Grupo farmacoterapéutico: inhibidores del complemento, código ATC: L04AJ01

BEKEMV es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos; www.ema.europa.eu.

BEKEMV es un anticuerpo monoclonal IgG2/4κ humanizado recombinante que se une a la proteína del complemento C5 humana e inhibe la activación del complemento terminal. El anticuerpo BEKEMV se compone de regiones constantes humanas y de regiones determinantes de complementariedad murinas injertadas en una estructura marco humana en las regiones variables de las cadenas pesada y ligera. BEKEMV se compone de dos cadenas pesadas de 448aminoácidos y dos cadenas ligeras de 214aminoácidos, y tiene un peso molecular de aproximadamente 148kDa.

BEKEMV se produce en la estirpe celular CHO y se purifica por cromatografía de intercambio iónico y de afinidad. El proceso de fabricación del principio activo a granel también incluye pasos de inactivación y eliminación de virus específicos.

Mecanismo de acción

Eculizumab, el principio activo de BEKEMV, es un inhibidor del complemento terminal que se une específicamente a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, con lo que inhibe su escisión en C5a y C5b e impide la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal. Eculizumab preserva los primeros componentes de la activación del complemento que son esenciales para la opsonización de los microorganismos y la eliminación de inmunocomplejos.

En pacientes con HPN, la activación incontrolada del complemento terminal y la consecuente hemólisis intravascular mediada por el complemento quedan bloqueadas mediante el tratamiento con BEKEMV.

En la mayoría de pacientes con HPN, son suficientes concentraciones séricas de eculizumab de aproximadamente 35μg/ml para lograr una inhibición prácticamente completa de la hemólisis intravascular mediada por el complemento.

En la HPN, la administración crónica de BEKEMV produjo una reducción rápida y sostenida de la actividad hemolítica mediada por el complemento.

En los pacientes con SHUa, la activación incontrolada del complemento terminal y la microangiopatía trombótica mediada por el complemento resultante quedan bloqueadas con el tratamiento con eculizumab. Todos los pacientes a los que se les administró eculizumab siguiendo las recomendaciones demostraron una reducción rápida y sostenida de la actividad del complemento terminal. En todos los pacientes con SHUa, son suficientes concentraciones séricas de aproximadamente 50 - 100microgramos/ml de eculizumab para lograr una inhibición prácticamente completa de la actividad del complemento terminal.

En SHUa, la administración crónica de eculizumab produjo una reducción rápida y sostenida de la microangiopatía trombótica mediada por el complemento.

Eficacia clínica y seguridad

Hemoglobinuria paroxística nocturna

La seguridad y la eficacia de eculizumab en pacientes con HPN con hemólisis se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 26semanas de duración (C04-001). Los pacientes con HPN también fueron tratados con eculizumab en un estudio de 52semanas de un único brazo (C04-002) y en un estudio de extensión a largo plazo (E05-001). Los pacientes recibieron vacunación meningocócica antes de la administración de eculizumab. En todos los estudios, la dosis de eculizumab fue de 600mg cada 7±2días durante 4semanas; a continuación, 900mg administrados 7±2días y, después, 900mg cada 14±2días durante el resto del estudio. Eculizumab se administró mediante perfusión intravenosa durante 25-45minutos (35minutos±10minutos). También se inició un registro observacional no intervencionista en pacientes con HPN (M07-001) para caracterizar la historia natural de la HPN en pacientes no tratados y los resultados clínicos durante el tratamiento con eculizumab.

En el estudio C04-001 (TRIUMPH), pacientes con HPN que habían recibido al menos 4transfusiones en los 12meses anteriores, con confirmación mediante citometría de flujo de por lo menos un 10% de células HPN y con un recuento de plaquetas de, como mínimo, 100000/μl, se distribuyeron aleatoriamente al grupo de eculizumab (n=43) o al grupo de placebo (n=44). Antes de la aleatorización, todos los pacientes se sometieron a un período de observación inicial para confirmar la necesidad de una transfusión de eritrocitos y para identificar la concentración de hemoglobina (el "nivel predefinido") que definiría los resultados de transfusión y estabilización de hemoglobina de cada paciente. El nivel predefinido de la hemoglobina fue inferior o igual a 9g/dl en pacientes con síntomas e inferior o igual a 7g/dl en pacientes sin síntomas. Las principales variables de eficacia fueron la estabilización de la hemoglobina (pacientes que mantuvieron una concentración de hemoglobina por encima del nivel predefinido y evitaron transfusiones de eritrocitos durante todo el período de 26semanas) y la necesidad de transfusión sanguínea. La fatiga y la calidad de vida relacionada con la salud fueron variables secundarias relevantes.

La hemólisis se monitorizó principalmente mediante la medición de la concentración sérica de LDH, y la proporción de eritrocitos HPN se controló mediante mediciones por citometría de flujo. Los pacientes que recibían anticoagulantes y corticoesteroides sistémicos antes de participar en el estudio, continuaron el tratamiento con estos medicamentos. Las características basales principales fueron homogéneas en ambos grupos (ver tabla2).

En el estudio no controlado C04-002 (SHEPHERD), los pacientes con HPN que habían recibido al menos una transfusión en los 24meses anteriores y que tenían al menos unos valores mínimos de 30000plaquetas/μl recibieron eculizumab durante un período de 52semanas. Los tratamientos concomitantes fueron agentes antitrombóticos en un 63% de los pacientes y corticoesteroides sistémicos en un 40% de los pacientes. Las características basales se muestran en la tabla2.

Tabla2. Datos demográficos y características de los pacientes en C04-001 y C04-002

En el estudio TRIUMPH, los pacientes tratados con eculizumab presentaron una hemólisis significativamente reducida (p<0,001) que dio lugar a mejoras en la anemia a juzgar por una mayor estabilización de la hemoglobina y por una menor necesidad de transfusiones de eritrocitos en comparación con los pacientes tratados con placebo (ver tabla3). Estos efectos se observaron entre pacientes de cada uno de los tres estratos de transfusión de eritrocitos previos al estudio (4-14unidades; 15-25unidades; >25unidades). Después de 3semanas de tratamiento con eculizumab, los pacientes notificaron menor fatiga y mayor calidad de vida relacionada con la salud. Debido al tamaño de la muestra y la duración del estudio, no pudieron determinarse los efectos de eculizumab sobre episodios trombóticos. En el estudio SHEPHERD, 96 de los 97pacientes participantes completaron el estudio (un paciente murió tras un episodio trombótico). Una reducción en la hemólisis intravascular, medida por la concentración sérica de LDH, se mantuvo durante el período de tratamiento y dio lugar a un mayor tiempo sin transfusiones, así como una menor necesidad de transfusiones de eritrocitos y menor fatiga (ver tabla3).

Tabla 3. Resultados de eficacia en C04-001 y C04-002

* Los resultados del estudio C04-002 hacen referencia a comparaciones de los valores previos al tratamiento frente a los posteriores al tratamiento.

De los 195pacientes procedentes de los estudios C04-001, C04-002 y otros estudios iniciales, los pacientes con HPN tratados con eculizumab se incluyeron en un estudio de extensión a largo plazo (E05-001). Todos los pacientes experimentaron una reducción de la hemólisis intravascular a lo largo de todo el tiempo de exposición a eculizumab que duró de 10a 54meses. Se observaron menos episodios trombóticos con el tratamiento con eculizumab que durante el mismo período de tiempo previo al tratamiento. Sin embargo, este hallazgo se observó en ensayos clínicos no controlados.

El registro de HPN (M07-001) se utilizó para evaluar la eficacia de eculizumab en pacientes con HPN sin antecedentes de transfusiones de hematíes. Estos pacientes tuvieron una alta actividad de la enfermedad definida como hemólisis elevada (LDH≥1,5×LSN) y la presencia de uno o más síntomas clínicos relacionados; fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, falta de aliento (disnea), anemia (hemoglobina<100g/l), acontecimiento adverso vascular grave (incluyendo trombosis), disfagia o disfunción eréctil.

En el registro de HPN, se observó que los pacientes tratados con eculizumab tuvieron una reducción en la hemólisis y síntomas asociados. A los 6meses, los pacientes tratados con eculizumab sin antecedentes de transfusiones de hematíes tuvieron una reducción significativa (p<0,001) de los niveles de LDH (mediana de LDH de 305U/l; ver tabla4). Además, el 74% de los pacientes sin antecedentes de transfusiones y tratados con eculizumab experimentó mejoras clínicamente significativas en la escala de FACIT-fatiga (por ejemplo, incremento de 4puntos o más) y el 84% en la escala de EORTC fatiga (por ejemplo, disminución de 10puntos o más).

Tabla4. Resultados de eficacia (concentraciones de LDH y FACIT-fatiga) en pacientes con HPN sin antecedentes de transfusión en M07-001

FACIT-fatiga se mide en una escala de 0 a 52, los valores más altos indican menos fatiga

Síndrome hemolítico urémico atípico

Para evaluar la eficacia de eculizumab en el tratamiento del SHUa se utilizaron datos de 100pacientes en cuatro estudios controlados prospectivos, tres en pacientes adultos y adolescentes (C08-002A/B, C08-003A/B y C10-004), uno en pacientes pediátricos y adolescentes (C10-003) y datos de 30pacientes de un estudio retrospectivo (C09-001r).

El estudio C08-002A/B fue un estudio prospectivo, controlado y abierto, en el que se incluyeron pacientes en fase inicial del SHUa con evidencia de manifestaciones clínicas de microangiopatía trombótica, con recuento de plaquetas ≤150x109/l a pesar de estar con PF/RP/PPF y con LDH y creatinina sérica por encima de los límites superiores de normalidad.

El estudio C08-003A/B fue un estudio prospectivo, controlado y abierto, en el que se incluyeron los pacientes con SHUa de mayor duración sin evidencia aparente de las manifestaciones clínicas de microangiopatía trombótica y que recibían PF/RP/PPF de manera crónica (≥1PF/RP/PPF cada dos semanas y no más de 3sesiones de PF/RP/PPF/semanales durante al menos 8semanas antes de la primera dosis). Los pacientes de ambos estudios prospectivos fueron tratados con eculizumab durante 26semanas y la mayoría de los pacientes se incluyeron en un estudio de extensión abierta a largo plazo. Todos los pacientes incluidos en ambos estudios prospectivos tenían un nivel de ADAMTS-13 por encima del 5%.

Los pacientes recibieron la vacuna antimeningocócica antes de recibir eculizumab o recibieron tratamiento profiláctico con antibióticos apropiados hasta 2semanas después de la vacunación. En todos los estudios, la dosis de eculizumab en pacientes adultos y adolescentes con SHUa fue de 900mg cada 7±2días durante 4semanas, seguido de 1200mg 7±2 días después, y posteriormente 1200mg cada 14±2días durante todo el estudio. Eculizumab fue administrado como una perfusión intravenosa durante 35minutos. El régimen de dosificación en pacientes pediátricos y adolescentes que pesen menos de 40kg se definió en base a una simulación farmacocinética (FC) que identificó la dosis recomendada y la pauta posológica en función del peso corporal (ver sección4.2).

Las variables primarias fueron el cambio en el recuento de plaquetas desde la situación basal en el estudio C08-002A/B y el estado libre de microangiopatía trombótica (MAT) en el estudio C08-003A/B. Como variables adicionales se incluyeron la tasa de intervención para la MAT, la normalización hematológica, la respuesta completa de la MAT, los cambios en la LDH, la función renal y la calidad de vida. El estado libre de MAT se definió como la ausencia durante al menos 12semanas de: disminución en el recuento de plaquetas de >25% respecto al valor basal, RP/PPF, y nueva diálisis. Las intervenciones para la MAT se definieron como RP/PPF o nueva diálisis. La normalización hematológica se definió como la normalización del recuento de plaquetas y de los niveles de LDH de manera sostenida mediante ≥2mediciones consecutivas durante ≥4semanas. La respuesta completa de la MAT se definió como la normalización hematológica y una reducción ≥25% de la creatinina sérica de forma sostenida en ≥2mediciones consecutivas durante ≥4semanas. Las características basales se muestran en la Tabla5.

Tabla5. Datos demográficos y características de los pacientes en C08-002A/B y C08-003A/B

Los pacientes con SHUa del estudio C08-002A/B recibieron eculizumab durante un mínimo de 26semanas. Tras completar el periodo de tratamiento inicial de 26semanas, la mayoría de los pacientes se incluyeron en un estudio de extensión. En el estudio C08-002A/B para SHUa, la mediana de duración del tratamiento con eculizumab fue de aproximadamene 100semanas (rango de 2semanas a 145semanas).

Tras el inicio del tratamiento con eculizumab, se observó una reducción de la actividad del complemento terminal y un incremento en el recuento plaquetario respecto al valor basal. La reducción de la actividad del complemento terminal se observó en todos los pacientes tras el inicio del tratamiento con eculizumab. La Tabla6 resume los resultados de eficacia del estudio C08-002A/B para SHUa. Todos los valores de las variables de eficacia mejoraron o se mantuvieron durante 2años de tratamiento. Todos los que respondieron mantuvieron la respuesta completa a la MAT. Cuando se continuó el tratamiento durante más de 26semanas, dos pacientes adicionales lograron y mantuvieron una respuesta completa a la MAT debido a la normalización de la LDH (1paciente) y a la disminución de la creatinina sérica (2pacientes).

Durante el tratamiento con eculizumab mejoró y se mantuvo la función renal, medida por la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe). Cuatro de los cinco pacientes, que requerían de diálisis a la entrada en el estudio, suspendieron la diálisis durante el tratamiento con eculizumab, y un paciente desarrolló requerimientos para una nueva diálisis. Los pacientes reportaron una mejora de la salud relativa a la calidad de vida (CdV).

En el estudio de SHUa C08-002A/B, las respuesta a eculizumab fueron similares en pacientes con y sin identificación de mutaciones en genes codificadores para proteínas del factor de regulación del complemento.

En el estudio de SHUa C08-003A/B, los pacientes recibieron eculizumab durante un mínimo de 26semanas. Tras completar el periodo de tratamiento inicial de 26semanas, la mayoría de los pacientes continuaron recibiendo eculizumab al inscribirse en un estudio de extensión. En el estudio C08-003A/B para SHUa, la mediana de duración del tratamiento con eculizumab fue de aproximadamente 114semanas (rango de 26semanas a 129semanas). La Tabla6 resume los resultados de eficacia del estudio C08-003A/B para SHUa. En el estudio C08-003A/B, para SHUa, las respuestas a eculizumab fueron similares en pacientes con y sin identificación de mutaciones en genes codificadores para proteínas del factor de regulación del complemento. Todos los pacientes presentaron una reducción de la actividad del complemento terminal tras el inicio de eculizumab. Todos los valores de las variables de eficacia mejoraron o se mantuvieron durante 2años de tratamiento. Todos los que respondieron mantuvieron la respuesta completa a la MAT. Cuando se continuó el tratamiento durante más de 26semanas, seis pacientes adicionales lograron y mantuvieron una respuesta completa a la MAT debido a una disminución de la creatinina sérica. Ningún paciente con eculizumab requirió diálisis nuevamente. Durante el tratamiento con eculizumab mejoró la función renal, medida por la mediana de la TFGe.

Tabla6. Resultados de eficacia en los estudios de SHUa prospectivos C08-002A/B y C08-003A/B

1 A fecha de corte (20 abril 2012).

2 Estudio C08-002: 3pacientes que recibían agentes estimuladores de la eritropoyesis que lo dejaron cuando iniciaron la terapia con eculizumab.

3 Estudio C08-003: 8pacientes que recibían agentes estimuladores de la eritropoyesis, de los cuales 3 lo dejaron durante el tratamiento con eculizumab.

El estudio de SHUa C10-004 incluyó a 41pacientes que mostraron signos de microangiopatía trombótica (MAT). Para poder ser incluidos, los pacientes debían tener un recuento de plaquetas <límite inferior de la normalidad (LIN), evidencia de hemólisis, tal como un aumento de la LDH sérica y de la creatinina sérica por encima de los límites superiores de normalidad, sin necesidad de diálisis crónica. La mediana de edad de los pacientes fue de 35 (rango de 18a 80años). Todos los pacientes incluidos en el estudio de SHUa C10-004 tenían un nivel de ADAMTS-13 superior a 5%. El 51% de los pacientes tenía una mutación identificada de un factor de regulación del complemento o de auto-anticuerpos. Un total de 35pacientes recibió PF/RP/PPF antes de recibir eculizumab. La Tabla7 resume las características clínicas basales principales y las relacionadas con las enfermedades de los pacientes incluidos en el estudio de SHUa C10-004.

Tabla7. Características basales de los pacientes incluidos en el estudio de SHUa C10-004

Los pacientes en el estudio de SHUa C10-004 recibieron eculizumab durante un mínimo de 26semanas. Tras la finalización del periodo inicial de tratamiento de 26semanas, la mayoría de los pacientes eligieron continuar en administración crónica.

Tras el inicio de eculizumab, se observó una reducción en la actividad del complemento terminal y un aumento en el recuento de plaquetas con respecto al nivel basal. Eculizumab redujo los signos de actividad de MAT mediada por el complemento, como se muestra mediante un aumento del recuento de plaquetas medio respecto del nivel basal a las 26semanas. En el estudio de SHUa C10-004, el recuento de plaquetas medio [±DE] aumentó de 119±66x109/l a nivel basal a 200±84x109/l en una semana; este efecto se mantuvo durante 26semanas (recuento de plaquetas medio [±DE] a la semana26: 252±70x109/l). La función renal, medida mediante la TFGe, mejoró durante el tratamiento con eculizumab. Veinte de los 24pacientes que requirieron diálisis a nivel basal, pudieron interrumpir la diálisis durante el tratamiento con eculizumab. La Tabla8 resume los resultados de eficacia del estudio de SHUa C10-004.

Tabla8. Resultados de eficacia del estudio prospectivo de SHUa C10-004

1 Hasta el corte de los datos (4 septiembre 2012), con una media de duración del tratamiento con eculizumab de 50semanas (rango: 13semanas a 86semanas).

El tratamiento a largo plazo con eculizumab (mediana de 52semanas con un rango de 15semanas a 126semanas) se asoció con un aumento de la tasa de mejorías clínicamente significativas en pacientes adultos con SHUa. Cuando se continuó el tratamiento con eculizumab durante más de 26semanas, tres pacientes adicionales (63% de los pacientes en total) alcanzaron respuesta completa a la MAT y cuatro pacientes adicionales (98% de los pacientes en total) alcanzaron normalización hematológica. En la última evaluación, 25 de 41pacientes (61%) lograron mejoría en la TFGe de ≥15ml/min/1,73m2 respecto del nivel basal.

Población pediátrica

Hemoglobinuria paroxística nocturna

Un total de 7pacientes pediátricos con HPN, con una mediana de peso de 57,2kg(rango de 48,6a 69,8kg) y edad de entre 11a 17años (mediana de edad de 15,6años) recibieron eculizumab en el estudio M07-005.

El tratamiento con eculizumab en el régimen de dosificación propuesto en la población pediátrica fue asociado a una reducción de la hemólisis intravascular, medida por la reducción de los niveles séricos de LDH. También dio lugar a una marcada reducción o eliminación de las transfusiones sanguíneas y una tendencia a la mejora del estado general. La eficacia del tratamiento con eculizumab en pacientes pediátricos con HPN pareció ser consistente con la observada en los pacientes con HPN adultos incluidos en los estudios pivotales de HPN (C04-001 y C04-002) (ver tablas3 y9).

Tabla9. Resultados de eficacia en la población pediátrica con HPN en el estudio M07-005

Síndrome hemolítico urémico atípico

En el estudio de SHUa C09-001r un total de 15pacientes pediátricos (de 2meses de edad a 12años de edad) fueron tratados con eculizumab. El cuarenta y siete por ciento de los pacientes tenían identificada una mutación del factor de regulación del complemento o auto-anticuerpo. La mediana de tiempo transcurrido desde el diagnóstico de SHUa hasta recibir la primera dosis de eculizumab fue de 14meses (rango de <1, 110meses). La mediana de tiempo transcurrido desde la manifestación del episodio actual de microangiopatía trombótica hasta recibir la primera dosis de eculizumab fue de 1mes (rango <1mes a 16meses). La mediana de la duración de la terapia con eculizumab fue de 16semanas (rango de 4 a 70semanas) en el grupo de menos de 2años de edad (n=5) y 31semanas (rango 19 a 63semanas) en el grupo de 2 a menos de 12años de edad (n=10).

En conjunto, los resultados de eficacia fueron consistentes con lo observado en las poblaciones de adultos y adolescentes en los estudios pivotales de SHUa C08-002 y C08-003 (Tabla6). Ninguno de los pacientes pediátricos requirió diálisis nuevamente durante el tratamiento con eculizumab.

Tabla10. Resultados de eficacia en pacientes pediátricos participantes en el estudio de SHUa C09-001r

Los pacientes pediátricos con manifestaciones actuales de microangiopatía trombótica graves de menor duración previas al tratamiento con eculizumab, presentaron un control de MAT y una mejora de la función renal con el tratamiento con eculizumab (Tabla10).

Los pacientes pediátricos con manifestaciones actuales de microangiopatía trombótica graves de mayor duración previas al tratamiento con eculizumab, presentaron un control de MAT con el tratamiento con eculizumab. Sin embargo, la función renal no cambió debido a un daño renal irreversible previo (Tabla11).

Tabla11. Resultados de eficacia en pacientes pediátricos en el estudio C09-001r en relación con la duración de las manifestaciones actuales de microangiopatía trombótica (MAT) graves

*Un paciente consiguió una mejoría de la TFGe tras el trasplante renal.

Un total de 22pacientes pediátricos y adolescentes (de edad entre 5meses y 17años), recibieron eculizumab en el estudio de SHUa C10-003.

En el estudio C10-003, a los pacientes incluidos en el estudio se les requirió tener un recuento de plaquetas <límite inferior de la normalidad (LIN), evidencia de hemólisis tal como un aumento de la LDH sérica por encima de los límites superiores de normalidad y un nivel de creatinina sérica ≥percentil97 para la edad sin necesidad de diálisis crónica. La mediana de edad de los pacientes fue de 6,5años (rango de 5meses a 17años). Los pacientes incluidos en el estudio de SHUa C10-003 tenían un nivel de ADAMTS-13 por encima del 5%. El cincuenta por ciento de los pacientes tenía una mutación identificada de un factor de regulación del complemento o de auto-anticuerpos. Un total de 10pacientes recibió PF/RP/PPF previo al tratamiento con eculizumab. La Tabla12 resume las características clínicas basales principales y las relacionadas con las enfermedades de los pacientes incluidos en el estudio de SHUa C10-003.

Tabla12. Características basales de los pacientes pediátricos y adolescentes incluidos en el estudio de SHUa C10-003

Los pacientes en el estudio de SHUa C10-003 recibieron eculizumab durante un mínimo de 26semanas. Tras la finalización del periodo de tratamiento inicial de 26semanas, la mayoría de los pacientes eligieron continuar con la administración crónica. Se observó una reducción de la actividad del complemento terminal en todos los pacientes después del inicio con eculizumab. Eculizumab redujo los signos de actividad de la MAT mediada por el complemento, tal y como se muestra mediante un aumento en el recuento medio de plaquetas desde el nivel basal a las 26semanas. El recuento medio [±DE] de plaquetas aumentó de 88±42x109/l a nivel basal a 281±123x109/l en una semana; este efecto se mantuvo durante 26semanas (recuento medio de plaquetas a la semana 26: 293±106x109/l). La función renal, medida mediante la TFGe mejoró durante el tratamiento con eculizumab. Nueve de los 11pacientes que requirieron diálisis a nivel basal ya no requirieron diálisis tras el día 15 del estudio del tratamiento con eculizumab. Las respuestas fueron similares en todas las edades desde 5meses hasta 17años de edad. En el estudio de SHUa C10-003, las respuestas a eculizumab fueron similares en los pacientes con y sin mutaciones identificadas en los genes que codifican las proteínas del factor de regulación del complemento o auto-anticuerpos contra el factorH.

La Tabla13 resume los resultados de eficacia para el estudio de SHUa C10-003.

Tabla13. Resultados de eficacia para el estudio prospectivo de SHUa C10-003

1 Hasta el corte de los datos (12 de octubre de 2012), con una mediana de duración del tratamiento con eculizumab de 44semanas (rango: 1dosis a 88semanas).

El tratamiento a largo plazo con eculizumab (mediana de 55semanas con un rango de 1día a 107semanas) se asoció con un aumento de la tasa de mejorías clínicamente significativas en pacientes pediátricos y adolescentes con SHUa. Cuando se continuó el tratamiento con eculizumab durante más de 26semanas, un paciente adicional (68% de los pacientes en total) alcanzó respuesta completa a la MAT y dos pacientes adicionales (91% de los pacientes en total) alcanzaron normalización hematológica. En la última evaluación, 19 de 22pacientes (86%) lograron mejoría en la TFGe de ≥15ml/min/1,73m2 respecto del nivel basal. Ningún paciente requirió diálisis de nuevo con eculizumab.

Farmacocinética y metabolismo del principio activo

Biotransformación

Los anticuerpos humanos sufren digestión endocítica en las células del sistema reticuloendotelial. Eculizumab contiene solo aminoácidos naturales y no tiene metabolitos activos conocidos. Los anticuerpos humanos se catabolizan principalmente por enzimas lisosomales formando aminoácidos y péptidos pequeños.

Eliminación

No se han realizado ensayos específicos para evaluar las vías de excreción/eliminación hepática, renal, pulmonar ni gastrointestinal de eculizumab. En un riñón normal, los anticuerpos no se excretan y no se filtran debido a su tamaño.

Relación(es) farmacocinética(s)/farmacodinámica(s)

Se ha utilizado un modelo monocompartimental para estimar los parámetros farmacocinéticos tras múltiples dosis en 40pacientes con HPN. El aclaramiento medio fue de 0,31±0,12ml/h/kg, el volumen medio de distribución fue de 110,3±17,9ml/kg, y la semivida media de eliminación fue de 11,3±3,4días. El estado estacionario se alcanza en 4semanas con la pauta de administración para HPN en adultos.

En pacientes con HPN la actividad farmacodinámica presenta correlación directa con las concentraciones séricas de eculizumab, y el mantenimiento de las concentraciones mínimas iguales o superiores a 35μg/ml provoca un bloqueo prácticamente completo de la actividad hemolítica en la mayoría de los pacientes con HPN.

Un segundo análisis farmacocinético de la población con un modelo estándar monocompartimental se llevó a cabo en los datos farmacocinéticos de dosis múltiples de 37pacientes con SHUa que habían recibido el régimen recomendado de eculizumab en los estudios C08-002A/B y C08-003A/B. En este modelo, el aclaramiento de eculizumab para un paciente típico con SHUa de 70kg de peso fue 0,0139l/h y el volumen de distribución fue de 5,6l. La vida media de eliminación fue de 297h (aproximadamente 12,4días).

El segundo modelo farmacocinético (FC) de la población se aplicó a los datos FC de dosis múltiple a partir de 22pacientes pediátricos con SHUa que recibían la pauta recomendada de eculizumab en el estudio de SHUa C10-003. El aclaramiento y el volumen de distribución de eculizumab dependen del peso, que constituye la base en los pacientes pediátricos del régimen de dosificación basado en el peso (ver sección4.2). Los valores de aclaramiento de eculizumab en pacientes pediátricos con SHUa fueron 10,4; 5,3 y 2,2ml/h con peso corporal de 70, 30 y 10kg respectivamente; y los volúmenes de distribución correspondientes fueron 5,23; 2,76 y 1,21l respectivamente. La correspondiente vida media de eliminación permaneció casi sin variar con un rango de 349 a 378h (aproximadamente 14,5a 15,8días).

El aclaramiento y la vida media de eculizumab también fueron evaluados durante las intervenciones de intercambio plasmático. El intercambio de plasma dio lugar a una disminución de aproximadamente el 50% de las concentraciones de eculizumab después de una intervención de 1 hora y la vida media de eliminación de eculizumab se redujo a 52,4horas.

Se recomienda una dosis adicional de eculizumab cuando se administra a pacientes con SHUa que reciben una perfusión de plasma o intercambio plasmático (ver sección4.2).

Todos los pacientes con SHUa que fueron tratados con eculizumab según la posología recomendada presentaron una reducción rápida y sostenida de la actividad del complemento terminal. En los pacientes con SHUa, la actividad farmacodinámica se correlaciona directamente con las concentraciones séricas de eculizumab y el mantenimiento de niveles mínimos de alrededor de 50-100microgramos/ml que da lugar a un bloqueo esencialmente completo de la actividad del complemento terminal en todos los pacientes con SHUa.

Los parámetros farmacocinéticos son coherentes entre las poblaciones de pacientes con HPN y SHUa.

La actividad farmacodinámica medida utilizando concentraciones de C5 libre de <0,5microgramos/ml se correlaciona con un bloqueo esencialmente completo de la actividad del complemento terminal en los pacientes con HPN y SHUa.

Poblaciones especiales

No se han realizado ensayos específicos para evaluar la farmacocinética de eculizumab en poblaciones especiales de pacientes identificadas por el sexo, la raza, la edad (ancianos) o la presencia de insuficiencia renal o hepática.

Un análisis farmacocinético de la población (PopPK) con los datos obtenidos de los estudios de eculizumab mostró que el sexo, la raza, la edad (ancianos) o la presencia de insuficiencia renal o hepática no afectan a la FC de eculizumab.

Población pediátrica

La farmacocinética de eculizumab fue evaluada en el estudio M07-005 en pacientes pediátricos con HPN (de edades comprendidas entre 11 y menores de 18años), y en los estudios C08-002, C08-003, C09-001r y C10-003 en pacientes pediátricos con SHUa (de 2meses a menores de 18años). El análisis farmacocinético de la población (PopPK) mostró que para HPN y SHUa, el peso corporal era una covariable significativa que requería una dosificación basada en el peso corporal para los pacientes pediátricos.

Ácido acético

Hidróxido sódico (E 524)

Ácido edético (EDTA)

Sorbitol (E420)

Polisorbato 80 (E 433)

Agua para preparaciones inyectables