LUXTURNA 5 x 10^12 GENOMAS VECTORIALES/ML CONCENTRADO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE
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RCP - LUXTURNA 5 x
Luxturna está indicado para el tratamiento de adultos y niños con pérdida de visión debido a una distrofia retiniana hereditaria asociada a la mutación RPE65 bialélica confirmada y que tienen suficientes células retinianas viables.
El tratamiento debe ser iniciado y administrado por un cirujano de retina con experiencia en cirugía macular.
Posología
Los pacientes recibirán una dosis única de voretigén neparvovec de 1,5×1011genomas vectoriales en cada ojo. Cada dosis se administrará dentro del espacio subretiniano en un volumen total de 0,3ml. La administración debe realizarse de forma individualizada en cada ojo en días separados dentro de un corto intervalo de, al menos, seis días de diferencia entre cada procedimiento quirúrgico.
Pauta inmunomoduladora
Antes de iniciar la pauta inmunomoduladora y antes de la administración de voretigén neparvovec, debe examinarse al paciente para detectar síntomas de enfermedad infecciosa activa de cualquier naturaleza, y en caso de tal infección, el inicio del tratamiento debe posponerse hasta después de que el paciente se haya recuperado.
Se recomienda iniciar la pauta inmunomoduladora 3días antes de la administración de voretigén neparvovec en el primer ojo, siguiendo el calendario descrito a continuación (Tabla1). El inicio de la pauta inmunomoduladora para el segundo ojo debe seguir el mismo esquema y debe reemplazar a la pauta inmunomoduladora del primer ojo.
Tabla1 Pauta inmunomoduladora pre y postoperatoria para cada ojo
| Preoperatorio | 3días antes de la administración de Luxturna | Prednisona (o equivalente) 1mg/kg/día (hasta un máximo de 40mg/día) |
| Postoperatorio | 4días (incluyendo el día de la administración) | Prednisona (o equivalente) 1mg/kg/día (hasta un máximo de 40mg/día) |
| Continuar 5días | Prednisona (o equivalente) 0,5mg/kg/día (hasta un máximo de 20mg/día) | |
| Continuar 5días con una dosis cada dos días | Prednisona (o equivalente) 0,5mg/kg cada dos días (hasta un máximo de 20mg/día) |
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No se ha establecido la seguridad y eficacia de voretigén neparvovec en pacientes≥65años. Los datos son limitados. Sin embargo, no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia hepática y renal
No se ha establecido la seguridad y eficacia de voretigén neparvovec en pacientes con insuficiencia hepática o renal. No es necesario un ajuste de la dosis en estos pacientes (ver sección5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de voretigén neparvovec en niños menores de 4años de edad. Los datos son limitados. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes pediátricos.
Forma de administración
Uso subretinal.
Luxturna es una solución estéril concentrada para inyección subretiniana que requiere descongelación y dilución antes de la administración (ver sección6.6).
Este medicamento no debe administrarse mediante inyección intravítrea.
Luxturna es un vial de un solo uso para una administración única en un solo ojo. El producto se administra mediante una inyección subretiniana tras realizar una vitrectomía en cada ojo. No se debe administrar muy próximo a la fóvea para mantener la integridad foveal (ver sección4.4).
La administración de voretigén neparvovec debe llevarse a cabo en el quirófano bajo unas condiciones asépticas controladas. Antes del procedimiento, debe administrarse al paciente la anestesia adecuada. La pupila del ojo en el que se va a administrar la inyección debe estar dilatada, y antes de la cirugía se debe administrar un antibiótico de amplio espectro por vía oftálmica de acuerdo con la práctica médica habitual.
Para las instrucciones de preparación, exposición accidental y eliminación de Luxturna, ver sección6.6.
Administración
Seguir los pasos descritos a continuación para administrar voretigén neparvovec a los pacientes:
- Una vez diluido Luxturna, debe inspeccionarse visualmente antes de la administración. Si se observan partículas, turbiedad o decoloración, el medicamento no debe utilizarse.
- Conectar la jeringa que contiene el producto diluido al tubo de extensión y la cánula de inyección subretiniana. El producto se debe inyectar lentamente a través del tubo de extensión y la cánula de inyección subretiniana para eliminar cualquier burbuja de aire en el sistema.
- El volumen de producto disponible para inyección se confirma en la jeringa al alinear la punta del émbolo con la línea que marca 0,3ml.
- Una vez finalizada la vitrectomía, Luxturna se administra mediante inyección subretiniana utilizando una cánula de inyección subretiniana introducida por vía pars plana (Figura1A).
- Bajo visualización directa, la punta de la cánula de la inyección subretiniana se pone en contacto con la superficie de la retina. El sitio de inyección recomendado debería situarse a lo largo de la arcada vascular superior, al menos a 2mm de distancia del centro de la fóvea (Figura1B). Se inyecta lentamente una pequeña cantidad de producto hasta que se observa una ampolla subretiniana inicial, y luego el volumen restante se inyecta lentamente hasta que se administran los 0,3ml totales.
Figura1A Cánula de inyección subretiniana introducida vía pars plana
Figura1B Punta de la cánula de inyección subretiniana colocada en el sitio de inyección recomendado (vista del cirujano)
- Al finalizar la inyección, se retira la cánula de inyección subretiniana del ojo.
- Después de la inyección, se debe desechar cualquier producto no utilizado. No se debe guardar la jeringa de repuesto.
- Se debe realizar cuidadosamente un intercambio fluido-aire, evitando el drenaje de líquido cerca de la retinotomía creada para la inyección subretiniana.
- En el postoperatorio se debe colocar la cabeza en posición supina inmediatamente y se debe mantener durante 24horas tras el alta del paciente.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Infección ocular o periocular.
Inflamación intraocular activa.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Reacciones relacionadas con la injección subretiniana
Siempre deben utilizarse las técnicas asépticas adecuadas para la preparación y administración de Luxturna.
Se han observado las siguientes reacciones adversas relacionadas con el procedimiento de administración:
- Inflamación de los ojos (incluyendo endoftalmitis), desgarro de la retina y desprendimiento de retina. Se debe indicar a los pacientes que notifiquen inmediatamente cualquier síntoma que sugiera endoftalmitis o desprendimiento de retina y deben tratarse adecuadamente.
- Alteraciones de la retina (adelgazamiento foveal, pérdida de la función foveal), agujero macular, maculopatía (membrana epirretiniana, fruncimiento macular) y trastorno ocular (dehiscencia foveal).
- Aumento de la presión intraocular. La presión intraocular debe controlarse adecuadamente y se debe monitorizar antes y después de la administración del medicamento. Se debe indicar a los pacientes que eviten viajes aéreos u otros viajes a alturas elevadas hasta que la burbuja de aire formada como resultado de la administración de Luxturna se haya disipado completamente del ojo. Tras la inyección, la desaparición de la burbuja de aire puede requerir un período de tiempo de hasta una semana o más; esto debe verificarse en el examen oftalmológico. Un aumento súbito en la altitud mientras la burbuja de aire aún está presente puede causar un aumento en la presión ocular y la pérdida irreversible de la visión.
Pueden aparecer alteraciones visuales transitorias, como visión borrosa y fotofobia (ver sección4.8), durante las semanas posteriores al tratamiento. Se debe indicar a los pacientes que consulten a su médico si las alteraciones visuales persisten. Los pacientes deben evitar nadar debido a un mayor riesgo de infección en el ojo y deben evitar la actividad física extenuante debido a un mayor riesgo de lesión del ojo. Los pacientes pueden volver a nadar y realizar actividades extenuantes, después de un mínimo de una a dos semanas, siguiendo el consejo de su médico.
Eliminación
La eliminación del vector se puede producir a niveles bajos y de forma transitoria a través de las lágrimas de los pacientes (ver sección5.2). Se debe aconsejar a los pacientes y a los cuidadores que manipulen adecuadamente los materiales de desecho generados por los apósitos, las lágrimas y la secreción nasal, lo que puede incluir el almacenamiento del material de desecho en bolsas selladas antes de su eliminación. Estas precauciones de manipulación deben seguirse durante 14días tras la administración de voretigén neparvovec. Se recomienda que los pacientes y los cuidadores usen guantes para cambiar los apósitos y eliminar los desechos, especialmente en caso de embarazo subyacente, lactancia e inmunodeficiencia de los cuidadores.
Donación de sangre, órganos, tejidos y células
Los pacientes tratados con Luxturna no deben donar sangre, órganos, tejidos ni células para trasplante.
Inmunogenicidad
Para reducir el potencial de inmunogenicidad, los pacientes deben recibir corticosteroides sistémicos antes y después de la inyección subretiniana de voretigén neparvovec en cada ojo (ver sección 4.2). Los corticosteroides pueden disminuir la posible reacción inmune contra la cápside del vector (vector viral adenoasociado de serotipo 2 [AAV2]) o contra el producto transgénico (proteína de 65 kDa del epitelio pigmentario retinal humano [RPE65]).
Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por dosis, esto es, esencialmente "exento de sodio".
No se conocen interacciones clínicamente significativas. No se han realizado estudios de interacciones.
De acuerdo a los estudios no clínicos y a los datos clínicos de ensayos con vectores AAV2, y considerando la vía de administración subretiniana de Luxturna, la transmisión inadvertida de la línea germinal con vectores AAV es muy poco probable.
Embarazo
No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300embarazos) relativos al uso de voretigén neparvovec en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).
Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Luxturna durante el embarazo.
Lactancia
No se han realizado estudios con Luxturna en mujeres en periodo de lactancia. Se desconoce si voretigén neparvovec se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con voretigén neparvovec tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos clínicos disponibles sobre el efecto del medicamento sobre la fertilidad. Los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido evaluados en estudios con animales.
La influencia de voretigén neparvovec sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Los pacientes pueden experimentar alteraciones visuales transitorias tras recibir la inyección subretiniana de Luxturna. Los pacientes no deben conducir o usar máquinas pesadas hasta que la función visual se haya recuperado lo suficiente, según lo aconsejado por su oftalmólogo.
Resumen del perfil de seguridad
En estudios clínicos de fase1 y fase3, tres de los 41sujetos (7%) tuvieron depósitos en la retina que se consideraron reacciones adversas no graves relacionadas con voretigén neparvovec. Los tres casos consistieron en una aparición transitoria de precipitados subretinianos asintomáticos en la parte inferior del sitio de la inyección. Aparecieron de 1 a 6días después de la inyección y se resolvieron sin secuelas.
Se notificaron reacciones adversas graves relacionadas con el procedimiento de administración en tres sujetos. Uno de 41sujetos (2%) notificó un caso grave de aumento de la presión intraocular (secundario a la administración de corticoide), que se asoció al tratamiento de una endoftalmitis relacionada con procedimiento de administración y resultó en atrofia ocular. Uno de 41sujetos (2%) notificó un caso grave de trastorno de la retina (pérdida de la función foveal) y se determinó que estaba relacionado con el procedimiento de administración. Uno de 41sujetos (2%) notificó un caso grave de desprendimiento de retina que se determinó que estaba relacionado con el procedimiento de administración.
Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia≥5%) relacionadas con el procedimiento de administración fueron hiperemia conjuntival, cataratas, aumento de la presión intraocular, desgarro retiniano, dellen, agujero macular, depósitos subretinianos, inflamación ocular, irritación ocular, dolor ocular y maculopatía (arrugas en la superficie de la mácula).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo al sistema de clasificación de órganos y a su frecuencia utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); y frecuencia no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).
Tabla2 Reacciones adversas relacionadas con voretigén neparvovec
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia | Reacciones adversas |
| Trastornos oculares | Frecuentes | Depósitos en la retina |
| Frecuencia no conocida | Atrofia coriorretiniana* | |
| *Incluye degeneración de la retina, despigmentación de la retina y atrofia en el lugar de la inyección. | ||
Tabla3 Reacciones adversas relacionadas con el procedimiento de administración
| Clasificación por órganos ysistemas | Frecuencia | Reacciones adversas |
| Trastornos psiquiátricos | Frecuentes | Ansiedad |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes | Cefalea, mareo |
| Trastornos oculares | Muy frecuentes | Hiperemia conjuntival, cataratas |
| Frecuentes | Desgarro retiniano, dellen, agujero macular, inflamación ocular, irritación ocular, dolor ocular, maculopatía, hemorragia coroidal, quiste conjuntival, alteración ocular, hinchazón ocular, sensación de cuerpo extraño en los ojos, degeneración macular, endoftalmitis, desprendimiento de retina, alteración de la retina, hemorragia retiniana. | |
| Frecuencia no conocida | Opacidades vítreas, atrofia coriorretiniana* | |
| Trastornos gastrointestinales | Frecuentes | Náuseas, vómitos, dolor abdominal superior, dolor en los labios |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes | Erupción cutánea, hinchazón de la cara |
| Exploraciones complementarias | Muy frecuentes | Incremento de la presión intraocular |
| Frecuentes | Inversión de la onda T en el electrocardiograma | |
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | Frecuentes | Complicación de la intubación endotraqueal, dehiscencia de heridas |
| *Incluye degeneración de la retina, despigmentación de la retina y atrofia en el lugar de la inyección. | ||
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Atrofia coriorretiniana
Se ha reportado atrofia coriorretiniana como reacción adversa durante la experiencia post-comercialización y en algunos pacientes ha sido progresiva. Los casos estuvieron temporalmente relacionados con el tratamiento y ocurrieron en el área tratada tanto donde se forma la ampolla como fuera del área de la ampolla. La atrofia retiniana puede afectar a la fóvea, con posibles efectos negativos sobre la visión central.
Tras los informes de atrofia coriorretiniana en el marco de post-comercialización, se realizó una revisión retrospectiva de las fotografías de fondo de ojo disponibles de 39de los 41pacientes incluidos en los estudios clínicos.
En el estudio de fase3, se encontró atrofia coriorretiniana de la mácula de los ojos tratados en el 15,4% antes del tratamiento, en el 42,6% al año1 y en el 55,6% después del año1. En el estudio de fase1, la atrofia coriorretiniana de la mácula estaba presente en el 35% antes del tratamiento, en el 66,7% al año1 y en el 73,9% después del año1. Los ojos de control no tratados mostraron las siguientes tasas de atrofia coriorretiniana: 5,9% al inicio y 11,1% al año1 en el estudio de fase 3; 40% al inicio, 42,9% al año1 y 41,7% después del año1 en el estudio de fase1.
Algunas de estas atrofias afectaron a la fóvea. En el estudio de fase3, hubo afectación de la fóvea en el 1,9% de los ojos que fueron tratados antes del tratamiento, así como en el año1, y en el 5,6% después del año1. En el estudio de fase1, hubo afectación de la fóvea en el 30% de los ojos que fueron tratados antes del tratamiento, en el 38,9% al año1 y en el 47,8% después del año1. En el estudio de fase3, las atrofias en los ojos de control (no tratados) no afectaron a la fóvea. En el estudio de fase1, el 40% de las atrofias en los ojos de control (no tratados) afectaron a la fóvea antes del tratamiento, el 42,9% al año1 y el 33,3% después del año1.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - LUXTURNA 5 x
Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos, otros oftalmológicos, código ATC: S01XA27.
Mecanismo de acción
La proteína de 65kilodalton específica del epitelio pigmentario retinal (RPE65) se localiza en las células epiteliales pigmentarias de la retina y convierte todotrans-retinol en 11-cis-retinol, que posteriormenteforma el cromóforo 11-cis-retinal durante el ciclo visual retinoide. Estas etapas son clave en la conversión biológica de un fotón de luz en una señal eléctrica dentro de la retina. Las mutaciones en el gen RPE65 conllevan a una reducción o ausencia de la actividad RPE65 todo-trans-retinil isomerasa, bloqueando el ciclo visual y dando como resultado la pérdida de la visión. Con el tiempo, la acumulación de precursores tóxicos conduce a la muerte de las células epiteliales del pigmento retiniano y posteriormente a la muerte celular progresiva de los fotorreceptores. Las personas con distrofia retiniana asociada a la mutación RPE65 bialélica muestran pérdida de la visión, incluyendo el deterioro de parámetros de la función visual tales como la agudeza visual y los campos visuales, a menudo durante la infancia o la adolescencia. Esta pérdida de visión finalmente progresa hasta la ceguera completa.
La inyección de voretigén neparvovec en el espacio subretinal da como resultado la transducción de células epiteliales del pigmento retiniano con un cADN que codifica la proteína RPE65 humana normal (terapia de aumento génico), proporcionando el potencial necesario para restaurar el ciclo visual.
Eficacia clínica y seguridad
La seguridad y la eficacia a largo plazo de Luxturna se evaluaron en un estudio de fase1 de seguridad y ajuste de dosis (101), en el que 12sujetos recibieron inyecciones subretinianas unilaterales de voretigén neparvovec; un estudio de seguimiento (102) en el que se administró voretigén neparvovec en el ojo contralateral en 11 de los 12sujetos que participaron en el estudio de ajuste de dosis; un estudio de un año de fase3 controlado y abierto (301) en el que 31sujetos fueron aleatorizados en dos centros; y la continuación del estudio de fase3, en el que los 9sujetos de control se cruzaron y recibieron tratamiento. Un total de 41sujetos (81ojos inyectados [un sujeto de fase1 no cumplió los criterios de elegibilidad para una segunda inyección]) participaron en el programa clínico. Todos los participantes tenían un diagnóstico clínico de amaurosis congénita de Leber y algunos también podían haber tenido diagnósticos clínicos previos o adicionales, incluida la retinosis pigmentaria. Para todos los participantes se constataron las mutaciones RPE65 bialélicas confirmadas y la presencia de suficientes células retinianas viables (un área de la retina dentro del polo posterior de>100 micras de espesor, según lo estimado por tomografía de coherencia óptica [OCT]).
Estudio de Fase3
El estudio 301 fue un estudio abierto, aleatorizado y controlado en el que participaron 31sujetos, 13hombres y 18mujeres. La edad media fue de 15años (rango de 4 a 44años), incluyendo un 64% de pacientes pediátricos (n=20, edad de 4 a 17años) y un 36% de pacientes adultos (n=11). Todos los sujetos tenían un diagnóstico de amaurosis congénita de Leber debido a mutaciones RPE65 confirmadas por análisis genético en un laboratorio certificado.
21sujetos fueron aleatorizados para recibir la inyección subretiniana de voretigén neparvovec. La agudeza visual (LogMAR) en el primer ojo de estos sujetos al inicio del estudio fue 1,18 (0,14), media (ES). Un sujeto abandonó el estudio antes de iniciar el tratamiento. 10sujetos fueron asignados al azar al grupo de control (no intervención). La agudeza visual (LogMAR) en el primer ojo de estos sujetos al inicio del estudio fue de 1,29 (0,21), media (ES). Un sujeto del grupo de control retiró el consentimiento y abandonó el estudio. Los nueve sujetos que se asignaron al azar al grupo control se cruzaron para recibir la inyección subretiniana de voretigén neparvovec tras un año de observación. En cada ojo se administró una única inyección subretiniana de 1,5×1011genomas vectoriales de voretigén neparvovec en un volumen total de 300μl. El intervalo entre las inyecciones en los ojos fue de 6 a 18días para cada sujeto.
La variable primaria del estudio de fase3 midió el cambio promedio en un año del valor basal en la prueba de movilidad multiluminiscente bilateral (MLMT) entre los grupos de intervención y control. La MLMT fue diseñada para medir los cambios en la visión funcional, específicamente la capacidad de un sujeto para recorrer un circuito con precisión y a un ritmo razonable en diferentes niveles de iluminación ambiental. Esta capacidad depende de la agudeza visual del sujeto, del campo visual y del grado de nictalopia (disminución de la capacidad de percibir y/o ver con poca luz), funciones específicamente afectadas por la enfermedad retiniana asociada con las mutaciones RPE65. En el estudio de fase3, la MLMT utilizó siete niveles de iluminación que fueron desde 400lux hasta 1lux (lo que corresponde, por ejemplo, a una oficina bien iluminada hasta una noche de verano sin luna). La prueba de cada sujeto fue grabada en video y evaluada por asesores independientes. Superar la MLMT a un nivel de luz más bajo suponía un cambio positivo de puntuación y una puntuación de 6lux representó la máxima mejora posible en la MLMT. También se estudiaron tres variables secundarias: prueba del umbral de sensibilidad a la luz de campo completo (FST) usando luz blanca; el cambio de puntuación en la MLMT para el primer ojo asignado y pruebas de agudeza visual (AV).
Al inicio del estudio, los sujetos lograron superar positivamente la prueba de movilidad entre 4 y 400lux ambientales.
Tabla4 Cambios en la puntuación de la MLMT: año1 en comparación con el valor basal (población ITT: n=21 intervención, n=10 control)
| Cambios en la puntuación de la MLMT | Diferencia Intervención-Control (95% IC) | Valorp |
| usando la visión binocular | 1,6 (0,72, 2,41) | 0,001 |
| usando solo el primer ojo asignado | 1,7 (0,89, 2,52) | 0,001 |
| usando solo el segundo ojo asignado | 2,0 (1,14, 2,85) | <0,001 |
El cambio en la puntuación de la MLMT monocular mejoró significativamente en el grupo de tratamiento y fue similar a los resultados de la MLMT binocular (ver Tabla4).
La figura2 muestra el efecto del medicamento durante un período de tres años en el grupo de tratamiento con voretigén neparvovec, así como el efecto en el grupo control tras cruzarse para recibir la inyección subretiniana de voretigén neparvovec. Se observaron diferencias significativas en el rendimiento de la MLMT binocular para el grupo de tratamiento con voretigén neparvovec en el día30 y se mantuvieron durante las visitas de seguimiento restantes durante el período de tres años, en comparación con ningún cambio en el grupo control. No obstante, después del cruce para recibir la inyección subretiniana de voretigén neparvovec, los sujetos del grupo control mostraron una respuesta similar en comparación con los sujetos del grupo de tratamiento con voretigén neparvovec.
Figura2 Cambio en la puntación de la MLMT usando la visión binocular antes y después de la exposición a voretigén neparvovec
Cada cuadro representa la distribución de la media (50%) del cambio de puntuación de la MLMT. Las líneas de puntos verticales representan un 25% adicional por encima y por debajo del cuadro. La barra horizontal dentro de cada cuadro representa la mediana. El punto dentro de cada cuadro representa la media. La línea continua conecta los cambios en la puntuación media de la MLMT con las visitas para el grupo de tratamiento. La línea de puntos relaciona el cambio de puntuación de la MLMT promedio con las visitas para el grupo de control, incluyendo cinco visitas durante el primer año sin recibir voretigén neparvovec. Al grupo de control se le administró voretigén neparvovec tras 1año de observación.
BL (Baseline): valor basal
D30, D90, D180: 30, 90 y 180días tras el inicio del estudio;
A1, A2, A3: uno, dos y tres años tras el inicio del estudio
XBL; XD30; XD90; XD180: valor basal, 30, 90 y 180días tras el inicio del estudio en el grupo de control cruzado;
XA1; XA2: uno y dos años tras el inicio del estudio en el grupo de control cruzado.
En la Tabla5 se muestran los resultados de la prueba de sensibilidad a la luz de campo completo utilizando luz blanca [Log10(cd.s/m2)] en el primer año de estudio.
Tabla5 Prueba de sensibilidad a la luz de campo completo
| Prueba de sensibilidad a la luz de campo completo – Primer ojo asignado (ITT) | |||
| Intervención, N=21 | |||
| Valor basal | Año1 | Cambio | |
| N | 20 | 20 | 19 |
| Media (ES) | ‑1,23 (0,10) | ‑3,44 (0,30) | ‑2,21 (0,30) |
| Control, N=10 | |||
| N | 9 | 9 | 9 |
| Media (ES) | ‑1,65 (0,14) | ‑1,54 (0,44) | 0,12 (0,45) |
| Diferencia (95% IC) (Intervención-Control) ‑2,33 (‑3,44, ‑1,22), p<0,001 | |||
| Prueba de sensibilidad a la luz de campo completo – Segundo ojo asignado (ITT) | |||
| Intervención, N=21 | |||
| Valor basal | Año1 | Cambio | |
| N | 20 | 20 | 19 |
| Media (ES) | ‑1,35 (0,09) | ‑3,28 (0,29) | ‑1,93 (0,31) |
| Control, N = 10 | |||
| N | 9 | 9 | 9 |
| Media (ES) | ‑1,64 (0,14) | ‑1,69 (0,44) | 0,04 (0,46) |
| Diferencia (95% IC) (Intervención-Control) 1,89 (3,03, 0,75), p=0,002 | |||
| Prueba de sensibilidad a la luz de campo completo: Promedio en ambos ojos (ITT) Diferencia (95% IC) (Intervención-Control): ‑2,11 (‑3,19, ‑1,04), p<0,001 | |||
La mejora en la sensibilidad a la luz de campo completo se mantuvo hasta 3años después de la exposición a voretigén neparvovec.
Un año después de la exposición a voretigén neparvovec, se produjo una mejora en la agudeza visual de al menos 0,3LogMAR en 11/20 (55%) de los primeros ojos tratados y 4/20 (20%) de los segundos ojos tratados en el grupo de intervención; ningún sujeto del grupo de control mostró una mejoría de la agudeza visual en el primer o segundo ojo.
Se cree que voretigén neparvovec es captado por las células a través de los receptores de proteoglicano de heparán sulfato y es degradado por las proteínas endógenas y las vías catabólicas del ADN.
Biodistribución no clínica
La biodistribución de voretigén neparvovec se evaluó a los tres meses tras la administración subretinal en primates no humanos. Los niveles más altos de secuencias de ADN del vector se detectaron en los fluidos intraoculares (fluido de la cámara anterior y vítreo) de los ojos inyectados con vector. Se detectaron niveles bajos de secuencias de ADN del vector en el nervio óptico del ojo inyectado con el vector, el quiasma óptico, el bazo y el hígado y esporádicamente en el estómago y los ganglios linfáticos. En un animal al que se administró voretigén neparvovec a una dosis de 7,5×1011genomas vectoriales (5veces la dosis recomendada por ojo), se detectaron secuencias de ADN del vector en el colon, el duodeno y la tráquea. No se detectaron secuencias de ADN del vector en las gónadas.
Farmacocinética clínica y eliminación
La eliminación del vector y la biodistribución se evaluaron en lágrimas de ambos ojos, suero y sangre completa de sujetos en el estudio clínico de fase3. En 13/29 (45%) de los sujetos que recibieron administraciones bilaterales, se detectaron secuencias de ADN del vector de voretigén neparvovec en muestras de lágrimas; la mayoría de estos sujetos fueron negativos después de la visita del día1 tras la inyección. Sin embargo, cuatro de estos sujetos tuvieron muestras de lágrimas positivas después del primer día y un sujeto hasta el día14 después de la inyección en el segundo ojo. Las secuencias de ADN del vector se detectaron en suero en 3/29 (10%) de los sujetos, incluidos dos con muestras de lágrimas positivas, y solo hasta el día3 después de cada inyección. En general, se detectaron niveles transitorios y bajos de ADN vectorial en lágrimas y muestras de suero ocasionales de 14/29 (48%) de los sujetos en el estudio de fase3.
Farmacocinética en poblaciones especiales
No se han realizado estudios farmacocinéticos con voretigén neparvovec en poblaciones especiales.
Insuficiencia hepática y renal
Luxturna se inyecta directamente en el ojo. No se espera que la función hepática y renal, los polimorfismos del citocromoP450 y el envejecimiento influyan en la eficacia clínica o la seguridad del producto. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Datos farmacéuticos - LUXTURNA 5 x
Concentrado
Cloruro de sodio
Dihidrogenofosfato de sodio monohidrato (para ajustar el pH)
Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato (para ajustar el pH)
Poloxámero188
Agua para preparaciones inyectables
Disolvente
Cloruro de sodio
Dihidrogenofosfato de sodio monohidrato (para ajustar el pH)
Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato (para ajustar el pH)
Poloxámero188
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Viales congelados sin abrir
3años
Después de descongelar
Una vez descongelado, el medicamento no debe volver a congelarse y debe mantenerse a temperatura ambiente (por debajo de 25°C).
Después de diluir
Después de la dilución en condiciones asépticas, la solución debe usarse inmediatamente; si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenamiento a temperatura ambiente (por debajo de 25°C) no debe ser superior a 4horas.
El concentrado y el disolvente deben almacenarse y transportarse congelados a temperatura≤‑65ºC.
Para las condiciones de conservación tras la descongelación y dilución del medicamento, ver sección6.3.
Concentrado
Vial de 2ml de polímero de olefina con un tapón de goma de clorobutilo sellado con un precinto flip-off de aluminio que contiene un volumen extraible de 0,5ml de concentrado.
Disolvente
Vial de 2ml de polímero de olefina con un tapón de goma de clorobutilo sellado con un precinto flip-off de aluminio que contiene un volumen extraible de 1,7ml de disolvente.
Cada bolsita de aluminio contiene una caja de cartón que incluye 1vial de concentrado de 0,5ml y 2viales de disolvente (de 1,7ml cada uno).
Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento
Este medicamento contiene organismos modificados genéticamente. Se debe usar un equipo de protección personal (que incluya bata de laboratorio, gafas de seguridad y guantes) mientras se prepara o administra voretigén neparvovec.
Preparación previa a la administración
Cada envase contiene 1vial de concentrado y 2viales de disolvente para un solo uso.
Luxturna debe inspeccionarse visualmente antes de la administración. Si se detectan partículas, turbiedad o decoloración, no se debe usar el vial unidosis.
La preparación de Luxturna debe realizarse dentro de las 4horas previas al inicio del procedimiento de administración, en condiciones asépticas y de acuerdo con el siguiente procedimiento recomendado.
Dejar descongelar a temperatura ambiente un vial de dosis única de concentrado y dos viales de disolvente. Una vez descongelados los 3viales (1vial de concentrado y 2viales de disolvente), debe iniciarse la dilución. Invertir suavemente los viales cinco veces para mezclar los contenidos.
Inspeccionar si hay partículas visibles o cualquier anomalía. La aparición de cualquier anomalía o de partículas visibles debe ser notificada al Titular de la Autorización de Comercialización y el producto no debe ser utilizado.
Transferir 2,7ml de disolvente procedente de los dos viales descongelados y dispensar con una jeringa de 3ml en un vial estéril de vidrio vacío de 10ml.
Para la dilución, extraer 0,3ml de concentrado descongelado con una jeringa de 1ml y agregar al vial estéril de 10ml que contiene el disolvente. Invertir suavemente el vial al menos cinco veces para una mezcla adecuada. Inspeccionar si hay partículas visibles. La solución diluida debe ser clara o ligeramente opalescente. Etiquetar el vial de vidrio de 10ml que contiene el concentrado diluido de la siguiente manera: "Luxturna diluido".
No se deben preparar las jeringas si el vial muestra algún daño o si se observan partículas visibles. Preparar las jeringas para inyección extrayendo 0,8ml de la solución diluida en una jeringa estéril de 1ml. Repetir el mismo procedimiento para preparar una jeringa de repuesto. Las jeringas llenas de producto deben transportarse hasta el quirófano en un contenedor asignado para éste fin.
Medidas que deben adoptarse en caso de exposición accidental
Se debe evitar la exposición accidental. Debe seguirse la normativa local sobre bioseguridad para la preparación, administración y manejo de voretigén neparvovec.
- Se debe usar un equipo de protección personal (que incluya bata de laboratorio, gafas de seguridad y guantes) mientras se manipula o administra voretigén neparvovec.
- Debe evitarse la exposición accidental a voretigén neparvovec, incluido el contacto con la piel, los ojos y las membranas mucosas. Debe cubrirse cualquier herida antes de manipular este medicamento.
- Cualquier derramamiento de voretigén neparvovec se debe tratar con un agente virucida, como hipoclorito de sodio al1%, y se debe secar con materiales absorbentes.
- Todos los materiales que puedan haber entrado en contacto con voretigén neparvovec (p. ej., vial, jeringa, aguja, gasas de algodón, guantes, máscaras o vendajes) deben eliminarse de acuerdo conlanormativa local sobre bioseguridad.
Exposición accidental
- En caso de exposición ocupacional accidental (p. ej., por salpicaduras en los ojos o en las membranas mucosas), se debe enjuagar con agua limpia durante al menos 5minutos.
- En caso de exposición en la piel lesionada o de lesión por punción con la aguja, se debe limpiar bien el área afectada con agua y jabón y /o con un desinfectante.
Precauciones que se deben tomar en la eliminación del medicamento
Este medicamento contiene organismos modificados genéticamente. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local de residuos farmacéuticos.