ASPAVELI 1080 MG SOLUCION PARA PERFUSION

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inhibidores del complemento, códigoATC:L04AJ03

Mecanismo de acción

Pegcetacoplán es una molécula simétrica compuesta por dos pentadecapéptidos idénticos unidos con enlaces covalentes a los extremos de una molécula lineal de PEG de 40kDa. Las fracciones peptídicas se unen al complementoC3 y C3b y ejercen una amplia inhibición de la cascada del complemento. La fracción de PEG de 40kDa proporciona una mejor solubilidad y un mayor tiempo de permanencia en el organismo tras la administración del medicamento.

Pegcetacoplán se une a la proteínaC3 del complemento y a su fragmento de activaciónC3b, regulando así la escisión de C3 y la generación de los efectores posteriores de la activación del complemento. En la HPN, la hemólisis extravascular (HEV) se ve facilitada por la opsonización de C3b, mientras que la hemólisis intravascular (HIV) está mediada por el complejo de ataque a la membrana (CAM) posterior. Pegcetacoplán ejerce una amplia regulación de la cascada del complemento actuando de forma proximal al C3b y a la formación del CAM, controlando así los mecanismos que conducen a la HEV y la HIV.

En la C3G y en la IC-MPGN primaria existe un depósito excesivo de productos de degradación de C3 en los glomérulos de los riñones que da lugar a lesión del parénquima renal e insuficiencia en la función renal. Pegcetacoplán actúa sobre efectores proximales de la activación del complemento (C3 y C3b), inhibiendo así la activación iniciada por todas las vías del complemento (alternativa, clásica y de las lectinas). Al inhibir C3, pegcetacoplán actúa directamente sobre la activación inadecuada de C3 y modifica la enfermedad subyacente al reducir el depósito excesivo de productos de degradación de C3 en los glomérulos del riñón. Al actuar sobre C3b, pegcetacoplán también inhibe la actividad de la C3-convertasa de la vía alternativa (VA) a través de un mecanismo de acción adicional en la cascada del complemento. Esto también previene el depósito de productos de degradación de C3 en los glomérulos.

Efectos farmacodinámicos

HPN

En el estudioAPL2‑302, la concentración sérica media de C3 aumentó de 0,94g/l al inicio a 3,83g/l en la Semana16 en el grupo de pegcetacoplán y se mantuvo hasta la Semana48. En el estudio APL2‑308, la concentración sérica media de C3 aumentó de 0,95g/l al inicio a 3,56g/l en la Semana26.

En el estudio APL2‑302, el porcentaje medio de hematíes HPN tipoII+III aumentó del 66,80% al inicio al 93,85% en la Semana16 y se mantuvo hasta la Semana48. En el estudio APL2‑308, el porcentaje medio de hematíes HPN tipoII+III aumentó del 42,4% al inicio al 90,0% en la Semana26.

En el estudio APL2‑302, el porcentaje medio de hematíes HPN tipoII+III con depósito de C3 disminuyó del 17,73% al inicio al 0,20% en la Semana16 y se mantuvo hasta la Semana48. En el estudio APL2‑308, el porcentaje medio de hematíes HPN tipoII+III con depósito de C3 disminuyó del 2,85% al inicio al 0,09% en la Semana26.

C3G y IC-MPGN primaria

En el estudio APL2-C3G-310, la concentración sérica media de C3 aumentó de 0,62g/l al inicio a 3,71g/l en la Semana26 en el grupo de pegcetacoplán y el efecto se mantuvo hasta la Semana52. En el grupo del placebo, las concentraciones de C3 se mantuvieron estables hasta la Semana26 (0,57g/l al inicio; 0,58g/l en la Semana26) y aumentaron al cambiar a pegcetacoplán a 3,59g/l en la Semana52.

La concentración sérica media de sC5b-9 disminuyó de 902,5ng/ml al inicio a 290,2ng/ml en la Semana26 en el grupo de pegcetacoplán y el efecto se mantuvo hasta la Semana52. En el grupo del placebo, las concentraciones de sC5b-9 se mantuvieron estables (768,3ng/ml al inicio; 759,9ng/ml en la Semana26) y disminuyeron con el cambio a pegcetacoplán a 272,9ng/ml en la Semana52.

La desaparición de los depósitos glomerulares de C3 a los 6meses se observó como una tinción de 0 en una mayor proporción de pacientes del grupo de pegcetacoplán (71.4%) frente alos pacientes del grupo placebo (8.8%)

Eficacia clínica y seguridad

HPN

La eficacia y seguridad de pegcetacoplán en los pacientes con HPN fue evaluada en dos estudios de fase3, abiertos, aleatorizados y controlados: en pacientes tratados previamente con inhibidores del complemento en el estudio APL2‑302 y en pacientes no tratados previamente con inhibidores del complemento en el estudio APL2‑308. En ambos estudios, la dosis de pegcetacoplán fue de 1080mg dos veces por semana. En caso necesario, la dosis podía ajustarse a 1080mg cada 3días.

Estudio en pacientes adultos tratados previamente con inhibidores del complemento (APL2‑302)

El APL2‑302 fue un estudio abierto y aleatorizado con un periodo controlado con tratamiento activo de referencia de 16semanas de duración seguido de un periodo abierto (PA) de 32semanas de duración. En este estudio se incluyó a pacientes con HPN que habían sido tratados con una dosis constante de eculizumab durante al menos los 3meses anteriores y con niveles de Hb <10,5g/dl. Los pacientes que reunieron los criterios entraron en un periodo de preinclusión de 4semanas durante el cual recibieron pegcetacoplán 1080mg por vía subcutánea dos veces por semana además de su dosis actual de eculizumab. A continuación, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a recibir 1080mg de pegcetacoplán dos veces por semana o su dosis actual de eculizumab durante el período controlado aleatorizado (PCA) de 16semanas. La aleatorización se estratificó en función del número de transfusiones de concentrados de hematíes (CH) recibidas en los 12meses anteriores al Día–28 (<4; ≥4) y del recuento de plaquetas en el momento del cribado (<100000/mm3; ≥100000/mm3). Los pacientes que completaron el PCA entraron en el PA, durante el que todos los pacientes recibieron pegcetacoplán durante un máximo de 32semanas (los pacientes que recibieron eculizumab durante el PCA entraron en un periodo de preinclusión de 4semanas antes de cambiar a monoterapia con pegcetacoplán).

Las variables primarias y secundarias de eficacia se evaluaron en la Semana16. La variable primaria de la eficacia fue la variación del nivel de Hb desde el inicio hasta la Semana16 (durante el PCA). El estado inicial se definió como el promedio de las mediciones anteriores a la primera dosis de pegcetacoplán (al comienzo del periodo de preinclusión). Las variables secundarias clave de la eficacia fueron la evitación de transfusiones, definida como la proporción de pacientes que no necesitaron una transfusión durante el PCA, y la variación desde el inicio hasta la Semana16 del recuento absoluto de reticulocitos (RAR), el nivel de LDH y la Puntuación de la Escala de Fatiga de la Evaluación Funcional del Tratamiento de Enfermedades Crónicas (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT, por sus siglas en inglés).

Un total de 80pacientes entraron en el periodo de preinclusión. Al final del periodo de preinclusión, se aleatorizaron los 80, 41 a pegcetacoplán y 39 a eculizumab. Los datos demográficos y las características basales de la enfermedad estaban en general bien equilibrados entre los grupos de tratamiento (ver la Tabla2). Un total de 38pacientes en el grupo tratado con pegcetacoplán y de 39pacientes en el grupo del eculizumab completaron el PCA de 16semanas y pasaron al periodo abierto de 32semanas. En total, 12 de los 80(15%)pacientes que recibieron pegcetacoplán se retiraron debido a acontecimientos adversos. De acuerdo con el protocolo, se ajustó la dosis de 15pacientes a 1080mg cada 3días. Se realizó una evaluación del beneficio en 12pacientes y 8 de los 12pacientes demostraron un beneficio derivado del ajuste de la dosis.

Tabla2: Datos demográficos y características iniciales de los pacientes del estudioAPL2‑302

*La puntuación FACIT‑Fatiga se mide en una escala de 0 a 52, donde los valores más altos indican menos fatiga.

Pegcetacoplán fue superior al eculizumab en la variable primaria de la variación de la hemoglobina con respecto al valor inicial (p<0,0001).

Figura1. Variación media ajustada de la hemoglobina (g/dl) desde el inicio hasta la Semana16 en el estudio APL2‑302

Se demostró la no inferioridad en las variables secundarias clave de la evitación de transfusiones y la variación del RAR desde el inicio.

No se cumplió la no inferioridad en la variación de la LDH desde el inicio.

Debido a que las pruebas fueron jerárquicas, no se realizaron pruebas estadísticas formales para la variación de la puntuación FACIT‑Fatiga desde el inicio.

Las medias ajustadas, la diferencia entre los tratamientos, los intervalos de confianza y los análisis estadísticos realizados para las variables secundarias clave se muestran en la Figura2.

Figura2. Análisis de las variables secundarias clave en el estudio APL2‑302

Los resultados fueron consistentes en todos los análisis complementarios de las variables primarias y secundarias clave, incluyendo todos los datos observados, entre ellos los datos posteriores a la transfusión.

La normalización de la hemoglobina (Hb) se alcanzó en el 34% de los pacientes del grupo de pegcetacoplán frente al 0% del grupo del eculizumab en la Semana16. La normalización de la LDH se alcanzó en el 71% de los pacientes del grupo tratado con pegcetacoplán frente al 15% del grupo del eculizumab.

Un total de 77pacientes entraron en el PA de 32semanas de duración, durante el cual todos los pacientes recibieron pegcetacoplán, lo que dio lugar a una exposición total de hasta 48semanas. Los resultados en la Semana48 fueron consistentes en general con los de la Semana16 y respaldan una eficacia sostenida.

Estudio en pacientes adultos no tratados previamente con inhibidores del complemento (APL2‑308)

El APL2‑308 fue un estudio abierto, aleatorizado y controlado en el que se incluyó a pacientes con HPN que no habían recibido tratamiento con ningún inhibidor del complemento en los 3meses anteriores a la inclusión y que tenían niveles de Hb inferiores al límite inferior de la normalidad (LIN). Los pacientes que reunieron los criterios fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 a recibir pegcetacoplán o tratamiento complementario (p.ej., transfusiones, corticosteroides, suplementos como hierro, folato y vitaminaB12), en adelante denominado grupo de control, durante el periodo de tratamiento de 26semanas.

La aleatorización se estratificó en función del número de transfusiones de CH recibidas en los 12meses anteriores al Día–28 (<4; ≥4). En cualquier momento durante el estudio, un paciente asignado al grupo de control que tuviera niveles de Hb ≥2g/dl por debajo del valor inicial o que presentara un episodio tromboembólico asociado a HPN podía, conforme al protocolo, pasar a recibir pegcetacoplán durante el resto del estudio.

Se asignó aleatoriamente a un total de 53pacientes, 35 a pegcetacoplán y 18 al grupo de control. Los datos demográficos y las características basales de la enfermedad estaban en general bien equilibrados entre los grupos de tratamiento. La media de edad era de 42,2años en el grupo de pegcetacoplán y de 49,1años en el grupo de control. El número medio de transfusiones de concentrado de eritrocitos en los 12meses previos a la selección era de 3,9 en el grupo de pegcetacoplán y de 5,1 en el grupo de control. Cinco pacientes de cada grupo (14,3% en el grupo de pegcetacoplán y 27,8% en el grupo de control) tenían antecedentes de anemia aplásica. Otros valores iniciales fueron los siguientes: valores iniciales medios de nivel de Hb (grupo de pegcetacoplán: 9,4g/dl; grupo de control: 8,7g/dl), RAR (grupo de pegcetacoplán: 230,2×109/l; grupo de control: 180,3×109/l), LDH (grupo de pegcetacoplán: 2151,0U/l; grupo de control: 1945,9U/l) y recuento de plaquetas (grupo de pegcetacoplán: 191,4×109/l; grupo de control: 125,5×109/l). Once de los 18pacientes asignados aleatoriamente al grupo de control pasaron a recibir pegcetacoplán debido a que sus niveles de Hb disminuyeron ≥2g/dl por debajo del valor inicial. De los 53pacientes asignados aleatoriamente, 52 (97,8%) recibieron antibioterapia profiláctica conforme a las guías de prescripción locales.

Las variables primarias y secundarias de eficacia se evaluaron en la Semana26. Las variables coprimarias de eficacia fueron la estabilización de la Hb, definida como la evitación de una disminución >1g/dl en la concentración de Hb desde el inicio en ausencia de transfusión, y la variación de la concentración de LDH desde el inicio.

En el grupo tratado con pegcetacoplán, 30 de 35pacientes (85,7%) alcanzaron la estabilización de la Hb en comparación con 0pacientes en el grupo de control. La diferencia ajustada entre el grupo tratado con pegcetacoplán y el grupo de control fue del 73,1% (IC del 95%, 57,2% a 89,0%; p<0,0001).

Las variaciones en la media (EE) de mínimos cuadrados (MC) de la concentración de LDH desde el inicio hasta la Semana26 fueron de –1870U/l en el grupo tratado con pegcetacoplán y de –400U/l en el grupo de control (p<0,0001). La diferencia entre el grupo tratado con pegcetacoplán y el grupo de control fue de –1470 (IC del 95%, –2113 a –827). Las diferencias entre tratamientos entre el grupo tratado con pegcetacoplán y el grupo de control fueron evidentes en la Semana2 y se mantuvieron hasta la Semana26 (Figura3). Las concentraciones de LDH en el grupo de control se mantuvieron elevadas.

Figura3. Media (±EE) de la concentración de LDH (U/L) a lo largo del tiempo en función del grupo de tratamiento en el estudio APL2‑308

Para las variables secundarias clave de la eficacia seleccionadas de respuesta de la hemoglobina en ausencia de transfusiones, variación de la concentración de hemoglobina y variación del RAR, el grupo tratado con pegcetacoplán mostró una diferencia significativa entre tratamientos en comparación con el grupo de control (Tabla3).

Tabla3: Análisis de las variables secundarias clave en el estudio APL2‑308

a La respuesta de la hemoglobina se definió como un aumento ≥1g/dl en la concentración de hemoglobina desde el inicio hasta la semana26.

RAR = recuento absoluto de reticulocitos; IC = intervalo de confianza; MC = mínimos cuadrados; EE=error estándar.

C3G y IC-MPGN primaria

La eficacia y seguridad de pegcetacoplán en los pacientes con C3G o IC-MPGN primaria fueron evaluadas en el estudio de fase3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo APL2-C3G-310, que incluyó a adultos y adolescentes con riñón nativo o con recurrencia de C3G o IC-MPGN primaria postrasplante.

La dosis de pegcetacoplán fue de 1080mg dos veces por semana para los adultos o adolescentes con pesos corporales ≥50kg o una dosis basada en el peso para los adolescentes con pesos corporales <50kg.

Estudio en pacientes adultos y adolescentes con C3G o IC-MPGN primaria (APL2-C3G-310)

El estudio APL2-C3G-310 fue un estudio aleatorizado y doble ciego, con un periodo controlado con placebo de 26semanas, seguido de un PA de 26semanas. En este estudio se incluyó a adolescentes de entre 12 y 17años de edad y a adultos con C3G o IC-MPGN primaria. Se incluyeron pacientes con enfermedad recurrente con riñón nativo o trasplantado que presentaban proteinuria ≥1 g/día y TFGe ≥30 ml/min/1,73 m2. Los pacientes debían encontrarse bajo un régimen de tratamiento estable y optimizado para el tratamiento de la C3G/IC-MPGN primaria (p.ej., inhibidores del SRA, inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo2 [SGLT-2], inmunosupresores, corticosteroides sistémicos a dosis no superiores a 20mg/día de equivalente de prednisona) durante al menos 12semanas antes de la aleatorización.

Los pacientes que reunieron los criterios fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 a recibir pegcetacoplán o placebo por vía subcutánea dos veces por semana durante el PCA de 26semanas. Se aplicaron dos factores de estratificación a la aleatorización: pacientes con recurrencia postrasplante frente a pacientes con enfermedad en riñón nativo, y pacientes con biopsias renales iniciales (obtenidas durante la selección o en las 28semanas previas a la aleatorización) frente a pacientes sin biopsias renales iniciales. Durante el PCA, se redujeron al mínimo los cambios en las pautas de tratamiento iniciales para la C3G/IC-MPGN primaria y solo se realizaron cuando fue necesario para el bienestar del paciente. Los pacientes que completaron el PCA entraron en el PA de 26semanas, en el que todos los participantes recibieron tratamiento con pegcetacoplán dos veces por semana.

Se asignó aleatoriamente a un total de 124pacientes, 63 a pegcetacoplán y 61 al placebo. Los datos demográficos y las características iniciales de la enfermedad estaban por lo general equilibrados entre los dos grupos (ver Tabla4). Un total de 118pacientes completaron el PCA de 26semanas, de los cuales 114pacientes completaron el PA de tratamiento con pegcetacoplán (N=59 de pegcetacoplán a pegcetacoplán; N=55 de placebo a pegcetacoplán).

Tabla4: Datos demográficos y características de la enfermedad iniciales en el estudio APL2‑C3G-310

*En las 12semanas previas a la entrada en el estudio.

C3G = glomerulopatía C3; C3GN = glomerulonefritis C3; EDD = enfermedad por depósitos densos; IC-MPGN= glomerulonefritis membranoproliferativa por inmunocomplejos; OPM = orina de primera hora de la mañana; CPCo = cociente proteínas/creatinina en orina; FGe = filtración glomerular estimada; DT = desviación típica.

Las variables primarias y secundarias clave de eficacia se evaluaron en la Semana26. La variable primaria de eficacia fue la relación logarítmicamente transformada de la CPCo en la orina de primera hora de la mañana (OPM) en la Semana26 en comparación con el valor basal.

Pegcetacoplán fue superior al placebo, con una reducción estadísticamente significativa del 68,1% (IC del 95%: del 57,3% al 76,2%, p<0,0001) en el CPCo con respecto al valor basal en comparación con el placebo después de 26semanas de tratamiento (–67,2% [IC del 95%: del –74,9% al –57,2%] y +2,9% [IC del 95%: del –8,6% al 15,9%] para pegcetacoplán y el placebo, respectivamente). Se observó una eficacia de magnitud similar en los subgrupos independientemente de la edad (adolescentes frente a adultos), del tipo de enfermedad (C3G frente a IC-MPGN primaria), del estado de la enfermedad (enfermedad en riñón nativo frente a recurrencia postrasplante) y del uso concomitante de inmunosupresores/glucocorticoides (sí frente a no). El efecto de pegcetacoplán en el CPCo se mantuvo hasta la Semana52 (–67,2% con respecto al inicio). Los pacientes que cambiaron del placebo a pegcetacoplán en la Semana26 (Figura4) experimentaron una reducción similar (–51,3%) en la Semana52.

Figura4. Media geométrica (IC del 95%) del índice de CPCo en la OPM en comparación con el inicio a lo largo del tiempo por grupo de tratamiento a partir del modelo MMMR en el estudio PL2-C3G-310

Nota: Media geométrica del índice calculado a partir de las medias de MC reexponenciadas.

IC = intervalo de confianza; MC = mínimos cuadrados; OPM = orina de primera hora de la mañana; CPCo=cociente proteínas/creatinina en orina; MMMR = modelo mixto para medidas repetidas.

El tratamiento con pegcetacoplán durante 26semanas demostró una mejoría estadísticamente significativa en la variable secundaria clave relacionada con la reducción de la proteinuria, de manera que un 60,3% de los pacientes tratados con pegcetacoplán alcanzó una reducción ≥50% del CPCo en comparación con el 4,9% en el grupo del placebo, una diferencia del 52,7% (IC del 95%: 29,2‑76,2%; p<0,0001).

El tratamiento con pegcetacoplán durante 26semanas resultó en una mayor proporción de pacientes que alcanzaron una reducción de ≥2 órdenes de magnitud, en una escala de 0 a 3, en la intensidad de la tinción renal de C3 con 26 (74,3%) pacientes tratados con pegcetacoplán frente a 4 (11,8%) que recibieron el placebo y una diferencia del 64,3% (IC del 95%: 41,4‑87,2%, p nominal <0,0001).

El tratamiento con pegcetacoplán durante 26semanas mostró estabilización de la FGe con un cambio con respecto al inicio de –1,497 (2,242) con pegcetacoplán frente a –7,808 (1,919) con el placebo, y una diferencia entre tratamientos de 6,312ml/min/1,73m2 (IC del 95%: 0,501, 12,122, p nominal=0,0333). El efecto del pegcetacoplán en la FGe se mantuvo hasta la Semana52. Los pacientes que cambiaron del placebo a pegcetacoplán en la Semana26 experimentaron una estabilización similar en la Semana52.

Se observó por lo general una eficacia de magnitud similar para la reducción de la proteinuria ≥50%, la desaparición de la tinción de C3 y la estabilización de la FGe en los subgrupos independientemente de la edad (adolescentes frente a adultos), del tipo de enfermedad (C3G frente a IC-MPGN primaria), del estado de la enfermedad (enfermedad en riñón nativo frente a recurrencia postrasplante) y del uso concomitante de inmunosupresores/glucocorticoides (sí frente a no) en la Semana26.

Estudio en adultos con recurrencia de C3G o IC-MPGN primaria postrasplante (APL2-C3G-204)

El estudio APL2-C3G-204 fue un estudio de fase2, abierto y aleatorizado en 13pacientes adultos con recurrencia de C3G (N=10) o IC-MPGN primaria (N=3) postrasplante durante 52semanas.

Durante las primeras 12semanas del estudio, 10pacientes recibieron pegcetacoplán, además del tratamiento habitual, y 3 solo recibieron el tratamiento habitual. Todos los pacientes recibieron pegcetacoplán entre la Semana13 y la Semana52.

La variable primaria de reducción de la intensidad de la tinción de C3 en la biopsia renal en la Semana12 se observó en el 50% de los pacientes tratados con pegcetacoplán (5 de 10pacientes; 4 de ellos alcanzaron una puntuación de tinción de cero) y en el 33,3% de los pacientes del grupo control (1 de 3pacientes; este paciente alcanzó una puntuación de tinción de 1).

En general, los cambios y los porcentajes de cambio con respecto al inicio en la FGe (variable secundaria) fueron pequeños. La media (DT) de la FGe cambió de 50,5ml/min/1,73m2 al inicio a 58,5ml/min/1,73m2 en la Semana52. La mayoría de los pacientes (9 de 13pacientes [69,2%]) en todos los grupos alcanzó la estabilización o una mejoría de la FGe en la Semana52.

Inmunogenicidad

Se utilizaron dos ensayos diferentes para la detección de anticuerpos contra el fármaco (ADA, por sus siglas en inglés) contra los péptidos de pegcetacoplán en los estudios clínicos en HPN y en C3G o en IC-MPGN primaria, respectivamente. El ensayo utilizado para C3G o IC-MPGN primaria era más sensible. Las diferencias en los ensayos impiden realizar comparaciones significativas de la incidencia de ADA en los estudios descritos a continuación.

En los estudios clínicos en HPN, la incidencia de ADA (ADA aparecidos durante el tratamiento o ADA potenciados a partir del nivel preexistente) fue baja y, cuando estuvieron presentes, no tuvieron un impacto apreciable en la farmacocinética/farmacodinámica, la eficacia o el perfil de seguridad de pegcetacoplán. A lo largo de los estudiosAPL2‑302 y APL2‑308, 3 de 126pacientes que habían recibido tratamiento con pegcetacoplán tenían un resultado positivo confirmado para anticuerpos contra los péptidos de pegcetacoplán. Los 3pacientes también dieron positivo a anticuerpos neutralizantes (NAb). La respuesta de los NAb no tuvo un impacto claro sobre la farmacocinética o la eficacia clínica. Dieciocho de los 126pacientes presentaron anticuerpos contra el PEG; 9 fueron ADA aparecidos durante el tratamiento y 9 fueron potenciados por el tratamiento.

En los estudios clínicos en C3G y en IC-MPGN primaria, la incidencia de ADA (ADA aparecidos durante el tratamiento o ADA potenciados a partir del nivel preexistente) en el estudio APL2-C3G-310 fue del 23,6% para los anticuerpos anti-PEG y del 16,3% para los anticuerpos contra los péptidos de pegcetacoplán. Según el análisis farmacocinético y farmacodinámico en la población, los ADA no tuvieron un impacto clínicamente significativo en la eficacia ni en la farmacocinética/farmacodinámica en una población de análisis agrupado. Cinco pacientes también tuvieron un resultado positivo para NAb. La respuesta de NAb no tuvo un efecto aparente en la farmacocinética ni en la eficacia clínica. Veintinueve de 123pacientes presentaron anticuerpos anti‑PEG: 14 aparecieron durante el tratamiento y 15 fueron potenciados por el tratamiento. En pacientes con enfermedad recurrente postrasplante en el estudio APL2-C3G-204, ningún paciente presentó una respuesta positiva de ADA (ADA aparecidos durante el tratamiento o ADA potenciados a partir del nivel preexistente) a los péptidos de pegcetacoplán o al PEG. Durante el periodo controlado con placebo de 26semanas del estudio APL2‑C3G-310, los ADA no tuvieron un efecto detectable en la seguridad del tratamiento con pegcetacoplán.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con este medicamento en uno o más grupos de la población pediátrica en HPN y en C3G o la IC-MPGN primaria, respectivamente (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Pegcetacoplán se administra por perfusión subcutánea y se absorbe gradualmente en la circulación sistémica con una mediana de tmax de 108 a 144horas (4,5 a 6,0días) tras una dosis subcutánea única en voluntarios sanos.

Las concentraciones séricas en estado estacionario tras una dosis de 1080mg dos veces por semana en pacientes con HPN se alcanzaron aproximadamente 4 a 6semanas después de la primera dosis. En pacientes tratados previamente con inhibidores del complemento (estudio APL2‑302), la media geométrica (%CV) de las concentraciones séricas en estado estacionario oscilaron entre 655(18,6%) y 706(15,1%)µg/ml en los pacientes tratados durante 16semanas. Las concentraciones en estado estacionario en los pacientes (n=22) que siguieron recibiendo pegcetacoplán hasta la Semana48 fueron de 623µg/ml (39,7%), lo que indica la existencia de concentraciones terapéuticas sostenibles de pegcetacoplán hasta la Semana48. En pacientes no tratados previamente con inhibidores del complemento (estudio APL2‑308), la media geométrica (%CV) de la concentración sérica en estado estacionario en la Semana26 fue de 744µg/ml (25,5%) con la pauta de administración de dos veces por semana. La biodisponibilidad de una dosis subcutánea de pegcetacoplán se estima que es de un 76% según el análisis farmacocinético poblacional.

Las concentraciones séricas en estado estacionario tras una dosis de 1080mg dos veces por semana en pacientes con C3G o IC-MPGN primaria se alcanzaron aproximadamente de 4 a 8semanas después de la primera dosis y las concentraciones terapéuticas de pegcetacoplán se mantuvieron hasta la Semana52. En los pacientes del estudio APL2-C3G-310, la media (%CV) de las concentraciones séricas en estado estacionario varió entre 715,8 (31,2%) y 765,7 (23,2%)μg/ml hasta la Semana26 y se mantuvo entre 670,1 (30,1%) y 726,6 (30,5%)μg/ml hasta la Semana52.

Distribución

El volumen de distribución medio (%CV) de pegcetacoplán es de aproximadamente 3,98l (32%) en los pacientes con HPN según el análisis farmacocinético poblacional.

La media (%CV) del volumen de distribución central de pegcetacoplán es de aproximadamente 4,31l (32,1%) en pacientes adultos con C3G o IC-MPGN primaria.

Biotransformación

Debido a su estructura de péptido PEGilado, se espera que el metabolismo de pegcetacoplán se lleve a cabo a través de vías catabólicas y se degrade en pequeños péptidos, aminoácidos y PEG. Los resultados de un estudio de radiomarcaje en monos Cynomolgus sugieren que la principal vía de eliminación de la fracción peptídica marcada es la excreción urinaria. Aunque no se ha estudiado la eliminación del PEG, se sabe que se elimina por vía renal.

Pegcetacoplán no mostró ninguna inhibición o inducción de las isoformas enzimáticas CYP estudiadas, como demuestran los resultados de los estudios invitro. Pegcetacoplán no fue sustrato ni inhibidor de los transportadores de captación o expulsión humanos.

Eliminación

Tras la dosificación subcutánea múltiple de pegcetacoplán en pacientes con HPN, la media (%CV) del aclaramiento es de 0,015l/h (30%) y la mediana de la semivida de eliminación efectiva (t1/2) es de 8,6días, según la estimación del análisis farmacocinético poblacional.

La media (CV%) estimada del aclaramiento es de 0,012l/h (43%) en los pacientes adultos con C3G o IC-MPGN primaria. La mediana de la t1/2 terminal es de 10,1días en pacientes adultos con C3G o IC‑MPGN primaria.

Linealidad/No linealidad

La exposición al pegcetacoplán aumenta de forma proporcional a la dosis en el intervalo comprendido entre 45 y 1440mg.

Poblaciones especiales

Efectos de la edad, el peso, el sexo o la raza

No se ha identificado ningún impacto de la edad (12‑81años), de la raza o del sexo sobre la farmacocinética de pegcetacoplán, según los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con HPN, C3G o IC-MPGN primaria.

En comparación con un paciente de referencia de 70kg, se prevé que la concentración media en estado estacionario sea aproximadamente un 20% mayor en los pacientes con un peso corporal de 50kg. Se prevé que los pacientes con HPN con un peso de 40kg tendrán una concentración promedio un 45% más alta. Se dispone de una cantidad mínima de datos sobre el perfil de seguridad de pegcetacoplán en los pacientes con HPN de peso corporal inferior a 50kg.

Pacientes de edad avanzada

Aunque no se han observado diferencias aparentes relacionadas con la edad en estos estudios, el número de pacientes de 65años o más no es suficiente para determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes. Ver sección4.2.

Población pediátrica

Según el análisis farmacocinético poblacional, el peso corporal en los pacientes adolescentes (12‑17años) influye en el aclaramiento y en el volumen de distribución. La pauta posológica para los adolescentes con C3G o IC-MPGN primaria se basa en el peso corporal del paciente. Ver sección4.2. La exposición prevista por el modelo para los adolescentes con C3G o IC-MPGN primaria es adecuadamente concordante con la exposición de referencia en adultos.

Insuficiencia renal

En un estudio de 8pacientes con insuficiencia renal grave, definida como aclaramiento de creatinina (Clcr) inferior a 30ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft‑Gault (4pacientes tenían valores inferiores a 20ml/min), la insuficiencia renal no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de una dosis única de 270mg de pegcetacoplán. Se dispone de una cantidad mínima de datos en pacientes con HPN e insuficiencia renal tratados con la dosis clínica de 1080mg dos veces por semana. Según el análisis farmacocinético poblacional, la FGe no tuvo un efecto clínicamente significativo en la exposición a pegcetacoplán en una población de análisis agrupado. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de pegcetacoplán en pacientes con IRT que requieren diálisis. Ver sección4.2.

Sorbitol (E420)

Ácido acético glacial

Acetato de sodio trihidratado

Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

30meses.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Conservar en la caja original para protegerlo de la luz.

Vial de vidrio de tipoI con un tapón (clorobutilo o bromobutilo) y un sello (aluminio) con una cápsula de cierre desprendible (polipropileno) que contiene 54mg/ml de solución estéril.

Cada envase individual contiene 1vial.

Multienvase que contiene 8viales (8envases de 1vial).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Este medicamento se presenta como solución lista para usar en viales de un solo uso. Dado que la solución no contiene ningún conservante, este medicamento debe perfundirse inmediatamente después de preparar la jeringa.

Este medicamento es una solución acuosa transparente, entre incolora y ligeramente amarillenta. No debe utilizarse si el líquido tiene un aspecto turbio, contiene partículas o es de color amarillo oscuro.

Lleve siempre el vial a temperatura ambiente durante aproximadamente 30minutos antes de su uso.

Retire la cápsula de cierre desprendible protectora del vial para descubrir la parte central del tapón de goma gris del vial. Limpie el tapón con una toallita con alcohol nueva y deje que se seque. No utilizar si falta la cápsula de cierre desprendible protectora o está dañada.

Preparación de la jeringa

Opción1: Si se utiliza un dispositivo de transferencia sin aguja (como un adaptador de vial), siga las instrucciones proporcionadas por el fabricante del mismo.

Opción2: Si la transferencia se realiza con una aguja de transferencia y una jeringa, siga las siguientes instrucciones:

• Acople una aguja de transferencia estéril a una jeringa estéril.
• Tire del émbolo hacia atrás para llenar la jeringa de aire, unos 20ml.
• Asegúrese de que el vial está en posición vertical. No ponga el vial boca abajo.
• Empuje la jeringa llena de aire, con la aguja de transferencia acoplada, a través del centro del tapón del vial.
• La punta de la aguja de transferencia no debe introducirse en la solución para evitar que se formen burbujas.
• Empuje suavemente el aire de la jeringa al interior del vial. Esto inyectará el aire de la jeringa en el vial.
• Invierta el vial.
• Con la punta de la aguja de transferencia introducida en la solución, tire lentamente del émbolo para llenar la jeringa con la dosis prescrita de ASPAVELI.
• Retire la jeringa llena con la aguja de transferencia del vial.
• No vuelva a tapar la aguja de transferencia. Desenrosque la aguja y tírela en el recipiente para objetos punzocortantes.

Administración

Este medicamento solo se debe administrar por vía subcutánea utilizando un sistema de bomba de perfusión de jeringa o un sistema de administración corporal:

• Siga las instrucciones del fabricante del dispositivo para preparar la bomba de perfusión y los tubos.Cuando se usa una bomba de perfusión, las zonas para la perfusión incluyen el abdomen, los muslos, las caderas o los brazos.Rote los lugares de perfusión de una perfusión a la siguiente.Si se usan varios lugares de perfusión,deben estar separados al menos 7,5cm. El tiempo de perfusión es de aproximadamente 30minutos (si se utilizan dos lugares) o de aproximadamente 60minutos (si se utiliza uno solo).

• Siga las instrucciones del fabricante del dispositivo para preparar el sistema de administración corporal. Cuando se usa el sistema de administración corporal, este medicamento se debe administrar en el abdomen. Rote el lugar de perfusión de una perfusión a la siguiente. El tiempo de perfusión varía de un paciente a otro y normalmente oscila entre 30 y 60minutos.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.