PALONOSETRON ACCORD 250 MICROGRAMOS SOLUCION INYECTABLE EFG

Grupo farmacoterapéutico: Antieméticos, antagonistas de la serotonina (5HT3), código ATC: A04AA05.

Mecansimo de acción

Palonosetrón es un antagonista de gran afinidad selectivo del receptor 5HT3.

Eficacia clínica y seguridad

En dos estudios aleatorizados, doble ciego, con 1.132 pacientes en total que recibieron quimioterapia moderadamente emética que incluía cisplatino ≤50mg/m2, carboplatino, ciclofosfamida ?1500mg/m2 y doxorrubicina ?25mg/m2, se comparó palonosetrón 250microgramos y 750microgramos con ondansetrón 32mg (semivida de 4horas) o dolasetrón 100mg (semivida de 7,3horas) administrados por vía intravenosa en el día 1, sin dexamatasona.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, con 667 pacientes en total que recibieron quimioterapia altamente emética que incluía cisplatino ≥60mg/m2, ciclofosfamida>1500mg/m2 y dacarbazina, se comparó palonosetrón 250microgramos y 750microgramos con ondansetrón 32mg administrados por vía intravenosa en el día 1. Se administró dexametasona de forma profiláctica antes de la quimioterapia en el 67% de los pacientes.

Los estudios pivotales no estaban diseñados para evaluar la eficacia de palonosetrón en las náuseas y vómitos tardíos. Se observó actividad antiemética durante 0-24horas, 24‑120horas y 0-120horas. Los resultados de los estudios sobre la quimioterapia moderadamente emética y del estudio sobre la quimioterapia altamente emética se resumen en las siguientes tablas.

Palonosetrón no fue inferior frente a los comparadores en la fase aguda de la emesis tanto en el escenario moderadamente emético como altamente emético.

Aunque no se ha demostrado la eficacia comparativa de palonosetrón en ciclos múltiples en los estudios clínicos controlados, 875 pacientes que se inscribieron en los tres ensayos de fase III continuaron en un estudio de seguridad abierto y fueron tratados con palonosetrón 750microgramos con un máximo de 9 ciclos adicionales de quimioterapia. Se mantuvo la seguridad global durante todos los ciclos.

Tabla 1: Porcentaje de pacientesa respondedores por grupo de tratamiento y fase en el estudio de quimioterapia moderadamente emética frente a ondansetrón.

a Cohorte con intención de tratamiento

b El estudio fue diseñado para mostrar la no inferioridad. Un límite inferior mayor de –15% demuestra la no inferioridad entre palonosetrón y el comparador.

c Prueba de la χ2. Nivel de significancia a α = 0,05.

Tabla 2: Porcentaje de pacientesa respondedores por grupo de tratamiento y fase en el estudio de quimioterapia moderadamente emética frente a dolasetrón.

a Cohorte con intención de tratamiento

b El estudio se diseñó para mostrar la no inferioridad. Un límite inferior mayor de –15% demuestra la no inferioridad entre palonosetrón y el comparador.

c Prueba de la χ2. Nivel de significancia a α = 0,05.

Tabla 3: Porcentaje de pacientesa respondedores por grupo de tratamiento y fase en el estudio de quimioterapia altamente emética frente a ondansetrón

a Cohorte con intención de tratamiento

b El estudio se diseñó para mostrar la no inferioridad. Un límite inferior mayor de –15% demuestra la no inferioridad entre palonosetrón y el comparador.

c Prueba de la χ2. Nivel de significancia a α = 0,05.

Los efectos del palonosetrón en la tensión arterial, la frecuencia cardíaca y los parámetros de electrocardiogramadel ECG, incluido el intervalo QTc, fueron comparables a los de ondansetrón y dolasetrón en los estudios clínicos de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia. En los estudios no clínicos, el palonosetrón tiene la capacidad de bloquear los canales iónicos implicados en la despolarización y la repolarización ventriculares y de prolongar la duración del potencial de acción.

Se evaluó el efecto del palonosetrón en el intervalo QTc en un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con placebo y control positivo (moxifloxacina) en hombres y mujeres adultos. El objetivo era evaluar los efectos en el ECG del palonosetrón administrado por vía intravenosa en dosis únicas de 0,25, 0,75 o 2,25mg en 221 sujetos sanos. El estudio no demostró ningún efecto en la duración del intervalo QT/QTc ni tampoco en ningún otro intervalo del ECG con dosis de hasta 2,25mg. No hubo ningún cambio clínicamente significativo en la frecuencia cardíaca, la conducción auriculoventricular (AV) y la repolarización cardíaca.

Población pediátrica

Prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia:

Se estudió la seguridad y la eficacia de palonosetrón por vía intravenosa en dosis únicas de 3µg/kg y 10µg/kg en el primer estudio clínico en 72 pacientes de los siguientes grupos de edad: >28 días a 23 meses (12pacientes), 2 a 11 años (31 pacientes) y 12 a 17 años (29 pacientes), que recibían quimioterapia alta o moderadamente emetogénica. No aparecieron problemas de seguridad con ningún nivel de dosis. La variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que mostraron una respuesta completa (RC, definida como ningún episodio emético y ninguna medicación de rescate) durante las primeras 24 horas después de iniciar la administración de la quimioterapia. La eficacia de 10µg/kg de palonosetrón en comparación con 3µg/kg de palonosetrón fue del 54,1% y del 37,1% respectivamente.

La eficacia de palonosetrón para la prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia en pacientes oncológicos pediátricos se demostró en un segundo ensayo fundamental de no inferioridad que comparó una única perfusión intravenosa de palonosetrón frente a un régimen con ondansetrón por vía intravenosa. Un total de 493pacientes pediátricos con edades comprendidas entre los 64 días y los 16,9 años que recibían quimioterapia moderada (69,2%) o altamente emética (30,8%) fueron tratados con 10µg/kg (máximo 0,75mg) de palonosetrón, 20µg/kg (máximo 1,5mg) de palonosetrón u ondansetrón (3dosis de 0,15mg/kg, dosis máxima total de 32mg) 30minutos antes de comenzar la quimioterapia emética durante el ciclo1. La mayoría de los pacientes de todos los grupos de tratamiento ya habían recibido quimioterapia previamente (78,5%). Las quimioterapias eméticas administradas incluían doxorrubicina, ciclofosfamida (<1500mg/m2), ifosfamida, cisplatino, dactinomicina, carboplatino y daunorrubicina. En el 55% de los pacientes se administraron con la quimioterapia corticoesteroides adyuvantes que incluyeron dexametasona. El criterio principal de valoración de la eficacia fue la respuesta completa en la fase aguda del primer ciclo de quimioterapia, definida como sin emesis, sin náuseas y sin medicación de rescate en las primeras 24horas tras comenzar la quimioterapia. La eficacia se basó en demostrar la no inferioridad de palonosetrón intravenoso en comparación con ondansetrón intravenoso. Se cumplían los criterios de no inferioridad si el límite inferior del intervalo de confianza del 97,5% para la diferencia en las tasas de respuesta completa de palonosetrón intravenoso menos ondansetrón intravenoso era mayor del –15%. En los grupos de 10µg/kg y 20µg/kg de palonosetrón y en el grupo de ondansetrón, la proporción de pacientes con RC0-24h fue del 54,2%, 59,4% y 58,6%. Ya que el intervalo de confianza del 97,5% (prueba de Mantel-Haenszel ajustada por estratos) de la diferencia en la RC0-24h entre 20µg/kg de palonosetrón y ondansetrón fue [–11,7%, 12,4%], la dosis de 20µg/kg de palonosetrón demostró no ser inferior a ondansetrón. Aunque en este estudio se demostró que los pacientes pediátricos necesitan una dosis de palonosetrón más alta que los adultos para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, el perfil de seguridad es coherente con el perfil establecido en adultos (ver sección 4.8). La información relativa a la farmacocinética se facilita en la sección 5.2.

Prevención de las náuseas y los vómitos posoperatorios:

Se realizaron dos ensayos pediátricos. Se comparó la seguridad y eficacia del palonosetrón por vía intravenosa en dosis únicas de 1µg/kg y 3µg/kg en el primer estudio clínico en 150 pacientes de los siguientes grupos de edad: >28 días a 23 meses (7 pacientes), 2 a 11 años (96 pacientes) y 12 a 16 años (47 pacientes) que se sometían a cirugía programada. No surgió ningún problema de seguridad en ninguno de los grupos de tratamiento. La proporción de pacientes sin emesis durante las 0-72horas después de la intervención quirúrgica fue similar después de la administración de 1µg/kg o de 3µg/kg de palonosetrón (88% frente a 84%).

El segundo ensayo pediátrico fue un estudio multicéntrico, doble ciego, doble simulación, aleatorizado, de grupos paralelos con control activo, de una única dosis y de no inferioridad, en el que se comparó palonosetrón por vía intravenosa (1µg/kg, máximo 0,075mg) frente a ondansetrón por vía intravenosa. Participaron un total de 670pacientes pediátricos de cirugía, con edades comprendidas entre los 30días y los 16,9años. El criterio principal de valoración de la eficacia, la respuesta completa (RC: sin emesis, sin náuseas y sin medicación antiemética de rescate) durante las primeras 24horas tras la intervención quirúrgica se alcanzó en el 78,2% de los pacientes en el grupo de palonosetrón y en el 82,7% en el grupo de ondansetrón. Dado el margen de no inferioridad previamente especificado del ‑10%, el intervalo de confianza para la no inferioridad estadística utilizando la prueba de Mantel‑Haenszel ajustada por estratos para la diferencia en el criterio principal de valoración, la respuesta completa (RC), fue [–10,5, 1,7%], por lo que no se demostró la no inferioridad. No surgió ningún motivo de preocupación de seguridad nuevo en ninguno de los grupos de tratamiento.

Para consultar la información sobre el uso pediátrico, ver la sección 4.2.

Absorción

Tras la administración intravenosa, a la disminución inicial en las concentraciones plasmáticas le sigue una lenta eliminación corporal con una semivida de eliminación terminal media de aproximadamente 40horas. La concentración plasmática máxima media (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo (AUC0-?) son generalmente proporcionales a la dosis en el rango de dosis de 0,3–90µg/kg en sujetos sanos y en pacientes oncológicos.

Tras la administración por vía intravenosa de tres dosis de 0,25mg de palonosetrón una vez cada dos días en 11 pacientes con cáncer testicular, el aumento medio (? DE) en la concentración plasmática entre el día 1 y el día 5 fue del 42 ? 34%. Tras la administración por vía intravenosa de 0,25mg de palonosetrón una vez al día durante 3 días en 12 sujetos sanos, el aumento medio (? DE) en la concentración plasmática de palonosetrón entre el día 1 y el día 3 fue del 110 ? 45%.

Las simulaciones farmacocinéticas indican que la exposición total (AUC0-?) de 0,25mg de palonosetrón administrado por vía intravenosa una vez al día durante 3 días consecutivos fue similar a la de una sola dosis de 0,75mg por vía intravenosa, aunque la Cmáx de la dosis única de 0,75mg fue más alta.

Distribución

Palonosetrón a la dosis recomendada se distribuye ampliamente en el cuerpo con un volumen de distribución de aproximadamente 6,9 a 7,9l/kg. Aproximadamente el 62% de palonosetrón se fija a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación

Palonosetrón se elimina por dos vías, alrededor del 40% se elimina a través del riñón y el 50% aproximadamente se metaboliza para formar dos metabolitos principales, que tienen menos del 1% de la actividad antagonista de los receptores 5HT3 del palonosetrón. Los estudios de metabolismo in vitro han mostrado que CYP2D6 y en menor medida, las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2 están implicadas en el metabolismo de palonosetrón. Sin embargo, los parámetros farmacocinéticos clínicos no son significativamente diferentes entre metabolizadores pobres y extensos de los sustratos de CYP2D6. Palonosetrón no inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450 en concentraciones clínicamente relevantes.

Eliminación

Después de una sola dosis intravenosa de 10microgramos/kg de [14C]-palonosetrón, aproximadamente el 80% de la dosis se recuperó en un período de 144horas en la orina, representando el palonosetrón aproximadamente el 40% de la dosis administrada, como principio activo sin alterar. Después de una sola inyección intravenosa rápida en voluntarios sanos, el aclaramiento corporal total de palonosetrón fue 173? 73ml/min y el aclaramiento renal fue 53?29ml/min. El bajo aclaramiento corporal total y el gran volumen de distribución dieron lugar a una semivida de eliminación terminal en plasma de aproximadamente 40horas. El 10% de los pacientes presentan una semivida de eliminación terminal media superior a 100horas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La edad no afecta a la farmacocinética de palonosetrón. No es necesario ajustar la dosis para los pacientes de edad avanzada.

Sexo

El sexo no afecta a la farmacocinética de palonosetrón. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

Población pediátrica

Se obtuvieron datos farmacocinéticos de dosis únicas intravenosas de palonosetrón de un subconjunto de pacientes oncológicos pediátricos (n=280) que recibieron 10µg/kg o 20µg/kg. Cuando se aumentó la dosis de 10µg/kg a 20µg/kg se observó un aumento en el AUC media proporcional a la dosis. Tras la administración de una perfusión intravenosa única de 20µg/kg de palonosetrón, las concentraciones plasmáticas máximas (CT) notificadas al final de la perfusión de 15minutos fueron muy variables en todos los grupos de edad y tendieron a ser más bajas en los pacientes <6años que en los pacientes pediátricos de más edad. La mediana de semivida fue de 29,5horas en los grupos de edad en general y varió entre 20 y 30horas entre los grupos de edad después de la administración de 20µg/kg.

El aclaramiento corporal total (l/h/kg) en los pacientes de 12 a 17años fue similar al de los adultos sanos. No hay diferencias aparentes en el volumen de distribución cuando se expresa en l/kg.

Tabla 4: Parámetros farmacocinéticos en pacientes oncológicos pediátricos tras la perfusión intravenosa de palonosetrón a una dosis de 20µg/kg durante 15minutos y en pacientes oncológicos adultos que recibieron dosis de 3 y 10µg/kg de palonosetrón en inyecciones intravenosas rápidas.

a Parámetros farmacocinéticos expresados como media geométrica (CV) excepto para T½ que es la mediana.

b Parámetros farmacocinéticos expresados como media aritmética(DE).

c Se calcularon el aclaramiento y el volumen de distribución en los pacientes pediátricos a partir de los grupos de dosis de 10µg/kg y de 20µg/kg combinados, ajustados conforme al peso. En los adultos, los diferentes niveles de dosis se indican en el título de la columna.

d El Vss (estado estacionario) se notifica para los pacientes oncológicos pediátricos, mientras que para los pacientes oncológicos adultos se notifica el Vz (eliminación).

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal de leve a moderada no afecta significativamente a los parámetros farmacocinéticos de palonosetrón. La insuficiencia renal grave reduce el aclaramiento renal, sin embargo, el aclaramiento corporal total en estos pacientes es similar al de los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia renal. No hay datos farmacocinéticos disponibles para los pacientes en hemodiálisis.

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática no afecta significativamente al aclaramiento corporal total de palonosetrón en comparación con los sujetos sanos. Aunque la semivida de eliminación terminal y la exposición sistémica media de palonosetrón aumentan en los sujetos con insuficiencia hepática grave, no es necesario reducir la dosis.

Manitol

Ácido cítrico monohidrato

Citrato sódico

Edetato disódico

Hidróxido sódico (para ajustar el pH) Ácido clorhídrico concentrado (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Período de validez

3años

Una vez abierto el vial, Se debe utilizar inmediatamente.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de almacenamiento después de la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de cristal transparente tubular de tipo I de 6 ml, cerrado con tapón de goma de clorobutilo y sellado con un cierre de aluminio desplegable.

Se presenta en envases de 1vial que contiene 5ml de solución.

Para un solo uso, deberá eliminarse cualquier resto de solución sin utilizar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.