ELIBAX 5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG
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RCP - ELIBAX 5 MG
Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥ 75 años; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardiaca sintomática (≥ Clase 2 escala NYHA).
Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos (ver en sección 4.4 pacientes con EP hemodinámicamente inestables).
Posología
Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular
(FANV)
La dosis recomendada de apixabán es de 5 mg administrados dos veces al día por vía oral.
Reducción de dosis
La dosis recomendada de apixabán es 2,5 mg administrados dos veces al día para pacientes con FANV
y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg, o creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l).
El tratamiento debe continuarse a largo plazo.
Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP
La dosis recomendada de apixabán para el tratamiento de la TVP aguda y el tratamiento de la EP es de 10 mg dos veces al día por vía oral, durante los primeros 7 días, seguida de 5 mg dos veces al día por vía oral. De acuerdo con las guías médicas disponibles, la duración corta del tratamiento (como mínimo de 3 meses) se debe basar en factores de riesgo transitorios (p.ej., cirugía reciente, traumatismo, inmovilización).
La dosis recomendada de apixabán para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP es de 2,5 mg dos veces al día por vía oral. Cuando esté indicada la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, se debe iniciar con 2,5 mg dos veces al día después de completar 6 meses de tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante, tal como se indica en la Tabla 1 a continuación (ver también sección 5.1).
Tabla1:Recomendaciones posológicas
| Pauta de tratamiento | Dosis máxima diaria | |
| Tratamiento de la TVP o EP | 10mg dos veces al día durante los primeros 7días | 20mg |
| seguida de 5mg dos veces al día | 10mg | |
| Prevención de las recurrencias de la TVP y/o EP después de completar 6meses de tratamiento de TVP o EP | 2,5mg dos veces al día | 5mg |
La duración del tratamiento global se debe individualizar después de una evaluación minuciosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver sección4.4).
Dosis omitidas
Si se omite una dosis, el paciente debe tomar apixabán inmediatamente y continuar con la toma dos veces al día como antes.
Cambio de tratamiento
El cambio de tratamiento de anticoagulantes parenterales a apixabán (yviceversa) se puede hacer en la siguiente dosis programada (ver sección4.5). Estos medicamentos no se deben administrar simultáneamente.
Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) aapixabán
Cuando cambie el tratamiento de antagonistas de la vitamina K (AVK) a apixabán, se debe interrumpir el tratamiento con warfarina u otro tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con apixabán cuando el cociente internacional normalizado (INR) sea <2.
Cambio de tratamiento con apixabán a antagonistas de la vitamina K (AVK)
Cuando cambie el tratamiento con apixabán a tratamiento con AVK, se debe continuar con la administración de apixabán durante al menos 2días después de empezar el tratamiento con AVK. Después de 2días de administración conjunta de apixabán con AVK, se debe medir el INR antes de la próxima dosis programada de apixabán. Se debe continuar con la administración conjunta de apixabán y AVK hasta que el INR sea≥2.
Pacientes de edad avanzada
Tratamiento/prevención de recurrencias de la TVP y EP - No se requiere ajuste de dosis (ver las secciones4.4 y 5.2).
FANV - No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis (verReducción de dosisal inicio de la sección4.2).
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada aplican las siguientes recomendaciones:
- para el tratamiento de la TVP, tratamiento de EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, no es necesario un ajuste de dosis (ver sección5.2).
- para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV, y creatinina sérica ≥1,5mg/dl (133 micromoles/l) asociada a edad ≥80años o peso corporal ≤60kg, es necesaria una reducción de dosis como la descrita anteriormente. En ausenciade otros criterios de reducción de dosis (edad, peso corporal), no es necesario un ajuste de dosis (ver sección5.2.).
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29ml/min) aplican las siguientes recomendaciones (ver las secciones4.4 y 5.2):
- para el tratamiento de la TVP, tratamiento de EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, apixabán se debe utilizar con precaución;
- para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes deben recibir una dosis menor de apixabán, de 2,5 mg dos veces al día.
En pacientes con aclaramiento de creatinina <15ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica y por tanto apixabán no está recomendado (ver las secciones4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
Apixabán está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de sangrado (ver sección4.3).
No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones4.4. y 5.2).
Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B). No es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver las secciones4.4 y 5.2).
Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas glutamato piruvato transaminasa (GPT)/glutamato oxalacetato transaminasa (GOT)>2xLSN o bilirrubina total≥1,5xLSN. Por tanto, apixabán debe utilizarse con precaución en esta población (ver las secciones 4.4 y 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, se debe medir la función hepática.
Peso corporal
Tratamiento/prevención de recurrencias de la TVP y EP - No se requiere ajuste de dosis (ver las secciones4.4 y 5.2).
FANV - No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis (verReducción de dosisal inicio de la sección4.2).
Sexo
No se requiere ajuste de dosis (ver sección5.2).
Pacientes sometidos a ablación por catéter (FANV)
El tratamiento con apixabán se puede continuar en pacientes que requieran una ablación por catéter (ver las secciones 4.3, 4.4 y 4.5).
Pacientes sometidos a cardioversión
El tratamiento con apixabán se puede iniciar o continuar en pacientes con FANV que requieran cardioversión.
En pacientes no tratados previamente con anticoagulantes y de acuerdo con las actuales guías médicas se debe considerar descartar la existencia de un trombo en la aurícula izquierda utilizando técnicas basadas en imágenes (por ejemplo, ecocardiografía transesofágica (ETE) o escáner de tomografía computerizada (TC)) antes de la cardioversión.
Para asegurar una anticoagulación adecuada, a los pacientes que inicien tratamiento con apixabán, se les deben administrar 5mg dos veces al día durante al menos 2,5días (5dosis individuales) antes de la cardioversión (ver sección5.1). La pauta posológica debe reducirse a una dosis de 2,5mg dos veces al día durante al menos 2,5días (5dosis individuales) si el paciente cumple los criterios de reducción de dosis (ver las secciones anterioresReducción de dosis e Insuficiencia Renal).
Si se requiere realizar la cardioversión antes de que puedan administrarse las 5 dosis de apixabán, debe administrarse una dosis de carga de 10 mg, seguida de dosis de 5 mg dos veces al día. La pauta posológica debe reducirse a una dosis de carga de 5 mg, seguida de dosis de 2,5 mg dos veces al día, si el paciente cumple los criterios de reducción de dosis (ver las secciones anterioresReducción de dosis e Insuficiencia Renal). La administración de la dosis de carga debe realizarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (ver sección 5.1).
Para todos los pacientes que requieran cardioversión, antes de la cardioversión se debe confirmar que el paciente ha tomado apixabán según lo prescrito. Las decisiones sobre inicio y duración del tratamiento deben tomarse teniendo en cuenta las recomendaciones establecidas en las guías de tratamiento anticoagulante en pacientes sometidos a cardioversión.
Pacientes con FANV y síndrome coronario agudo (SCA) y/o intervención coronaria percutánea (ICP)
La experiencia es limitada en el tratamiento con apixabán a la dosis recomendada para los pacientes con FANV cuando se utiliza en combinación con agentes antiplaquetarios en aquellos pacientes que tengan un SCA y/o se hayan sometido a una ICP después de que se haya alcanzado la hemostasis (ver las secciones4.4y5.1).
Población Pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de apixabán en niños y adolescentes menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles sobre la prevención de tromboembolismos están descritos en la sección5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.
Forma de administración
Vía oral.
Este medicamento debe ingerirsecon agua, con o sin alimentos.
Para pacientes que no pueden tragar los comprimidos enteros, los comprimidos de apixabán se pueden triturar y disolver con agua, o glucosa al 5% en agua (G5A), o zumo de manzana o mezclarse con puré de manzana y administrarse inmediatamente por vía oral (ver sección 5.2). Como alternativa, los comprimidos de apixabán se pueden triturar y disolver en 60 ml de agua o G5A y administrarse inmediatamente a través de una sonda nasogástrica (ver sección 5.2).
Los comprimidos triturados de apixabán son estables en agua, G5A, zumo de manzana, y puré de manzana hasta 4 horas.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Sangrado activo, clínicamente significativo.
- Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo de sangrado clínicamente relevante (ver sección5.2).
- Lesión o patología si se considera que supone un riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir una úlcera gastrointestinal existente o reciente; presencia de neoplasmas malignos con alto riesgo de sangrado; daño cerebral o espinal reciente;reciente cirugía cerebral, espinal u oftálmica; reciente hemorragia intracraneal; sospecha o conocimiento de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares; o grandes anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales.
- Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante como heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparinas (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, dabigatran, etc.), excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante (ver sección4.2), cuando las heparinas no fraccionadas se administren a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter central venoso o arterial o cuando se administre heparina no fraccionada durante la ablación por catéter en pacientes con fibrilación auricular (ver las secciones 4.4 y4.5).
Riesgo de hemorragia
Como en el caso de otros anticoagulantes, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman apixabán y muestren cualquier signo de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en situaciones clínicas con un riesgo aumentado de hemorragia. Se debe interrumpir la administración de apixabán en el caso de una hemorragia grave (ver las secciones4.8 y 4.9).
Aunque el tratamiento con apixabán no requiere una monitorización rutinaria de exposición a apixabán, un ensayo cuantitativo anti-factor Xa calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales en las que conocer la exposición a apixabán permita ayudar en decisiones clínicas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de emergencia (ver sección5.1).
Está disponible un agente para revertir la actividad anti-factor Xa.
Interacción con otros medicamentos que afectan a la hemostasia
Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver sección4.3).
El uso concomitante de apixabán con agentes antiplaquetarios puede aumentar el riesgo de sangrado (ver sección4.5).
Se debe tener cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) o con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo ácido acetilsalicílico.
Después de una cirugía no se recomienda el uso concomitante de apixabán con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (ver sección4.5).
En pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran mono o doble terapia con fármacos antiplaquetarios, se debe hacer una cuidadosa evaluación de los potenciales beneficios frente a los potenciales riesgos antes de coadministrar este tratamiento conapixabán.
En un estudio clínico en pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de AAS incrementó las tasas de sangrado mayor con respecto a las de apixabán, de un 1,8% al año a un 3,4% al año, y aumentó el riesgo de sangrado con respecto al de warfarina, de un 2,7% al año a un 4,6% al año. En este estudio clínico, hubo un uso limitado (2,1%) de doble terapia con fármacos antiplaquetarios (ver sección5.1).
Un estudio clínico incluyó pacientes con fibrilación auricular que tenían SCA y/o se hubieran sometido a una ICP y un periodo de tratamiento planificado con un inhibidor de P2Y12, con o sin AAS, y anticoagulantes orales (ya sea apixabán o un antagonista de la vitamina K) durante 6meses. El uso concomitante de AAS incrementó el riesgo de sangrado mayor según clasificación ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) o sangrado no mayor clínicamente relevante (NMCR) en pacientes tratados con apixabán del 16,4% por año al 33,1% por año (ver sección5.1).
En un estudio clínico en pacientes de alto riesgo tras un síndrome coronario agudo reciente sin fibrilación auricular, caracterizados por múltiples comorbilidades cardiacas y no cardiacas, y que recibieron AAS solo o combinación de AAS con clopidogrel, se observó un aumento significativo del riesgo de sangrado mayor clasificado según clasificación ISTH para apixabán (5,13% al año) en comparación con el placebo (2,04% al año).
Uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo
Hay experiencia muy limitada con el uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo en pacientes a los que se administró apixabán (ver sección4.5).
Pacientes con prótesis valvulares cardiacas
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de apixabán en pacientes con prótesis valvulares cardiacas, con o sin fibrilación auricular. Por tanto, no se recomienda el uso de apixabán en este grupo de pacientes.
Pacientes con síndrome antifosfolipídico
No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) incluyendo apixabán en pacientes con antecedentes de trombosis a los que se les haya diagnosticado síndrome antifosfolipídico. Particularmente en pacientes con triple positividad (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glucoproteína I), el tratamiento con ACOD podría asociarse a mayores tasas de episodios trombóticos recurrentes que el tratamiento con antagonistas de la vitamina K.
Cirugía y procedimientos invasivos
Apixabán se debe discontinuar al menos 48horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo moderado o elevado de sangrado. Esto incluye intervenciones para las que no puede excluirse la probabilidad de sangrado clínicamente significativo, o para las que el riesgo de sangrado es inaceptable.
Apixabán se debe discontinuar al menos 24horas antes de la cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo bajo de sangrado. Esto incluye intervenciones para las cuales se espera que cualquier sangrado producido sea mínimo, no-crítico por la localización o fácilmente controlable.
Si no se puede retrasar la cirugía o los procedimientos invasivos, se deben tomar las precauciones apropiadas, teniendo en consideración el riesgo aumentado de sangrado. Este riesgo de sangrado se debe sopesar con respecto a la urgencia de la intervención.
Apixabán se debe reiniciar tan pronto como sea posible, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasis adecuada (ver cardioversión en la sección4.2).
Para pacientes con fibrilación auricular que requieran una ablación por catéter, se puede mantener el tratamiento con apixabán(ver las secciones 4.2, 4.3 y 4.5).
Interrupción temporal
La interrupción de anticoagulantes, incluyendo apixabán, por motivos de sangrado activo, cirugía electiva, o procedimientos invasivos coloca a los pacientes en un riesgo aumentado de trombosis. Deben evitarse periodos sin tratamiento y si la anticoagulación con apixabán debe discontinuarse temporalmente por cualquier razón, el tratamiento debe reinstaurarse lo antes posible.
Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar
Apixabán no está recomendado como una alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan ser sometidos a trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia de apixabán en estas situaciones clínicas.
Pacientes con cáncer activo
Los pacientes con cáncer activo pueden tener un riesgo elevado tanto de tromboembolismo venoso como de eventos de sangrado.Cuando se considere utilizar apixabán para el tratamiento de la TVP o EP en pacientes con cáncer, se debe hacer una cuidadosa evaluación de los beneficios frente a los riesgos (ver también sección 4.3).
Pacientes con insuficiencia renal
Datos clínicos limitados indican que las concentraciones plasmáticas de apixabán aumentan en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29ml/min), lo que puede llevar un riesgo aumentado de sangrado. Para el tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de TVP y EP, apixabán debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29ml/min) (ver las secciones4.2 y 5.2).
Para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29ml/min), y pacientes con creatinina sérica≥ 1,5 mg/dl (133micromoles/l), asociada a edad≥80 años o peso corporal≤60 kg deben recibir una dosis menor de apixabán, de 2,5 mg administrados dos veces al día (ver sección4.2).
En pacientes con aclaramiento de creatinina <15ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica y por tanto apixabán no está recomendado (ver las secciones4.2 y 5.2).
Pacientes de edad avanzada
Con el aumento de la edad puede aumentar el riesgo de hemorragias (ver sección5.2).
También, la administración conjunta de apixabán con AAS se debe realizar con precaución en pacientes de edad avanzada, a causa del potencial aumento en el riesgo de sangrado.
Peso corporal
Un bajo peso corporal (≤60 kg) puede aumentar el riesgo de sangrado (ver sección5.2).
Pacientes con insuficiencia hepática
Apixabán está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y riesgo desangrado clínicamente relevante (ver sección4.3).
No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección5.2).
Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B) (ver las secciones4.2 y 5.2).
Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas (GPT/GOT >2xLSN) o bilirrubina total ≥1,5xLSN. Por tanto, apixabán debe utilizarse con precaución en esta población (ver sección5.2). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, se debe medir la función hepática.
Interacción con los inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y de la P‑glicoproteína (P‑gp)
No se recomienda el uso de apixabán en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P‑gp, tales como antimicóticos azólicos (p.ej. ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden duplicar la exposición a apixabán(ver sección4.5) o aumentarla aun más en presencia de factores adicionales que aumentan la exposición a apixabán(por ejemplo insuficiencia renal grave).
Interacción con los inductores del CYP3A4 y de la P‑gp
La administración concomitante de apixabán con inductores potentes del CYP3A4 y de la P‑gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) puede causar una reducción de ~50% en la exposición a apixabán. En un estudio clínico en pacientes con fibrilación auricular, se observó una disminución de la eficacia y un mayor riesgo de sangrado cuando se coadministraba apixabán junto con inductores potentes del CYP3A4 y de la P‑gp, en comparación a cuando se administraba solamente apixabán.
En los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp se aplican las siguientes recomendaciones (ver sección4.5):
- para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV y para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, apixabán se debe usar con precaución;
- para el tratamiento de la TVP y tratamiento de EP, no se debe utilizar apixabán ya que la eficacia se puede ver comprometida.
Parámetros de laboratorio
Las pruebas de coagulación [p. ej. tiempo de protrombina (TP), INR, y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)] se vieron afectadas como se esperaba, debido al mecanismo de acción de apixabán. Los cambios observados en estas pruebas de coagulación utilizando la dosis terapéutica son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad (ver sección5.1).
Información acerca de los excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido, esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Inhibidores del CYP3A4 y de la P‑gp
La administración concomitante de apixabán con ketoconazol (400mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P‑gp, aumentó 2 veces el AUC medio de apixabán y aumentó 1,6 veces la Cmaxmedia de apixabán.
No se recomienda el uso de apixabán en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P‑gp como los antimicóticos azólicos (ejemplo: ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo ritonavir) (ver sección4.4).
Se espera que principios activos que no se consideran inhibidores potentes ni de CYP3A4 ni de la P-gp (por ejemplo amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) aumenten en menor grado la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ningún ajuste de dosis de apixabán en administración concomitante con inhibidores no potentes del CYP3A4 y/o la P‑gp. Por ejemplo, diltiazem (360mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor débil de la P‑gp, aumentó 1,4 veces el AUC medio de apixabán y aumentó 1,3 veces la Cmax. Naproxeno (500mg, en única dosis), un inhibidor de la P‑gp pero no del CYP3A4, aumentó 1,5 veces y 1,6 veces el AUC medio y la Cmaxde apixabán, respectivamente. Claritromicina (500 mg, dos veces al día), un inhibidor de la P-gp y un inhibidor potente del CYP3A4 aumentó 1,6 veces y 1,3 veces el AUC medio y la Cmaxde apixabán, respectivamente.
Inductores del CYP3A4 y de la P‑gp
La administración concomitante de apixabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la P‑gp, produjo disminuciones aproximadas del 54% y 42% en el AUC medio y en la Cmax, respectivamente. El uso concomitante de apixabán con otros inductores potentes del CYP3A4 y de la P‑gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) también puede causar una disminución en la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ningún ajuste de dosis durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos. No obstante, en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp, apixabán se debe utilizar con precaución para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV y para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP.
No se recomienda apixabán para el tratamiento de la TVP y tratamiento de EP en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp, ya que la eficacia se puede ver comprometida (ver sección4.4).
Anticoagulantes, Inhibidores de la agregación plaquetaria, ISRS/IRSN y AINEs
Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante, cuando se administre heparina no fraccionada a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter central venoso o arterial o cuando se administre heparina no fraccionada durante la ablación por catéter en pacientes con fibrilación auricular (ver sección4.3).
Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40mg) con apixabán(dosis única de 5mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa.
No hubo interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas evidentes cuando se administró apixabán con 325mg de AAS una vez al día.
La administración concomitante con clopidogrel (75mg una vez al día) o con el tratamiento combinado de 75mg de clopidogrel y 162mg de AAS una vez al día, o con prasugrel (60mg seguidos de 10mg una vez al día) en ensayos de FaseI no mostró un aumento relevante en los parámetros estándar del tiempo de sangrado ni mayor inhibición de la agregación plaquetaria, en comparación con la administración de estos medicamentos antiplaquetarios sin apixabán. El aumento de los valores en las pruebas de coagulación (TP, INR, y TTPa) fue consistente con los efectos del apixabán solo.
Naproxeno (500mg), un inhibidor de la P‑gp, aumentó el AUC medio y la Cmaxde apixabán 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. Se observaron los correspondientes aumentos en las pruebas de coagulación de apixabán. No se observaron cambios en el efecto de naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico y tampoco se observó ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de apixabán y naproxeno.
A pesar de estos datos, puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada cuando se coadministran fármacos antiplaquetarios con apixabán. Apixabán se debe administrar con precaución cuando se administra concomitantemente con ISRS/IRSN, AINEs, AAS y/o inhibidores de P2Y12 dado que estos medicamentos normalmente aumentan el riesgo de sangrado. (ver sección4.4).
Hay experiencia limitada acerca de la administración conjunta con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (como antagonistas de los receptores de GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextrano o sulfinpirazona) o agentes trombolíticos. Como dichos agentes aumentan el riesgo de sangrado, no se recomienda la administración conjunta de estos medicamentos con apixabán(ver sección4.4).
Otros tratamientos concomitantes
No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró apixabán con atenolol o famotidina. La administración concomitante de 10mg de apixabán con 100mg de atenolol no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de apixabán. Después de la administración concomitante de los dos medicamentos el AUC medio y la Cmaxde apixabán fueron el 15% y 18% más bajos que cuando se administró apixabán solo. La administración de 10mg de apixabán con 40mg de famotidina no produjo ningún efecto sobre el AUC o la Cmaxde apixabán.
Efecto deapixabánsobre otros medicamentos
Los ensayosin vitrode apixabán no mostraron ningún efecto inhibidor sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50>45µM) y mostraron un bajo efecto inhibidor sobre la actividad del CYP2C19 (IC50>20µM) con concentraciones que son significativamente mayores a las concentraciones plasmáticas máximas observadas en los pacientes. Apixabán no indujo al CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentración de hasta 20µM. Por lo tanto, no es de esperar que apixabán altere la eliminación metabólica de los medicamentos administrados concomitantemente que se metabolizan por estas enzimas. Apixabán no es un inhibidor significativo de la P‑gp.
En los ensayos en individuos sanos, como se describe a continuación, apixabán no alteró significativamente la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol.
Digoxina
La administración concomitante de apixabán(20mg una vez al día) y digoxina (0,25mg una vez al día), un sustrato de la P‑gp, no afectó el AUC ni la Cmaxde digoxina. Por lo tanto, apixabán no inhibe el transporte de sustrato mediado por P‑gp.
Naproxeno
La administración concomitante de dosis únicas de apixabán(10mg) y naproxeno (500mg), un AINE utilizado frecuentemente, no tuvo ningún efecto sobre el AUC o la Cmaxde naproxeno.
Atenolol
La administración concomitante de dosis únicas de apixabán(10mg) y atenolol (100mg), un beta-bloqueante común, no alteró la farmacocinética de atenolol.
Carbón activado
La administración de carbón activado reduce la exposición a apixabán(ver sección4.9).
Embarazo
No existen datos sobre la utilización de apixabán en mujeres embarazadas. Los ensayos en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva (ver sección5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de apixabán durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si apixabán o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en los ensayos con animales han mostrado que apixabán se excreta en la leche (ver sección5.3). No se puede excluir un riesgo en lactantes.
Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o si interrumpir/suspender el tratamiento con apixabán tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
En los ensayos con animales a los que se les administró apixabán no se observaron efectos sobre la fertilidad (ver sección5.3).
Este medicamento no tiene ninguna influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de apixabán se ha investigado en 4 ensayos clínicos fase III incluyendo más de 15.000pacientes, más de 11.000pacientes en estudios de FANV y más de 4.000pacientes en estudios de tratamiento de TEV, con una exposición total media de 1,7años y 221días respectivamente (ver sección5.1).
Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragias, contusiones, epistaxis y hematomas (ver Tabla2 con el perfil de reacciones adversas y frecuencias por indicación).
En los estudios de FANV, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con apixabán fue del 24,3% en el estudio de apixabán frente a warfarina y de un 9,6% en el estudio de apixabán frente a ácido acetilsalicílico. En el estudio de apixabán frente a warfarina, la incidencia de sangrado gastrointestinal mayor ISTH (incluyendo sangrado GI superior, sangrado GI inferior, y sangrado rectal) con apixabán fue de 0,76%/año. La incidencia de sangrado intraocular mayor ISTH con apixabán fue 0,18%/año.
En los estudios de tratamiento de TEV, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con apixabán fue de 15,6% enel estudio de apixabán frente a warfarina y del 13,3% en el estudio de apixabán frente a placebo (ver sección5.1).
Tabla de reacciones adversas
En la tabla2 se presentan las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos y según la frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 y <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 y <1/100); raras (≥1/10.000 y <1/1.000); muy raras (<1/10.000); desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles) para FANV y el tratamiento de TEV, respectivamente.
Tabla2: Tabla de reacciones adversas
| Sistema de clasificación de órganos | Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con FANV, con uno o más factores de riesgo (FANV) | Tratamiento de la TVP y de la EP y prevención de recurrencias de la TVP y EP (VTEt) |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||
| Anemia | Frecuentes | Frecuentes |
| Trombocitopenia | Poco frecuentes | Frecuentes |
| Trastornos del sistema inmunológico | ||
| Hipersensibilidad, edema alérgico y Anafilaxis | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
| Prurito | Poco frecuentes | Poco frecuentes* |
| Angioedema | Frecuencia no conocida | Frecuencia no conocida |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Hemorragia cerebral† | Poco frecuentes | Raras |
| Trastornos oculares | ||
| Hemorragia ocular (incluida hemorragia conjuntival) | Frecuentes | Poco frecuentes |
| Trastornos vasculares | ||
| Hemorragias, hematomas | Frecuentes | Frecuentes |
| Hipotensión (incluida hipotensión durante la intervención) | Frecuentes | Poco frecuentes |
| Hemorragia intra-abdominal | Poco frecuentes | Frecuencia no conocida |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||
| Epistaxis | Frecuentes | Frecuentes |
| Hemoptisis | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
| Hemorragia del tracto respiratorio | Raras | Raras |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Nauseas | Frecuentes | Frecuentes |
| Hemorragia gastrointestinal | Frecuentes | Frecuentes |
| Hemorragia hemorroidal | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
| Hemorragia de boca | Poco frecuentes | Frecuentes |
| Hematoquecia | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
| Hemorragia rectal, sangrado gingival | Frecuentes | Frecuentes |
| Hemorragia retroperitoneal | Raras | Frecuencia no conocida |
| Trastornos hepatobiliares | ||
| Prueba de función hepática anormal, aspartato aminotransferasa elevada, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la bilirrubina sérica | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
| Gamma glutamil transferasa elevada | Frecuentes | Frecuentes |
| Alanina aminotransferasa elevada | Poco frecuentes | Frecuentes |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||
| Erupción cutánea | Poco frecuentes | Frecuentes |
| Alopecia | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
| Eritema multiforme | Muy raras | Frecuencia no conocida |
| Vasculitis cutánea | Frecuencia no conocida | Frecuencia no conocida |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | ||
| Hemorragia muscular | Raras | Poco frecuentes |
| Trastornos renales y urinarios | ||
| Hematuria | Frecuentes | Frecuentes |
| Nefropatía relacionada con anticoagulantes | Frecuencia no conocida | Frecuencia no conocida |
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | ||
| Hemorragia vaginal anormal, hemorragia urogenital | Poco frecuentes | Frecuentes |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||
| Sangrado en el sitio quirúrgico | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
| Exploraciones complementarias | ||
| Sangre oculta en heces positiva | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | ||
| Hematoma | Frecuentes | Frecuentes |
| Hemorragia post-procedimiento (incluido hematoma post-operatorio, hemorragia de la herida, hematoma en el lugar de punción de un vaso sanguíneo y hemorragia en el lugar de entrada de un catéter), secreción de la herida, hemorragia en el sitio de incisión (incluido hematoma en el lugar de incisión), hemorragia quirúrgica | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
| Hemorragia traumática | Poco frecuentes | Poco frecuentes |
* No hubo notificaciones de prurito generalizado en el ensayo CV185057 (prevención a largo plazo del TEV)
†El término “Hemorragia cerebral" engloba todas las hemorragias intracraneales o intraespinales (por ejemplo, ictus hemorrágico o hemorragia del putamen, hemorragia cerebelar, o hemorragias intraventriculares o subdurales).
El uso de apixabán puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, lo que puede producir anemia post-hemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia (ver las secciones4.4 y 5.1).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
Una sobredosis de apixabán puede producir un riesgo más elevado de sangrado. En caso de producirse complicaciones hemorrágicas, se debe interrumpir el tratamiento e investigar el origen del sangrado. Debe considerarse la instauración del tratamiento apropiado (por ejemplo, hemostasis quirúrgica, transfusión de plasma fresco congelado o administración de un agente reversor para los inhibidores del factor Xa).
En los estudios clínicos controlados, tras administrar apixabán por vía oral a individuos sanos a dosis de hasta 50mg diarios durante un periodo de 3 a 7 días (25mg dos veces al día durante 7 días o 50mg una vez al día durante 3 días) no hubo ninguna reacción adversa clínicamente relevante.
En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2y 6horas después de la ingestión de una dosis de 20mg de apixabán redujo la AUC media de apixabán en un 50% y 27% respectivamente, y no tuvo impacto en la Cmax. La semivida de eliminación de apixabán disminuyó de 13,4horas cuando se administró apixabán solo a 5,3horas y 4,9horas respectivamente, cuando se administró carbón activado a las 2y 6horas de la administración de apixabán. Por tanto, la administración de carbón activado puede utilizarse para manejar la sobredosis o ingestión accidental de apixabán.
Para situaciones donde se necesite revertir la anticoagulación debido a una situación amenazante para la vida o a sangrado incontrolado, está disponible un agente para revertir la actividad anti-factor Xa (ver sección 4.4). También puede considerarse la administración de concentrados de complejo protrombínico (CPPs) ó factor VIIa recombinante. Al final de la infusión fue evidente la reversión de los efectos farmacodinámicos de apixabán, tal como demuestran los cambios en el ensayo de generación de trombina, alcanzándose los valores basales a las 4horas tras iniciarse una infusión de 30minutos de un CPP de 4-factores en voluntarios sanos. Sin embargo, actualmente no hay experiencia con el uso de productos CPP de 4‑factores para revertir el sangrado en individuos que han recibido apixabán. Actualmente no hay experiencia con el uso de factor VIIa recombinante en pacientes que reciben apixabán. Debe considerarse la redosificación del factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría del sangrado.
Dependiendo de la disponibilidad local, se debe considerar la posibilidad de consultar a un experto en coagulación en caso de sangrados mayores.
La hemodiálisis disminuyó el AUC de apixabán en un 14% en sujetos con enfermedad renal terminal (ERT), cuando se administró por vía oral una dosis única de 5mg de apixabán. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida efectiva para manejar la sobredosis de apixabán.
Propiedades farmacológicas - ELIBAX 5 MG
Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos antitrombóticos, inhibidores directos del factor Xa, código ATC: B01AF02
Mecanismo de acción
Apixabán es un potente inhibidor oral reversible, directo y altamente selectivo del factor Xa. No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. Apixabán inhibe el factor Xa libre y ligado al coágulo, y la actividad protrombinasa. Apixabán no tiene efectos directos sobre la agregación plaquetaria sino que inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el factor Xa, apixabán previene tanto la formación de trombina como la formación de trombos. Los ensayos preclínicos de apixabán en modelos animales demostraron la eficacia antitrombótica en la prevención de trombosis arterial y venosa a dosis que conservaron la hemostasis.
Efectos farmacodinámicos
Los efectos farmacodinámicos de apixabán reflejan el mecanismo de acción (inhibición del Factor Xa). Como resultado de la inhibición del factor Xa, apixabán prolonga las pruebas de coagulación como el tiempo de protrombina (TP), INR y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Los cambios observados en estas pruebas de coagulación con el uso de la dosis terapéutica son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad. No se recomiendan para evaluar los efectos farmacodinámicos de apixabán. En el ensayo de generación de trombina, apixabán reduce el potencial de trombina endógena, una medida de la generación de trombina en el plasma humano.
Apixabán también ha demostrado la actividad anti-Factor Xa de forma evidente por la disminución de la actividad enzimática del Factor Xa en múltiples kits comerciales anti-Factor Xa, aunque los resultados difieren entre los kits. En los estudios clínicos solo hay datos disponibles para el ensayo cromogénico de Rotachrom®Heparin. La actividad anti-Factor Xa presenta una estrecha relación directa y lineal con la concentración plasmática de apixabán, alcanzando los valores máximos al mismo tiempo que las concentraciones plasmáticas máximas de apixabán. La relación entre la concentración plasmática y la actividad anti-Factor Xa de apixabán es aproximadamente lineal en un amplio rango de dosis de apixabán.
La Tabla 3 a continuación muestra la exposición y actividad anti-Factor Xa en estado estacionario. En pacientes con fibrilación auricular no valvular que tomanapixabánpara la prevención del ictus y de la embolia sistémica, los resultados demuestran una fluctuación de menos de 1,7 veces en la actividad anti-Factor Xa máxima a mínima.En pacientes que tomanapixabánpara el tratamiento de la TVP y de la EP o prevención de las recurrencias de la TVP y EP, los resultados demuestran una fluctuación menor de 2,2 veces entre los niveles máximos y mínimos.
Tabla 3: Exposición y actividad anti-Factor Xa en estado estacionario
| Apix. Cmax(ng/ml) | Apix. Cmin(ng/ml) | Actividad anti- Factor Xa max de Apìx. (UI/mL) | Actividad anti- Factor Xa min de Apìx. (UI/mL) | |
| Mediana [percentil 5/95] | ||||
| Prevención del ictus y de la embolia sistémica: FANV | ||||
| 2,5mg dos veces al día* | 123 [69, 221] | 79 [34; 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| 5mg dos veces al día | 171 [91, 321] | 103 [41; 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| Tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de la TVP y EP | ||||
| 2,5mg dos veces al día | 67 [30, 153] | 32 [11; 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| 5mg dos veces al día | 132 [59, 302] | 63 [22; 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| 10mg dos veces al día | 251 [111, 572] | 120 [41; 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
* Población con dosis ajustadas basadas en 2 de los 3 criterios de reducción de dosis del ensayo ARISTOTLE.
Aunque el tratamiento con apixabán no requiere una monitorización rutinaria de exposición a apixabán, un ensayo cuantitativo anti-Factor Xa calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales en las que conocer la exposición a apixabán puede ayudar en decisiones clínicas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de emergencia.
Eficacia clínica y seguridad
Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular (FANV)
En el programa clínico se aleatorizaron un total de 23.799pacientes (ARISTOTLE: apixabán frente a warfarina, AVERROES: apixabán frente a AAS) incluyendo 11.927 aleatorizados a apixabán. El programa se diseñó para demostrar la eficacia y seguridad de apixabán para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y uno o más factores adicionales de riesgo, tales como:
- ictus o ataque isquémico transitorio (AIT)previos
- edad ≥75 años
- hipertensión
- diabetes mellitus
- insuficiencia cardiaca sintomática ≥Clase 2 escala New York Heart Association (NYHA)
Estudio ARISTOTLE
En el estudio ARISTOTLE se aleatorizaron un total de 18.201pacientes a un tratamiento doble-ciego con 5mg de apixabán dos veces al día (o 2,5mg dos veces al día en pacientes seleccionados [4,7%], ver sección4.2) o warfarina(objetivo de INR 2,0‑3,0), los pacientes recibieron el principio activo de estudio durante una media de 20meses. La edad media fue de 69,1años, el índice CHADS2medio fue 2,1 y el 18,9% de los pacientes habían sufrido previamente un ictus o ataque isquémico transitorio.
En el estudio, apixabán consiguió una superioridad estadísticamente significativa en la variable primaria de prevención del ictus (hemorrágico o isquémico) y de la embolia sistémica (ver Tabla4) en comparación con warfarina.
Tabla 4: Resultados de eficacia en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE
| Apixabán N=9.120 n (%/año) | Warfarina N=9.081 n (%/año) | Cociente de riesgos (95% IC) | valor-p | |
| Ictus o embolia sistémica | 212 (1,27) | 265 (1,60) | 0,79 (0,66; 0,95) | 0,0114 |
| Ictus | ||||
| Isquémico o no especificado | 162 (0,97) | 175 (1,05) | 0,92 (0,74; 1,13) | |
| Hemorrágico | 40 (0,24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | |
| Embolia sistémica | 15 (0,09) | 17 (0,10) | 0,87 (0,44; 1,75) |
Para pacientes aleatorizados a warfarina, el porcentaje medio del tiempo en rango terapéutico (TTR) (INR2-3) fue de un 66%.
Apixabán demostró una reducción del ictus y embolia sistémica en comparación con warfarina a lo largo de los diferentes niveles de TTR; en el cuartil superior de TTR con respecto al centro, el cociente de riesgos de apixabán frente a warfarina fue 0,73 (95% IC; 0,38; 1,40).
Las variables secundarias principales de sangrado mayor y muerte por cualquier causa se ensayaron en una estrategia jerárquica pre-especificada para controlar el error tipo 1 global en el ensayo. También se consiguió una superioridad estadísticamente significativa en las variables secundarias principales, tanto de sangrado mayor como de muerte por cualquier causa (ver Tabla5). Cuanto mejor es el control en la monitorización del INR, disminuyen los beneficios observados para apixabán en comparación con warfarina en lo relativo a muerte por cualquier causa.
Tabla5: Variables secundarias en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE
| Apixabán N=9.088 n (%/año) | Warfarina N=9.052 n (%/año) | Cociente de riesgos (95% IC) | valor-p | |
| Sangrado | ||||
| Mayor* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; 0,80) | <0,0001 |
| Fatal | 10 (0,06) | 37 (0,24) | ||
| Intracraneal | 52 (0,33) | 122 (0,80) | ||
| Mayor + NMCR† | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; 0,75) | <0,0001 |
| Todos | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | <0,0001 |
| Otras variables | ||||
| Muerte por cualquier causa | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465 |
| Infarto de miocardio | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1,17) | |
* Sangrado mayor definido según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis (ISTH).
†Sangrado no mayor clínicamente relevante
En el estudio ARISTOTLE la tasa de discontinuación total debido a reacciones adversas fue del 1,8% para apixabán y 2,6% para warfarina.
Los resultados de eficacia para los subgrupos pre-especificados, incluyendo el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, estado de la función renal, ictus o AIT previos, y diabetes, fueron consistentes con los resultados de eficacia primaria para la población global estudiada en el ensayo.
La incidencia de sangrado gastrointestinal mayor ISTH (incluyendo sangrado gastrointestinal superior, inferior y rectal) fue 0,76%/año con apixabán y 0,86%/año con warfarina.
Los resultados de sangrado mayor para los grupos pre-especificados, incluyendo el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, estado de la función renal, ictus o AIT previos, y diabetes, fueron consistentes con los resultados para la población global estudiada en el ensayo.
Estudio AVERROES
En el estudio AVERROES un total de 5.598pacientes considerados por los investigadores como intolerantes a los antagonistas de vitamina K (AVK), fueron aleatorizados al tratamiento con 5mg de apixabán dos veces al día (o 2,5mg dos veces al día en los pacientes seleccionados [6,4%], ver sección4.2) o a AAS. El AAS fue administrado en una dosis diaria de 81mg (64%), 162mg (26,9%), 243mg (2,1%), o 324mg (6,6%) a criterio del investigador. Los pacientes recibieron el principio activo de estudio durante una media de 14meses. La edad media fue de 69,9 años, el índice CHADS2medio fue 2,0 y el 13,6% de los pacientes habían sufrido previamente un ictus o ataque isquémico transitorio.
En el estudio AVERROES las razones más comunes de intolerancia a la terapia con AVK incluían incapacidad/imposibilidad para conseguir valores INR dentro del intervalo requerido (42,6%), pacientes que rechazaron el tratamiento con AVK (37,4%), índice CHADS2=1 junto a la recomendación del médico para no usar AVK (21,3%), pacientes en los que no se podía asegurar la adherencia a las instrucciones del tratamiento con medicamentos AVK (15,0%), y dificultad real o potencial para contactar al paciente en caso de un cambio urgente de la dosis (11,7%).
El estudio AVERROES fue interrumpido prematuramente basándose en una recomendación del Comité independiente de Monitorización de Datos (Data Monitoring Committee) debido a la clara evidencia de reducción del ictus y embolia sistémica con un perfil de seguridad aceptable.
En el estudio AVERROES la tasa global de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 1,5% para apixabán y 1,3% para AAS.
En el estudio, apixabán consiguió una superioridad estadísticamente significativa en la variable de eficacia primaria de prevención de ictus (hemorrágico, isquémico o no especificado) y de la embolia sistémica (ver Tabla6) en comparación con AAS.
Tabla6: Resultados de eficacia en pacientes con fibrilación auricular en el estudio AVERROES
| Apixabán N=2.807 n (%/año) | AAS N=2.791 n (%/año) | Cociente de riesgos (95% IC) | valor-p | |
| Ictus o embolia sistémica* | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32; 0,62) | <0,0001 |
| Ictus | ||||
| Isquémico o no especificado | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31; 0,63) | |
| Hemorrágico | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24; 1,88) | |
| Embolia sistémica | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03; 0,68) | |
| Ictus, embolia sistémica, IM, o muerte vascular*† | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53; 0,83) | 0,003 |
| Infarto de miocardio | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50; 1,48) | |
| Muerte vascular | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65; 1,17) | |
| Muerte por cualquier causa† | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62; 1,02) | 0,068 |
* Evaluados siguiendo una estrategia de ensayo secuencial para controlar el error tipo 1 global en el ensayo.
† Variable secundaria
No hubo diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de sangrado mayor entre apixabán y AAS (ver Tabla7).
Tabla7: Eventos de sangrado en pacientes con fibrilación auricular en el estudio AVERROES
| Apixabán N=2.798 n(%/año) | AAS N=2.780 n (%/año) | Cociente de riesgos (95% IC) | valor-p | |
| Mayor* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; 2,45) | 0,0716 |
| Fatal, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | ||
| Intracraneal, n | 11 (0,34) | 11 (0,35) | ||
| Mayor + NMCR† | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; 1,78) | 0,0144 |
| Todos | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1,30 (1,10; 1,53) | 0,0017 |
*Sangrado mayor definido según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis (ISTH).
† Sangrado no-mayor clínicamente relevante
Pacientes con FANV y SCA y/o sometidos a una ICP
AUGUSTUS, un ensayo abierto, aleatorizado, controlado, de diseño factorial 2 por 2, incluyó 4.614pacientes con FANV que tenían SCA (43%) y/o se sometieron a una ICP (56%). Todos los pacientes recibieron terapia de base con un inhibidor de P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescrito según el tratamiento de referencia local.
Los pacientes fueron aleatorizados hasta 14días después del SCA y/o ICP a apixabán 5mg dosveces al día (2,5mg dosveces al día si se cumplieron dos o más de los criterios de reducción de dosis; el 10% recibió una dosis más baja) o antagonistas de la vitamina K o bien AAS (81mg unavez al día) o placebo. La edad media fue de 69,9años, el 94% de los pacientes aleatorizados tenían una puntuación CHA2DS2-VASc>2 y el 47% tenían una puntuación HAS-BLED>3. Para los pacientes aleatorizados a antagonistas de la vitamina K, la proporción de tiempo en el rango terapéutico (TTR) (INR2-3) fue del 56%, con un 32% de tiempo por debajo del TTR y un 12% por encima del TTR.
El objetivo principal del estudio AUGUSTUS fue evaluar la seguridad, con una variable primaria de sangrado mayor según clasificación ISTH o sangrado NMCR. En la comparación apixabán versus antagonistas de la vitamina K, la variable primaria de seguridad del sangrado ISTH mayor o sangrado NMCR en el mes6 se produjo en 241(10,5%) y 332(14,7%) pacientes en el grupo de apixabán y en el grupo de antagonistas de la vitamina K respectivamente (HR=0,69, IC del 95%: 0,58; 0,82; de los 2 lados p<0,0001 para no inferioridad y p<0,0001 para superioridad). Para los antagonistas de la vitamina K, los análisis adicionales utilizando subgrupos por TTR mostraron que la tasa más alta de sangrado se asoció con el cuartil más bajo del TTR. La tasa de sangrado fue similar entre apixabán y el cuartil más alto del TTR.
En la comparación AAS versus placebo, la variable primaria de seguridad del sangrado ISTH mayor o sangrado NMCR en el mes6 se produjo en 367(16,1%) y 204(9,0%) pacientes en el grupo AAS y en el grupo placebo respectivamente (HR=1,88, IC 95%: 1,58; 2,23; p de dos lados <0,0001).
Específicamente, en los pacientes tratados con apixabán, se produjo sangrado mayor o sangrado NMCR en 157(13,7%) y 84(7,4%) pacientes en el grupo AAS y en el grupo placebo respectivamente. En pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K, se produjo sangrado mayor o sangrado NMCR en 208 (18,5%) y 122 (10,8%) pacientes en el grupo AAS y en el grupo placebo respectivamente.
Se evaluaron otros efectos del tratamiento como un objetivo secundario del estudio, con variables compuestas.
En la comparación de apixabán versus antagonistas de la vitamina K, la variable compuesta de muerte o rehospitalización se produjo en 541(23,5%) y 632(27,4%) pacientes en el grupo de apixabán y en el grupo de antagonistas de la vitamina K, respectivamente. La variable compuesta de muerte o evento isquémico (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, trombosis del stent o revascularización urgente) se produjo en 170(7,4%) y 182(7,9%) pacientes en el grupo apixabán y en el grupo de antagonistas de la vitamina K, respectivamente.
En la comparación AAS versus placebo, la variable compuesta de muerte o rehospitalización se produjo en 604(26,2%) y 569(24,7%) pacientes en el grupo AAS y en el grupo placebo, respectivamente. La variable compuesta de muerte o evento isquémico (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, trombosis del stent o revascularización urgente) se produjo en 163(7,1%) y 189(8,2%) pacientes en el grupo AAS y en el grupo placebo, respectivamente.
Pacientes sometidos a cardioversión
El estudio EMANATE, abierto, multicéntrico, aleatorizó a 1500 pacientes sin tratamiento anticoagulante previo o en tratamiento de menos de 48 horas, con FANV programada para cardioversión. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 a apixabán o a heparina y/o AVK, para la prevención de acontecimientos cardiovasculares. Se realizó cardioversión eléctrica o farmacológica después de 5 dosis de apixabán 5mg dos veces al día (o 2,5mg dos veces al día en los pacientes seleccionados (ver sección 4.2)) o al menos dos horas después de una dosis de carga de 10mg (o una dosis de carga de 5mg en los pacientes seleccionados (ver sección 4.2)) si se requería cardioversión temprana. En el grupo de apixabán, 342 pacientes recibieron una dosis de carga (331 pacientes recibieron la dosis de 10mg y 11pacientes recibieron la dosis de 5mg).
No se produjeron ictus (0%) en el grupo de apixabán(n=753) y se produjeron 6 (0,80%) ictus en el grupo de heparina y/o AVK (n=747; RR 0,00, 95% IC 0,00; 0,64). Se notificó muerte por cualquier causa en 2 pacientes (0,27%) en el grupo de apixabán y 1 paciente (0,13%) en el grupo de heparina y/o AVK. No se notificaron acontecimientos de embolia sistémica.
Se produjeron acontecimientos de sangrado mayor y NMCR en 3(0,41%) y 11(1,50%) pacientes, respectivamente, en el grupo de apixabán, en comparación con 6(0,83%) y 13(1,80%) pacientes en el grupo de heparina y/o AVK.
Este estudio exploratorio demostró una eficacia y seguridad comparables entre el grupo tratado conapixabány el grupo tratado con heparina y/o AVK en procedimientos de cardioversión.
Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP
El programa clínico (AMPLIFY: apixabán frente a enoxaparina/warfarina, AMPLIFY-EXT: apixabán frente a placebo) se diseñó para demostrar la eficacia y seguridad de apixabán para el tratamiento de la TVP y/o EP (AMPLIFY), y la terapia extendida para la prevención de las recurrencias de la TVP y/o EP después de 6 a 12meses de tratamiento anticoagulante para la TVP y/o EP (AMPLIFY-EXT). Ambos estudios fueron ensayos aleatorizados, de grupos paralelos, doble-ciego, multinacionales en pacientes con TVP proximal sintomática o EP sintomática. Las variables clave de seguridad y eficacia fueron evaluadas por un comité ciego independiente.
Estudio AMPLIFY
En el estudio AMPLIFY un total de 5.395pacientes fueron aleatorizados a un tratamiento con apixabán 10mg dos veces al día por vía oral durante 7días, seguido de 5mg de apixabán dos veces al día por vía oral durante 6meses, o enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día por vía subcutánea duranteal menos5 días (hasta conseguir un INR≥2) y warfarina (objetivo de INR en un rango 2,0-3,0) por vía oral durante 6meses.
La edad media fue de 56,9años y el 89,8% de los pacientes aleatorizados padecían eventos de TEV no provocados.
Para los pacientes aleatorizados a warfarina, el porcentaje del tiempo medio en el rango terapéutico (INR2,0-3,0) fue de 60,9. Apixabán mostró una reducción en el TEV sintomático recurrente o muerte relacionada con TEV en los distintos niveles de TTR; en el cuartil más alto de TTR respecto al control de los centros, el riesgo relativo de apixabán vs enoxaparina/warfarina fue de 0,79 (95% IC; 0,39; 1,61).
En el estudio, apixabán demostró ser no-inferior a enoxaparina/warfarina en la variable primaria compuesta por TEV sintomático recurrente adjudicado (TVP no fatal o EP no fatal) o muerte relacionada con TEV (ver Tabla8).
Tabla8: Resultados de eficacia del estudio AMPLIFY
| Apixabán N=2.609 n (%) | Enoxaparina/Warfarina N=2.635 n (%) | Riesgo relativo (95% IC) | |
| TEV o Muerte relacionada con TEV | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; 1,18)* |
| TVP | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
| EP | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
| Muerterelacionada con TEV | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
| TEV o muerte por cualquier causa | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; 1,08) |
| TEV o muerte de origen cardiovascular | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; 1,11) |
| TEV, muerte relacionada con TEV, o sangrado mayor | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; 0,83) |
* No inferior comparado con enoxaparina/warfarina (valor-p <0,0001)
La eficacia de apixabán en el tratamiento inicial del TEV fue consistente entre pacientes que fueron tratados por una EP [Riesgo relativo 0,9; 95% IC (0,5, 1,6)] o TVP [Riesgo relativo 0,8; 95% IC (0,5; 1,3)]. La eficacia entre los subgrupos, incluyendo edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), función renal, extensión del índice de EP, localización del trombo de la TVP, y uso previo de heparina parenteral fue en general consistente.
La variable principal de seguridad fue el sangrado mayor. En el estudio, apixabán fue estadísticamente superior a enoxaparina/warfarina en la variable principal de seguridad [Riesgo relativo 0,31, 95% de intervalo de confianza (0,17; 0,55), valor-p <0,0001] (ver Tabla9).
Tabla9: Resultados de sangrado en el estudio AMPLIFY
| Apixabán N=2.676 n (%) | Enoxaparina/ Warfarina N=2.689 n (%) | Riesgo relativo (95% IC) | |
| Mayor | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; 0,55) |
| Mayor + NMCR | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; 0,55) |
| Menor | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; 0,70) |
| Todos | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; 0,66) |
El sangrado mayor y sangrado NMCR adjudicados en cualquier lugar del cuerpo fueron por lo general inferiores en el grupo de apixabán cuando se compara con el grupo de enoxaparina/warfarina. Se produjo sangrado gastrointestinal mayor ISTH adjudicado en 6 (0,2%) pacientes tratados con apixabán y 17 (0,6%) pacientes tratados con enoxaparina/warfarina.
Estudio AMPLIFY-EXT
En el estudio AMPLIFY-EXT un total de 2.482pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con 2,5mg de apixabán dos veces al día por vía oral, apixabán 5mg dos veces al día por vía oral, o placebo durante 12meses después de completar entre 6 y 12meses de tratamiento anticoagulante inicial. De éstos, 836pacientes (33,7%) participaron en el estudio AMPLIFY antes de incluirse en el estudio AMPLIFY -EXT. La edad media fue de 56,7años y el 91,7% de los pacientes aleatorizados padecían eventos de TEV no provocados.
En el estudio, ambas dosis de apixabán fueron estadísticamente superiores a placebo en la variable primaria de TEV sintomático recurrente (TVP no fatal o EP no fatal) o muerte por cualquier causa (ver Tabla10).
Tabla10: Resultados de eficacia del estudio AMPLIFY-EXT
| Apixabán | Apixabán | Placebo | Riesgo relativo (95% IC) | ||
| 2,5mg (N=840) | 5,0mg (N=813) | (N=829) | Apixabán 2,5mg frente a placebo | Apixabán 5,0mg frente a placebo | |
| n (%) | |||||
| TEV recurrente o muerte por cualquier causa | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 (0,15; 0,40)¥ | 0,19 (0,11; 0,33)¥ |
| TVP* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | ||
| EP* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | ||
| Muerte por cualquier causa | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | ||
| TEV recurrente o muerte relacionada con TEV | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 (0,11; 0,33) | 0,20 (0,11; 0,34) |
| TEV recurrente o muerte de origen CV | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 (0,10; 0,32) | 0,19 (0,11; 0,33) |
| TVP no fatal† | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 (0,05; 0,26) | 0,15 (0,07; 0,32) |
| EP no fatal† | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 (0,22; 1,21) | 0,27 (0,09; 0,80) |
| Muerte relacionada con TEV | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 (0,06; 1,37) | 0,45 (0,12; 1,71) |
¥valor-p <0,0001
* Para pacientes con más de un evento contribuyendo a la variable compuesta, solo fue notificado el primer evento (ej, si un sujeto experimenta tanto una TVP y después un EP, solo se notificó la TVP)
† Los sujetos individuales podían experimentar más de un evento y se representados en ambas clasificaciones
La eficacia de apixabán para la prevención de las recurrencias de un TEV se mantuvo entre los subgrupos, incluyendo edad, sexo, IMC, y función renal.
La variable de seguridad primaria fue el sangrado mayor durante el periodo de tratamiento. En el estudio, la incidencia de sangrado mayor para ambas dosis de apixabán no fue estadísticamente distinta de la del placebo. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de sangrado mayor, sangrado NMCR, sangrado menor, y todos los tipos de sangrado entre los grupos de tratamiento con apixabán 2,5mg dos veces al día y placebo (ver Tabla11).
Tabla11: Resultados de sangrado en el estudio AMPLIFY-EXT
| Apixabán | Apixabán | Placebo | Riesgo relativo (95% IC) | ||
| 2,5mg (N=840) | 5,0mg (N=811) | (N=826) | Apixabán 2,5mg frente a placebo | Apixabán 5,0mg frente a placebo | |
| n (%) | |||||
| Mayor | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 (0,09; 2,64) | 0,25 (0,03; 2,24) |
| Mayor + NMCR | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 (0,69; 2,10) | 1,62 (0,96; 2,73) |
| Menor | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 (0,91; 1,75) | 1,70 (1,25; 2,31) |
| Todos | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24 (0,93; 1,65) | 1,65 (1,26; 2,16) |
Los casos de sangrado gastrointestinal mayor ISTH adjudicado se produjeron en 1 (0,1%) paciente tratado con la dosis de 5mg de apixabán dos veces al día, no hubo en los pacientes tratados con la dosis de 2,5mg de apixabán dos veces al día y en 1 (0,1%) paciente tratado con placebo.
Población pediátrica
No existe indicación pediátrica autorizada (ver sección4.2).
Prevención de TEV en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda o linfoma linfoblástico (LLA, LL)
En el estudio PREVAPIX-ALL, un total de 512pacientes de ≥1 a <18años de edad con LLA o LL de diagnóstico reciente, tratados con quimioterapia de inducción consistente en asparaginasa administrada a través de un dispositivo de acceso venoso central permanente, fueron aleatorizados1:1 a tromboprofilaxis abierta con apixabán o tratamiento de referencia (sin anticoagulación sistémica). Apixabán se administró de acuerdo con una pauta posológica de dosis fijas por niveles de peso corporal, con el fin de producir exposiciones comparables a las observadas en adultos que recibieron 2,5mg dos veces al día (ver Tabla12). Apixabán se administró como comprimido de 2,5mg, comprimido de 0,5mg o como solución oral de 0,4mg/ml. La mediana de la duración de la exposición en el grupo de apixabán fue de 25días.
Tabla12: Pauta posológica de apixabán en el estudio PREVAPIX-ALL
| Rango de peso | Pauta de tratamiento |
| De 6 a <10,5kg | 0,5mg dos veces al día |
| De 10,5 a <18kg | 1mg dos veces al día |
| De 18 a <25kg | 1,5mg dos veces al día |
| De 25 a <35kg | 2mg dos veces al día |
| ≥35kg | 2,5mg dos veces al día |
La variable primaria de eficacia estuvo compuesta por trombosis venosa profunda sintomática y asintomática no fatal, embolia pulmonar, trombosis del seno venoso cerebral y muerte relacionada con tromboembolismo venoso. La incidencia de la variable primaria de eficacia fue de 31 (12,1%) en el grupo de apixabán frente a 45 (17,6%) en el grupo de tratamiento de referencia. La reducción del riesgo relativo no fue significativa.
Las variables de seguridad se determinaron según los criterios de la ISTH. La variable primaria de seguridad, el sangrado mayor, se produjo en el 0,8% de los pacientes de cada grupo de tratamiento. El sangrado NMCR se produjo en 11pacientes (4,3%) en el grupo de apixabán y en 3pacientes (1,2%) en el grupo de tratamiento de referencia. El evento de sangrado NMCR más común que contribuyó a la diferencia entre tratamientos fue la epistaxis de intensidad leve a moderada. Se produjeron eventos de sangrado menor en 37pacientes del grupo de apixabán (14,5%) y en 20pacientes (7,8%) del grupo de tratamiento de referencia.
Prevención de tromboembolismo (TE) en pacientes pediátricos con cardiopatía congénita o adquirida
SAXOPHONE fue un estudio comparativo multicéntrico, abierto y aleatorizado 2:1 de pacientes de 28días a <18años de edad con cardiopatía congénita o adquirida que necesitan anticoagulación. Los pacientes recibieron apixabán o tratamiento de referencia en tromboprofilaxis con un antagonista de la vitaminaK o heparina de bajo peso molecular. Apixabán se administró de acuerdo con una pauta posológica de dosis fijas por niveles de peso corporal, con el fin de producir exposiciones comparables a las observadas en adultos que recibieron una dosis de 5mg dos veces al día (ver Tabla13). Apixabán se administró como comprimido de 5mg, comprimido de 0,5mg o como solución oral de 0,4mg/ml. La media de la duración de la exposición en el grupo de apixabán fue de 331días.
Tabla13: Pauta posológica de apixabán en el estudio SAXOPHONE
| Rango de peso | Pauta de tratamiento |
| De 6 a <9kg | 1mg dos veces al día |
| De 9 a <12kg | 1,5mg dos veces al día |
| De 12 a <18kg | 2mg dos veces al día |
| De 18 a <25kg | 3mg dos veces al día |
| De 25 a <35kg | 4mg dos veces al día |
| ≥35kg | 5mg dos veces al día |
La variable primaria de seguridad, compuesta por sangrado mayor y NMCR adjudicado y definido por la ISTH, se produjo en 1 (0,8%) de los 126pacientes del grupo de apixabán y en 3 (4,8%) de los 62pacientes del grupo de tratamiento de referencia. Las variables secundarias de seguridad de los eventos de sangrado mayor, NMCR y todos los eventos de sangrado fueron similares en los dos grupos de tratamiento. La variable secundaria de seguridad de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos, intolerabilidad o sangrado se notificó en 7 (5,6%) sujetos del grupo de apixabán y en 1 (1,6%) sujeto del grupo de tratamiento de referencia. Ningún paciente experimentó tromboembolismo en los dos grupos de tratamiento. No hubo muertes en ninguno de los grupos de tratamiento.
Este estudio fue diseñado prospectivamente para describir la eficacia y seguridad debido a la baja incidencia esperada de eventos de TE y sangrado en esta población. Debido a la baja incidencia observada de TE en este estudio, no se pudo establecer una valoración definitiva de riesgo-beneficio.
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de ensayos para el tratamiento del tromboembolismo venoso con apixabán en uno o más subgrupos de la población pediátrica (ver sección4.2 Información sobre el uso en población pediátrica).
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de apixabán es aproximadamente del 50% para dosis de hasta 10mg. Apixabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmax) 3a4 horas después de tomar el comprimido. La ingesta de alimentos no afecta el AUC ni la Cmaxde apixabán a dosis de 10mg. Apixabán puede tomarse con o sin alimentos.
Apixabán muestra una farmacocinética lineal con incrementos proporcionales a la dosis cuando se administra a dosis orales de hasta 10mg. Con dosis de≥ 25mg, apixabán presenta una absorción limitada por la disolución, con biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición de apixabán exhiben una variabilidad de baja a moderada que se refleja en una variabilidad intra e intersujeto de ~20% CV y ~30% CV, respectivamente.
Después de la administración oral de 10mg de apixabán como 2 comprimidos triturados de 5mg disueltos en 30ml de agua, la exposición fue comparable a la exposición después de administración oral de 2 comprimidos completos de 5mg. Después de la administración oral de 10mg de apixabán como 2 comprimidos triturados de 5mg en 30g de puré de manzana, la Cmaxy el AUC fueron el 21% y 16% inferior, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos completos de 5mg. La reducción en la exposición no se considera clínicamente relevante.
Después de la administración de un comprimido triturado de 5mg de apixabán disuelto en 60ml de G5A y administrado a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros estudios clínicos con individuos sanos que recibieron una dosis oral única de un comprimido de 5mg de apixabán.
Teniendo en cuenta el predecible perfil farmacocinético de apixabán proporcional a la dosis, los resultados de biodisponibilidad obtenidos de los estudios realizados son aplicables a dosis menores de apixabán.
Distribución
La unión a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 87%. El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 21litros.
Biotransformación y eliminación
Apixabán tienen múltiples vías de eliminación. De la dosis de apixabán administrada en humanos se recuperó aproximadamente el 25% como metabolitos, y la mayor parte se eliminó en las heces. La excreción renal de apixabán supone aproximadamente el 27% del aclaramiento total. Se observaron contribuciones adicionales de excreción biliar e intestinal directa en los ensayos clínicos y no clínicos, respectivamente.
Apixabán tiene un aclaramiento total de alrededor de 3,3l/h y una semivida de aproximadamente 12horas.
Las principales rutas de biotransformación son O-demetilación e hidroxilación en la fracción 3-oxopiperidinil. Apixabán es metabolizado principalmente por el CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, y 2J2. Apixabán en forma inalterada es el compuesto más importante relacionado con el principio activo en el plasma humano y no hay presencia de metabolitos activos circulantes. Apixabán es un sustrato de las proteínas transportadoras, la P-gp y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
Pacientes de edad avanzada
Los pacientes de edad avanzada (más de 65años) presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente un 32% superiores y sin diferencia en Cmax.
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal no causó ningún impacto sobre la concentración máxima de apixabán. Se observó un aumento de la exposición de apixabán correlacionado con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51‑80ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30‑50ml/min), o grave (aclaramiento de creatinina de 15‑29ml/min), las concentraciones plasmáticas de apixabán(AUC) aumentaron el 16, 29 y 44% respectivamente, comparado con personas con aclaramiento de creatinina normal. La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto manifiesto sobre la relación entre la concentración plasmática y la actividad anti-Factor Xa de apixabán.
En sujetos con enfermedad renal terminal (ERT), el AUC de apixabán se incrementó en un 36% en comparación con el observado en sujetos con función renal normal, cuando se administró una dosis única de 5mg de apixabán inmediatamente después de la hemodiálisis. La hemodiálisis, iniciada dos horas después de la administración de una dosis única de 5mg de apixabán, disminuyó en un 14% el AUC en estos sujetos con ERT, lo que se corresponde con un aclaramiento de apixabánde 18ml/min durante la diálisis. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida efectiva para manejar la sobredosis de apixabán.
Insuficiencia hepática
En un estudio comparando 8 sujetos con insuficiencia hepática leve, con una puntuación de Child Pugh A de 5(n=6) y de 6(n=2) y 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada, con una puntuación de Child Pugh B de 7(n=6) y de 8(n=2), con 16individuos control sanos, ni la farmacocinética ni la farmacodinamia de una dosis única de 5mg de apixabánse vieron alteradas en los sujetos con insuficiencia hepática. Los cambios en la actividad anti-Factor Xa e INR fueron comparables entre los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada y los sujetos sanos.
Sexo
La exposición a apixabánfue aproximadamente un 18% más alta en mujeres que en hombres.
Origen étnico y raza
Los resultados de los ensayos de FaseI no mostraron diferencias perceptibles en la farmacocinética de apixabánentre individuos Blancos/Caucásicos, Asiáticos y Negros/Afroamericanos. Los hallazgos de un análisis farmacocinético de población en pacientes que recibieron apixabánfueron generalmente coherentes con los resultados de los ensayos de FaseI.
Peso corporal
Comparado con la exposición a apixabánen individuos con peso corporal de 65a85kg, el peso corporal >120kg fue asociado con una exposición aproximadamente un 30% más baja y el peso corporal <50kg fue asociado con una exposición aproximadamente un 30% más alta.
Relación farmacocinética/farmacodinámica
Se ha evaluado la relación farmacocinética / farmacodinamia (PK/PD) entre la concentración plasmática de apixabány diversas variables PD (actividad anti-Factor Xa, INR, tiempo de protrombina, TTPa) después de la administración de un amplio rango de dosis (de 0,5a50mg). La mejor forma de describir la relación entre la concentración de apixabány la actividad anti-Factor Xa es a través de un modelo lineal. La relación PK/PD observada en pacientes que recibieron apixabánfue coherente con la relación establecida en individuos sanos.
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