ZIIHERA 300 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
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RCP - ZIIHERA 300 MG
Ziihera en monoterapia está indicado para el tratamiento en adultos con cáncer de vías biliares (CVB) HER2 positivo (IHC3+) localmente avanzado irresecable o metastásico tratados con anterioridad con al menos una línea de terapia sistémica previa (para la selección de pacientes basada en biomarcadores, ver sección 4.2).
Ziihera lo debe iniciar un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con cáncer de vías biliares. Lo debe administrar un profesional sanitario cualificado, con un equipo de reanimación adecuado disponible.
Selección de pacientes
Los pacientes tratados con Ziihera para el CVB deberían presentar un estado tumoral HER2 positivo documentado, definido como una puntuación de 3 + mediante inmunohistoquímica (IHC) según la evaluación de un dispositivo médico de diagnóstico in vitro (DIV) con marcado CE y destinado al uso correspondiente. Si no hay disponible un DIV con marcado CE, se debe utilizar una prueba alternativa validada.
Posología
La dosis recomendada de Ziihera es de 20 mg/kg, administrada en perfusión intravenosa cada
2 semanas (cada 14 días) hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable. Para la duración de la perfusión, ver la tabla 4.
Premedicaciones
La premedicación se debe administrar de 30 a 60 minutos antes de cada perfusión para evitar posibles reacciones relacionadas con la perfusión. La premedicación se recomienda que incluya un corticosteroide, antihistamínico y antipirético (ver sección 4.4).
Modificaciones de dosis para disfunción del ventrículo izquierdo
La función ventricular izquierda se debe evaluar al inicio y en intervalos regulares durante el tratamiento. Las recomendaciones sobre modificaciones de dosis en caso de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) disminuida se indican en la tabla 1.
Tabla 1. Modificaciones de dosis para disfunción del ventrículo izquierdo
| Disfunción del ventrículo izquierdo (ver sección 4.4) | Gravedad | Modificación del tratamiento |
| Disminución absoluta de≥ 16 puntos porcentuales en la FEVI desde el valor inicial antes del tratamiento | ||
| Valor de la FEVI inferior al 50 % y disminución absoluta de ≥ 10 puntos porcentuales por debajo del valor inicial antes del tratamiento |
-
Suspender el tratamiento durante al menos 4 semanas.
-
Repetir la evaluación de la FEVI en 4 semanas.
-
Reanudar el tratamiento en un plazo de 4 a 8 semanas, si la FEVI vuelve a los límites normales y la disminución absoluta es de ≤ 15 puntos porcentuales con respecto al inicio.
-
Si la FEVI no se ha recuperado dentro de los 15 puntos porcentuales con respecto al inicio, interrumpir permanentemente.
Modificaciones de dosis para reacciones relacionadas con la perfusión
El tratamiento de reacciones relacionadas con la perfusión (RRI) puede requerir una tasa de perfusión reducida, la interrupción de la dosis, o la suspensión del tratamiento, tal como se describe en la tabla 2.
Tabla 2. Modificaciones de dosis y de la duración de la perfusión para reacciones relacionadas con la perfusión
| Reacciones relacionadas con la perfusión(ver secciones 4.4 y 4.8) | Gravedad | Modificación del tratamiento |
| Leve (Grado 1) | gradualmente a la tasa previa a los síntomas, según la tolerancia. | |
| Moderado (Grado 2) | ||
| Grave (Grado 3) |
-
Reducir la tasa de perfusión en un 50 %.
-
Las infusiones posteriores deben comenzar con esta tasa reducida.
-
La tasa de perfusión para infusiones posteriores se puede aumentar
-
Suspender la perfusión de inmediato.
-
Tratar con la terapia adecuada.
-
Reanudar la perfusión al 50 % de la tasa de perfusión previa cuando se resuelvan los síntomas.
-
La tasa de perfusión para infusiones posteriores se puede aumentar gradualmente a la tasa previa a los síntomas, según la tolerancia.
-
Suspender la perfusión de inmediato.
-
Tratar de inmediato con la terapia adecuada.
-
Reanudar la perfusión en la siguiente dosis programada al 50 % de la tasa de
| perfusión previa cuando se resuelvan los síntomas. | ||
| Potencialmente mortal (Grado 4) |
-
Interrumpir de forma permanente para síntomas recurrentes de Grado 3.
-
Suspender la perfusión de inmediato.
-
Tratar de inmediato con la terapia adecuada.
-
Interrumpir de forma permanente.
Modificaciones de dosis para neumonitis
El tratamiento de neumonitis puede requerir la suspensión del tratamiento, tal como se describe en la tabla 3.
Tabla 3. Modificaciones de dosis para neumonitis
| Neumonitis(ver sección 4.4) | Gravedad | Modificación del tratamiento |
| Grado ≥ 2 confirmado |
-
Interrumpir de forma permanente.
Dosis omitida
Si un paciente omite una dosis de Ziihera, la dosis programada se debe administrar lo antes posible. La pauta de administración se debe ajustar para mantener un intervalo de 2 semanas entre dosis.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Los ajustes de dosis no son necesarios en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFGe 30 a 89 ml/min estimada mediante la ecuación CKD-EPI). Zanidatamab no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes con enfermedad renal terminal con o sin diálisis. Sin embargo, debido a la escasa participación de los procesos renales en el aclaramiento de zanidatamab, no se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal dado que no se espera ninguna diferencia en la exposición (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
Los ajustes de la dosis no son necesarios en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total
≤ el límite superior normal (LSN) y aspartato aminotransferasa (AST) > LSN o bilirrubina total entre 1 y 1,5 veces el LSN y cualquier AST). Zanidatamab no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada (bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3 LSN y cualquier AST) a grave (bilirrubina total > 3 LSN y cualquier AST). Sin embargo, debido a la escasa participación de los procesos hepáticos en el aclaramiento de zanidatamab, no se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática dado que no se espera ninguna diferencia en la exposición (ver sección 5.2).
Población de edad avanzada
No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más (ver sección 5.2).
Población pediátrica
Los niños menores de 18 años no fueron incluidos en los ensayos clínicos. Por tanto, la seguridad, eficacia y farmacocinética de zanidatamab no se ha establecido en esta población.
Forma de administración
Ziihera se administra mediante perfusión intravenosa. No se debe administrar mediante inyección intravenosa en bolo rápido ni por empuje intravenoso.
La solución para perfusión diluida debe tener una concentración final de 0,4 a 6 mg/ml de zanidatamab.
Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
Tabla 4. Duraciones de perfusión recomendadas
| Dosis | Duración de perfusión |
| Primera y segunda | 120-150 minutos |
| Tercera y cuarta | 90 minutos, si las infusiones anteriores se toleraron bien |
| Posterior | 60 minutos, si las infusiones anteriores se toleraron bien |
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben quedar claramente registrados.
Toxicidad embriofetal, embarazo y anticoncepción
Según el mecanismo de acción, zanidatamab puede provocar daños en el feto si se administra a una mujer embarazada. En informes posteriores a la comercialización de otros anticuerpos dirigidos contra HER2, el uso durante el embarazo dio como resultado casos de oligohidramnios que se manifiesta como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas y muerte neonatal (ver sección 4.6).
Se debe aconsejar a las pacientes que eviten quedarse embarazadas si están en tratamiento con Ziihera. Se debe realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento para descartar el embarazo.
Las pacientes femeninas en edad fértil deben utilizar un método eficaz de anticoncepción cuando estén en tratamiento con Ziihera y durante los 4 meses posteriores a la última dosis (ver sección 4.6).
Disfunción del ventrículo izquierdo
Se han notificado disminuciones en la FEVI con los medicamentos que bloquean la actividad de HER2, incluyendo zanidatamab. La FEVI se debe evaluar antes de iniciar Ziihera mediante ecocardiografía o ventriculografía isotópica (MUGA) y en intervalos regulares durante el tratamiento para garantizar que la FEVI esté dentro de los límites normales. Si la FEVI disminuye y no ha mejorado, o ha disminuido aún más en la evaluación posterior, se debe suspender el tratamiento con Ziihera según lo recomendado en la tabla 1 (ver sección 4.2).
Zanidatamab no se ha estudiado en pacientes con un valor de FEVI anterior al tratamiento de < 50 %; antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en 6 meses; niveles de troponina compatibles con infarto de miocardio o cardiopatía clínicamente significativa como arritmia ventricular que requiere terapia, hipertensión no controlada o antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC).
Reacciones relacionadas con la perfusión
Ziihera puede provocar reacciones relacionadas con la perfusión (RRI) (ver sección 4.8). Las premedicaciones se deben administrar antes de cada dosis, para reducir el riesgo de RRI (ver sección 4.2).
Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de RRI durante la administración y según lo indicado clínicamente, tras la finalización de la perfusión. Debe haber medicación y equipo de emergencias adecuado para tratar las RRI, para su uso inmediato, y las RRI se deben tratar según lo recomendado en la tabla 2 (ver sección 4.2).
Neumonitis
Se ha notificado neumonitis con los medicamentos que bloquean la actividad de HER2, incluyendo Ziihera. Se ha notificado neumonitis en el 0,4 % de 233 pacientes tratados con Ziihera 20 mg/kg por vía intravenosa como agente único en estudios clínicos. Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas de neumonitis. En caso de neumonitis confirmada de Grado ≥ 2, el tratamiento se debe interrumpir de forma permanente (ver sección 4.2).
Excipientes con efecto conocido
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; es decir, esencialmente “exento de sodio”.
Polisorbato 20
Este medicamento contiene 0,63 mg de polisorbato 20 en cada vial, equivalente a 0,105 mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.
No se han realizado estudios clínicos específicos que evalúen la posible interacción medicamentosa de zanidatamab. Zanidatamab es un anticuerpo que no se espera que afecte las enzimas del citocromo P450. Además, no se conoce que zanidatamab esté dirigido a mecanismos relacionados con citoquinas proinflamatorias o cualquier mecanismo relacionado con citoquinas proinflamatorias que pudiera afectar la farmacocinética (FC) de medicamentos concomitantes.
Mujeres en edad fértil/métodos anticonceptivos en mujeres
Para descartar el embarazo, las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar Ziihera.
Según el mecanismo de acción, zanidatamab puede provocar daño embriofetal si se administra durante el embarazo. Las pacientes femeninas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Ziihera, y durante los 4 meses posteriores a la última dosis.
Embarazo
Según el mecanismo de acción, zanidatamab puede provocar daños en el feto si se administra a una mujer embarazada. No existen datos en humanos ni en animales sobre el uso de zanidatamab durante el embarazo. En informes posteriores a la comercialización de otros anticuerpos dirigidos contra HER2, el uso durante el embarazo dio como resultado casos de oligohidramnios que se manifiesta como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas y muerte neonatal. No se recomienda utilizar Ziihera durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe informar a los pacientes sobre los posibles riesgos para el feto.
Se debe monitorizar a las mujeres que recibieron Ziihera durante el embarazo o en los 4 meses antes de concebir para la detección de oligohidramnios. Si se presenta oligohidramnios, se deben realizar pruebas fetales apropiadas para la edad gestacional y coherentes con el estándar de atención local.
Lactancia
Se desconoce si zanidatamab se excreta en la leche materna o qué efecto tiene en un niño lactante o en la producción de leche.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con Ziihera para la madre. Esta consideración también debe tener en cuenta el periodo de lavado de 4 meses (ver sección 5.2).
Fertilidad
No se han realizado estudios de fertilidad con zanidatamab.
La influencia de zanidatamab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se ha notificado fatiga con el uso de Ziihera. Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
La población de seguridad agrupada de Ziihera refleja la exposición en 233 pacientes a los que se trató con Ziihera 20 mg/kg por vía intravenosa como agente único en dos ensayos de un solo grupo. De entre los 233 pacientes que recibieron Ziihera, el 39 % estuvo expuesto durante 6 meses o más y el
17 % estuvo expuesto durante un periodo de tiempo superior a un año.
A partir de los datos agrupados, se observaron reacciones adversas graves en el 8,2 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron diarrea (1,7 %) y fatiga (1,3 %).
Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los datos agrupados fueron diarrea (48,5 %), reacción relacionada con la perfusión (30,5 %), fatiga (26,2 %), anemia (21,9 %) y erupción cutánea (21,5 %).
La seguridad de Ziihera en pacientes adultos con CVB (N=87) fue evaluada en el Estudio 203, un ensayo multicéntrico, multicohorte y abierto.
En el Estudio 203 (N=87), se produjeron reacciones adversas graves en el 16,1 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron diarrea (2,3 %), fatiga (2,3 %) y alanina aminotransferasa elevada (2,3 %).
Las reacciones adversas más frecuentes en el Estudio 203 (N=87) fueron diarrea (46 %), reacción relacionada con la perfusión (33,3 %), dolor abdominal (26,4 %), anemia (25,3 %) y fatiga (24,1 %).
Tabla de reacciones adversas
A menos que se indique lo contrario, las frecuencias de las reacciones adversas se basan en las frecuencias de acontecimientos adversos por todas las causas identificadas en 233 pacientes expuestos a 20 mg/kg de Ziihera administrados por vía intravenosa como agente único en dos ensayos de un solo grupo.
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.
Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes que reciben Ziihera en monoterapia notificadas en la población de seguridad agrupada (N=233)
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia | Reacciones adversas |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Muy frecuentes | Anemia* |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Muy frecuentes | Apetito disminuido |
| Trastornos cardiacos | Frecuentes | Fracción de eyección disminuida* |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes | Diarrea* |
| Dolor abdominala | ||
| Náuseas | ||
| Vómitos | ||
| Trastornos hepatobiliares | Muy frecuentes | Alanina aminotransferasa elevada (ALT)* |
| Aspartato aminotransferasa elevada (AST)* | ||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Muy frecuentes | Erupciónb |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Muy frecuentes | Fatigac |
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones deprocedimientos terapéuticos | Muy frecuentes | Reacción relacionada con la perfusión* |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Poco frecuentes | Neumonitis |
a Dolor abdominal incluye dolor abdominal y dolor en la zona superior del abdomen.
b Erupción incluye dermatitis acneiforme, erupción, erupción maculopapular, erupción pruriginosa y urticaria.
c Fatiga incluye astenia, fatiga y malestar.
* Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” a continuación.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas en la población de seguridad agrupada (N=233)
Diarrea
La diarrea se notificó en el 48,5 % de los pacientes que recibieron Ziihera. La incidencia de acontecimiento notificado de Grado 3 en pacientes fue del 5,2 %, no se observaron acontecimientos de Grado 4 ni de Grado 5. El tiempo medio hasta la primera aparición fue de 10 días y el tiempo medio hasta la resolución fue de 3 días. La dosis de Ziihera se redujo debido a la diarrea en el 1,3 % de los pacientes y se mantuvo o se retrasó en el 2,6 % de los pacientes. No hubo interrupciones del tratamiento debido a diarrea.
Reacciones relacionadas con la perfusión
Las reacciones relacionadas con la perfusión (RRI) se notificaron en el 30,5 % de los pacientes que recibieron Ziihera. La incidencia de acontecimiento notificado de Grado 3 en pacientes fue del 0,4 %, no se observaron acontecimientos de Grado 4 ni de Grado 5. El tiempo medio hasta la primera aparición fue de 1 día y el tiempo medio hasta la resolución fue de 1 día. La perfusión de Ziihera se interrumpió en el 25,3 % de los pacientes y se interrumpió en el 0,4 % de los pacientes debido a las RRI (ver sección 4.4).
Anemia
La anemia se notificó en el 21,9 % de los pacientes que recibieron Ziihera. La incidencia de acontecimiento notificado de Grado 3 en pacientes fue del 9,9 %, de Grado 4 fue del 0,4 % y no se observaron acontecimientos de Grado 5. El tiempo medio hasta la primera aparición fue de 42 días y el tiempo medio hasta la resolución fue de 14 días. La perfusión de Ziihera se mantuvo o se retrasó en el 0,4 % de los pacientes, y no se tomaron otras medidas con Ziihera debido a anemia.
ALT elevada
La ALT elevada se notificó en el 12,4 % de los pacientes que recibieron Ziihera. La incidencia de acontecimiento notificado de Grado 3 en pacientes fue del 1,7 %, de Grado 4 fue del 0,4 % y no se observaron acontecimientos de Grado 5. El tiempo medio hasta la primera aparición fue de 78 días y el tiempo medio hasta la resolución fue de 16 días. La perfusión de Ziihera se mantuvo o se retrasó en
7 pacientes (3 %), y no se tomaron otras medidas con Ziihera debido a ALT elevada.
AST elevada
La AST elevada se notificó en el 11,6 % de los pacientes que recibieron Ziihera. La incidencia de acontecimiento notificado de Grado 3 en pacientes fue del 1,3 %, de Grado 4 fue del 0,9 % y no se observaron acontecimientos de Grado 5. El tiempo medio hasta la primera aparición fue de 87 días y el tiempo medio hasta la resolución fue de 15 días. La dosis de Ziihera se mantuvo o se retrasó en
6 pacientes (2,6 %), y no se tomaron otras medidas con Ziihera debido a AST elevada.
Disfunción del ventrículo izquierdo
Se han notificado disminuciones en la FEVI con los medicamentos que bloquean la actividad de HER2, incluyendo Ziihera. Se observaron doce acontecimientos de FEVI disminuida en 10 pacientes (4,3 %) y uno de estos acontecimientos se consideró grave. La incidencia de acontecimiento notificado de Grado 3 en pacientes fue del 1,3 %, no se observaron acontecimientos de Grado 4 ni de Grado 5. El tiempo medio hasta la primera aparición fue de 171 días y el tiempo medio hasta la resolución fue de 27 días. La dosis de Ziihera se redujo en 1 paciente (0,4 %), se mantuvo o se retrasó en 5 pacientes (2,1 %) y se interrumpió en 2 pacientes (0,9 %).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
No se ha determinado la dosis máxima tolerada de zanidatamab. En estudios clínicos, la dosis máxima probada ha sido de 30 mg/kg. En caso de sobredosis, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes en busca de signos y síntomas de reacciones adversas e iniciar un tratamiento sintomático adecuado en caso de ser necesario.
Propiedades farmacológicas - ZIIHERA 300 MG
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2), código ATC: L01FD07.
Mecanismo de acción
Zanidatamab es un anticuerpo biespecífico dirigido a HER2 que se une de forma simultánea a los dominios extracelulares 2 y 4 en distintos monómeros de HER2 (unión en trans). La unión de zanidatamab con HER2 produce una internalización que conduce a una reducción del receptor en la superficie celular. Zanidatamab induce citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP). Estos mecanismos conducen a inhibición de crecimiento del tumor y muerte celular del tumor.
Inmunogenicidad
La incidencia observada de anticuerpos antifármaco es altamente dependiente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Las diferencias en los métodos del ensayo excluyen comparaciones significativas de la incidencia de anticuerpos antifármaco (AAF) en los estudios que se describen a continuación con incidencia de AAF en otros estudios.
Los AAF se detectaron raramente. Zanidatamab se clasifica como una molécula de bajo riesgo para provocar una respuesta inmune sobre la base de la evaluación de los factores de riesgo de inmunogenicidad y la baja incidencia de AAF observada en el Estudio 203 (1,2 %
[1 de 85 participantes evaluables]). No se observó evidencia del impacto de AAF en la farmacocinética, la eficacia o seguridad, sin embargo, los datos son limitados.
Electrofisiología cardiaca
La relación entre las concentraciones séricas de zanidatamab coincidentes en el tiempo y las mediciones de ΔQTcF se evaluó a partir de datos obtenidos durante el tratamiento con zanidatamab de participantes del Estudio 101. El conjunto de datos del análisis de C-QT incluía mediciones de QTcF de 179 de los 192 participantes inscritos en el Estudio 101. Zanidatamab no tiene un efecto sobre el intervalo QTc y no hubo ninguna relación entre la exposición a zanidatamab y el cambio en el intervalo QTc.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de Ziihera se evaluó en la Cohorte 1 (N=62) de ZWI-ZW25-203 (Estudio 203), un ensayo multicéntrico, abierto y de un solo grupo de pacientes con cáncer de vías biliares localmente avanzado irresecable o metastásico que recibieron al menos un régimen previo de quimioterapia sistémica con gemcitabina para enfermedad avanzada, y experimentaron progresión de la enfermedad posteriormente o desarrollaron intolerancia a la terapia anterior más reciente, y cuyos tumores eran HER2 positivos (IHC3+).
Los pacientes recibieron Ziihera cada 2 semanas en una dosis de 20 mg/kg por vía intravenosa. Se administró hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable. Las medidas principales de los resultados de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva confirmada (TROc) y la duración de la respuesta (DDR) según lo determinado por una revisión central independiente (RCI) de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1.
La edad media era de 64 años (intervalo: 38 a 79 años), el 47 % de los pacientes tenían 65 años o más; el 55 % eran mujeres; el 61 % eran asiáticos, el 31 % eran blancos. Todos los pacientes tenían un estado funcional inicial del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (32 %) o 1 (68 %).
El cincuenta y tres por ciento de los pacientes tenía cáncer de vesícula biliar, el 27 % tenía colangiocarcinoma intrahepático y el 19 % tenía colangiocarcinoma extrahepático. El cuarenta por ciento de los pacientes había recibido más de una línea de terapia previa para enfermedad metastásica o localmente avanzada. Los tratamientos previos recibidos con mayor frecuencia, además de la gemcitabina, incluyeron: cisplatino (76 %), oxaliplatino (16 %), 5-fluoruracilo (39 %) e inhibidor de PD-1 o PD-L1 (26 %). La mediana de supervivencia global (SG) en la población de IHC3+ fue de 18,1 meses (IC del 95 %: 12,2; 22,9). La mediana de duración de seguimiento del estudio en la población de IHC3+ fue de 34,0 meses.
Los resultados de la eficacia se resumen en la tabla 6.
Tabla 6. Resultados de eficacia en el Estudio 203
| Parámetro de eficacia* | N=62 |
| Tasa de respuesta objetiva confirmada (TROc) | |
| n% (IC del 95 %) | 3251,6 (38,6; 64,5) |
| Respuesta completa, n (%) | 3 (4,8) |
| Respuesta parcial, n (%) | 29 (46,8) |
| Duración de la respuesta (DdR) | N=32 |
| Mediana†, meses (IC del 95 %) | 14,9 (7,4; 24,0) |
*Evaluado mediante una revisión central independiente.
†Basado en la estimación de Kaplan-Meier.
UPUP = Último paciente última visita el 11 de julio de 2024.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Ziihera en todos los grupos de la población pediátrica en cáncer de vías biliares (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Autorización de comercialización condicional
Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
La FC de zanidatamab mostró una cinética no lineal con un aclaramiento (CL) más rápido en dosis bajas que oscilaban entre 5 y 30 mg/kg. Después de la primera dosis, la media geométrica de la Cmax de zanidatamab fue proporcional a la dosis al aumentar la dosis, mientras que la exposición sistémica total (AUC0-∞) fue mayor que proporcional a la dosis al aumentar la dosis.
La media geométrica del índice de acumulación de la Cmin de zanidatamab es aproximadamente 2,4. La exposición de zanidatamab observada y los parámetros FC tras la primera administración en el primer ciclo y estado estacionario, según el esquema de muestreo disponible, se describen en la tabla 7.
La farmacocinética de zanidatamab después de la perfusión intravenosa en participantes con cánceres que expresan HER2 se evaluó en un análisis de modelo farmacocinético poblacional (FCpob) de
279 participantes. Del análisis de FCpob, se determinó que los participantes con CVB presentaban un CL típico de 0,0110 l/h, un volumen de distribución del compartimento central (Vc) típico de 3,22 l, un volumen de distribución del compartimento periférico (Vp) típico de 3,20 l y una t½ estimada de aproximadamente 19 días. Según la t½ estimada, llevaría aproximadamente 3,2 meses (es decir,
5 semividas) para alcanzar el estado estacionario tras la administración de dosis múltiples de zanidatamab.
Tabla 7. Estudio 203: Los parámetros farmacocinéticos (media geométrica [porcentaje del coeficiente de variación]) de zanidatamab tras la primera administración de 20 mg/kg de zanidatamab Q2W en el ciclo 1 y estado estacionario en pacientes con CVB
| Ciclo | Cmax (µg/ml) | Cmin (µg/ml) | AUC0-tau (días*µg/ml) |
| Ciclo 1 N=19 | 455 (16,3) | 68,3 (42,9) | 2 280 (22,7) |
| Ciclo 4 o posterior (estado estacionario) N=8 | 600 (22,2) | 178 (29,6) | 3 980 (22,5) |
Abreviaturas: AUC0-tau = área bajo la curva durante el intervalo de administración; Cmax = concentración máxima; Cmin = concentración mínima; Q2W = cada 2 semanas.
Nota: EL Ciclo 1 y el Ciclo 4 se denominan “primera dosis” y “estado estacionario”, respectivamente; estos términos son intercambiables.
Absorción
Ziihera se administra mediante perfusión intravenosa.
Distribución
Después de la administración intravenosa, zanidatamab experimenta una eliminación bifásica de la circulación. Según un análisis farmacocinético poblacional, se predijo que los participantes con CVB con HER2 amplificado presentarían un Vc típico de 3,22 l y un Vp típico de 3,20 l.
Eliminación
Según un análisis farmacocinético poblacional, se predijo que los participantes con CVB presentarían un CL típico de 0,0110 l/h y una t1/2 estimada de aproximadamente 19 días para zanidatamab administrado a 20 mg/kg cada 2 semanas en estado estacionario.
Poblaciones específicas
Según un análisis farmacocinético poblacional, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de zanidatamab basadas en la edad (24 a 88 años), el sexo, la raza (blanca, negra, asiática) ni el peso corporal (35,4 kg a 128 kg).
Insuficiencia renal
Según un análisis farmacocinético poblacional, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de zanidatamab en el caso de insuficiencia renal leve y moderada (TFGe de 30 a 89 ml/min estimada mediante la ecuación CKD-EPI). Se desconoce la farmacocinética de zanidatamab en pacientes con insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal con o sin hemodiálisis. Sin embargo, dado que los anticuerpos monoclonales IgG no se eliminan principalmente por vías renales, no es de esperar que un cambio en la función renal influya en la exposición de zanidatamab.
Insuficiencia hepática
Según un análisis farmacocinético poblacional, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de zanidatamab en el caso de insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ límite superior normal (LSN) y AST > LSN o bilirrubina total entre 1 y 1,5 veces el LSN y cualquier AST). Se desconoce la farmacocinética de zanidatamab en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a ≤ 3 LSN y cualquier AST) o grave (bilirrubina total > 3 LSN y cualquier AST). Sin embargo, dado que los anticuerpos monoclonales IgG no se eliminan principalmente por vías hepáticas, no es de esperar que un cambio en la función hepática influya en la exposición de zanidatamab.
Datos farmacéuticos - ZIIHERA 300 MG
Polisorbato 20 (E432) Succinato de disodio Ácido succínico (E363) Sacarosa
Agua para preparaciones inyectables
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Vial sin abrir 3 años.
Solución reconstituida
La estabilidad química y física durante la utilización de la solución reconstituida se ha demostrado hasta 6 horas a temperatura ambiente (entre 18 °C y 24 °C) y hasta 24 horas entre 2 °C y 8 ℃.
Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de reconstitución impida el riesgo de contaminación microbiana, la solución reconstituida se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante la utilización son responsabilidad del usuario y no deben exceder las 4 horas a temperatura ambiente (entre 18 ℃ y 24 ℃) o en la nevera (entre 2 ℃ y 8 ℃).
Solución diluida
La estabilidad química y física durante la utilización de la solución diluida se ha demostrado hasta 24 horas a temperatura ambiente (entre 18 °C y 24 °C) y entre 2 ℃ y 8 ℃.
Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación durante la utilización son responsabilidad del usuario y no deben exceder las 12 horas a temperatura ambiente (entre 18 °C y 24 °C) o 24 horas en la nevera a entre 2 ℃ y 8 ℃. Estos tiempos de conservación empiezan a contar desde el momento de la reconstitución.
Conservar en nevera (entre 2 ℃ y 8 ℃). No congelar.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del producto, ver sección 6.3.
Vial de vidrio tipo I de 20 ml con un tapón de clorobutilo y una cápsula de cierre flip-off. Cada envase contiene 1 o 2 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Ziihera se debe reconstituir con agua estéril para preparaciones inyectables y posteriormente diluir con una solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio o 5 % de glucosa para perfusión.
Se debe utilizar una técnica aséptica para la reconstitución y dilución de Ziihera. Reconstitución
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Calcular la dosis recomendada de Ziihera según el peso del paciente para determinar el número de viales necesarios.
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Retirar el vial o los viales de la nevera y dejar que alcancen la temperatura ambiente.
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Reconstituir cada vial con 5,7 ml de agua estéril para preparaciones inyectables para obtener una concentración de 50 mg/ml en un volumen extraíble de 6 ml.
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Girar suavemente el vial hasta su disolución completa. No agitar. La reconstitución no debería llevar más de 10 minutos.
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Dejar que el vial reconstituido se asiente para que las burbujas se disipen.
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Inspeccionar visualmente la solución reconstituida por si hubiera partículas y presentara decoloración. El producto reconstituido debe ser una solución de incolora a amarilla clara, transparente a ligeramente opalescente y esencialmente libre de partículas. Desechar el vial reconstituido si se observan partículas o cambio de color.
Dilución
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Extraer el volumen necesario para la dosis calculada de cada vial.
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Añadir lentamente el volumen de dosis necesario a una bolsa de perfusión del tamaño adecuado que contenga 9 mg/ml (0,9 %) de solución inyectable de cloruro de sodio o 5 % de glucosa para perfusión. La solución diluida debe tener una concentración final de entre 0,4 mg/ml y 6 mg/ml.
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Mezclar la solución diluida invirtiéndola suavemente. No agitar.
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La solución para perfusión debe ser una solución transparente e incolora sin partículas visibles. Si se identifican partículas o cambio de color, la solución se debe desechar.
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Se ha demostrado compatibilidad con los materiales de administración intravenosa y la solución diluida Ziihera en los siguientes materiales:
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Bolsa intravenosa: cloruro de polivinilo (PVC), poliolefina (PO), etil vinil acetato (EVA), polipropileno (PP) y copolímero de etileno-propileno.
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Equipos de perfusión: cloruro de polivinilo/bis (2-etilhexilo) ftalato (PVC/DEHP), poliuretano (PUR), acrilonitrilo butadieno estireno (ABS) revestido de polietileno (revestido de PE).
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Filtros en línea: filtro de solución de polietersulfona (PES), polifluoruro de vinilideno (PVDF).
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Dispositivos de transferencia de sistema cerrado: acrilonitrilo butadieno estireno (ABS), copolímero acrílico, policarbonato (PC), poliisopreno (PI), poliéster polipropileno (PP), politetrafluoroetileno (PTFE), silicona y acero inoxidable (SS).
Administración
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Administrar Ziihera mediante perfusión intravenosa con un filtro de 0,2 o 0,22 micras.
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No administrar Ziihera y otros medicamentos intravenosos simultáneamente a través de la misma vía intravenosa.
Eliminación
Los viales de Ziihera son para un solo uso.
Desechar cualquier parte de la solución reconstituida que quede sin utilizar.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.