ORENCIA 125 mg SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA24

Abatacept es una proteína de fusión formada por el dominio extracelular del antígeno4 (CTLA‑4) asociado al linfocito‑T citotóxico humano unido a un fragmento modificado Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1). Abatacept se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino.

Mecanismo de acción

Abatacept modula selectivamente una señal coestimuladora clave que es necesaria para la activación completa de los linfocitosT que expresan CD28. La activación completa de los linfocitosT requiere dos señales proporcionadas por las células presentadoras de antígeno: el reconocimiento de un antígeno específico por un receptor del linfocitoT (señal1) y una segunda señal coestimuladora. Una vía de coestimulación mayor implica la unión de moléculas CD80 y CD86 sobre la superficie del antígeno presentador de células al receptor de CD28 en los linfocitosT (señal2). Abatacept inhibe selectivamente esta vía de coestimulación mediante su unión específica a CD80 y CD86. Algunos estudios indican que abatacept afecta más a las respuestas de los linfocitosT vírgenes que a las respuestas de los linfocitosT de memoria.

Estudios in vitro y en modelos en animales demostraron que abatacept modula las respuestas a anticuerpos dependientes de linfocitosT y la inflamación. In vitro, abatacept atenúa la activación de los linfocitosT humanos medida por la disminución de la proliferación y la producción de citocina. Abatacept disminuye la producción de TNFα específico de antígeno, interferón‑γ e interleucina‑2por loslinfocitosT.

Efectos farmacodinámicos

Se observaron reducciones dependientes de la dosis con abatacept en las concentraciones séricas del receptor de interleucina‑2soluble, un marcador de la activación de loslinfocitosT; interleucina‑6 sérica, un producto de macrófagos sinoviales activados y sinoviocitos fibroblastoides en la artritis reumatoide; factor reumatoide, un autoanticuerpo producido por las células plasmáticas; y proteína C‑reactiva, un reactante de la inflamación de fase aguda. Además, disminuyeron las concentraciones séricas de metaloproteinasa‑3 de matriz, que da lugar a la destrucción del cartílago y remodelación tisular. También se observaron reducciones en el TNFα sérico.

Eficacia clínica y seguridad en adultos con artritis reumatoide

La eficacia y la seguridad de abatacept intravenoso fueron evaluadas en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes adultos con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR). En los EnsayosI, II, III, V y VI se requería que los pacientes refiriesen al menos dolor en 12articulaciones y presentasen signos inflamatorios en 10articulaciones inflamadas en el momento de la aleatorización. El EnsayoIV no requirió ningún número específico de articulaciones inflamadas ni de dolores en las articulaciones. El ensayoSC‑I fue un estudio aleatorizado, doble ciego, con doble enmascaramiento, de no inferioridad, realizado en pacientes estratificados por peso corporal (<60kg, 60 a 100kg,>100kg) en el que se comparó la eficacia y la seguridad de abatacept administrado por vía subcutánea e intravenosa en pacientes con artritis reumatoide (AR) que recibían tratamiento de fondo con metotrexato (MTX) y habían experimentado una respuesta inadecuada al MTX (MTX‑IR).

En los ensayosI, II, y V se evaluaron la eficacia y seguridad de abatacept comparado con el placebo en pacientes con respuesta inadecuada al metotrexato y que continuaron en tratamiento con una dosis estable de metotrexato. Además, el ensayoV investigó la seguridad y eficacia de abatacept o infliximab en relación al placebo. En el ensayoIII se evaluaron la eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con respuesta inadecuada a un antagonista del TNF, tras la interrupción del tratamiento con el mismo previa a la aleatorización; se permitió el uso de otros FAMEs. El EnsayoIV evaluó principalmente la seguridad en pacientes con artritis reumatoide activa que, a pesar del tratamiento con FAMEs no biológicos y/o biológicos, requerían intervención adicional. Todos los FAMEs utilizados en el momento de la inclusión se mantuvieron. En el ensayoVI, se evaluaron la eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con artritis reumatoide precoz erosiva (duración de la enfermedad ≤2años), que no habían recibido tratamiento previo con metotrexato y presentaban Factor Reumatoide (FR) y/o anti‑Péptido Citrulinado Cíclico2 (anti‑CCP2) positivo que fueron aleatorizados para recibir abatacept más metotrexato o metotrexato más placebo. En el ensayo SC‑I, el objetivo era demostrar la no inferioridad de la eficacia y la comparabilidad de la seguridad de abatacept subcutáneo en relación con abatacept intravenoso en sujetos con AR de moderada a gravemente activa y que experimentan una respuesta inadecuada al MTX. El EnsayoSC‑II investigó la eficacia y seguridad relativas de abatacept y adalimumab, administrados por vía subcutánea ambos en combinación con MTX y sin dosis de carga intravenosa, en pacientes con AR activa de moderada a grave y respuesta inadecuada a un tratamiento previo con MTX. En el ensayoSC‑III, se evaluó abatacept subcutáneo en combinación con metotrexato (MTX), o en monoterapia, y se comparó con MTX en monoterapia en la inducción de la remisión después de 12meses de tratamiento, y el posible mantenimiento de la remisión sin tratamiento tras la retirada completa del medicamento, en pacientes adultos con artritis reumatoide temprana con alta actividad no tratados previamente con MTX, (media DAS28‑CRP‑PCR de 5,4; duración media del síntoma menos de 6,7meses) con factores de mal pronóstico para la enfermedad rápidamente progresiva (ej: anticuerpos antiproteínas citrulinadas [ACPA +], medidos mediante determinación anti‑CCP2, y/o FR +, erosiones de las articulaciones en el momento basal).

En el ensayoI los pacientes fueron aleatorizados para recibir 2ó 10mg/kg de abatacept o placebo durante 12meses. En los ensayosII, III, IV y VI los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis fija de aproximadamente 10mg/kg de abatacept o placebo durante 12 (ensayosII, IV y VI) ó 6meses (EnsayoIII). La dosis de abatacept fue de 500mg para los pacientes con peso inferior a 60kg, 750mg para los pacientes que pesaban de 60a 100kg, y 1.000mg para los pacientes que pesaban más de 100kg. En el ensayoSC‑I, abatacept se administró por vía subcutánea a pacientes después de una dosis de carga única de abatacept intravenoso y luego cada semana en adelante. Los pacientes siguieron recibiendo su dosis actual de MTX desde el día de la aleatorización. En el ensayoV los pacientes fueron aleatorizados para recibir esta misma dosis fija de abatacept o 3mg/kg de infliximab o placebo durante 6meses. El EnsayoV continuó durante un período adicional de 6meses con los grupos de abatacept e infliximab solamente.

Los ensayosI, II, III, IV, V, VI, SC‑I, SC‑II, y SC‑III evaluaron339, 638, 389, 1.441, 431, 509,1.371, 646, y 351pacientes adultos, respectivamente.

Respuesta clínica

Respuesta ACR

El porcentaje de pacientes tratados con abatacept que alcanzaron respuestas ACR20,50 y70en el EnsayoII (pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato), EnsayoIII (pacientes con respuesta inadecuada a un antagonista del TNF), EnsayoVI (pacientes que no habían recibido metotrexato) y EnsayoSC‑I (abatacept subcutáneo) se muestra en la Tabla2.

Entre los pacientes que recibieron abatacept en los ensayosII y III, se observó una mejoría estadísticamente significativa en la respuesta ACR20 frente a placebo después de la administración de la primera dosis (día15), y esta mejoría continuó siendo significativa durante la duración de los ensayos. En el ensayoVI, se observó una mejoría estadísticamente significativa a los 29días en la respuesta ACR20 en los pacientes tratados con abatacept más metotrexato frente a los pacientes tratados con metotrexato más placebo, que se mantuvo a lo largo de la duración del ensayo. En el ensayoII, el 43% de los pacientes que no habían alcanzado una respuesta ACR20 a los 6meses desarrollaron una respuesta ACR20 a los 12meses.

En el ensayoSC‑I, abatacept administrado por vía subcutánea (SC) fue no inferior en relación con las perfusiones intravenosas (IV) de abatacept con respecto a las respuestas ACR20 durante 6meses de tratamiento. Los pacientes tratados con abatacept subcutáneo también alcanzaron respuestas ACR50 y70 similares a los pacientes que recibieron abatacept por vía intravenosa a los 6meses.

No se observó diferencia en la respuesta clínica entre abatacept subcutáneo e intravenoso entre los 3grupos de peso. En SC‑I, las tasas de respuesta ACR20 en el día169 para abatacept subcutáneo e intravenoso fueron78,3% (472/603 SC) y76,0% (456/600 IV) respectivamente en pacientes <65años, frente al61,1% (55/90 SC) y74,4% (58/78 IV) en pacientes ≥65años.

Tabla2: Respuestas clínicas en ensayos controlados

*p<0,05, abatacept frente a placebo.

**p<0,01, abatacept frente a placebo.

***p<0,001, abatacept frente a placebo.

† p<0,01, abatacept más MTX frente a MTX más placebo

‡ p<0,001, abatacept más MTX frente a MTX más placebo

†† p<0,05, abatacept más MTX frente a MTX más placebo

§ IC del 95%: −4,2, 4,8 (basada en el margen preespecificado de no inferioridad de −7,5%)

§§En la tabla se presentan datos ITT

a Dosis fija de aproximadamente 10mg/kg (ver sección4.2).

b Los FAME simultáneos incluían uno o más de los siguientes: metotrexato, cloroquina/hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflunomida, azatioprina, oro, y anakinra.

c La respuesta clínica principal se define como la obtención de una respuesta ACR70 durante un periodo contínuo de 6meses.

d Después de 6meses, se dio a los pacientes la oportunidad de participar en un ensayo con diseño abierto.

e Remisión DAS28‑PCR se define como puntuación DAS28‑PCR<2,6

f En la tabla se presentan los datos por protocolo Por ITT; n=736, 721 para abatacept subcutáneo (SC) e intravenoso (IV), respectivamente

En la fase de extensión abierta de los ensayosI, II, III,VI. y SC‑I se observaron respuestas ACR20,50 y70 duraderas y sostenidas durante 7años, 5años, 5años, 2años, y 5años, respectivamente, de tratamiento con abatacept. En el EnsayoI, se evaluaron las respuestas ACR a los 7años en 43pacientes con respuestas ACR20 en el 72%, respuestas ACR50 en el 58%, y respuestas ACR70 en el 44%. En el EnsayoII, se evaluaron respuestas ACR a los 5años en 270pacientes con respuestas ACR20 en el 84%, respuestas ACR50 en el 61%, y respuestas ACR70 en el 40%. En el EnsayoIII, se evaluaron respuestas ACR a 5años en 91pacientes con respuestas ACR20 en el 74%, respuestas ACR50 en el 51%, y respuestas ACR70 en el 23%. En el EnsayoVI, se evaluaron respuestas ACR a los 2años en 232pacientes con respuestas ACR20 en el 85%, respuestas ACR50 en el 74%, y respuestas ACR70 en el 54%. En el ensayoSC‑I, se evaluaron respuestas ACR a 5años con respuestas ACR20 en el 85% (356/421), respuestas ACR50 en el 66% (277/423), y respuestas ACR70 en el 45% (191/425).

Se observaron mejorías mayores con abatacept que con placebo en otras medidas de actividad de la enfermedad en artritis reumatoide no incluidas en los criterios de respuesta de ACR, tales como la rigidez matinal.

RespuestaDAS28

La actividad de la enfermedad también se evaluó utilizando la Puntuación de la Actividad de la Enfermedad28. Hubo una mejoría significativa en el DAS en los ensayosII, III, V, y VI comparado con placebo o con un comparador.

En el ensayoVI, que sólo incluía adultos, una proporción de pacientes significativamente más alta (41%) del grupo de abatacept más metotrexato alcanzó en el año1 una remisión definida por DAS28 (PCR) (puntuación<2,6) frente al grupo placebo más metotrexato (23%). La respuesta al año1 del grupo de abatacept se mantuvo durante el año2.

EnsayoV: abatacept o infliximab versus placebo

Se realizó un ensayo doble ciego, aleatorizado, para evaluar la seguridad y eficacia de abatacept o infliximab versus placebo en pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato (ensayoV). La variable primaria del ensayo fue el cambio medio en la actividad de la enfermedad en pacientes tratados con abatacept comparado con los pacientes tratados con placebo a los 6meses con una posterior evaluación doble ciego de la seguridad y eficacia de abatacept e infliximanb a los 12meses. Se observó una mejoría mayor (p<0,001) en el DAS28 en los grupos de abatacept e infliximab comparado con el grupo placebo a los seis meses en la parte del ensayo controlado con placebo; los resultados entre los grupos de abatacept e infliximab fueron similares. Las respuestas ACR del ensayo V fueron compatibles con la puntuación del DAS28. Se observó una mejoría mayor a los 12meses con abatacept. A los 6meses, la frecuencia de Acontecimientos Adversos (AA) por infecciones fue del 48,1% (75), 52,1% (86), y 51,8% (57) y la frecuencia de AA graves por infecciones fue del 1,3% (2), 4,2% (7), y 2,7% (3) para los grupos de abatacept, infliximab y placebo, respectivamente. A los 12meses, la frecuencia de AA por infecciones fue del 59,6% (93), 68,5% (113), y la frecuencia de AA graves por infecciones fue del 1,9% (3) y 8,5% (14) para los grupos de abatacept e infliximab, respectivamente. El periodo abierto del ensayo proporcionó una evaluación de la capacidad de abatacept para mantener la eficacia en pacientes originariamente aleatorizados a abatacept y la respuesta de eficacia de aquellos pacientes que cambiaron a abatacept después de ser tratados con infliximab. La reducción, desde la basal en la puntuación media DAS28 en el día365 (-3,06), se mantuvo hasta el día729 (-3,34) en aquellos pacientes que continuaron con abatacept. En los pacientes que recibieron inicialmente infliximab y después fueron cambiados a abatacept, la reducción desde la basal en la puntuación media DAS28 fue de 3,29 en el día729 y 2,48 en el día365.

EnsayoSC‑II: abatacept versus adalimumab

Se realizó un ensayo de no inferioridad, aleatorizado, simple ciego (investigador), para evaluar la seguridad y eficacia de abatacept subcutáneo (SC) semanal sin dosis de carga intravenosa (IV), frente a adalimumab subcutáneo cada dos semanas, ambos en combinación con MTX, en pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato (ensayoSC‑II). La variable principal de evaluación demostró la no inferioridad (margen predefinido del 12%) de respuesta ACR20 después de 12meses de tratamiento, 64,8% (206/318) para el grupo de abatacept subcutáneo y 63,4% (208/328) para el grupo de adalimumab subcutáneo; la diferencia de tratamiento fue de un 1,8% [intervalo de confianza del 95% (CI): -5,6, 9,2], con respuestas comprables a lo largo del período de 24meses. Los valores correspondientes para ACR20 en 24meses fueron del 59,7% (190/318) para el grupo de abatacept SC y del 60,1% (197/328) para el grupo de adalimumabSC. Los valores correspondientes a ACR50 y ACR70 a los 12 y 24meses fueron consistentes y similares para abatacept y adalimumab. Los cambios medios ajustados (error estándar; SE) desde los valores basales del DAS28‑PCR fueron -2,35 (SE0,08) [IC 95%: -2,51, -2,19] y -2,33 (SE0,08) [IC 95%: -2,50, -2,17] en el grupo de abatacept SC y de adalimumab SC, respectivamente, a los 24meses, con cambios similares en el tiempo. A los 24meses, el 50,6% (127/251) [IC 95%: 44,4, 56,8] de pacientes en el grupo abatacept y el 53,3% (130/244) [IC 95%: 47,0, 59,5] de pacientes en el grupo adalimumab alcanzó DAS28<2,6. La mejoría respecto al momento basal medida por la HAQ‑DI a los 24meses y con el tiempo fue también similar entre abatacept SC y adalimumab SC.

Se realizaron ensayos de seguridad y daño estructural al año y a los dos años. El perfil de seguridad general en relación a las reacciones adversas fue similar entre los dos grupos durante el período de 24meses. Después de 24meses, se notificaron reacciones adversas en el 41,5% (132/318) de los pacientes tratados con abatacept y en el 50% (164/328) de los pacientes tratados con adalimumab, Se notificaron reacciones adversas graves en el 3,5% (11/318) y en el 6,1% (20/328) del grupo correspondiente. A los 24meses, el 20,8% (66/318) de los pacientes tratados con abatacept y el 25,3% (83/328) de los pacientes tratados con adalimumab había abandonado.

En el EnsayoSC‑II, se notificaron infecciones graves en el 3,8% (12/318) de los pacientes tratados con abatacept SC semanalmente, ninguno de los cuales produjo una discontinuación y en un 5,8% (19/328) de los pacientes tratados con adalimumab SC cada dos semanas, resultando en 9discontinuaciones durante el periodo de 24meses.

La frecuencia de reacciones en el lugar de inyección fue de un 3,8% (12/318) y de un 9,1% (30/328) a los 12meses (p=0,006) y de un 4,1% (13/318) y un 10,4% (34/328) a los 24meses para abatacept SC y adalimumab SC, respectivamente. Durante el periodo de estudio de 2años, un 3,8% (12/318) y un 1,5% (5/328) de los pacientes tratados con abatacept SC y adalimumab SC respectivamente se notificaron alteraciones autoinmunes de leves a moderadas en gravedad (ej: psoriasis, fenómeno de Raynaud, eritema nodoso).

EnsayoSC‑III: Inducción de la remisión en pacientes con AR no tratados previamente con metotrexato

Un estudio aleatorizado y doble ciego evaluó abatacept SC en combinación con metotrexato (abatacept+MTX), abatacept SC en monoterapia, o metotrexato en monoterapia (grupo MTX) en la inducción de la remisión después de 12meses de tratamiento, y el mantenimiento de la remisión sin tratamiento tras la retirada completa del medicamento en pacientes adultos no tratados previamente con MTX con artritis reumatoide temprana con alta actividad con factores de mal pronóstico. La retirada completa del medicamento resultó en una pérdida de remisión (vuelta a la actividad de la enfermedad) en los tres grupos de tratamiento (abatacept con metotrexato, abatacept o metotrexato solo) en la mayoría de los pacientes (Tabla3).

Tabla3: Tasas de remisión al final del tratamiento y fases de retirada del medicamento en el ensayoSC‑III

a Remisión definida por DAS28 (DAS28‑PCR <2,6)

b Criterio SDAI (SDAI ≤3,3)

En el EnsayoSC‑III los perfiles de seguridad de los tres grupos de tratamiento (abatacept+MTX, abatacept en monoterapia, grupo MTX) fueron en general similares. Durante el período de tratamiento de 12meses, se notificaron reacciones adversas en el 44,5% (53/119), en el 41,4% (48/116), y en el 44,0% (51/116) y se notificaron reacciones adversas graves en el 2,5% (3/119), en el 2,6% (3/116) y en el 0,9% (1/116) de los pacientes tratados en los tres grupos de tratamiento, respectivamente. Se notificaron infecciones graves en el 0,8% (1/119), en el 3,4% (4/116) y en el 0% (0/116) de los pacientes.

Respuesta radiográfica

El daño articular estructural se evaluó radiográficamente durante un periodo de dos años en los ensayosII, VI y SC‑II. Los resultados se midieron usando la puntuación total de Sharp modificada por Genant (TSS) y sus componentes, la puntuación de las erosiones y la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN).

En el ensayoII, la mediana basal del TSS fue de31,7en pacientes tratados con abatacept y33,4en pacientes tratados con placebo. Abatacept/metotrexato redujo la tasa de progresión del daño estructural comparado con placebo/metotrexato después de 12meses de tratamiento como se muestra en la Tabla4. La tasa de progresión del daño estructural en el 2º año fue significativamente más baja que la del primer año para los pacientes aleatorizados a abatacept (p<0,0001). Los sujetos que entraron en la extensión a largo plazo después de 1año de tratamiento doble ciego recibieron todos tratamiento con abatacept y se estudió la progresión radiográfica hasta el año5. Los datos se analizaron con un análisis de casos observados utilizando la media de cambio de la puntuación total desde la visita anual anterior. El cambio medio fue, 0,41 y 0,74 desde el año1 al año2 (n=290, 130), 0,37 y 0,68 desde el año2 al año3 (n=293,130), 0,34 y 0,43 desde el año3 al año4 (n=290, 128) y el cambio fue de 0,26 y 0,29 (n=233, 114) desde el año4 al año5 para los pacientes originariamente aleatorizados a abatacept más MTX y placebo más MTX respectivamente.

Tabla4: Cambios radiográficos medios durante 12meses en el ensayoII

a Basado en análisis no paramétricos

En el ensayoVI, el cambio medio del TSS a los 12meses fue significativamente más bajo en los pacientes tratados con abatacept más metotrexato comparado con los pacientes tratados con metotrexato más placebo. A los 12meses el 61% (148/242) de los pacientes tratados con abatacept más metotrexato y el 53% (128/242) de los pacientes tratados con metotrexato más placebo no presentaron progresión (TSS≤0). La progresión del daño estructural fue menor en pacientes que recibieron tratamiento con abatacept más metotrexato de forma ininterrumpida (durante 24meses) comparado con los pacientes que recibieron inicialmente metotrexato más placebo (durante 12meses) y cambiaron a abatacept más metotrexato durante los siguientes 12meses. Entre los pacientes que participaron en el periodo abierto de 12meses, el 59% (125/213) de los pacientes que recibieron tratamiento continuo con abatacept más metotrexato y el 48% (92/192) de los pacientes que inicialmente recibieron metotrexato y fueron cambiados a tratamiento combinado con abatacept no presentaron progresión.

En el ensayoSC‑II, se evaluó radiográficamente el daño articular estructural y se expresó como un cambio desde basal en el índice de Sharp modificado por van der Heijde (mTSS) y sus componentes. Se observó una inhibición similar en ambos grupos de tratamiento hasta los 24meses (mTSS (media±desviación estándar [SD]=0,89±4,13 vs 1,13±8,66), puntuación de la erosión (0,41±2,57 vs 0,41±5,04), y estrechamiento del espacio articular (JSN) (0,48±2,18 vs 0,72±3,81)) para el grupo abatacept (n=257) y adalimumab (n=260), respectivamente.

En el ensayoSC‑III, se evaluó el daño articular estructural por RM. El grupo de abatacept+MTX tuvo menos progresión en el daño estructural en comparación con el grupo MTX como se reflejó por la diferencia media de tratamiento del grupo abatacept+MTX frente al grupo MTX (Tabla5).

Tabla5: Evaluación estructural e inflamatoria RM en el ensayoSC‑III

*n=119 para abatacept SC+MTX; n=116 para MTX

Respuesta de la función física

La mejoría de la función física se midió por el Indice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ‑ID) en los ensayosII, III, IV, V, y VI y por el HAQ‑ID modificado en el ensayoI. En el ensayo SC‑I, la mejoría respecto al momento basal medida por la HAQ‑DI a los 6meses y con el tiempo fue similar entre la administración subcutánea e intravenosa. Los resultados de los EnsayosII, III y VI se presentan en la Tabla6.

Tabla6: Mejoría de la función física en ensayos controlados

*** p<0,001, abatacept frente a placebo.

† p<0,05, abatacept más MTX frente MTX más placebo

a Dosis fija de aproximadamente 10mg/kg (ver sección4.2).

b Los FAME simultáneos incluían uno o más de los siguientes: metotrexato, cloroquina/hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflunomida, azatioprina, oro, y anakinra.

c Cuestionario de evaluación de la salud; 0=el mejor, 3=el peor; 20preguntas; 8categorías: vestirse y arreglarse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y actividad.

d Reducción en el HAQ‑DI de≥0,3unidades desde el inicio.

e Después de 6meses, se ofreció a los pacientes la oportunidad de entrar en un ensayo de diseño abierto.

En el ensayoII, entre los pacientes que presentaban una mejoría clínicamente significativa a los 12meses, un 88% mantuvo la respuesta a los 18meses y un 85% mantuvo la respuesta a los 24meses. Durante los periodos abiertos de los ensayosI, II, III, y VI la mejoría de la función física se ha mantenido durante 7años, 5años, 5años y 2años, respectivamente.

En el ensayoSC‑III, la proporción de pacientes con una respuesta HAQ medida como una mejoría clínicamente significativa de la función física (reducción desde el momento basal en la puntuación HAQ‑D1>0,3) fue mayor en el grupo abatacept+MTX que en el grupo MTX en el mes12 (65,5% frente al 44,0%, respectivamente; la diferencia de tratamiento frente al grupo MTX fue del 21,6% [IC 95%: 8,3, 34,9]).

Calidad de vida y resultados relacionados con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el cuestionarioSF‑36a los 6meses en los ensayosI, II y III y a los 12meses en los ensayosI y II. En estos ensayos, se observaron mejorías clínica y estadísticamente significativas en el grupo tratado con abatacept en comparación con el grupo placebo en las 8dimensiones del SF‑36 (4dimensiones físicas: función física, rol físico, dolor corporal, salud general; y 4dimensiones mentales: vitalidad, función social, rol emocional, salud mental), así como el Resumen del Componente Físico (RCF) y el Resumen del Componente Mental (RCM). En el ensayoVI, se observó una mejoría a los 12meses en el grupo de abatacept más metotrexato comparado con el grupo de metotrexato más placebo tanto en el RCF como en el RCM, y se mantuvo durante 2años.

EnsayoVII: Seguridad de abatacept en pacientes con o sin periodo de lavado previo al tratamiento con agente antagonista del TNF

Se realizó un estudio abierto de abatacept intravenoso con terapia de base con FAMEs no biológicos en pacientes con AR activa que presentaron una respuesta inadecuada al tratamiento previo (periodo de lavado durante al menos 2meses; n=449) o en curso (sin periodo de lavado; n=597) a antagonistas del TNF (ensayoVII). El resultado principal, la incidencia de AAs, AAGs, e interrupciones debidas a AAs durante 6meses de tratamiento, fue similar entre los pacientes que participaron en el estudio tratados previamente con antagonistas del TNF y los pacientes en tratamiento actual, como lo fue la frecuencia de infecciones graves.

EstudioSC‑I: Subestudio con pluma precargada

A los pacientes del subestudio (n=117) del estudio abierto de extensiónSC‑I se les administraron 125mg de abatacept subcutáneo semanalmente con jeringa precargada durante al menos 4meses, y después se les cambió para administrarles125mg de abatacept SC administrados semanalmente con pluma precargada durante 12semanas. La media geométrica ajustada de abatacept en la concentración mínima del estado estacionario (Cmin) fue de 25,3mcg/ml para la pluma precargada SC y 27,8mcg/ml para la jeringa precargada subcutánea con una tasa de 0,91 [intervalo de confianza 90%: 0,83, 1,00]. Durante el período del subestudio de 12semanas con la pluma precargada, no hubo ninguna muerte ni AAGs relacionados. Tres pacientes tuvieron AAGs (infección postoperatoria de la herida, virus de la gripeH1N1, e isquemia de miocardio en 1paciente de cada) que no se consideraron relacionados con el medicamento en estudio. Durante este período, se produjeron seis interrupciones totales sólo uno de ellos fue debido a un AA (el AAG por infección postoperatoria de la herida). Dospacientes (2/117, 1,7%) que utilizaron la pluma precargada SC experimentaron reacciones locales en el lugar de la inyección.

Eficacia clínica y seguridad en adultos con artritis psoriásica

Se evaluaron la eficacia y seguridad de abatacept en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (estudios PsA‑I y PsA‑II) en pacientes adultos, de 18años y más. Los pacientes presentaban APs activa (≥3articulaciones inflamadas y ≥3articulaciones dolorosas) a pesar del tratamiento previo con FAME, y tenían una lesión cutánea psoriásica de al menos 2cm de diámetro.

En el estudio PsA‑I, 170pacientes recibieron placebo o abatacept por vía intravenosa (IV) en el Día1, 15, 29, y a partir de entonces cada 28días como doble ciego durante 24semanas, seguido de tratamiento abierto con abatacept intravenoso 10mg/kg cada 28días. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o abatacept 3mg/kg, 10mg/kg, o dos dosis de 30mg/kg seguidas de 10mg/kg, sin abandono durante 24semanas, seguido de tratamiento abierto con abatacept intravenoso 10mg/kg mensual. Durante el estudio, a los pacientes se les permitía recibir como medicación concomitante dosis estables de metotrexato, corticosteroides a bajas dosis (equivalente a ≤10mg de prednisona) y/o AINEs.

En el estudioPsA‑II, 424pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir dosis semanales de placebo o abatacept 125mg subcutáneo (SC) como doble ciego y sin dosis de carga durante 24semanas, seguido de abatacept 125mg subcutáneo semanal en abierto. A los pacientes se les permitía recibir dosis estables de metotrexato, sulfasalazina, leflunomida, hidroxicloroquina, corticosteroides a bajas dosis (equivalente a ≤10mg de prednisona) y/o AINEs concomitantes durante el estudio. Los pacientes que no habían alcanzado al menos un 20% de mejoría desde la basal en sus recuentos de articulaciones inflamadas y dolorosas en la semana16 pasaban a tratamiento abierto con 125mg de abatacept subcutáneosemanal.

La variable principal tanto para el PsA‑I como para el PsA‑II era la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20 en la semana24 (día169).

Respuesta clínica

Signos y síntomas

El porcentaje de pacientes que alcanzaron respuestas ACR20, 50, ó 70 a la dosis recomendada de abatacept en los EstudiosPsA‑I (10mg/kg intravenoso) y PsA‑II (125mg subcutáneo) se presentan a continuación en la Tabla7.

Tabla7: Proporción de pacientes con RespuestasACR en la semana24 en los EstudiosPsA‑I y PsA‑II

* p<0,05 vs placebo, valores de p no evaluados para ACR50 y ACR70.

a El 37% de los pacientes fueron previamente tratados con un inhibidor del TNF.

b El 61% de los pacientes fueron previamente tratados con un inhibidor del TNF.

cLos pacientes que tenían menos de un 20% de mejoría en los recuentos de articulaciones dolorosas o inflamadas en la semana16 cumplieron los criterios para el abandono y fueron considerados no‑respondedores.

Una proporción significativamente más alta de pacientes alcanzaron una respuesta ACR20 después del tratamiento con abatacept intravenoso 10mg/kg en PsA‑I ó 125mg subcutáneo en PsA‑II comparado con placebo en la semana24 en las poblaciones de estudio global. Se observaron respuestas ACR20 más altas con abatacept vs placebo en ambos estudios independientemente del tratamiento previo con anti‑TNF. En el estudio más pequeño PsA‑I, las respuestas ACR20 con abatacept 10mg/kg intravenoso vs placebo en pacientes naïve a anti‑TNF fueron 55,6% vs 20,0%, respectivamente, y en los pacientes que habían sido tratados previamente con anti‑TNF fueron 30,8% vs 16,7%, respectivamente. En el estudioPsA‑II, las respuestas ACR20 con abatacept subcutáneo 125mg vs placebo en pacientes naïve a anti‑TNF fueron 44,0% vs 22,2%, respectivamente (21,9 [8,3, 35,6], estimación de la diferencia [IC 95%), y en los pacientes que habían sido tratados previamente con anti‑TNF fueron 36,4% vs 22,3%, respectivamente (14,0 [3,3, 24,8], estimación de la diferencia [IC 95%]).

En el estudioPsA‑II se observaron respuestas ACR20 más altas con abatacept subcutáneo 125mg vs placebo independientemente del tratamiento concomitante con FAME no biológico. Las respuestas ACR20 con abatacept SC 125mg vs placebo en pacientes que no habían utilizado FAMEs no biológicos fueron 27,3% vs 12,1%, respectivamente, (15,15 [1,83, 28,47], estimación de la diferencia [IC 95%]), y en los pacientes que habían utilizado FAMES no biológicos fueron 44,9% vs 26,9%, respectivamente, (18,00 [7,20, 28,81], estimación de la diferencia [IC 95%]). En los estudios PsA‑I y PsA‑II, las respuestas clínicas se mantuvieron o continuaron mejorando hasta un año.

Respuesta estructural

En el estudioPsA‑II, la proporción de no progresores radiográficos (cambio ≤0 desde la basal) en el índice radiológico total de Sharp‑van der Heijde modificado para la APs en la semana24 fue mayor con abatacept subcutáneo 125mg (42,7%) que con placebo (32,7%) (10,0 [1,0, 19,1] estimación de la diferencia [IC 95%]).

Respuesta de la función física

En el estudio PsA‑I, la proporción de pacientes con una reducción de ≥0,30 desde la basal en la puntuación HAQ‑DI fue de 45,0% con abatacept intravenoso vs 19,0% con placebo (26,1 [6,8, 45,5], estimación de la diferencia [IC 95%]) en la semana24. En el estudioPsA‑II, la proporción de pacientes con al menos una reducción de ≥0,35 desde la basal en la puntuación HAQ‑DI fue 31,0% con abatacept vs 23,7% con placebo (7,2 [-1,1, 15,6], estimación de la diferencia [IC 95%]). La mejoría en la puntuación HAQ‑DI se mantuvo o mejoró hasta 1año con tratamiento continuado con abatacept en ambos estudios PsA‑I y PsA‑II.

En el tratamiento con abatacept durante las 24semanas del periodo de doble ciego no se observaron cambios significativos en la puntuación PASI. Los pacientes que entraron en los dos estudios de APs tenían psoriasis de leve a moderada con una puntuación media PASI de 8,6 en PsA‑I y 4,5 en PsA‑II. En el estudioPsA‑I, la proporción de pacientes que alcanzó una respuesta PASI50 fue de un 28,6% con abatacept vs un 14,3% con placebo (14,3 [-15,3, 43,9], estimación de la diferencia [IC 95%]), y la proporción de pacientes que alcanzó una respuesta PASI75 fue de un 14,3% con abatacept vs 4,8% con placebo (9,5 [-13,0, 32,0], estimación de la diferencia [IC 95%]). En el estudioPsA‑II, la proporción de pacientes que alcanzó una respuesta PASI50 fue de un 26,7% con abatacept vs un 19,6% con placebo (7,3 [-2,2, 16,7], estimación de la diferencia [IC 95%]), y la proporción de pacientes que alcanzó una respuesta PASI75 fue de un 16,4% con abatacept vs 10,1% con placebo (6,4 [-1,3, 14,1], estimación de la diferencia [IC 95%]).

Población pediátrica

ORENCIA polvo para concentrado para solución para perfusión y ORENCIA solución inyectable en jeringa precargada están aprobados en pacientes pediátricos con AIJp. Consultar las Fichas Técnicas de ORENCIA 250mg polvo para concentrado para solución para perfusión y ORENCIA solución inyectable en jeringa precargada de 125mg, 87,5mg y 50mg.

Artritis reumatoide en adultos

La estimación de la media geométrica (intervalo de confianza del 90%) para la biodisponibilidad de abatacept después de la administración subcutánea en relación con la administración intravenosa es del 78,6% 64,7%, 95,6%). La media (intervalo) de la Cmín y la Cmáx en el equilibrio observada después de 85días de tratamiento fue de 32,5mcg (l (6,6 a 113,8mcg/ml) y 48,1mcg/ml (9,8 a 132,4mcg/ml), respectivamente. Las estimaciones medias del aclaramiento sistémico (0,28ml/h/kg), el volumen de distribución (0,11l/kg) y la semivida terminal (14,3días) fueron comparables entre la administración subcutánea y la intravenosa.

Se realizó un estudio único para determinar el efecto del uso de monoterapia con abatacept sobre la inmunogenicidad después de la administración subcutánea sin una carga intravenosa. Cuando no se administró la dosis de carga intravenosa, se alcanzó una concentración valle media de 12,6mcg/ml después de 2semanas de administración. La respuesta en eficacia a lo largo del tiempo en este estudio parecía coherente con estudios que incluyeron una dosis de carga intravenosa; sin embargo, no se ha estudiado formalmente el efecto de la ausencia de carga intravenosa sobre la aparición de la eficacia.

De forma coherente con los datos intravenosos, los análisis poblacionales farmacocinéticos con abatacept subcutáneo en pacientes con AR revelaron una tendencia hacia un mayor aclaramiento de abatacept a medida que se incrementa el peso corporal. La edad y el sexo (después de la corrección por peso corporal), no influyeron sobre el aclaramiento aparente. El MTX, los AINEs, los corticosteroides y los antagonistas del TNF concomitantes no influían sobre el aclaramiento aparente de abatacept.

Artritis psoriásica en adultos

En PsA‑I, los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o abatacept intravenoso 3mg/kg (3/3mg/kg), 10mg/kg (10/10mg/kg), o dos dosis de 30mg/kg seguidas de 10mg/kg (30/10mg/kg), en el día1, 15, 29, y a partir de entonces cada 28días. En este estudio, las concentraciones de abatacept en el estado de equilibrio estaban relacionadas con la dosis. La media geométrica (CV%) de la Cmin en el día169 fue 7,8microgramos (mcg)/ml (56,3%) para el régimen 3/3mg/kg, 24,3microgramos (mcg)/ml (40,8%) para el régimen 10/10mg/kg, y 26,6microgramos (mcg)/ml (39,0%) para el régimen 30/10mg/kg.

En el estudioPsA‑II después de la administración semanal de abatacept subcutáneo 125mg, el estado de equilibrio de abatacept se alcanzó en el Día57 con la media geométrica (CV%) de la Cmin en un rango desde 22,3 (54,2%) a 25,6 (47,7%) microgramos (mcg)/ml en los días57 a 169, respectivamente.

De acuerdo con los resultados observados previamente en pacientes con AR, los análisis farmacocinéticos de la población de abatacept en pacientes con APs revelaron que había una tendencia hacia un mayor aclaramiento (l/h) de abatacept con el incremento de peso corporal.

Sacarosa

Poloxamero188

Dihidrógeno fosfato sódico monohidrato

Fosfato disódico anhidro

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

2años

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Jeringa precargada de un ml (vidrio TipoI) en una pluma precargada. La jeringa de vidrio de tipoI tiene un tapón y una aguja fija de acero inoxidable cubierta con un protector de aguja rígido.

Envase de 4plumas precargadas y envase múltiple con 12plumas precargadas (3envases de 4).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

El medicamento es para un sólo uso. Después de extraer la pluma precargada de la nevera, se debe dejar que alcance temperatura ambiente, esperando 30minutos antes de inyectar ORENCIA. No debe agitarse la pluma.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.