Saque la aguja de la vena y aplique presión en el lugar de inyección durante varios minutos.
    • Novuelva a tapar la aguja.
22. Meta la aguja, la jeringa y los viales vacíos en un recipiente para objetos punzocortantes resistente a perforaciones.
    • Nodeseche las jeringas y las agujas usadas en la basura doméstica.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.