VELSIPITY 2 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - VELSIPITY 2 MG
Velsipity está indicado para el tratamiento de pacientes a partir de 16años de edad con colitis ulcerosa (CU) activa de moderada a grave que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a un fármaco biológico.
El tratamiento debe ser iniciado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la colitis ulcerosa.
Posología
La dosis recomendada es de 2mg de etrasimod una vez al día.
Dosis omitidas
Si se omite una dosis, la dosis prescrita se debe tomar a la siguiente hora programada; la siguiente dosis no se debe duplicar.
Interrupción de la administración
Si se interrumpe el tratamiento durante 7o más días consecutivos, se recomienda reanudarlo junto con alimentos en las primeras 3dosis.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65años (ver sección5.2).
Etrasimod debe ser utilizado con precaución en pacientes mayores de 65 años dados los datos limitados disponibles y la posibilidad de un mayor riesgo de reacciones adversas en esta población.
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Etrasimod no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones4.3 y 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de etrasimod en niños y adolescentes menores de 16años. No se dispone de datos.
Dados los datos limitados en adolescentes a partir de 16 años, etrasimod se debe utilizar con precaución especialmente cuando el peso corporal sea inferior a 40 kg debido al potencial aumento de la exposición (ver sección 5.2).
Forma de administración
Vía oral.
Se recomienda administrar etrasimod con alimentos durante los primeros 3días para atenuar los posibles efectos transitorios de disminución de la frecuencia cardíaca relacionados con el inicio del tratamiento (ver sección4.4). A partir de entonces, etrasimod se puede tomar con o sin alimentos (ver sección5.2).
Los comprimidos se deben tragar enteros con agua y no se deben partir, triturar ni masticar, ya que estos métodos no se han estudiado en los ensayos clínicos.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Estado de inmunodeficiencia (ver sección4.4).
- Pacientes que en los últimos 6meses han presentado infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), insuficiencia cardíaca descompensada que requirió hospitalización o insuficiencia cardíaca de claseIII/IV según la clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés).
- Pacientes con antecedentes o presencia de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo Mobitz II o de tercer grado, síndrome de disfunción sinusal, o bloqueo sinoauricular, a menos que el paciente tenga un marcapasos operativo.
- Infecciones activas graves, infecciones activas crónicas como hepatitis o tuberculosis (ver sección4.4).
- Neoplasias malignas activas.
- Insuficiencia hepática grave.
- Durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz (ver las secciones4.4 y 4.6).
Bradiarritmia y retrasos en la conducción auriculoventricular
Inicio del tratamiento con etrasimod
Antes de iniciar el tratamiento con etrasimod, se debe realizar un electrocardiograma (ECG) a todos los pacientes para determinar la presencia de afecciones cardíacas preexistentes. En pacientes con ciertas enfermedades preexistentes, se recomienda la monitorización de la primera dosis (ver más abajo). Al reiniciar el tratamiento tras una interrupción de 7o más días consecutivos, se puede considerar repetir el ECG inicial y/o la monitorización según los resultados de la primera evaluación, cambios en las características del paciente y la duración de la interrupción.
El inicio del tratamiento con etrasimod puede producir una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y retrasos en la conducción AV (ver las secciones4.8 y 5.1).
Se debe tener precaución cuando se inicia etrasimod en pacientes que reciben tratamiento con un betabloqueante debido al potencial efecto aditivo en la disminución de la frecuencia cardíaca. Se debe tener una precaución similar si los pacientes reciben antagonistas del calcio, medicamentos que prolongan el intervalo QT y medicamentos antiarrítmicos de clase Ia y clase III (ver sección 4.5), ya que la administración concomitante de estos medicamentos con etrasimod puede dar lugar a efectos aditivos.
Dependiendo de la frecuencia cardíaca en reposo antes del inicio del tratamiento con etrasimod, puede ser necesario interrumpir temporalmente el tratamiento con betabloqueantes antes de empezar la administración de etrasimod (ver también la siguiente sección y la sección4.5). Si se considera necesaria la interrupción del tratamiento, se puede reiniciar el tratamiento con un betabloqueante según el tiempo transcurrido hasta alcanzar la frecuencia cardíaca inicial. Se puede iniciar el tratamiento con betabloqueantes en pacientes que reciben dosis estables de etrasimod.
Se debe obtener asesoramiento de un cardiólogo antes de iniciar etrasimod en pacientes con las siguientes afecciones para determinar el beneficio/riesgo así como la estrategia de monitorización más adecuada:
- prolongación significativa del intervalo QT (QTcF ≥450ms en hombres, ≥470ms en mujeres);
- arritmias que requieran tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de claseIa o claseIII;
- cardiopatía isquémica inestable, antecedentes de parada cardíaca, enfermedad cerebrovascular (que se presenta más de 6meses antes del inicio del tratamiento) o hipertensión no controlada;
- antecedentes de bradicardia sintomática, síncope cardiógeno recurrente o apnea del sueño grave no tratada.
Monitorización tras la primera dosis en pacientes con ciertas afecciones cardíacas preexistentes
Debido al riesgo de una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca al iniciar el tratamiento con etrasimod, se recomienda monitorizar durante 4horas tras la primera dosis a los pacientes con una frecuencia cardíaca en reposo <50lpm, bloqueo AV de segundo grado [tipo Mobitz I] o antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca, por si presentan signos y síntomas de bradicardia sintomática (ver sección4.3).
Es necesario monitorizar a los pacientes con controles del pulso y de la tensión arterial cada hora durante ese periodo de 4horas. Se recomienda realizar un ECG antes y al final del periodo de 4horas.
Se recomienda una monitorización adicional en los pacientes si a las 4horas siguientes a la dosis presentan:
- una frecuencia cardíaca inferior a45lpm;
- una frecuencia cardíaca que alcanza el valor más bajo tras la administración, lo que sugiere que aún no ha alcanzado la disminución máxima;
- indicios de bloqueo AV de segundo grado o mayor de nueva aparición en el ECG;
- un intervalo QTc ≥500ms.
En estos casos, se debe iniciar un tratamiento adecuado y continuar la observación hasta que los síntomas/signos hayan desaparecido. Si se necesita tratamiento médico, se debe continuar la monitorización hasta el día siguiente, y se debe repetir el período de monitorización de 4horas tras la segunda dosis de etrasimod.
Infecciones
Riesgo de infecciones
Etrasimod produce una reducción media del recuento de linfocitos en sangre periférica que oscila entre el 43% y el 55% de los valores iniciales a lo largo de 52semanas por la retención reversible de linfocitos en los tejidos linfoides (ver sección5.1). Por tanto, etrasimod puede aumentar la susceptibilidad a infecciones (ver sección4.8).
Antes de iniciar el tratamiento, se debe obtener un hemograma completo reciente, incluido un recuento de linfocitos (es decir, en los últimos 6meses o tras la interrupción del tratamiento previo para la CU).
También se recomiendan evaluaciones periódicas del hemograma completo durante el tratamiento. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos <0,2x109/l, se debe interrumpir el tratamiento con etrasimod hasta alcanzar un valor >0,5x109/l, momento en el cual se podrá considerar el reinicio del tratamiento con etrasimod (ver sección 4.2).
El inicio del tratamiento con etrasimod en pacientes con cualquier infección activa se debe retrasar hasta que se resuelva la infección (ver sección4.3).
Se debe indicar a los pacientes que comuniquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de infección. Se deben emplear estrategias diagnósticas y terapéuticas efectivas en pacientes que presenten síntomas de infección durante el tratamiento.
Si un paciente contrae una infección grave, se debe considerar la interrupción del tratamiento con etrasimod.
Dado que los efectos farmacodinámicos residuales, como los efectos que provocan la reducción del recuento de linfocitos en sangre periférica, pueden persistir hasta 2semanas después de la interrupción de etrasimod, se debe mantener el control de la infección durante todo este periodo (ver sección5.1).
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
La LMP es una infección viral oportunista del cerebro causada por el virus John Cunningham (VJC) que suele aparecer en pacientes inmunodeprimidos y que puede provocar la muerte o una discapacidad grave. Los síntomas típicos asociados a la LMP son diversos, progresan a lo largo de días o semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza en las extremidades, alteraciones de la visión y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación que dan lugar a confusión y cambios de personalidad.
Se han notificado casos de LMP en pacientes con esclerosis múltiple tratados con moduladores de los receptores de la esfingosina 1‑fosfato (S1P) y se han asociado a ciertos factores de riesgo (p.ej., pacientes inmunodeprimidos, politerapia con inmunosupresores). Los médicos deben estar atentos a los síntomas clínicos o los hallazgos neurológicos sin causa aparente que puedan ser indicativos de LMP. Si se sospecha LMP, se debe suspender el tratamiento con etrasimod hasta que la LMP se haya excluido mediante una evaluación diagnóstica adecuada.
Si se confirma la LMP, se debe suspender el tratamiento con etrasimod.
Tratamiento previo y concomitante con medicamentos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no corticoesteroides
En los estudios clínicos, los pacientes que recibieron etrasimod no debían recibir tratamiento concomitante con medicamentos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no corticoesteroides utilizados para el tratamiento de la CU. En los estudios clínicos, se permitió el uso concomitante de corticoesteroides; sin embargo, los datos a largo plazo del uso concomitante de etrasimod y corticoesteroides son limitados (ver sección5.1).
Se debe tener precaución al administrar concomitantemente etrasimod y tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores (incluidos los corticoesteroides) a los pacientes debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmunitario durante dicho tratamiento (ver sección4.5).
Cuando se cambie de tratamientos inmunosupresores a etrasimod, se debe tener en cuenta la duración de los efectos y el mecanismo de acción para evitar efectos aditivos no deseados sobre el sistema inmunitario. Puede ser necesario aplicar un periodo de lavado adecuado.
Vacunas
No se dispone de datos clínicos sobre la seguridad y la eficacia de las vacunas en pacientes que reciben etrasimod. Las vacunas pueden ser menos efectivas si se administran durante el tratamiento con etrasimod. Si es necesario vacunar con vacunas de virus vivos atenuados, se deben administrar al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con etrasimod. Se debe evitar el uso de vacunas de virus vivos atenuados durante el tratamiento con etrasimod y durante al menos las 2 semanas siguientes tras su finalización (ver sección 5.1).
Se recomienda actualizar las vacunas de acuerdo con las directrices de vacunación vigentes antes de iniciar el tratamiento con etrasimod.
Lesiones hepáticas
Se puede producir un aumento de las aminotransferasas en pacientes que reciben etrasimod (ver sección4.8). Se debe disponer de valores recientes de transaminasas y bilirrubina (es decir, en los últimos 6meses) antes de iniciar el tratamiento con etrasimod.
En ausencia de síntomas clínicos, se deben controlar los niveles de transaminasas hepáticas y bilirrubina en los meses 1, 3, 6, 9 y 12 de tratamiento y, a partir de entonces, periódicamente.
Los pacientes que presenten síntomas indicativos de disfunción hepática, como náuseas sin causa aparente, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/u orina oscura, se deben someter a un control de enzimas hepáticas. Etrasimod se debe suspender si se confirma una lesión hepática importante [p.ej., si la alanina-aminotransferasa (ALT) supera 3veces el límite superior de la normalidad (LSN) y la bilirrubina total supera 2veces el LSN].
La reanudación del tratamiento dependerá de si se determina otra causa que justifique el daño hepático y de los beneficios de reanudar el tratamiento con etrasimod para el paciente frente a los riesgos de reaparición de la disfunción hepática. Aunque no hay datos que establezcan que los pacientes con enfermedad hepática preexistente tengan mayor riesgo de presentar valores elevados en las pruebas de función hepática al recibir etrasimod, se debe tener precaución en los pacientes con antecedentes de enfermedad hepática significativa.
Tensión arterial aumentada
En los estudios clínicos, se notificó hipertensión con mayor frecuencia en los pacientes tratados con etrasimod que en los pacientes tratados con placebo (ver sección4.8). La tensión arterial se debe monitorizar durante el tratamiento con etrasimod y manejar de forma adecuada.
Mujeres en edad fértil
Según los estudios en animales, etrasimod puede causar daño fetal (ver las secciones4.6 y 5.3). Debido al riesgo para el feto, etrasimod está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz (ver las secciones4.3 y 4.6). Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben ser informadas de este riesgo para el feto, deben disponer de un resultado negativo en la prueba del embarazo, y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos 14días después de la interrupción del mismo (ver sección4.6).
Edema macular
Los moduladores de los receptores S1P, incluido etrasimod, se han asociado a un mayor riesgo de edema macular. Se ha notificado edema macular con o sin síntomas visuales en un 0,3% de los pacientes tratados con Velsipity.
Los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus, uveítis y/o enfermedad retiniana preexistente o concomitante presentan un mayor riesgo de edema macular durante el tratamiento con etrasimod (ver sección4.8). Se recomienda que estos pacientes se sometan a una evaluación oftalmológica antes del inicio del tratamiento con etrasimod y evaluaciones de seguimiento durante el tratamiento.
Para los pacientes que no presenten los factores de riesgo anteriores, se recomienda una evaluación oftalmológica del fondo de ojo, incluida la mácula, en los 3-4meses posteriores al inicio del tratamiento con etrasimod (los casos notificados con etrasimod ocurrieron en este periodo de tiempo) y en cualquier momento si se produce un cambio en la visión mientras reciben etrasimod.
Se debe evaluar a los pacientes que presenten síntomas visuales de edema macular y, si se confirma, se debe suspender el tratamiento con etrasimod. La decisión de si se debe reiniciar el tratamiento con etrasimod tras la resolución del edema macular debe tener en cuenta los posibles beneficios y riesgos para cada paciente.
Neoplasias malignas
Se han notificado casos de neoplasias malignas (incluidas neoplasias malignas cutáneas) en pacientes tratados con moduladores de los receptores de S1P. Si se observa una lesión cutánea sospechosa, se debe evaluar inmediatamente.
Dado que existe un posible riesgo de neoplasias malignas cutáneas, se debe advertir a los pacientes tratados con etrasimod que no se expongan a la luz solar sin protección. Estos pacientes no deben recibir fototerapia concomitante con radiación UVB o fotoquimioterapia PUVA.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)
Se han notificado casos raros de SEPR en pacientes que recibían moduladores de los receptores de S1P. Si un paciente tratado con etrasimod presenta algún síntoma o signo neurológico o psiquiátrico (p.ej., déficit cognitivo, cambios en el comportamiento, alteraciones visuales corticales o cualquier otro síntoma o signo neurológico cortical), algún síntoma o signo que indique un aumento de la presión intracraneal o un deterioro neurológico acelerado, el médico debe programar de inmediato una exploración física y neurológica completa y debe considerar la posibilidad de realizar una resonancia magnética. Los síntomas del SEPR suelen ser reversibles, pero pueden evolucionar a ictus isquémico o hemorragia cerebral. El retraso en el diagnóstico y el tratamiento puede provocar secuelas neurológicas permanentes. Si se sospecha SEPR, se debe suspender el tratamiento con etrasimod.
Interacción con otros medicamentos, polimorfismo de CYP2C9
Etrasimod no se debe administrar de forma concomitante con un medicamento o una combinación de medicamentos que sean inhibidores de moderados a potentes de dos o más de las siguientes enzimas CYP (CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4) debido al riesgo de una mayor exposición a etrasimod (ver sección4.5).
No se recomienda el uso de etrasimod cuando se administra de forma concomitante con un medicamento o una combinación de medicamentos que son inductores de moderados a potentes de dos o más de las siguientes enzimas CYP (CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4) debido al riesgo de una menor exposición a etrasimod (ver sección4.5).
No se recomienda el uso de etrasimod a pacientes que se sabe o se sospecha que son metabolizadores lentos de CYP2C9 (<5% de la población) y que reciben medicamentos que son inhibidores moderados o potentes de CYP2C8 y/o CYP3A4 debido al riesgo de una mayor exposición a etrasimod (ver sección4.5).
Efectos respiratorios
Se observaron disminuciones del volumen espiratorio forzado absoluto en el primersegundo (VEF1) y de la capacidad vital forzada (CVF) en pacientes tratados con moduladores de los receptores de S1P, incluido etrasimod. Etrasimod se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades respiratorias graves (p.ej., fibrosis pulmonar, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
Excipientes
Tartracina
Este medicamento contiene tartracina (E102) que puede provocar reacciones de tipo alérgico.
Contenido en sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Efecto de los inhibidores de CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4 sobre etrasimod
La administración concomitante de etrasimod con fluconazol (inhibidor moderado de CYP2C9 y CYP3A4) en el estado estacionario aumentó la exposición (AUC) de etrasimod en un 84%. La administración concomitante de etrasimod con un medicamento o combinación de medicamentos que son inhibidores de moderados a potentes de dos o más de las siguientes enzimas CYP (CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4) (por ejemplo, fluconazol) aumenta la exposición de etrasimod y no se recomienda (ver sección4.4).
Efecto de los inductores de CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4 sobre etrasimod
La administración concomitante de etrasimod con rifampicina (inductor potente de CYP3A4, moderado de CYP2C8 y CYP2C9) disminuyó la exposición (AUC) de etrasimod en un 49%. La administración concomitante de etrasimod con un medicamento o combinación de medicamentos que son inductores de moderados a potentes de dos o más de las siguientes enzimas CYP (CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4) (p.ej., rifampicina, enzalutamida) disminuye la exposición de etrasimod y no se recomienda (ver sección4.4).
Efecto del polimorfismo de CYP2C9
Debido al potencial de aumento de la exposición de etrasimod, no se recomienda la administración concomitante de etrasimod en pacientes que se sabe o se sospecha que son metabolizadores lentos de CYP2C9 (<5% de la población) y que reciben medicamentos que son inhibidores moderados o potentes de CYP2C8 y/o CYP3A4 (ver sección4.4).
Betabloqueantes y antagonistas del calcio
No se ha estudiado el inicio de tratamiento con un betabloqueante con el tratamiento estable de etrasimod.
No se ha estudiado el efecto de la administración concomitante de etrasimod y un antagonista del calcio.
Se recomienda tener precaución en pacientes que reciben medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca o la conducción auriculoventricular debido a los posibles efectos aditivos en la reducción de la frecuencia cardíaca (ver sección4.4).
Medicamentos antiarrítmicos, medicamentos que prolongan el intervalo QT, medicamentos que pueden disminuir la frecuencia cardíaca
Etrasimod no se ha estudiado en pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo QT.
Los medicamentos antiarrítmicos de claseIa (p.ej., quinidina, procainamida) y de claseIII (p.ej., amiodarona, sotalol) se han asociado a casos de torsade de pointes en pacientes con bradicardia. Si se considera el tratamiento con etrasimod en pacientes con medicamentos antiarrítmicos de claseIa o claseIII, se debe solicitar el asesoramiento de un cardiólogo (ver sección4.4).
Debido a los posibles efectos aditivos sobre la frecuencia cardíaca, si se considera iniciar el tratamiento con etrasimod en pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervaloQT, se debe solicitar el asesoramiento de un cardiólogo (ver sección4.4).
Tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no corticoesteroides
Etrasimod no se ha estudiado en combinación con tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no corticoesteroides. Se debe tener precaución durante la administración concomitante debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmunitario durante dicho tratamiento y en las semanas siguientes a la administración (ver sección4.4).
Vacunación
Las vacunas pueden ser menos efectivas si se administran durante y hasta 2semanas después de la interrupción del tratamiento con etrasimod. El uso de vacunas de virus vivos atenuados puede conllevar un riesgo de infección, por lo que se debe evitar durante el tratamiento con etrasimod y durante al menos las 2semanas siguientes a la interrupción del tratamiento con etrasimod (ver sección4.4).
Anticonceptivos orales
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética y la farmacodinámica de un anticonceptivo oral que contiene 30µg de etinilestradiol y 150µg de levonorgestrel cuando se administra concomitantemente con etrasimod. La administración concomitante de etrasimod con un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y levonorgestrel aumenta los valores del AUC de etinilestradiol y levonorgestrel en aproximadamente un 24% y 32%, respectivamente.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres
Velsipity está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces (ver sección4.3). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, se debe disponer de un resultado negativo en la prueba del embarazo y se debe proporcionar asesoramiento sobre el riesgo grave para el feto. Debido al tiempo que tarda en eliminarse el medicamento etrasimod del organismo tras la interrupción del tratamiento, el posible riesgo para el feto puede persistir, por lo que las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con etrasimod y durante los 14días siguientes a la interrupción del tratamiento (ver sección4.4).
También se incluyen medidas específicas en la lista de comprobación para profesionales sanitarios. Estas medidas se deben aplicar antes de prescribir etrasimod a las pacientes y durante el tratamiento.
Embarazo
Hay datos limitados relativos al uso de etrasimod en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3). La experiencia clínica con otro modulador del receptor de esfingosina‑1‑fosfato indicó un riesgo 2veces mayor de malformaciones congénitas graves cuando se administra durante el embarazo en comparación con la tasa observada en la población general. Según la experiencia en humanos, etrasimod puede causar malformaciones congénitas cuando se administra durante el primer trimestre de embarazo. Los limitados datos disponibles en humanos de etrasimod también sugieren un mayor riesgo de resultados anormales en el embarazo. En consecuencia, Velsipity está contraindicado durante el embarazo (ver sección4.3).
Etrasimod se debe interrumpir al menos 14días antes de planificar un embarazo (ver sección4.4). Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento, etrasimod se debe suspender inmediatamente. Se debe proporcionar asesoramiento médico sobre el riesgo de efectos perjudiciales para el feto asociados al tratamiento y se deben realizar exploraciones de seguimiento.
Lactancia
Se desconoce si etrasimod se excreta en la leche materna. Un estudio en ratas lactantes ha indicado que etrasimod se excreta en la leche (ver sección5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Etrasimod no debe utilizarse durante la lactancia.
Fertilidad
No se ha evaluado el efecto de etrasimod sobre la fertilidad humana. En los estudios realizados en animales no se han observado efectos en la fertilidad (ver sección5.3).
La influencia de etrasimod sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Sin embargo, los pacientes que presenten mareos después de tomar etrasimod deben abstenerse de conducir o utilizar máquinas hasta que los mareos desaparezcan (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes son linfopenia (11%) y cefalea (7%).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas en pacientes tratados con etrasimod se enumeran a continuación de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés) y la frecuencia. Dentro de cada SOC y grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100) y raras (≥1/10000 a <1/1000).
Tabla1: Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas (SOC) | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes |
| Infecciones e infestaciones | Infección urinariaa, infección del tracto respiratorio inferiorb | ||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Linfopeniac | Neutropenia | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Hipercolesterolemiad | ||
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea, mareo | ||
| Trastornos oculares | Alteración visual | Edema macular | |
| Trastornos cardiacos | Bradicardiae | Bloqueo auriculoventricularf | |
| Trastornos vasculares | Hipertensión | ||
| Trastornos hepatobiliares | Enzimas hepáticas aumentadas |
a Infección urinaria incluye infección urinaria y cistitis.
b Infección del tracto respiratorio inferior incluye bronquitis y neumonía.
c Linfopenia incluye linfopenia, disminución del recuento de linfocitos y disminución del porcentaje de linfocitos.
d Hipercolesterolemia incluye hipercolesterolemia y aumento del colesterol en sangre.
e Bradicardia incluye bradicardia y bradicardia sinusal. Ver “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas” a continuación.
f Bloqueo auriculoventricular incluye de primer o segundo grado tipo MobitzI. Ver “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas” a continuación.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Bradiarritmia
En ELEVATE UC52 y ELEVATE UC12, se notificó bradicardia como reacción adversa el día del inicio del tratamiento en el 1,5% de los pacientes tratados con etrasimod. El día2, se notificó bradicardia como reacción adversa en el 0,4% de los pacientes tratados con etrasimod. La bradicardia se notificó con mayor frecuencia en la monitorización del ECG (ver sección 5.1).
En ELEVATE UC52 y ELEVATE UC12, el día del inicio del tratamiento se notificaron episodios de bloqueos AV de primer o segundo grado tipo MobitzI como reacción adversa en el 0,6% de los pacientes tratados con etrasimod. Los episodios de bloqueo AV fueron en su mayoría transitorios y asintomáticos. La prolongación del intervalo PR se notificó con mayor frecuencia en la la monitorización del ECG (ver sección 5.1).
Infecciones
En ELEVATE UC52 y ELEVATE UC12, la tasa global de infecciones y la tasa de infecciones graves en los pacientes tratados con etrasimod fueron comparables a las de los pacientes que recibieron placebo (18,8% frente a 17,7% y 0,6% frente a 1,9%, respectivamente). Etrasimod incrementa el riesgo de infecciones del tracto urinario y de infecciones del tracto respiratorio inferior (ver tabla 1).
Disminución del recuento de linfocitos y del recuento de neutrófilos en sangre
Etrasimod bloquea de forma parcial y reversible la capacidad de los linfocitos para salir de los órganos linfoides, disminuyendo el número de linfocitos en sangre periférica (ver sección 5.1). La proporción de pacientes tratados con etrasimod que presentaron recuentos de linfocitos inferiores a 0,2 x 109/l fue del 3,5 % en ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12. Estos acontecimientos no dieron lugar a la interrupción del tratamiento. Etrasimod produjo una disminución reversible en el recuento de neutrófilos; la proporción de pacientes tratados con etrasimod que experimentaron recuentos de neutrófilos inferiores a 0,5 x 109/l fue del 0,2 % en ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12. Estos eventos no condujeron a la interrupción del tratamiento.
Enzimas hepáticas elevadas
En ELEVATE UC 52 y ELEVATE UC 12, se produjeron elevaciones de ALT hasta 5 veces y 3 veces el LSN o más en el 0,9 % y el 4,0 % de los pacientes tratados con etrasimod, respectivamente.
La mayoría (75 %) de los pacientes con ALT superior a 3 veces el LSN continuaron el tratamiento con etrasimod y los valores volvieron a ser inferiores a 3 veces el LSN durante el tratamiento.
En general, el porcentaje de interrupción debido a elevaciones de las enzimas hepáticas fue del 0,4 % en los pacientes tratados con etrasimod.
Las enzimas hepáticas elevadas incluyen gamma glutamiltransferasa elevada, alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, enzima hepática aumentada, función hepática anormal, trastorno hepático, prueba de función hepática anormal y transaminasas elevadas (ver tabla 1).
Tensión arterial aumentada
En ELEVATE UC52 y ELEVATE UC12, los pacientes tratados con etrasimod presentaron un aumento promedio de aproximadamente 1 a 4mmHg en la tensión arterial sistólica y de aproximadamente 1 a 2mmHg en la tensión arterial diastólica. El aumento se detectó por primera vez a las 2semanas de tratamiento y se mantuvo dentro del intervalo promedio especificado en los aumentos de la tensión arterial durante todo el tratamiento. Se notificó hipertensión como reacción adversa en el 2,1% de los pacientes tratados con etrasimod. Todos los acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada.
Edema macular
En ELEVATE UC52 y ELEVATE UC12, se notificó edema macular en el 0,4% de los pacientes tratados con etrasimod.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
En pacientes con sobredosis de etrasimod, se deben vigilar los signos y síntomas de bradicardia, lo que puede incluir la supervisión durante la noche. Se deben realizar mediciones periódicas de la frecuencia cardíaca, la tensión arterial y ECG. No se dispone de un antídoto específico para etrasimod. La disminución de la frecuencia cardíaca inducida por etrasimod puede revertirse con atropina parenteral.
Propiedades farmacológicas - VELSIPITY 2 MG
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, moduladores de los receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P), etrasimod, código ATC: L04AE05.
Mecanismo de acción
Etrasimod es un modulador de los receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P) que se une a los receptores S1P 1, 4 y 5 (S1P1,4,5) y es un agonista equilibrado de la proteína G y la beta-arrestina en S1P1. Etrasimod tiene actividad mínima sobre S1P3 y ninguna actividad sobre S1P2. Etrasimod bloquea de forma parcial y reversible la capacidad de los linfocitos para salir de los órganos linfoides, reduciendo el número de linfocitos en sangre periférica y disminuyendo así el número de linfocitos activados en el tejido.
Se desconoce el mecanismo por el que etrasimod ejerce efectos terapéuticos en la CU, pero puede implicar la reducción de la migración de los linfocitos a los focos de inflamación. La disminución de linfocitos en la circulación periférica inducida por etrasimod tiene efectos diferenciales en las subpoblaciones de leucocitos, con una mayor disminución de las células implicadas en la respuesta inmunitaria adaptativa, que se sabe que intervienen en la patología de la CU. Etrasimod tiene una influencia mínima en las células implicadas en la respuesta inmunitaria innata, que contribuyen a la inmunovigilancia.
Efectos farmacodinámicos
Frecuencia y ritmo cardíacos
Etrasimod puede provocar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y de la conducción AV al inicio del tratamiento (ver las secciones4.4 y 4.8). El día1, en los pacientes con CU de ELEVATE UC52 y ELEVATE UC12, el 33% tenía bradicardia (frecuencia cardíaca mínima por debajo de 60 lpm en las primeras 4 horas), o bradicardia significativa en el 2,5% (frecuencia cardíaca mínima por debajo de 50 lpm). Ningún paciente tuvo una frecuencia cardíaca <40 lpm después de la primera dosis. La mayor disminución media de la frecuencia cardíaca se observó en la hora 2 o 3 después de la administración. El día1, el cambio medio (DE) en el intervalo PR desde la administración previa hasta 4horas después de la administración de etrasimod fue de 5,5ms (18,84). Se registró una prolongación del intervalo PR >200 ms en el ECG en el 5,1% y una prolongación de mayor grado (>230 ms) en el 1,8% de los sujetos.
Disminución del recuento de linfocitos y del recuento de neutrófilos en sangre
En estudios clínicos controlados, los recuentos medios de linfocitos disminuyeron hasta aproximadamente el 50% del valor inicial a las 2semanas (recuento medio aproximado de linfocitos en sangre 0,9x109/l), lo que concuerda con el mecanismo de acción, y la disminución de los recuentos de linfocitos se mantuvo durante el tratamiento con etrasimod una vez al día. Se observó una reducción en los recuentos de neutrófilos en estudios clínicos controlados con etrasimod; los recuentos medios de neutrófilos estuvieron generalmente dentro del intervalo normal durante el tratamiento con etrasimod. Los recuentos de neutrófilos reducidos se mantuvieron con el tratamiento con etrasimod y fueron reversibles al suspender el tratamiento.
Disminuyeron los linfocitos B [CD19+] y los linfocitos T [CD3+] en sangre periférica, los subconjuntos de linfocitos T cooperadores [CD3+CD4+] y los linfocitos T citotóxicos [CD3+CD8+], mientras que no disminuyeron los linfocitos citolíticos naturales ni los monocitos. Los linfocitos T cooperadores fueron más sensibles a los efectos de etrasimod que los linfocitos T citotóxicos.
Tras la interrupción del tratamiento, los recuentos absolutos de linfocitos en sangre periférica recuperaron su nivel normal en el 90% de los pacientes en el plazo de 1 a 2semanas según un modelo farmacocinético/farmacodinámico poblacional.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de etrasimod se evaluó en 2estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (ELEVATE UC52 y ELEVATE UC12) en pacientes de 16 a 80años con colitis ulcerosa activa de moderada a grave.
Ambos estudios incluyeron a pacientes que presentaban una respuesta inadecuada, falta de respuesta o intolerancia a una o más de las siguientes opciones de tratamiento: aminosalicilatos orales, corticoesteroides, tiopurinas, inhibidores de la Janus quinasa (JAK) o un fármaco biológico (p.ej., anti-TNF, anti-integrina, anti-IL12/23). Los pacientes incluidos tenían CU confirmada por endoscopia e histopatología con una extensión de la enfermedad ≥10cm desde el borde anal. Los pacientes con proctitis aislada también se incluyeron en el estudio siempre que cumplieran todos los demás criterios de inclusión.
Los pacientes incluidos tenían un índice de Mayo modificado (mMS, por sus siglas en inglés) de 4 a 9 con una puntuación endoscópica ≥2 y una subpuntuación de sangrado rectal ≥1. La evaluación principal se basó en la población con un mMS de 5 a 9. Los pacientes incluidos en los dos estudios tenían una media de edad de 40años, con 3 (0,4%) pacientes menores de 18años y 45 (6%) pacientes de 65años o más; el 57% eran hombres, el 82% eran blancos y el 13% asiáticos.
Los pacientes de estos estudios podían haber recibido los siguientes tratamientos concomitantes de la CU: dosis diarias estables de aminosalicilatos orales y/o corticoesteroides orales (≤20mg de prednisona, ≤9mg de budesonida o un corticoesteroide equivalente). No se permitió el tratamiento concomitante con inmunomoduladores, fármacos biológicos, 5‑ASA por vía rectal o corticoesteroides rectales.
ELEVATE UC 52
ELEVATE UC 52 fue un estudio de tratamiento continuo, con un total de 433pacientes aleatorizados para recibir etrasimod 2mg o placebo en una proporción 2:1 administrados por vía oral una vez al día. Los pacientes siguieron recibiendo el tratamiento asignado mientras duró el estudio.
Al inicio del estudio, los pacientes incluidos tenían una mediana de mMS de 7, el 8% de los pacientes incluidos presentaban proctitis aislada. El 30% de los pacientes habían estado expuestos previamente a fármacos biológicos/inhibidores del JAK; el 14% de los pacientes habían estado expuestos a más de 1fármaco biológico/inhibidor del JAK y el 11% de los pacientes habían estado expuestos previamente a anti-integrinas. Al inicio, el 77% de los pacientes recibían aminosalicilatos orales y el 31% corticoesteroides orales.
Las variables de eficacia co-primarias fueron la proporción de pacientes que alcanzaron la remisión clínica en la semana 12 y en la semana 52, definiéndose la remisión clínica como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 (o 1 con una disminución ≥ 1 punto con respecto al inicio), una subpuntuación de sangrado rectal de 0 y una subpuntuación endoscópica ≤ 1 (excluida la friabilidad). Las variables secundarias incluyeron la proporción de pacientes que lograron la mejoría endoscópica, la remisión sintomática, la curación mucosa, la respuesta clínica, la remisión clínica sin corticoesteroides y la remisión clínica mantenida. El análisis principal se realizó en la semana 12 y en la semana 52 en pacientes con enfermedad activa de moderada a grave, definida como un mMS de 5 a 9 (ver tabla 2).
De los 433pacientes aleatorizados, el 91,7% y el 86,1% de los pacientes completaron la semana12 en el grupo de etrasimod y placebo, respectivamente. A partir de la semana12, los pacientes que no hubieran mejorado con respecto al valor inicial o que cumplieran con los criterios de empeoramiento de la enfermedad pudieron suspender el tratamiento según el criterio del investigador y continuar en el estudio de extensión abierto. En este estudio de tratamiento continuo, el 55,7% y el 31,9% de los pacientes completaron el tratamiento en la semana52 en el grupo de etrasimod y placebo, respectivamente.
Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con etrasimod alcanzó la remisión clínica, la mejoría endoscópica, la remisión sintomática y la curación mucosa en la semana12 y en la semana52, mientras que la remisión clínica sin corticoesteroides y la remisión clínica mantenida se alcanzaron en la semana52, en comparación con el placebo (ver tabla2).
Tabla2: Proporción de pacientes que cumplieron las variables de eficacia en la semana12 y en la semana52 en ELEVATE UC 52
| Placebo n=135 | Etrasimod 2mg n=274 | Diferencia de tratamiento (IC del 95%)a | |||
| n | % | n | % | ||
| Variables de eficacia en la semana12 | |||||
| Remisión clínicab | 10 | 7% | 74 | 27% | 20% (13%; 27%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 9/93 | 10% | 60/194 | 31% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhi bidores del JAK | 1/42 | 2% | 14/80 | 18% | |
| Mejoría endoscópicac | 19 | 14% | 96 | 35% | 21% (13%; 29%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 17/93 | 18% | 76/194 | 39% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 2/42 | 5% | 20/80 | 25% | |
| Remisión sintomáticad | 29 | 22% | 126 | 46% | 25% (15%; 34%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 22/93 | 24% | 101/194 | 52% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 7/42 | 17% | 25/80 | 31% | |
| Curación mucosae | 6 | 4% | 58 | 21% | 17% (11%; 23%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 6/93 | 7% | 47/194 | 24% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 0/42 | 0% | 11/80 | 14% | |
| Respuesta clínicaf | 46 | 34% | 171 | 62% | 28% (19%; 38%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 35/93 | 38% | 132/194 | 68% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 11/42 | 26% | 39/80 | 49% | |
| Variables de eficacia en la semana52 | |||||
| Remisión clínicab | 9 | 7% | 88 | 32% | 25% (18%; 32%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 7/93 | 8% | 71/194 | 37% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 2/42 | 5% | 17/80 | 21% | |
| Mejoría endoscópicac | 14 | 10% | 102 | 37% | 27% (19%; 34%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 12/93 | 13% | 78/194 | 40% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 2/42 | 5% | 24/80 | 30% | |
| Remisión sintomáticad | 25 | 19% | 119 | 43% | 25% (16%; 34%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 19/93 | 20% | 97/194 | 50% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 6/42 | 14% | 22/80 | 28% | |
| Curación mucosae | 11 | 8% | 73 | 27% | 18% (11%; 25%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 10/93 | 11% | 55/194 | 28% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 1/42 | 2% | 18/80 | 23% | |
| Respuesta clínicaf | 31 | 23% | 132 | 48% | 25% (16%; 34%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 25/93 | 27% | 103/194 | 53% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 6/42 | 14% | 29/80 | 36% | |
| Remisión clínica mantenidag | 3 | 2% | 49 | 18% | 16% (11%; 21%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 2/93 | 2% | 41/194 | 21% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 1/42 | 2% | 8/80 | 10% | |
| Remisión clínica sin corticoesteroidesh | 9 | 7% | 88 | 32% | 25% (18%; 32%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 7/93 | 8% | 71/194 | 37% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 2/42 | 5% | 17/80 | 21% | |
| Remisión clínica sin corticoesteroides entre los pacientes tratados con corticoesteroides al inicioi | 3/40 | 8% | 27/87 | 31% | 23% (10%; 36%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 2/26 | 8% | 22/59 | 37% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 1/14 | 7% | 5/28 | 18% | |
| Remisión sintomática sin corticoesteroidesj | 25 | 19% | 119 | 43% | 25% (16%; 34%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 19/93 | 20% | 97/194 | 50% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 6/42 | 14% | 22/80 | 28% | |
| Mejoría endoscópica sin corticoesteroidesk | 14 | 10% | 101 | 37% | 26% (19%; 34%)l |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 12/93 | 13% | 78/194 | 40% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 2/42 | 5% | 23/80 | 29% | |
a Diferencia de tratamiento (ajustada por factores de estratificación de exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK, uso de corticoesteroides al inicio y grupo de mMS al inicio).
b La remisión clínica se definió como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 (o 1 con una disminución ≥1 punto con respecto al inicio), una subpuntuación de sangrado rectal de 0 y una subpuntuación endoscópica ≤1 (excluida la friabilidad).
c La mejoría endoscópica se definió como una subpuntuación endoscópica ≤1 (excluida la friabilidad).
d La remisión sintomática se definió como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 (o 1 con una disminución ≥1 punto con respecto al inicio) y una subpuntuación de sangrado rectal de 0.
e La curación mucosa se definió como una subpuntuación endoscópica ≤1 (excluida la friabilidad) con remisión histológica (puntuación del índice de Geboes <2,0, que indica ausencia de neutrófilos en las criptas epiteliales o la lámina propia, ausencia de aumento de eosinófilos y ausencia de destrucción de criptas, erosiones, ulceraciones o tejido de granulación).
f La respuesta clínica se definió como una disminución ≥2 puntos y ≥30% con respecto al inicio en el mMS, y una disminución ≥1 punto con respecto al inicio en la subpuntuación de sangrado rectal o una subpuntuación absoluta de sangrado rectal ≤1.
g La remisión clínica mantenida se definió como la remisión clínica tanto en la semana12 como en la semana52.
h La remisión clínica sin corticoesteroides se definió como la remisión clínica en la semana52 sin recibir corticoesteroides durante al menos las 12semanas inmediatamente anteriores a la semana52.
i La remisión clínica sin corticoesteroides entre los pacientes tratados con corticoesteroides al inicio se definió como la remisión clínica en la semana52 sin recibir corticoesteroides durante al menos las 12semanas inmediatamente anteriores a la semana52 entre los pacientes tratados con corticoesteroides al inicio.
j La remisión sintomática sin corticoesteroides se definió como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 (o 1 con una disminución ≥1 punto con respecto al inicio) y una subpuntuación de sangrado rectal de 0 durante al menos las 12semanas inmediatamente anteriores a la semana52.
k La mejoría endoscópica sin corticoesteroides se definió como una subpuntuación endoscópica ≤1 (excluida la friabilidad) durante al menos las 12semanas inmediatamente anteriores a la semana52.
l p<0,001.
Análisis complementario de un mMS de 4
Los resultados de eficacia en pacientes con un mMS de 4 (incluida una subpuntuación endoscópica ≥2 y una subpuntuación de sangrado rectal ≥1) fueron acordes con los del análisis principal.
Proctitis aislada
Una mayor proporción de pacientes con proctitis aislada al inicio del tratamiento con etrasimod en comparación con placebo alcanzó la remisión clínica en la semana 12 (46 % frente a 29 %) y en la semana 52 (42 % frente a 14 %).
Inicio temprano de la mejoría sintomática
En la semana2 (primera visita del estudio), una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo alcanzó la remisión sintomática (16% frente a 11%). En la semana4, una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo logró una remisión sintomática completa (11% frente a 4%) definida como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 y una subpuntuación de sangrado rectal de 0.
Evaluación endoscópica e histológica
La normalización de la apariencia endoscópica de la mucosa (remisión endoscópica) se definió como una subpuntuación endoscópica de 0. Una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo alcanzó la remisión endoscópica en la semana 12 (15 % frente a 4 %), en la semana 52 (26 % frente a 6 %), y tanto en la semana 12 como en la 52 (11 % frente a 2 %).
La remisión endoscópica y la puntuación histológica de Geboes <2,0 (que indica ausencia de neutrófilos en las criptas o la lámina propia y ausencia de aumento de eosinófilos, ausencia de destrucción de criptas y ausencia de erosiones, ulceraciones o tejido de granulación) fueron alcanzadas por una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo en la semana12 (11% frente a 2%) y en la semana52 (18% frente a 5%).
Dolor abdominal y urgencia
En la semana12, una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo presentaba ausencia de dolor abdominal (27% frente a 13%) y ausencia de urgencia (19% frente a 7%). En la semana52, una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo presentaba ausencia de dolor abdominal (22% frente a 7%) y ausencia de urgencia (19% frente a 8%).
Cuestionario de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ)
Los pacientes tratados con etrasimod, en comparación con los tratados con placebo, mostraron una mayor mejoría en la puntuación total del IBDQ con respecto al inicio. Los cambios en la puntuación total del IBDQ en la semana12 con respecto al inicio con etrasimod en comparación con placebo fueron de 42,8 y 27,4, respectivamente, y los cambios en la puntuación total del IBDQ en la semana52 con respecto al inicio con etrasimod en comparación con placebo fueron de 55,8 y 38,1, respectivamente.
ELEVATE UC12
En ELEVATE UC 12, se aleatorizó a un total de 354pacientes para recibir etrasimod 2mg o placebo en una proporción de 2:1 administrado por vía oral una vez al día.
Al inicio del estudio, los pacientes incluidos tenían una mediana de mMS de 7, con un 5,6 % de los pacientes con un mMS de 4, un 67 % con un mMS de 5 a 7 (enfermedad activa moderada) y un 27,4 % con un mMS > 7 (enfermedad activa grave). El 8 % de los pacientes incluidos presentaban proctitis aislada. El 33 % de los pacientes habían estado expuestos previamente a fármacos biológicos/inhibidores del JAK; el 18 % de los pacientes habían estado expuestos a más de 1 fármaco biológico/inhibidor del JAK y el 12 % de los pacientes habían estado expuestos previamente a anti-integrinas. Al inicio, el 83 % de los pacientes recibían aminosalicilatos orales y el 28 % corticoesteroides orales.
De los 354pacientes aleatorizados, el 89,5% y el 88,8% de los pacientes completaron la semana12 en el grupo de etrasimod y placebo, respectivamente.
La variable de eficacia primaria fue la proporción de pacientes que alcanzaron la remisión clínica en la semana12. Las variables de eficacia secundarias incluyeron la proporción de pacientes que lograron la mejoría endoscópica, la remisión sintomática, la curación mucosa y la respuesta clínica en la semana12. El análisis principal se realizó en la semana12 en pacientes con enfermedad activa de moderada a grave, definida como mMS de 5 a 9 (ver la tabla3).
Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con etrasimod alcanzó la remisión clínica, la mejoría endoscópica, la remisión sintomática y la curación mucosa en la semana12 en comparación con el placebo (ver la tabla3).
Tabla3: Proporción de pacientes que cumplieron las variables de eficacia en la semana12 en ELEVATE UC12
| Variables de eficacia | Placebo n=112 | Etrasimod 2mg n=222 | Diferencia de tratamiento (IC del 95%)a | ||
| n | % | n | % | ||
| Remisión clínicab | 17 | 15% | 55 | 25% | 10% (1%; 18%)g |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 12/74 | 16% | 41/148 | 28% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 5/38 | 13% | 14/74 | 19% | |
| Mejoría endoscópicac | 21 | 19% | 68 | 31% | 12% (3%; 21%)g |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 14/74 | 19% | 51/148 | 35% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 7/38 | 18% | 17/74 | 23% | |
| Remisión sintomáticad | 33 | 30% | 104 | 47% | 17% (7%; 28%)g |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 23/74 | 31% | 73/148 | 49% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 10/38 | 26% | 31/74 | 42% | |
| Curación mucosae | 10 | 9% | 36 | 16% | 7% (1%; 14%)g |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 8/74 | 11% | 28/148 | 19% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 2/38 | 5% | 8/74 | 11% | |
| Respuesta clínicaf | 46 | 41% | 138 | 62% | 21% (10%; 32%)h |
| Sin exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 32/74 | 43% | 97/148 | 66% | |
| Exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK | 14/38 | 37% | 41/74 | 55% | |
a Diferencia de tratamiento (ajustada por factores de estratificación de exposición previa a fármacos biológicos/inhibidores del JAK, uso de corticoesteroides al inicio y grupo de mMS al inicio).
b La remisión clínica se definió como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 (o 1 con una disminución ≥1 punto con respecto al inicio), una subpuntuación de sangrado rectal de 0 y una subpuntuación endoscópica ≤1 (excluida la friabilidad).
c La mejoría endoscópica se definió como una subpuntuación endoscópica ≤1 (excluida la friabilidad).
d La remisión sintomática se definió como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 (o 1 con una disminución ≥1 punto con respecto al inicio) y una subpuntuación de sangrado rectal de 0.
e La curación mucosa se definió como una subpuntuación endoscópica ≤1 (excluida la friabilidad) con remisión histológica (puntuación del índice de Geboes <2,0, que indica ausencia de neutrófilos en las criptas epiteliales o la lámina propia, ausencia de aumento de eosinófilos y ausencia de destrucción de criptas, erosiones, ulceraciones o tejido de granulación).
f La respuesta clínica se definió como una disminución ≥2puntos y ≥30% con respecto al inicio en el mMS, y una disminución ≥1punto con respecto al inicio en la subpuntuación de sangrado rectal o una subpuntuación absoluta de sangrado rectal ≤1.
g p<0,05.
h p<0,001.
Análisis complementario de un mMS de 4
Los resultados de eficacia en pacientes con un mMS de 4 (incluida una subpuntuación endoscópica ≥ 2 y una subpuntuación de sangrado rectal ≥ 1) fueron coherentes con los del análisis principal.
Proctitis aislada
Una mayor proporción de pacientes con proctitis aislada al inicio del tratamiento con etrasimod en comparación con placebo alcanzó la remisión clínica en la semana 12 (39 % frente a 8 %).
Inicio temprano de la mejoría sintomática
En la semana4, una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo logró la remisión sintomática (28% frente a 16%) y la remisión sintomática completa (12% frente a 4%) definida como una subpuntuación de frecuencia de deposiciones de 0 y una subpuntuación de sangrado rectal de 0.
Evaluación endoscópica e histológica
La normalización del aspecto endoscópico de la mucosa (remisión endoscópica) se definió como una subpuntuación endoscópica de 0. Una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo alcanzó la remisión endoscópica en la semana12 (17% frente a 8%).
La remisión endoscópica y la puntuación histológica de Geboes <2,0 (que indica ausencia de neutrófilos en las criptas o la lámina propia y ausencia de aumento de eosinófilos, ausencia de destrucción de criptas y ausencia de erosiones, ulceraciones o tejido de granulación) fueron alcanzadas por una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo en la semana12 (10% frente a 5%).
Dolor abdominal y urgencia
En la semana12, una mayor proporción de pacientes tratados con etrasimod en comparación con placebo presentaba ausencia de dolor abdominal (32% frente a 18%) y ausencia de urgencia (21% frente a 12%).
Cuestionario de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ)
Los pacientes tratados con etrasimod, en comparación con los tratados con placebo, mostraron una mayor mejoría en la puntuación total del IBDQ con respecto al inicio. Los cambios en la puntuación total del IBDQ en la semana12 desde el inicio con etrasimod en comparación con placebo fueron de 47,5 y 30,2, respectivamente.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con etrasimod en uno o más grupos de la población pediátrica en CU (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Tras la administración oral de una dosis única de etrasimod, la Cmáx y el AUC aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis estudiado (0,1mg a 5mg). Tras la administración de dosis múltiples, la Cmáx media y el AUC aumentaron ligeramente más de manera proporcional a la dosis desde 0,7mg a 2mg. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan a los 7días de la administración de 2mg una vez al día, con una Cmáx media de 113ng/ml y un AUCtau de 2163 h*ng/ml. El coeficiente estimado de acumulación de etrasimod en estado estacionario oscila entre 2 y 3veces. La farmacocinética de etrasimod es similar en sujetos sanos y en sujetos con CU.
Absorción
El tiempo (tmáx) para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) después de la administración oral de las formas farmacéuticas orales de liberación inmediata de etrasimod es de aproximadamente 4horas (intervalo de 2 a 8horas). La absorción de etrasimod es amplia, según la alta permeabilidad y la observación de que se elimina relativamente poco etrasimod inalterado en las heces (11,2% de la dosis radiactiva administrada).
Efectos de los alimentos
La ingesta de alimentos puede provocar un ligero retraso en la absorción (la mediana de la Tmáx aumentó en 2horas). Los alimentos no tienen ningún efecto sobre las medidas de exposición a etrasimod (Cmáx y AUC); por lo tanto, etrasimod se puede administrar sin tener en cuenta las comidas.
Distribución
Etrasimod se distribuye en los tejidos corporales con un volumen de distribución oral medio (Vz/F) de 66l. Etrasimod se une altamente a las proteínas plasmáticas humanas (97,9%), principalmente a la albúmina, y se distribuye principalmente en la fracción plasmática de la sangre total, con una proporción sangre/plasma de 0,7.
Biotransformación
Etrasimod se metaboliza ampliamente a través de CYP2C8 (38%), CYP2C9 (37%) y CYP3A4 (22%), y en menor medida a través de CYP2C19 y CYP2J2. El principal componente circulante en plasma es etrasimod inalterado y los metabolitos principales M3y M6. Etrasimod aporta la mayor parte de la farmacología de S1P (>90%). Etrasimod se metaboliza ampliamente por oxidación, deshidrogenación y conjugación por UGT y sulfotransferasas.
Etrasimod no es un sustrato de los transportadores de gpP, PRCM, OATP1B1/3, OAT1/3 ni OCT1/2. Es poco probable que los medicamentos inhibidores de estos transportadores afecten a la farmacocinética de etrasimod.
Eliminación
Tras la administración oral, el aclaramiento oral aparente en estado estacionario (Cl/F) fue de aproximadamente 1l/h. La semivida media de eliminación plasmática efectiva (t1/2) de etrasimod es de aproximadamente 30horas.
Excreción
Etrasimod se elimina principalmente por vía hepática, con una recuperación del 82% de la dosis radiactiva total en las heces y del 4,89% en la orina. Etrasimod inalterado solo se detectó en las heces, pero no en la orina.
Efecto de etrasimod sobre otros medicamentos
Los estudios in vitro indican que, a la dosis recomendada de 2mg una vez al día, es poco probable que etrasimod muestre un potencial de interacción clínicamente relevante para el CYP o los transportadores de membrana.
Farmacocinética en grupos específicos de pacientes
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal, ya que la Cmáx y el AUC fueron comparables entre aquellos con insuficiencia renal grave y aquellos con función renal normal (ver sección4.2). El grupo de insuficiencia renal grave incluyó a 2 pacientes con eGFR ≤29 ml/min (no en hemodiálisis) y 6 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que recibieron hemodiálisis antes de la administración de etrasimod. No se ha evaluado el impacto de la hemodiálisis realizada después de la administración de etrasimod.
Insuficiencia hepática
Etrasimod está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección4.2). Los parámetros AUC totales de etrasimod son un 13%, 29% y 57% superiores en los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal para la dosis única de 2mg estudiada.
Pacientes de edad avanzada
Los análisis farmacocinéticos poblacionales demostraron que la edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de etrasimod en los pacientes mayores de 65años (n=40 (3,7%) de los pacientes tenían ≥65años). No hay diferencias significativas en la farmacocinética en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes.
Peso corporal
La exposición sistémica de etrasimod 2mg no se ve alterada por las diferencias de peso corporal en un grado clínicamente significativo en pacientes con un peso corporal ≥40kg. En pacientes con un peso corporal inferior a 40kg, se prevé un aumento de la exposición de aproximadamente 1,5veces (ver sección4.2).
Sexo, raza yetnia
El análisis farmacocinético poblacional demostró que el sexo, la raza o la etnia no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de etrasimod.
Población pediátrica
Un análisis de farmacocinética poblacional predijo exposiciones similares a etrasimod en pacientes adultos y adolescentes mayores (de 16 a <18años) con CU.
No se dispone de datos sobre la administración de etrasimod a pacientes pediátricos o adolescentes menores de 16años.
Datos farmacéuticos - VELSIPITY 2 MG
Núcleo del comprimido
Estearato de magnesio (E470b)
Manitol (E421)
Celulosa microcristalina (E460i)
Almidón glicolato de sodio (tipo A)
Recubrimiento del comprimido
Laca de aluminio azul brillante FCF (E133)
Laca de aluminio índigo carmín (E132)
Laca de aluminio tartracina (E102)
Macrogol4000 (E1521)
Poli(alcohol vinílico) (E1203)
Talco (E553b)
Dióxido de titanio (E171)
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) cerrado con tapón de polipropileno, desecante integrado directamente en el tapón. Envase de 30 comprimidos recubiertos con película.
Blíster de aluminio laminado a una película de poliamida orientada (OPA) y capa desecante integrada (HDPE/LDPE), con un soporte de aluminio/LDPE. Envase de 28 o 98comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.