HEMGENIX 1x10E13 COPIAS DEL GENOMA/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
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RCP - HEMGENIX 1x10E13
Hemgenix está indicado para el tratamiento de la hemofiliaB grave y moderadamente grave (deficiencia congénita del factorIX) en pacientes adultos sin antecedentes de inhibidores del factorIX.
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y/o de los trastornos hemorrágicos. Este medicamento debe administrarse en un entorno en el que el personal y el equipo estén siempre disponibles para tratar las reacciones relacionadas con la perfusión (ver las secciones4.4 y4.8).
Hemgenix sólo debe ser administrado a pacientes que hayan demostrado ausencia de inhibidores del factorIX.
En caso de dar positivo en inhibidores del factorIX humano se deberá realizar otra prueba en un plazo de aproximadamente 2semanas. Si tanto el resultado de la prueba inicial como el de la segunda prueba son positivos, el paciente no debe recibir Hemgenix.
Además, antes de la administración de Hemgenix se deben realizar pruebas basales de la salud hepática y evaluación del nivel de anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes (ver sección4.4).
Posología
La dosis recomendada de Hemgenix es una dosis única de 2x1013cg/kg de peso corporal correspondiente a 2ml/kg de peso corporal, administrada mediante perfusión intravenosa tras su dilución con una solución para inyección de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio (ver sección4.2 más adelante y sección6.6).
Hemgenix solo se puede administrar una vez.
Interrupción de la profilaxis con factorIX humano exógeno
El inicio del efecto del tratamiento con etranacogén dezaparvovec puede producirse varias semanas después de la administración (ver sección5.1). Por tanto, puede que se necesite apoyo hemostático con factorIX humano exógeno durante las primeras semanas posteriores a la perfusión de etranacogén dezaparvovec para proporcionar una cobertura suficiente de factorIX durante los primeros días postratamiento. Se recomienda monitorizar la actividad del factorIX (p.ej., semanalmente durante 3meses) después de la administración para realizar un seguimiento de la respuesta del paciente al tratamiento con etranacogén dezaparvovec.
Al utilizar un ensayo de coagulación de una etapa basado en el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) in vitro para determinar la actividad del factorIX en las muestras de sangre de los pacientes, los resultados de la actividad del factorIX plasmático pueden verse afectados por el tipo de reactivo de TTPa y el estándar de referencia utilizados en el ensayo. Esto es especialmente importante de considerar cuando se cambia el laboratorio o los reactivos que se utilizan en el ensayo (ver sección4.4). Por tanto, se recomienda utilizar el mismo ensayo y los mismos reactivos para monitorizar la actividad del factorIX a lo largo del tiempo.
En caso de que no se alcancen los niveles aumentados de actividad del factorIX plasmático, éstos disminuyan, o no se controle la hemorragia o ésta vuelva a producirse, se recomienda realizar una prueba después de la administración para detectar la presencia de inhibidores del factorIX junto con la prueba de actividad del factorIX.
Poblaciones especiales
Población de edad avanzada
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Se dispone de datos limitados en pacientes de 65años de edad o más (ver sección5.1).
Insuficiencia renal
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con algún nivel de insuficiencia renal.
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de etranacogén dezaparvovec en pacientes con insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con trastornos hepáticos (ver las secciones4.3 y 5.2).
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de etranacogén dezaparvovec en pacientes con insuficiencia hepática grave. Etranacogén dezaparvovec está contraindicado en pacientes con infecciones hepáticas agudas o infecciones hepáticas crónicas no controladas, o en pacientes con fibrosis hepática avanzada, o cirrosis (ver sección 4.3). No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con otros trastornos hepáticos significativos (ver las secciones4.4 y5.2).
Paciente con VIH
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes seropositivos. Se dispone de datos limitados en pacientes con infección por VIH controlada.
Población pediátrica
No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de etranacogén dezaparvovec en niños de 0 a 18años de edad. No se dispone de datos.
Forma de administración
Hemgenix se administra mediante una perfusión intravenosa de dosis única después de diluir la dosis requerida con una solución para perfusión de 9mg/ml(0,9%) de cloruro de sodio. Etranacogén dezaparvovec no se debe administrar como pulso o bolo intravenoso.
Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.
Velocidad de perfusión
El producto diluido se debe administrar a una velocidad de perfusión constante de 500ml/hora (8ml/min).
- En caso de que se produzca una reacción a la perfusión durante la administración, la velocidad de perfusión se debe reducir o detener para garantizar la tolerabilidad del paciente. Si se interrumpe la perfusión, puede reanudarse a un ritmo más lento cuando se resuelva la reacción a la perfusión (ver sección4.4).
- Si es necesario reducir la velocidad de perfusión, o detener y reiniciar la perfusión, la solución de etranacogén dezaparvovec debe profundirse en las 24horas posteriores a la preparación de la dosis (ver sección6.3).
Para obtener instrucciones detalladas sobre la preparación, la manipulación, las medidas a tomar en caso de exposición accidental y la eliminación de Hemgenix, ver la sección6.6.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Infecciones activas, crónicas no controladas o agudas (ver sección4.4).
- Pacientes con fibrosis hepática avanzada conocida, o cirrosis (ver sección4.4).
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Inicio del tratamiento con Hemgenix
Pacientes con anticuerpos preexistentes frente a la cápside del vector AAV5
Antes del tratamiento con Hemgenix se debe evaluar a los pacientes para determinar el nivel de anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes.
La preexistencia de anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 por encima de un título de 1:898, basado en el ensayo de anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 con rango de medición extendido (equivalente a un título de 1:678 basado en el ensayo del estudio clínico anterior), puede impedir la expresión del transgén en los niveles terapéuticos deseados y, por tanto, reducir la eficacia del tratamiento con Hemgenix (ver sección 5.1).
Existen datos limitados en pacientes con anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 por encima de 1: 898 (equivalente a un título de 1:678 basado en la prueba del estudio clínico). En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec, en 1paciente con un nivel de anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes de 1:3212, (probado usando el ensayo del estudio clínico, equivalente a un título de 1:4417 basado en el ensayo de anticuerpos anti-AAV5 neutralizantes con rango de medición extendido), no se observó la expresión del factorIX y fue necesario reiniciar la profilaxis con factorIX exógeno (ver sección5.1).
En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec, en el subgrupo de pacientes con anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes detectables hasta un título de 1:678 (probado usando el ensayo del estudio clínico, equivalente a un título de 1:898 basado en el ensayo de anticuerpos anti-AAV5 neutralizantes con rango de medición extendido), los niveles medios de actividad del factorIX se encontraban dentro del mismo rango, pero eran numéricamente más bajos que los del subgrupo de pacientes sin anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes detectables. No obstante, ambos grupos de pacientes, con y sin anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes detectables, demostraron una mejor protección hemostática que con la profilaxis estándar con factorIX tras la administración de etranacogén dezaparvovec (ver sección5.1).
Función hepática basal
Antes del tratamiento con Hemgenix deben evaluarse las transaminasas hepáticas del paciente y realizarse una ecografía y una elastografía hepáticas, junto con pruebas de laboratorio para evaluar la hepatitis B y C activas. Esto incluye:
- Pruebas enzimáticas (alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP) y bilirrubina total). Deben obtenerse los resultados de las pruebas de ALT como muy tarde en los 3 meses anteriores al tratamiento, y repetirse las pruebas de ALT al menos una vez antes de la administración de Hemgenix para establecer el valor basal de ALT del paciente.
- Ecografía hepática y elastografía obtenidas, a más tardar, 6 meses antes de la administración de Hemgenix.
En caso de anomalías hepáticas radiológicas y/o elevaciones sostenidas de las enzimas hepáticas, se recomienda considerar una consulta con un hepatólogo para evaluar la elegibilidad para la administración de Hemgenix (ver información sobre la función hepática y la monitorización del Factor IX más adelante).
En pacientes con hepatitis B o C activa, el tratamiento con etranacogén dezaparvovec debe posponerse hasta que la infección ya no esté activa (ver sección 4.3).
Reacciones relacionadas con la perfusión - Durante o poco después de la perfusión de Hemgenix
Es posible que se produzcan reacciones relacionadas con la perfusión, incluyendo reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia (ver sección 4.8). Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones a la perfusión durante todo el periodo de perfusión y, al menos, durante 3 horas después de finalizar la perfusión.
La velocidad de perfusión recomendada en la sección 4.2 debe respetarse estrictamente para asegurar la tolerabilidad del paciente.
La sospecha de una reacción a la perfusión requiere la ralentización o interrupción de la perfusión (ver sección 4.2). Según el criterio clínico, puede considerarse el tratamiento con, por ejemplo, un corticosteroide o un antihistamínico para el manejo de una reacción a la perfusión.
Monitorización después del tratamiento con Hemgenix
Hepatotoxicidad
La administración intravenosa de un vector AAV dirigido al hígado puede provocar elevaciones de las transaminasas hepáticas (transaminitis). Se supone que la transaminitis se debe a una lesión inmunomediada de los hepatocitos transducidos y puede reducir la eficacia terapéutica de la terapia génica.
En estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec se observaron elevaciones transitorias, asintomáticas y predominantemente leves de las transaminasas hepáticas, con mayor frecuencia en los 3 primeros meses tras la administración de etranacogén dezaparvovec. Estas elevaciones de las transaminasas se resolvieron de forma espontánea o con la administración de corticosteroides (ver sección4.8).
Para mitigar el riesgo de hepatotoxicidad potencial se deben evaluar las transaminasas hepáticas del paciente y realizar una ecografía y una elastografía hepáticas antes del tratamiento (ver sección4.2). Después de la administración de Hemgenix los niveles de transaminasas se deben monitorizar estrechamente; por ejemplo, una vez por semana durante al menos 3meses. En caso de que la ALT aumente por encima del límite superior de la normalidad o duplique los niveles basales del paciente, se debe considerar la posibilidad de administrar una tanda de corticosteroides con reducción gradual de la dosis, además de analizar la actividad del factorIX humano (ver sección4.4 "Monitorización de la función hepática y del factorIX"). Se recomienda monitorizar las transaminasas en todos los pacientes que hayan desarrollado elevaciones de las enzimas hepáticas de forma regular hasta que las enzimas hepáticas recuperen los valores basales.
No se ha estudiado la seguridad de etranacogén dezaparvovec en pacientes con insuficiencia hepática grave, incluyendo cirrosis, fibrosis hepática grave (p.ej., sugestiva de o igual a enfermedad en estadio3 de METAVIR [Meta-analysis of Histological Data in Viral Hepatitis] o bien una puntuación ≥9kPa en la elastografía hepática [FibroScan]), o hepatitis B y C no controladas (ver las secciones4.3 y 5.2).
Ensayos del factorIX
Los resultados de las pruebas de actividad del factorIX son más bajos si se miden con el ensayo de sustratos cromogénicos (CSA) en comparación con el ensayo de coagulación de una etapa (OSA).
En los estudios clínicos, la actividad del factorIX posterior a la administración medida con CSA dio valores más bajos con una relación media de la actividad del factorIX entre CSA y OSA que osciló entre0,408 y 0,547 (ver sección5.1).
Monitorización de la función hepática y del factorIX
En los primeros 3meses siguientes a la administración de Hemgenix el objetivo de la monitorización hepática y del factorIX consiste en detectar aumentos de ALT, que pueden ir acompañados de una disminución de la actividad del factorIX y pueden indicar la necesidad de iniciar tratamiento con corticosteroides (ver las secciones4.2 y 4.8). Después de los primeros 3meses de administración, la monitorización hepática y del factorIX pretende evaluar de forma rutinaria la salud hepática y el riesgo de hemorragia, respectivamente.
Antes de administrar Hemgenix se debe realizar una evaluación basal de la salud hepática (que incluya pruebas de la función hepática en un plazo de 3meses y una evaluación reciente de la fibrosis mediante modalidades de diagnóstico por imagen, tales como la elastografía ecográfica, o evaluaciones analíticas, en un plazo de 6meses). Se debe considerar la posibilidad de realizar, al menos, dos mediciones de ALT antes de la administración, o bien utilizar una media de las mediciones de ALT anteriores (por ejemplo, en un plazo de 4meses) para establecer la ALT basal del paciente. Se recomienda evaluar la función hepática desde un enfoque multidisciplinario con la colaboración de un hepatólogo para ajustar mejor la monitorización a la condición individual de cada paciente.
Se recomienda (en la medida de lo posible) utilizar el mismo laboratorio para llevar a cabo las pruebas hepáticas en el momento basal y durante la monitorización a lo largo del tiempo, en particular durante el período de toma de decisiones sobre el tratamiento con corticosteroides, a fin de minimizar el impacto de la variabilidad entre los laboratorios.
Tras la administración se deben monitorizar los niveles de actividad de la ALT y del factorIX del paciente tal como se indica en la tabla1. Para facilitar la interpretación de los resultados de la ALT, la monitorización de la ALT debe ir acompañada de una monitorización de la AST y de la creatina fosfocinasa (CPK) a fin de descartar causas alternativas de elevaciones de la ALT (por ejemplo, medicamentos, o agentes potencialmente hepatotóxicos, consumo de alcohol o ejercicio extenuante). En función de las elevaciones de la ALT del paciente, puede que esté indicado el tratamiento con corticosteroides (ver "Régimen de corticosteroides"). Se recomienda realizar una monitorización semanal y, si está clínicamente indicado, durante la reducción gradual de los corticosteroides.
Los médicos responsables del tratamiento deben garantizar que los pacientes están disponibles para someterse a una monitorización frecuente de los parámetros analíticos hepáticos y de la actividad del factorIX después de la administración.
Tabla1. Monitorización de la función hepática y de la actividad del factorIX
| Mediciones | Plazo | Frecuencia de monitorizacióna | |
| Antes de la administración | Pruebas de la función hepática | En los 3meses previos a la perfusión | Medición basal |
| Evaluación reciente de la fibrosis | En los 6meses previos a la perfusión | ||
| Después de la administración | ALTb y actividad del factorIX | Primeros 3meses | Cada semana |
| Meses 4 a 12 (año1) | Cada 3meses | ||
| Año 2 | Cada 6meses en pacientes con niveles de actividad del factorIX >5UI/dl (ver "Ensayos del factorIX") Se debe considerar realizar una monitorización más frecuente en los pacientes con niveles de actividad del factorIX ≤5UI/dl y tener en cuenta la estabilidad de los niveles del factorIX y la evidencia de hemorragias. | ||
| Después del año2 | Cada 12meses en pacientes con niveles de actividad del factorIX >5UI/dl (ver "Ensayos del factorIX") Se debe considerar realizar una monitorización más frecuente en los pacientes con niveles de actividad del factorIX ≤5UI/dl y tener en cuenta la estabilidad de los niveles del factorIX y la evidencia de hemorragias. |
aSe recomienda realizar una monitorización semanal o, si está clínicamente indicado, durante la reducción gradual de los corticosteroides. El ajuste de la frecuencia de monitorización también puede estar indicado en función de la situación individual.
bLa monitorización de la ALT debe ir acompañada de la monitorización de la AST y de la CPK, a fin de descartar causas alternativas de las elevaciones de la ALT (por ejemplo, medicamentos o agentes potencialmente hepatotóxicos, consumo de alcohol o ejercicio extenuante).
Si un paciente vuelve a utilizar de forma profiláctica concentrados de factorIX/agentes hemostáticos para el control hemostático, se debe considerar la posibilidad de seguir la monitorización y el tratamiento de conformidad con las instrucciones de dichos agentes. La revisión médica anual debería incluir pruebas de la función hepática.
Régimen de corticosteroides
Tras la administración de etranacogén dezaparvovec se producirá una respuesta inmunitaria a la proteína de la cápside del AAV5. En algunos casos puede que se produzca una elevación de las transaminasas hepáticas (transaminitis) (ver arriba y sección4.8). En caso de que los niveles de ALT se eleven por encima del límite superior de la normalidad o se duplique el valor basal del paciente en los primeros 3meses siguientes a la administración, se debe considerar la posibilidad de administrar un tratamiento con corticosteroides para amortiguar la respuesta inmunitaria, por ejemplo, empezando con 60mg/día de prednisolona o prednisona (ver tabla2).
Además, se recomienda evaluar las posibles causas alternativas de la elevación de la ALT incluyendo la administración de medicamentos, o agentes potencialmente hepatotóxicos, el consumo de alcohol o el ejercicio extenuante. Se debe considerar la posibilidad de volver a analizar los niveles de ALT en un plazo de 24 a 48horas y, si está clínicamente indicado, realizar pruebas adicionales para excluir etiologías alternativas.
Tabla2. Tratamiento recomendado con prednisolona como respuesta a las elevaciones de la ALT
| Plazo | Dosis de prednisolona oral (mg/día)* |
| Semana1 | 60 |
| Semana2 | 40 |
| Semana3 | 30 |
| Semana4 | 30 |
| Dosis de mantenimiento hasta que el nivel de ALT vuelva al nivel basal | 20 |
| Reducción gradual de la dosis una vez alcanzado el nivel basal | Reducir la dosis diaria en 5mg/semana |
*También se pueden utilizar medicamentos equivalentes a prednisolona. También se puede considerar la posibilidad de administrar un régimen inmunosupresor combinado o el uso de otro tratamiento inmunosupresor, en caso de que el tratamiento con prednisolona fracase o esté contraindicado (ver sección 4.5). Además, se recomienda establecer una consulta multidisciplinaria en la que participe un hepatólogo para ajustar mejor la alternativa a los corticosteroides y la monitorización a la condición individual de cada paciente.
Riesgo de acontecimientos tromboembólicos
Los pacientes con hemofiliaB presentan, en comparación con la población general, un potencial reducido de acontecimientos tromboembólicos (p.ej. tromboembolismo pulmonar o trombosis venosa profunda) debido a una deficiencia congénita en la cascada de la coagulación. Aliviar los síntomas de la hemofiliaB mediante el restablecimiento de la actividad del factorIX puede exponer a los pacientes al riesgo potencial de tromboembolismo, tal como se observa en la población general no hemofílica.
En los pacientes con hemofiliaB con factores de riesgo preexistentes de acontecimientos tromboembólicos, como antecedentes de enfermedades cardiovasculares, o cardiometabólicas, arteriosclerosis, hipertensión, diabetes y edad avanzada, el riesgo potencial de trombogenicidad puede ser mayor.
En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec no se notificaron acontecimientos tromboembólicos relacionados con el tratamiento (ver sección5.1). Además, no se observaron niveles suprafisiológicos de actividad del factorIX.
Medidas anticonceptivas en relación con la diseminación de ADN del transgén por el semen
Se debe informar a los pacientes varones de la necesidad de que utilicen medidas anticonceptivas tanto para ellos como para sus parejas femeninas en edad fértil (ver sección4.6).
Donación de sangre, órganos, tejidos y células
Los pacientes tratados con Hemgenix no deben donar sangre, órganos, tejidos ni células para trasplantes. Esta información se facilita en la tarjeta de información para el paciente que se debe entregar al paciente después del tratamiento.
Pacientes inmunodeprimidos
En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec no se enrolaron pacientes inmunodeprimidos, incluidos los que se sometieron a tratamiento inmunosupresor en los 30días anteriores a la perfusión de etranacogén dezaparvovec. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de este medicamento en estos pacientes. El uso en pacientes inmunodeprimidos se basa en el criterio del profesional sanitario, teniendo en cuenta el estado de salud general del paciente y el posible uso de corticosteroides tras el tratamiento con etranacogén dezaparvovec.
Pacientes seropositivos
Se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con infección por VIH controlada y tratados con etranacogén dezaparvovec (ver las secciones4.2 y 5.1).
En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec no se estableció la seguridad y eficacia en pacientes con infección por VIH no controlada con tratamiento antirretroviral, según los recuentos de CD4+ ≤200/μl (ver sección4.3).
Pacientes con infecciones crónicas activas o no controladas
No se dispone de experiencia clínica con la administración de etranacogén dezaparvovec en pacientes con infecciones agudas (como infecciones respiratorias agudas o hepatitis aguda) o infecciones crónicas no controladas (como la hepatitisB o la hepatitis C crónica activa). Es posible que estas infecciones agudas o no controladas afecten a la respuesta a Hemgenix y reduzcan su eficacia y/o causen reacciones adversas. En pacientes con este tipo de infecciones el tratamiento con Hemgenix está contraindicado (ver sección4.3).
Si hay signos o síntomas de infecciones agudas o crónicas activas no controladas, el tratamiento con Hemgenix se debe posponer hasta que la infección se haya resuelto o esté controlada.
Pacientes con inhibidores del factorIX y monitorización del desarrollo de inhibidores del factorIX
No se tiene experiencia clínica con la administración de etranacogén dezaparvovec en pacientes que presentan o han presentado inhibidores del factorIX. Se desconoce si dichos inhibidores del factorIX preexistentes pueden afectar a la seguridad o la eficacia de Hemgenix y en qué medida. En pacientes con antecedentes de inhibidores del factorIX el tratamiento con Hemgenix no está indicado (ver sección4.1).
En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec los pacientes no presentaban inhibidores del factorIX detectables en el momento basal, y no se observó la formación de inhibidores de etranacogén dezaparvovec después del tratamiento (ver sección5.1).
Los pacientes se deben monitorizar mediante observaciones clínicas y pruebas analíticas adecuadas para detectar el desarrollo de inhibidores del factorIX tras la administración de Hemgenix.
Uso de concentrados de factorIX o agentes hemostáticos después del tratamiento con etranacogén dezaparvovec
Tras la administración de etranacogén dezaparvovec:
- Se pueden utilizar concentrados de factorIX/agentes hemostáticos en caso de procedimientos invasivos, cirugía, traumatismos, o hemorragias, de conformidad con las guías de tratamiento actuales para el tratamiento de la hemofilia y en función de los niveles actuales de actividad del factorIX del paciente.
- Si los niveles de actividad del factorIX del paciente son sistemáticamente inferiores a 5UI/dl y el paciente ha experimentado episodios recurrentes de hemorragias espontáneas, los médicos deben considerar la posibilidad de utilizar concentrados de factorIX para minimizar dichos episodios, de acuerdo con las guías actuales de tratamiento para el tratamiento de la hemofilia. Las articulaciones diana se deben tratar de acuerdo con las guías de tratamiento pertinentes.
Tratamiento repetido e impacto en otros tratamientos mediados por AAV
Todavía no se sabe si el tratamiento con Hemgenix se puede repetir o en qué condiciones, y hasta qué punto los anticuerpos endógenos de reacción cruzada desarrollados podrían interactuar con las cápsides de los vectores AAV utilizados por otras terapias génicas, lo que podría afectar a la eficacia de su tratamiento (ver sección4.4 más arriba).
Riesgo de neoplasia maligna como resultado de la integración del vector
El análisis del lugar de integración se realizó en muestras de hígado de un paciente tratado con Hemgenix en estudios clínicos. Las muestras se recogieron un año después de la dosis. En todas las muestras se observó la integración del vector en el ADN genómico humano.
Hasta la fecha se desconoce la importancia clínica de los acontecimientos de integración individuales, pero se reconoce que la integración individual en el genoma humano podría contribuir al desarrollo de una neoplasia maligna.
En los estudios clínicos no se identificaron neoplasias malignas en relación con el tratamiento con etranacogén dezaparvovec (ver las secciones5.1 y 5.3). En el caso de que se produzca una neoplasia maligna, el profesional sanitario responsable del tratamiento deberá ponerse en contacto con el titular de la autorización de comercialización para obtener instrucciones sobre la recogida de muestras del paciente para la evaluación de la posible integración del vector y el análisis del lugar de integración.
Se recomienda que los pacientes con factores de riesgo preexistentes de carcinoma hepatocelular (como fibrosis hepática, hepatitis C o B o enfermedad del hígado graso no alcohólico) se sometan a revisiones periódicas mediante ecografía hepática y se monitoricen regularmente para detectar elevaciones de la alfafetoproteína (AFP) (p.ej., cada año) durante al menos 5años después de la administración de Hemgenix (ver también sección4.3).
Seguimiento a largo plazo
Se espera que se incluyan pacientes en un estudio de seguimiento de pacientes con hemofilia durante 15años para corroborar la seguridad y la eficacia a largo plazo de la terapia génica con Hemgenix.
Contenido de sodio y potasio
Este medicamento contiene 35,2mg de sodio por vial equivalente al 1,8% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.
Este medicamento contiene menos de 1mmol (39mg) de potasio por vial; esto es, esencialmente “exento de potasio”.
Antes de administrar etranacogén dezaparvovec se deben revisar los medicamentos que el paciente esté recibiendo para determinar si se deben modificar para evitar las interacciones previstas descritas en esta sección.
Se debe controlar la medicación concomitante de los pacientes tras la administración de etranacogén dezaparvovec, especialmente durante el primer año, y se debe evaluar la necesidad de cambiar los medicamentos concomitantes en función del estado de salud y el riesgo hepático del paciente. Cuando se inicia una nueva medicación, se recomienda vigilar de cerca los niveles de actividad del factorIX y de ALT (p.ej., cada semana o cada 2semanas durante el primer mes) para evaluar los posibles efectos sobre ambos niveles.
No se han realizado estudios de interacciones in vivo.
Medicamentos o sustancias hepatotóxicas
La experiencia con el uso de este medicamento en pacientes que reciben medicamentos hepatotóxicos o que utilizan sustancias hepatotóxicas es limitada. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de etranacogén dezaparvovec en estas circunstancias (ver sección4.4).
Antes de administrar etranacogén dezaparvovec a pacientes que reciben medicamentos potencialmente hepatotóxicos o que utilizan otros agentes hepatotóxicos (incluyendo alcohol, medicamentos de plantas medicinales potencialmente hepatotóxicos y suplementos nutricionales), y a la hora de decidir sobre la aceptabilidad de dichos agentes después del tratamiento con etranacogén dezaparvovec, los médicos deben tener en cuenta que estos pueden reducir la eficacia de etranacogén dezaparvovec y aumentar el riesgo de reacciones hepáticas más graves, especialmente durante el primer año tras la administración de etranacogén dezaparvovec (ver sección4.4).
Interacciones con agentes que pueden reducir o aumentar las concentraciones plasmáticas de corticosteroides
Los agentes que pueden reducir o aumentar la concentración plasmática de corticosteroides (p.ej., agentes que inducen o inhiben el citocromo P4503A4) pueden disminuir la eficacia del régimen de corticosteroides o aumentar sus efectos adversos (ver sección4.4).
Vacunaciones
Antes de perfundir etranacogén dezaparvovec asegúrese de que las vacunas del paciente están al día. Puede que sea necesario ajustar el calendario de vacunación del paciente para adaptarlo a la terapia inmunomoduladora concomitante (ver sección4.4). No se deben administrar vacunas con microorganismos vivos a los pacientes mientras estén recibiendo terapia inmunomoduladora.
Mujeres en edad fértil
No se han realizado estudios específicos de fertilidad/embriofetales en animales para corroborar si el uso en mujeres en edad fértil y durante el embarazo podría ser perjudicial para el feto (riesgo teórico de integración del vector vírico en las células fetales por transmisión vertical).
No se dispone de datos suficientes para recomendar una duración específica de las medidas anticonceptivas en mujeres en edad fértil. Por tanto, no se recomienda utilizar Hemgenix en mujeres en edad fértil.
Anticoncepción después de la administración en varones
En estudios clínicos, tras la administración de etranacogén dezaparvovec, el ADN del transgén se detectó temporalmente en el semen (ver sección5.2).
Durante los 12meses siguientes a la administración de etranacogén dezaparvovec los pacientes tratados con potencial reproductivo y sus parejas femeninas en edad fértil deben evitar o posponer el embarazo utilizando métodos anticonceptivos de barrera.
Los varones tratados con Hemgenix no deben donar semen para minimizar el riesgo potencial de transmisión de la línea germinal paterna (ver sección4.4).
Embarazo
No se dispone de experiencia sobre el uso de este medicamento durante el embarazo. No se han realizado estudios de reproducción animal con Hemgenix. Se desconoce si este medicamento puede provocar daños fetales cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar a su capacidad reproductora. Hemgenix no se debe utilizar durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si etranacogén dezaparvovec se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Hemgenix no se debe utilizar durante la lactancia.
Fertilidad
Se han evaluado los efectos sobre la fertilidad masculina en estudios con ratones. No se observó ningún efecto adverso sobre la fertilidad (ver sección5.3).
La influencia de la perfusión de etranacogén dezaparvovec sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Debido a las posibles reacciones adversas, tales como mareos temporales, fatiga y cefalea, que se han producido poco después de la administración de etranacogén dezaparvovec, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución al conducir y manejar máquinas hasta que estén seguros de que este medicamento no les afecta negativamente (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec fueron dolores de cabeza (muy frecuentes; 31,6% de los pacientes), elevaciones de la ALT (muy frecuentes; 22,8% de los pacientes), elevaciones de la ALT (muy frecuentes; 17,5% de los pacientes, y síndrome seudogripal (muy frecuente; 14% de los pacientes)
Tabla de reacciones adversas
La seguridad de etranacogén dezaparvovec se evaluó en estudios clínicos en los que participaron 57 pacientes adultos, que recibieron una dosis intravenosa única de etranacogén dezaparvovec y fueron objeto de seguimiento durante un periodo de 5 años (ver sección 5.1).
La tabla3 muestra un resumen de los RAM de los ensayos clínicos con etranacogén dezaparvovec. Las RAM se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la frecuencia. Las RAM se clasifican siguiendo la convención siguiente para las categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia.
Tabla3. Reacciones adversas al medicamento observadas en estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC) | RAM (término preferente) | Frecuencia por paciente |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Muy frecuente |
| Mareos | Frecuente | |
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas | Frecuente |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Síndrome seudogripal | Muy frecuente |
| Fatiga, malestar | Frecuente | |
| Exploraciones complementarias | Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la proteínaC reactiva | Muy frecuente |
| Aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, aumento de la bilirrubina en sangre | Frecuente | |
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | Reacción relacionada con la perfusión (hipersensibilidad, reacción en el lugar de la perfusión, mareos, prurito ocular, rubor, dolor en la parte superior del abdomen, urticaria, malestar torácico, pirexia) | Muy frecuente* |
*La frecuencia depende del conjunto de reacciones relacionadas con la perfusión de un concepto médico similar. Se produjeron reacciones individuales a la perfusión en 1 o 2sujetos con una frecuencia común (incidencia del 1,8 al 3,5%) en las 24 horas posteriores a la dosis.
Anomalías hepáticas de laboratorio
En la Tabla 4 se describen las anomalías hepáticas encontradas en el laboratorio tras la administración de Hemgenix. Los aumentos de ALT se caracterizan aún más, ya que pueden ir acompañados de una disminución de la actividad del factor IX y pueden indicar la necesidad de iniciar el tratamiento con corticosteroides (ver sección 4.4).
Tabla 4. Anomalías hepáticas de laboratorio en pacientes a los que se les administró 2 x 1013 gc/kg de peso corporal de etranacogén dezaparvovec en estudios clínicos
| Aumento de parámetros de laboratorioa | Número de pacientes (%) N=57f |
| ALT aumentos >LSNb | 23 (40,4%) |
| >LSN–3,0xLSNc | 21 (36.8%) |
| >3,0–5,0xLSNd | 1 (1,8%) |
| >5,0–20,0xLSNe | 1 (1,8%) |
| AST aumentos >LSNb | 24 (42,1%) |
| >LSN–3,0xLSNc | 18 (35,1%) |
| >3,0–5,0 x LSNd | 4 (7,0%) |
| Bilirrubina aumentos >LSNb | 14 (24,6%) |
| >LSN–1,5xLSNc | 14 (24,6%) |
Abreviaturas: LSN = límite superior de la normalidad; CTCAE = Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos
aNo todos los pacientes con anomalías de laboratorio >LSN alcanzaron el Grado 1 de CTCAE debido a niveles basales elevados
aSe presentan los grados de valores CTCAE más altos después de la dosis
bCTCAE Grado 1
cCTCAE Grado 2
dCTCAE Grado 3
fLos datos sobre acontecimientos adversos se obtienen de pacientes a los que se ha realizado un seguimiento de hasta dos años después de la administración de la dosis.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Reacciones relacionadas con la perfusión
En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec, se han observado reacciones relacionadas con la perfusión de gravedad leve a moderada en 7(12,3%)de los 57sujetos. La perfusión se interrumpió temporalmente en 3pacientes y se reanudó a una velocidad de perfusión más lenta tras el tratamiento con antihistamínicos y/o corticosteroides. En 1paciente la perfusión se interrumpió y no se reanudó (ver sección5.1).
Transaminitis emergente del tratamiento
En los estudios clínicos se produjeron reacciones adversas aparecidas durante el tratamiento de elevación de la ALT en 13(22,8%) de los 57pacientes. El inicio de las elevaciones de ALT osciló entre los días 22 y 787siguientes a la administración (ver sección 4.4). Nueve de los 13pacientes con elevaciones ALT recibieron una tanda de corticosteroides con reducción gradual. La duración media del tratamiento con corticosteroides en estos pacientes fue de 81,4días (rango: 51 a 130). Nueve de los 10pacientes con elevaciones de la ALT también experimentaron elevaciones de la AST. Todos los efectos adversos aparecidos durante el tratamiento de elevación de la ALT no fueron graves y se resolvieron en un plazo de 3 a 127días.
Tras 6 meses después de la dosis, no se observó persistencia de la transaminitis relacionada con el tratamiento y no fue necesario administrar tratamiento con esteroides.
No se observó hepatotoxicidad tardía (ver sección 4.4).
Inmunogenicidad
En los estudios clínicos con etranacogén dezaparvovec no se observó el desarrollo de inhibidores del factorIX.
En todos los pacientes tratados con etranacogén dezaparvovec se observó la respuesta inmunitaria humoral sostenida prevista frente a la cápside del AAV5 perfundida. Los niveles de anticuerpos anti-AAV5 aumentaron por encima del límite superior de cuantificación, basado en las pruebas del ensayo del estudio clínico, en la semana3 siguiente a la administración y permanecieron elevados por encima del límite superior de cuantificación según las mediciones realizadas al final del estudio (ver sección 5.1).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - HEMGENIX 1x10E13
Grupo farmacoterapéutico: factores de coagulación sanguínea, código ATC: B02BD16
Mecanismo de acción
Etranacogén dezaparvovec es un producto de terapia génica diseñado para introducir una copia de la secuencia de ADN codificante del factor IX humano en los hepatocitos con el fin de abordar la causa principal de la enfermedad en la hemofilia B. Etranacogén dezaparvovec consta de una secuencia de ADN codificante optimizada por codones de la variante con ganancia de función de Padua del factor IX humano (hFIXco-Padua), bajo el control del promotor LP1 específico del hígado, encapsulada en un vector vírico adenoasociado recombinante no replicativo de serotipo 5 (AAV5) (ver sección 2.1).
Tras una perfusión intravenosa única, etranacogén dezaparvovec se dirige preferentemente a las células hepáticas, donde el ADN del vector reside casi exclusivamente en forma episomal (ver sección 5.3 más adelante). Tras la transducción, etranacogén dezaparvovec dirige la expresión específica del hígado a largo plazo de la proteína del factor IX-Padua. Como resultado, etranacogén dezaparvovec mejora parcial o completamente la deficiencia de actividad procoagulante del factor IX circulante en pacientes con hemofilia B.
Eficacia clínica y seguridad
La seguridad y la eficacia de etranacogén dezaparvovec se evaluaron en 2 estudios prospectivos, abiertos, de dosis única y de un solo grupo: un estudio de fase 2b realizado en los EE. UU. y en un estudio multinacional de fase 3 realizado en los EE. UU., el Reino Unido y la UE. En ambos estudios se incluyeron pacientes varones adultos (intervalo de peso corporal: de 58 a 169 kg) con hemofilia B moderadamente grave o grave (≤ 2 % de actividad del factor IX; N = 3 en la fase 2b y N = 54 en la fase 3), que recibieron una única dosis intravenosa de 2 × 1013 cg/kg de peso corporal de etranacogén dezaparvovec y fueron objeto de seguimiento durante 5 años.
En el estudio pivotal de fase 3 un total de N = 54 pacientes varones con edades comprendidas entre los 19 y los 75 años en el momento de la inclusión (n = 47 ≥18 y < 65 años; n = 7 ≥ 65 años) y con hemofilia B moderadamente grave o grave completaron una fase de preinclusión observacional de ≥ 6 meses con profilaxis regular con factor IX, tras la cual los pacientes recibieron una única dosis intravenosa de etranacogén dezaparvovec. Se realizaron visitas de seguimiento postratamiento con regularidad, y 53 de los 54 pacientes completaron al menos 18 meses de seguimiento para el análisis primario.
Cincuenta pacientes completaron el seguimiento completo de 5 años.
Todos los pacientes recibieron tratamiento profiláctico de sustitución con factor IX antes de la administración de etranacogén dezaparvovec. 21 de los 54 pacientes (38,9 %) presentaban anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes en el momento basal.
El objetivo principal de eficacia del estudio de fase 3 fue evaluar la reducción de la tasa anualizada de hemorragias (ABR) entre los meses 7 y 18 siguientes a la administración, es decir, tras el establecimiento de una expresión estable del factor IX en el mes 6 siguiente a la administración, en comparación con el período de preinclusión observacional. Para ello se tuvieron en cuenta todos los episodios hemorrágicos independientemente de la evaluación del investigador. Los resultados de eficacia mostraron la superioridad de etranacogén dezaparvovec frente a la profilaxis continua y regular de factor IX (ver tabla 5). La reducción del ABR para todos los tipos de hemorragias se mantuvo durante los 5 años posteriores a la dosis (véase la Tabla 5 y 6).
Tabla 5. Acontecimientos hemorrágicos y tasas anualizadas de hemorragias
| Número | Período de preinclusión de ≥ 6 meses GAC (N = 54) | 7-18 meses después de la administración GAC (N = 54) | 7-60 meses después de la administración GAC (N=54) | Período de preinclusión de ≥ 6 meses (N = 53)*** | 7-18 meses después de la administración (N = 53)*** | 7-60 meses después de la administración (N=53)*** |
| Número de pacientes con hemorragias | 40 (74,1 %) | 20 (37,0 %) | 34 (63,0 %) | 40 (75,5 %) | 19 (35,8 %) | 33 (62,3 %) |
| Número de pacientes sin hemorragias | 14 (25,9 %) | 34 (63,0 %) | 20 (37 %) | 13 (24,5 %) | 34 (64,2 %) | 20 (37 %) |
| Número de hemorragias | 136 | 54 | 151 | 136 | 49 | 146 |
| Número de años-persona para los acontecimientos hemorrágicos | 33,12 | 49,78 | 219,11 | 32,60 | 49,77 | 219,10 |
| ABR** ajustada* (IC del 95 %) para cualquier hemorragia | 4,19 (3,22, 5,45) | 1,51 (0,81, 2,82) | 1,52 (0,72, 3,26) | 3,89 (2,93, 5,16) | 1,07 (0,63, 1,82) | 0,96 (0,53, 1,76) |
| Reducción de la ABR (desde la preinclusión hasta después del tratamiento) IC de Wald bilateral del 95% Valor de p unilateral**** | - | 64 % (36 %, 80 %) 0,0002 | 63% (24%, 82%) p=0,0035 | 72% (57%, 83%) p<0,0001 | 75 % (46 %, 87 %) p<0,0001 | |
| Número de pacientes con hemorragias graves | 10 (18,5 %) | 7 (13 %) | - | - | - | - |
| Número de pacientes con hemorragias muy graves | 3 (5,6 %) | 2 (3,7 %) | - | - | - | - |
| ABR ajustada para las hemorragias espontáneas Valor de p unilateral | 1,52 | 0,44 p = 0,0034 | 0,53 p=0,0133 | - | - | - |
| ABR ajustada para las hemorragias articulares Valor de p unilateral | 2,35 | 0,51 p < 0,0001 | 0,35 p<0,0001 | - | - | - |
| ABR ajustada para las hemorragias traumáticas Valor de p unilateral | 2,09 | 0,62 p < 0,0001 | 0,43 p<0,0001 | - | - | - |
Abreviaturas: ABR = tasa anualizada de hemorragias; GAC = grupo de análisis completo que incluye todos los 54 pacientes tratados; IC = intervalo de confianza
* ABR ajustada: la tasa de ABR ajustada y la comparación de la ABR entre el período de preinclusión y el período postratamiento se estimaron a partir de un modelo estadístico (es decir, a partir de un modelo de regresión binomial negativa con ecuaciones de estimación generalizada de medidas repetidas que tiene en cuenta el diseño emparejado del estudio con un parámetro de compensación para tener en cuenta los períodos de recogida diferenciales. El período de tratamiento se incluyó como una covariable categórica).
** La ABR se midió entre el mes 7 y el mes 18 o el mes 60, respectivamente, después de la perfusión de etranacogén dezaparvovec, asegurándose de que este período representaba la expresión del factor IX del transgén en estado estacionario.
*** Los datos de la población incluyen a todos los pacientes a los que se les administró la dosis excepto a un paciente con un nivel de anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistente de 1:3212 (probado con el ensayo del estudio clínico, equivalente a un título de 1:4417 basado en el ensayo de anticuerpos anti-AAV5 neutralizantes con rango de medición extendido) que no respondió al tratamiento, es decir, que no mostró expresión y actividad del factor IX después de la administración.
**** Se consideró estadísticamente significativo un valor de p unilateral ≤ 0,025 para el postratamiento/preinclusión < 1.
iLa gravedad de un episodio hemorrágico fue evaluada por el sujeto (informada por el sujeto).
Tabla 6. Total de episodios hemorrágicos y ABR por año (GAC)
| Período inicial ≥6 meses (N=54) | Año 1 (N=54) | Año 2 (N=54) | Año 3 (N=53i) | Año 4 (N=51ii) | Año 5 (N=51ii) | |
| Pacientes con hemorragias | 40 (74,1 %) | 23 (42,6 %) | 21 (38,9 %) | 14 (26,4 %) | 15 (29,4 %) | 12 (23,5 %) |
| Pacientes sin hemorragias | 14 (25,9 %) | 31 (57,4 %) | 33 (61,1 %) | 39 (73,6 %) | 36 (70,6 %) | 39 (76,5 %) |
| Cualquier hemorragia | 136 | 55 | 48 | 37 | 22 | 18 |
| ABR ajustado* (IC del 95 %) para cualquier hemorragia | 4,19 3,22, 5,45 | 1,33 0,84, 2,13 | 0,91 0,53, 1,56 | 0,83 0,39, 1,74 | 0,40 0,24, 0,67 | 0,40 0,23, 0,71 |
| Reducción de la ABR (antes y después del tratamiento) IC de Wald bilateral del 95 % Valor p unilateral** | - | 66 % 46 %, 79 % p<0,0001 | 78 % 65 %, 86 % p<0,0001 | 80 % 57 %, 90 % p<0,0001 | 90 % 83 %, 94 % p<0,0001 | 90 % 82 %, 94 % p<0,0001 |
Abreviaturas: ABR = tasa de hemorragia anualizada; GAC = conjunto de análisis completo que incluye a los 54 pacientes que recibieron la dosis; IC = intervalo de confianza
*ABR ajustada: la tasa de ABR ajustada y la comparación de la ABR entre el periodo inicial y el periodo posterior al tratamiento se estimaron a partir de un modelo estadístico (es decir, a partir de un modelo de regresión binomial negativa de ecuaciones de estimación generalizadas de medidas repetidas que tiene en cuenta el diseño emparejado del estudio con un parámetro de compensación para tener en cuenta los periodos de recogida diferenciales. El periodo de tratamiento se incluyó como covariable categórica).
**Se consideró estadísticamente significativo un valor p unilateral ≤0,025 para el periodo posterior al tratamiento/periodo inicial <1.
iLos datos de la población incluyen a todos los pacientes que recibieron la dosis, excepto un paciente que falleció en el mes 15 debido a una enfermedad concomitante no relacionada.
iiLos datos de la población incluyen a todos los pacientes que recibieron la dosis, excepto un paciente que falleció en el mes 15 debido a una enfermedad concomitante no relacionada; un paciente que retiró su consentimiento y abandonó el estudio; y un paciente que se sometió a un trasplante de hígado debido a una enfermedad concomitante no relacionada.
Tras una dosis única de etranacogén dezaparvovec, se observaron aumentos clínicamente relevantes de la actividad del factor IX, medidos mediante el ensayo de una etapa (basado en el TTPa) (ver tabla 6). También se midió la actividad del factor IX, entre el mes 6 y el mes 24 después de la administración, con un ensayo cromogénico, y los resultados fueron más bajos que los resultados del ensayo de una etapa (basado en el TTPa), cuya relación media entre la actividad cromogénica y la de una etapa del factor IX osciló entre 0,408 y 0,547.
Tabla 7. Actividad del factor IX sin contaminar2 a los 6, 12, 24 y 60 meses (GAC; ensayo de una etapa [basado en el TTPa])
| Momento basal1 (N = 54)2 | 6 meses después de la administra ción (N = 51)2 | 12 meses después de la administr ación (N = 50)2 | 24 meses después de la administr ación5 (N = 50)2 | 60 meses después de la administ ración 5 (N=48)2 | |
| Media porcentual (DE) | 1,19 (0,39) | 38,95 (18,72) | 41,48 (21,71) | 36,66 (18,96) | 36,09 (15,68) |
| Mediana porcentual (mín., máx.) | 1,0 (1,0, 2,0) | 37,30 (8,2, 97,1) | 39,90 (5,9, 113,0) | 33,85 (4,7, 99,2) | 35,45 (5,5, 74,5) |
| Cambio respecto al valor basal Media de los mínimos cuadrados (MC) (EE)3 IC del 95% Valor de p unilateral4 | NP | 36,18 (2,432) 31,41, 40,95 p < 0,0001 | 38,81 (2,442) 34,01, 43,60 p < 0,0001 | 34,13 (2,325) 29,57, 38,69 p < 0,0001 | 33,98 (2,213) 29,63, 38,32 p< 0,0001 |
Abreviaturas: DE = desviación estándar; EE = error estándar; GAC = grupo de análisis completo que incluye todos los 54 pacientes tratados; IC = intervalo de confianza; máx. = máximo; MC = mínimos cuadrados; mín. = mínimo; NP = no procede; TTPa = tiempo de tromboplastina parcial activada.
1 Momento basal: la actividad del factor IX en el momento basal se imputó en función de la gravedad histórica de la hemofilia B del sujeto documentada en el cuaderno de recogida de datos. Si el sujeto tenía una deficiencia grave de factor IX documentada (nivel plasmático de factor IX < 1%), su nivel de actividad de factor IX basal se imputó como 1%. Si el sujeto tenía una deficiencia moderadamente grave de factor IX documentada (nivel plasmático de factor IX entre > 1% y ≤2 %), su nivel de actividad de factor IX basal se imputó como 2%.
2 Sin contaminar: se excluyeron las muestras de sangre obtenidas durante las 5 semividas de uso del factor IX exógeno. Para determinar la contaminación se tuvieron en cuenta tanto la fecha como la hora de uso del factor IX exógeno y de la extracción de la muestra de sangre. En los pacientes que no disponían de valores sin contaminar del laboratorio central después del tratamiento, se asignó un valor de cero al cambio respecto al nivel basal para este análisis y los valores posbasales se equipararon con su valor basal. El factor IX basal se imputó en función de la gravedad histórica de la hemofilia B de los pacientes documentada en el cuaderno de recogida de datos. El GAC incluyó a 1 paciente que recibió solo el 10% de la dosis planificada, a 2 pacientes que fallecieron en el mes 15 y el mes 55 después de la administración, respectivamente, debido a una enfermedad concomitante no relacionada, a 1 paciente con un nivel de 1:3212 de anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes (probado con el ensayo del estudio clínico, equivalente a un título de 1:4417 basado en el ensayo de anticuerpos anti-AAV5 neutralizantes con rango de medición extendido) que no respondió al tratamiento, a 1 paciente que se sometió a un trasplante de hígado debido a una enfermedad concomitante no relacionada, y a 2 pacientescon contaminación por factor IX exógeno. Por consiguiente, los datos de la población incluyeron entre 54 y 47 pacientes con muestras no contaminadas.
3 Media de los mínimos cuadrados (EE): media del modelo lineal mixto de medidas repetidas con la visita como covariable categórica.
4 Se consideró estadísticamente significativo un valor de p unilateral ≤ 0,025 para el postratamiento por encima del nivel basal.
5 En el mes 24 y 60 los datos se basaron en un análisis ad-hoc y el valor de p no se ajustó por multiplicidad.
El inicio de la expresión de la proteína del factor IX después de la administración fue detectable desde la primera medición no contaminada en la semana 3. En general, aunque más variable, el perfil cinético de la proteína del factor IX durante el período postratamiento siguió una tendencia similar a la de la actividad del factor IX.
El análisis de durabilidad de la actividad del factor IX mostró niveles estables de actividad del factorIX desde los 6 meses hasta el final del estudio en 49 de los 50 pacientes que completaron el estudio (ver sección 5.1). El análisis de durabilidad mostró una tendencia similar de la actividad del factor IX tras la administración entre etranacogén dezaparvovec y el predecesor, la terapia génica con rAAV5-hFIX que codifica el factor IX humano no mutado en un estudio clínico anterior, que mostró una actividad estable del factor IX tras la administración desde los 6 meses hasta los 5 años (ver sección 5.3).
En el estudio de fase 2b, los niveles de actividad del factor IX alcanzados tras el tratamiento con etranacogén dezaparvovec en los tres pacientes incluidos se mantuvieron estables desde los seis meses hasta el final del estudio, según las mediciones realizadas 5 años después de la administración de la dosis.
Aunque se observó una actividad media del factor IX global numéricamente inferior en los pacientes con anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes, no se identificó ninguna correlación clínicamente significativa entre el nivel de anticuerpos anti-AAV5 preexistentes de los pacientes y su actividad del factor IX en los 18 meses siguientes a la administración (ver tabla 7). En 1 paciente con un nivel de 1:3212 de anticuerpos anti-AAV5 preexistentes en el momento de la selección (probado con el ensayo del estudio clínico, equivalente a un título de 1:4417 basado en el ensayo de anticuerpos anti-AAV5 neutralizantes con rango de medición extendido), no se observó ninguna respuesta al tratamiento con etranacogén dezaparvovec, sin expresión y actividad del factor IX.
Tabla 8. Niveles de actividad del factor IX endógeno después de la administración en pacientes con y sin anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes (GAC; ensayo de una etapa [basado en el TTPa])
| Cambio respecto al valor basal | ||||||
| Número de pacientes# | Media de la actividad del factor IX (%) (DE) | Mediana de la actividad del factor IX (%) (mín., máx.) | Media de los mínimos cuadrados (EE)† | IC del 95 % | Valor de p unilateral | |
| Con anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes | ||||||
| Momento basal | 21 | 1,24 (0,44) | 1,00 (1,0, 2,0) | NA | NA | NA |
| Mes 6 | 18 | 35,91 (19,02) | 35,60 (8,2, 90,4) | 30,79 (3,827) | 23,26, 38,32 | < 0,0001 |
| Mes 12 | 18 | 35,54 (17,84) | 39,95 (8,5, 73,6) | 31,59 (3,847) | 24,02, 39,16 | < 0,0001 |
| Mes 24 | 17 | 32,98 (18,51) | 33,50 (9,1, 88,3) | 28,35 (3,928) | 20,62, 36,08 | < 0,0001 |
| Mes 60 | 15 | 30,34 (14,54) | 30,90 (8,0, 57,1) | 26,73 (4,080) | 18,71, 34,75 | < 0,0001 |
| Sin anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 preexistentes | ||||||
| Momento basal | 33 | 1,15 (0,36) | 1,00 (1,0, 2,0) | NA | NA | NA |
| Mes 6 | 33 | 40,61 (18,64) | 37,30 (8,4, 97,1) | 39,46 (3,172) | 33,23, 45,69 | < 0,0001 |
| Mes 12 | 32 | 44,82 (23,21) | 38,65 (5,9, 113,0) | 43,07 (3,176) | 36,83, 49,31 | < 0,0001 |
| Mes 24 | 33 | 38,55 (19,19) | 35,40 (4,7, 99,2) | 37,40 (2,933) | 31,64, 43,16 | < 0,0001 |
| Mes 60 | 33 | 38,71 (15,68) | 36,40 (5,0, 74,5) | 37,56 (2,776) | 32,11, 43,01 | < 0,0001 |
Abreviaturas: DE = desviación estándar; EE = error estándar; GAC = grupo de análisis completo que incluye todos los 54 pacientes tratados; IC = intervalo de confianza; máx. = máximo; MC = mínimos cuadrados; mín. = mínimo; NA = no aplicable; TTPa = tiempo de tromboplastina parcial activada.
† Media de los mínimos cuadrados (EE): media del modelo lineal mixto de medidas repetidas con la visita como covariable categórica.
#Sin contaminar: se excluyeron las muestras de sangre recogidas dentro de las 5 semividas posteriores al uso de factor IX exógeno. Para determinar la contaminación se tuvieron en cuenta tanto la fecha y la hora del uso de factor IX exógeno como la de la extracción de sangre. A los pacientes con valores postratamiento no contaminados del laboratorio central iguales a cero se les asignó, para este análisis, un cambio respecto al valor basal igual a cero, y se estableció que sus valores postbasales fueran iguales a su valor basal. El valor basal de factor IX se imputó en función de la gravedad histórica de la hemofilia B de los pacientes, tal y como se documentó en el cuaderno de recogida de datos. El GAC incluyó a 1 paciente que recibió solo el 10 % de la dosis planificada, a 2 pacientes que fallecieron en el mes 15 y el mes 55 respectivamente, después de la administración debido a una enfermedad concomitante no relacionada, a 1 paciente que no respondió al tratamiento, a 2 pacientes con contaminación por factor IX exógeno y a 1 paciente con trasplante de hígado debido a una enfermedad concomitante no relacionada. En consecuencia, los datos de la población incluyeron entre 54 y 47 pacientes con muestras no contaminadas.
El estudio también demostró la superioridad de etranacogén dezaparvovec a los 18 meses siguientes a la administración sobre la profilaxis regular con factor IX exógeno en el período de preinclusión (ver tabla 9). La ABR de los episodios hemorrágicos tratados con factor IX durante el período posterior a la administración que va del mes 7 al mes 18 se redujo en un 77 % (ver tabla 9).
Tabla 9. Tasas anualizadas de hemorragias para episodios hemorrágicos tratados con factor IX
| Período de preinclusión de ≥ 6 meses GAC (N = 54) | 7-18 meses después de la administración GAC (N = 54) | 7-60 meses después de la administración GAC (N=54) | |
| Número de pacientes con hemorragias tratadas con factor IX | 37 (68,5 %) | 15 (27,8 %) | 24 (44,4 %) |
| Número de hemorragias tratadas con factor IX | 118 | 30 | 96 |
| ABR ajustada (IC del 95 %) para las hemorragias tratadas con factor IX | 3,65 (2,82, 4,74) | 0,84 (0,41, 1,73) | 1,82 (0,64, 5,19) |
| Proporción de ABR para las hemorragias tratadas con factor IX (del postratamiento a la preinclusión) IC de Wald bilateral del 95 % Valor de p unilateral | - | 0,23 (0,12, 0,46) p < 0,0001 | 0,5 (0,18, 1,40) p<0,0943 |
| ABR ajustada (IC del 95 %) para las hemorragias espontáneas tratadas con factor IX | 1,34 (0,87, 2,06) | 0,45 (0,15, 1,39) | 0,53 (0,20, 1,37) |
| Proporción de ABR para las hemorragias espontáneas tratadas con factor IX (del postratamiento a la preinclusión) IC de Wald bilateral del 95 % Valor de p unilateral | - | 0,34 (0,11, 1,00) p = 0,0254 | 0,35 (0,13, 0,88) p=0,0133 |
| ABR ajustada (IC del 95 %) para las hemorragias articulares tratadas con factor IX | 2,13 (1,58, 2,88) | 0,44 (0,19, 1,00) | 0,35 (0,18, 0,68) |
| Proporción de ABR para las hemorragias articulares tratadas con factor IX (del postratamiento a la preinclusión) IC de Wald bilateral del 95 % Valor de p unilateral | - | 0,20 (0,09, 0,45) p < 0,0001 | 0,15 (0,08, 0,28) p<0,0001 |
Abreviaturas: ABR = tasa anualizada de hemorragias; GAC = grupo de análisis completo que incluye todos los 54 sujetos tratados; IC = intervalo de confianza
Durante el mes 7 al 60 después del tratamiento, la ABR para los episodios hemorrágicos tratados con factor IX se mantuvo reducida en un 50 % en comparación con el período inicial (ver tabla 9).
El consumo medio del tratamiento de sustitución con factor IX disminuyó significativamente en 248 825,0UI/año/paciente (98,42 %; p unilateral < 0,0001), entre el mes 7 y el mes 18, y en 248 392,6 UI/año/paciente (96,52 %; p unilateral < 0,0001), entre el mes 7 y el mes 24, después del tratamiento con etranacogén dezaparvovec al compararlo con la profilaxis regular estándar con factor IX durante el período de preinclusión. Desde el día 21 hasta los meses 7 a 24, 52 de los 54 (96,3 %) pacientes tratados no recibieron profilaxis regular continua con factor IX.
Entre los meses 24 y 60, un paciente volvió a la profilaxis continua regular con factor IX. De los 54 pacientes, 51 (94,4 %) permanecieron sin profilaxis continua regular con factor IX desde el día 21 hasta el final del periodo de seguimiento, lo que demuestra un efecto terapéutico duradero con una menor carga de tratamiento.
En general, se observaron resultados similares a los 24 y 60 meses siguientes a la administración en el estudio de fase 3. Cabe destacar que ninguno de los pacientes mostró evidencia de inhibidores neutralizantes del factor IX derivado de etranacogén dezaparvovec durante los 5 años posteriores a la administración. Asimismo, ninguno de los 3 pacientes incluidos en el estudio de fase 2b mostró evidencia de inhibidores neutralizantes durante el período de 5 años posterior a la administración. Los 3 pacientes demostraron aumentos clínicamente relevantes de la actividad del factor IX y suspendieron la profilaxis regular de sustitución del factor IX durante el período de 5 años posterior a la administración.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Hemgenix en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hemofilia B (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Aprobación condicional
Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aplicación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.
La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
Distribución, biotransformación y eliminación
Se espera que la proteína del factorIX derivada de etranacogén dezaparvovec producida en el hígado presente una distribución y unas vías catabólicas similares a las de la proteína del factorIX nativo endógeno en personas sin deficiencia de factorIX (ver sección5.1).
Farmacocinética clínica de la excreción
La farmacocinética de la excreción se describió tras la administración de etranacogén dezaparvovec utilizando un ensayo cuantitativo de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) para detectar secuencias de ADN del vector en muestras de sangre y semen, respectivamente. Este ensayo es sensible al ADN del transgén, incluidos los fragmentos de ADN degradado. No indica si el ADN está presente en la cápside del vector, en las células, o en la fase fluida de la matriz (p.ej., el plasma sanguíneo o el líquido seminal), ni si hay algún vector infeccioso presente.
En el estudio de fase3 se observó ADN del vector detectable con una concentración máxima de ADN del vector tras la administración en sangre (n=53/54) y semen (n=42/54) en una mediana de tiempo (Tmáx.) de 4horas y 42días, respectivamente. Las concentraciones máximas medias fueron de 2,2x1010copias/ml y de 3,8x105copias/ml en sangre y semen, respectivamente. Tras alcanzar el máximo en una matriz, la concentración de ADN del transgén disminuye de forma constante. El estado de excreción negativa en los pacientes se definió como la presencia de 3muestras consecutivas con una concentración de ADN del vector por debajo del límite de detección (<LDD). Utilizando esta definición, un total del56%(30/54) de los pacientes presentaban ausencia de ADN del vector en sangre y del 69% (37/54) en semen en el mes24. Varios sujetos no devolvieron el número necesario de muestras de sangre y semen para evaluar el estado de la excreción según la definición (n = 9, incluidos 2 pacientes sin muestras). Teniendo en cuenta los resultados de excreción obtenidos en las 2últimas muestras consecutivas disponibles, y teniendo en cuenta las muestras faltantes, se identificó que un total de 40 (74%) y 47 (87%) de los 54pacientes presentaban ausencia de ADN del vector en sangre y semen, respectivamente, a los 24meses posteriores a la administración.
A los 60 meses, se confirmó la eliminación del ADN del vector, según la definición y teniendo en cuenta las muestras faltantes, en el 90,7 % (49/54) de los pacientes en sangre y en el 83,3 % (45/54) de los pacientes en semen. La mediana del tiempo hasta la ausencia de excreción fue de 52,6 semanas en sangre y 43,7 semanas en semen a los 60 meses después de la administración.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
En el estudio de fase3, la mayoría (n=45) de los pacientes presentaba una función renal normal (aclaramiento de creatinina [CLcr]=≥90ml/min definido por la ecuación de Cockcroft-Gault), 7pacientes presentaban insuficiencia renal leve (CLcr=de 60 a 89ml/min) y 1paciente presentaba insuficiencia renal moderada (CLcr=de 30 a 59ml/min).
No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la actividad del factorIX entre estos pacientes.
Etranacogén dezaparvovec no se estudió en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr=de 15 a 29ml/min) o con enfermedad renal terminal (CLcr<15ml/min).
Pacientes con insuficiencia hepática
En el estudio de fase3 los pacientes con distinto grado de esteatosis hepática no mostraron distintos niveles de actividad del factorIX clínicamente relevantes en el momento basal.
No se estudiaron pacientes con insuficiencia hepática grave ni fibrosis avanzada (ver las secciones4.2 y 4.4).
Datos farmacéuticos - HEMGENIX 1x10E13
Sacarosa
Polisorbato 20
Cloruro potásico
Fosfato de potasio
Cloruro de sodio
Fosfato de sodio
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)
Agua para preparaciones inyectables
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección6.6.
36 meses
Hemgenix se suministra descongelado y refrigerado (2 ºC - 8 ºC) (véase sección 6.4).
El periodo de validez total de 36 meses incluye hasta 34 meses cuando se conserva congelado en el fabricante y hasta 2 meses cuando se conserva refrigerado (2 ºC - 8 ºC) tras la descongelación.
Después de la dilución
Una vez diluido con la solución para inyección de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio (ver sección 6.6), Hemgenix se puede conservar a una temperatura de entre 15 ºC y 25 ºC en la bolsa de perfusión protegido de la luz. Sin embargo, la administración de la dosis de etranacogén dezaparvovec al paciente debe completarse en las 24 horas siguientes a la preparación de la dosis.
Se estableció la estabilidad después de la dilución de las bolsas de perfusión de copolímero de polietileno/polipropileno (PE/PP) sin cloruro de polivinilo (PVC) con una solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio.
Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).
No congelar.
No utilizar Hemgenix después de la fecha de caducidad que aparece en el envase exterior después de “EXP”.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Diluir antes de usar.
Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.
Solución de 10ml en un vial de vidrio de tipoI con un tapón (caucho de clorobutilo) y sello de aluminio con una cápsula de cierre extraíble.
Hemgenix se suministra en un vial que contiene 10ml.
El número total de viales de cada envase terminado corresponde a las dosis necesarias para cada paciente, en función de su peso corporal, y se indica en el envase.
Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento
Este medicamento contiene organismos modificados genéticamente (OMG).
Durante la preparación y administración de etranacogén dezaparvovec se debe utilizar equipo de protección individual, como guantes, gafas de seguridad, ropa de protección y máscaras.
Preparación de etranacogén dezaparvovec antes de su administración
- Utilice técnicas asépticas durante la preparación y administración de etranacogén dezaparvovec.
- No exponga etranacogén dezaparvovec a la luz de una lámpara de desinfección por radiación ultravioleta.
- Utilice el(los) vial(es) de etranacogén dezaparvovec solo una vez (vial[es] de un solo uso).
- Verifique la dosis necesaria de etranacogén dezaparvovec en función del peso corporal del paciente. El número total de viales de cada envase terminado corresponde a las dosis necesarias para cada paciente en función del peso corporal.
Ejemplo de cálculo para un paciente de 72 kg:
| Peso corporal del paciente | Etranacogén dezaparvovec dosis (ml) = peso corporal×2 | Número de viales* necesarios = dosis de etranacogén dezaparvovec (ml) dividida por 10 y redondeada al número entero de viales más cercano. |
| 72kg | 144ml | 15 |
*El volumen total de la dosis de etranacogén dezaparvovec del paciente que se va a diluir puede ser inferior al volumen total de viales necesarios.
El peso corporal del paciente utilizado para el cálculo de la dosis debe redondearse al kilogramo más cercano.
Ejemplo:
Para un paciente que pesa entre 72,1 kg y 72,4 kg, utilice 72 kg.
Para un paciente que pesa entre 72,5 kg y 72,9 kg, utilice 73 kg.
- Etranacogén dezaparvovec debe diluirse con una solución para inyección de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio antes de su administración.
- Antes de la dilución, inspeccione cada uno de los viales de etranacogé dezaparvovec.
- Si observa partículas, turbidez o decoloración, no utilice el vial o viales.
- Agite suavemente los viales girándolos 3 veces (durante unos 10 segundos) para homogeneizar la suspensión de etranacogén dezaparvovec.
- Para evitar la formación de espuma, no agite los viales de etranacogém dezaparvovec.
- Extraiga el volumen de la dosis calculada de Hemgenix (en ml) de la(s) bolsa(s) de perfusión de 500ml que contienen una solución para inyección de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio. El volumen a extraer variará en función del peso corporal del paciente.
- Para los pacientes <120kg de peso corporal extraiga el volumen de solución para inyección de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio correspondiente a la dosis total de Hemgenix (en ml) de una bolsa de perfusión de 500ml.
- Para los pacientes ≥120kg de peso corporal extraiga el volumen de solución para inyección de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio correspondiente a la dosis total de Hemgenix (en ml) de dos bolsas de perfusión de 500ml, extrayendo la mitad del volumen de cada una de las dos bolsas de perfusión de 500ml.
- Extraiga el etranacogén dezaparvovec de cada vial utilizando una aguja de 20 G y una jeringa.
- Posteriormente, añada la dosis de etranacogén dezaparvovec necesaria a la(s) bolsa(s) de perfusión para que el volumen total de cada bolsa de perfusión sea de 500ml.
- Añada la dosis de Hemgenix directamente a la solución para inyección de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio. Durante la dilución, no añada la dosis de Hemgenix en la parte con aire de la bolsa de perfusión.
- Gire con cuidado la(s) bolsa(s) de perfusión al menos 3veces (unos 10 segundos) para mezclar la solución y garantizar una distribución uniforme del producto diluido.
- Para evitar la formación de espuma:
- No agite la(s) bolsa(s) de perfusión preparada(s).
- No utilice agujas de filtro durante la preparación de etranacogén dezaparvovec.
- Para reducir el riesgo de derrame y/o formación de aerosoles la(s) bolsa(s) de perfusión debe(n) estar conectada(s) a un tubo de perfusión precargado con una solución para inyección de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio estéril.
- El tubo de perfusión precargado con la solución de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio estéril se debe conectar a la línea principal de perfusión intravenosa también cebada con solución para inyección de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio estéril antes de su uso.
- Utilice únicamente la solución para inyección de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio ya que la estabilidad de etranacogén dezaparvovec no se ha determinado con otras soluciones y diluyentes.
- No perfunda la solución diluida de etranacogén dezaparvovec en la misma vía intravenosa con ningún otro producto.
- No utilice una línea ni un puerto central.
Administración
- La solución diluida de etranacogén dezaparvovec se debe inspeccionar visualmente antes de su administración. La solución diluida de etranacogén dezaparvovec debe ser transparente e incolora. Si se observan partículas, enturbiamiento, o decoloración en la bolsa de perfusión, no utilice etranacogén dezaparvovec.
- Tras la dilución, utilice el producto lo antes posible.No debeexceder el tiempo de conservación del producto diluido más allá del tiempo previsto en la sección6.3.
- Utilice un filtro integrado (en línea) de 0,2µm fabricado con polietersulfona (PES).
- La solución diluida de etranacogén dezaparvovec se debe administrar en una vena periférica mediante una línea de perfusión intravenosa independiente a través de un catéter venoso periférico.
- La solución de etranacogén dezaparvovec se debe perfundir siguiendo estrictamente la(s) velocidad(es) de perfusión que se proporcionan en la sección 4.2. La administración se debe completar durante las ≤24horas siguientes a la preparación de la dosis (ver sección4.2).
- Después de perfundir todo el contenido de la(s) bolsa(s) de perfusión, se debe lavar la línea de perfusión a la misma velocidad de perfusión con solución para inyección de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio para garantizar que se administra todo el contenido de etranacogén dezaparvovec.
Medidas que se deben tomar en caso de exposición accidental
En caso de exposición accidental, se deben seguir las directrices locales sobre residuos farmacéuticos.
- En caso de exposición accidental en los ojos, lávelos inmediatamente con agua durante al menos 15minutos. No utilice una solución alcohólica.
- En caso de exposición accidental a un pinchazo de aguja, favorezca el sangrado de la herida y lave bien la zona de inyección con agua y jabón.
- En caso de exposición accidental en la piel, se debe limpiar a fondo la zona afectada con agua y jabón durante al menos 15minutos. No utilice una solución alcohólica.
- En caso de inhalación accidental, traslade la persona al aire libre.
- En caso de exposición oral accidental, enjuague abundantemente la boca con agua.
- En todo caso, posteriormente solicite atención médica.
Las superficies de trabajo y los materiales que puedan haber estado en contacto con etranacogén dezaparvovec se deben descontaminar con un desinfectante adecuado con actividad viricida (p.ej., un desinfectante que libere cloro, como hipoclorito que contenga cloro disponible al 0,1% [1000ppm]) después de su uso.
Precauciones que se deben tomar para desechar el medicamento
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
Los cuidadores deben recibir asesoramiento sobre cómo deben manipular correctamente el material de desecho generado por los componentes médicos contaminados durante el uso de Hemgenix.
Las superficies de trabajo y los materiales que puedan haber estado en contacto con etranacogén dezaparvovec se deben descontaminar con un desinfectante adecuado con actividad viricida (p. ej., un desinfectante que libere cloro, como hipoclorito que contenga cloro disponible al 0,1% [1000ppm]) después de su uso y esterilizar en autoclave, si es posible.