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RCP - WYOST 120 MG
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) (fractura patológica, radioterapia ósea, compresión de la médula espinal o cirugía ósea) en adultos con neoplasias avanzadas con afectación ósea (ver sección5.1).
Tratamiento de adultos y adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso no resecable o cuando la resección quirúrgica implique morbilidad grave.
Wyost debe ser administrado bajo la responsabilidad de un profesional sanitario.
Posología
Todos los pacientes deben tomar suplementos de al menos500mg de calcio y400UI de vitamina D diarios, a no ser que presenten hipercalcemia (ver sección4.4).
Los pacientes tratados con Wyost deben recibir el prospecto y la tarjeta recordatorio para el paciente.
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) en pacientes adultos con neoplasias avanzadas con afectación ósea
La dosis recomendada es de120mg administrados en una única inyección subcutánea una vez cada4semanas en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo.
Tumor de células gigantes de hueso
La dosis recomendada de Wyost es de120mg administrados en una única inyección subcutánea una vez cada4semanas en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo con unas dosis adicionales de120mg en los días8y15del primer mes de tratamiento.
De acuerdo con el protocolo, los pacientes en el estudio de fase II que presentaban resección completa de tumor de células gigantes de hueso recibieron6meses de tratamiento adicional después de la cirugía.
Los pacientes con tumor de células gigantes de hueso se deben evaluar en intervalos regulares para determinar si continúan beneficiándose del tratamiento. En pacientes cuya enfermedad está controlada con Wyost, no se han evaluado los efectos de la interrupción o cese del tratamiento, no obstante, los datos limitados en estos pacientes no indican un efecto rebote tras la interrupción del tratamiento.
Insuficiencia renal
No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección4.4para consultar las recomendaciones respecto a la monitorización del calcio,4.8y5.2).
Insuficiencia hepática
No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de denosumab en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección5.2).
Pacientes de edad avanzada (edad ≥65)
No se requieren ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Wyost en pacientes pediátricos (edad <18) excepto en adolescentes (edad12‑17años) con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso.
Wyost no está recomendado en pacientes pediátricos (edad <18) excepto en aquellos adolescentes con el esqueleto maduro (edad12‑17años) con tumor de células gigantes de hueso (ver sección4.4).
El tratamiento en adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso no resecable o cuando la resección quirúrgica implique morbilidad grave: la posología es la misma que en los adultos.
La inhibición del receptor activador de factor nuclear κB (RANK)/ligando del RANK (RANKL) en estudios con animales se ha asociado con la inhibición del crecimiento óseo y con la falta de aparición de la dentición, y estos cambios fueron parcialmente reversibles al suspender la inhibición del RANKL (ver sección5.3).
Forma de administración
Vía subcutánea.
Para consultar las instrucciones de uso, manipulación y eliminación, ver sección6.6.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Hipocalcemia grave sin tratar (ver sección4.4).
Lesiones no curadas debido a una cirugía dental o bucal.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Suplementos de calcio y vitamina D
Todos los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D, a no ser que presenten hipercalcemia (ver sección4.2).
Hipocalcemia
La hipocalcemia preexistente debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con Wyost. La hipocalcemia puede aparecer en cualquier momento durante el tratamiento con Wyost. Se debe monitorizar los niveles de calcio (i) antes de administrar la dosis inicial de Wyost, (ii) dentro de las dos semanas siguientes tras la administración de la dosis inicial, (iii) en caso de sospecha de aparición de síntomas de hipocalcemia (consultar los síntomas en la sección4.8). Se debe considerar una monitorización adicional de los niveles de calcio en pacientes con alto riesgo de hipocalcemia, o si por el contrario está indicado en base a la condición clínica del paciente.
Se debe animar a los pacientes a notificar los síntomas indicativos de hipocalcemia. Si se produce hipocalcemia durante el tratamiento con Wyost, puede ser necesario un suplemento de calcio adicional y una monitorización adicional.
La hipocalcemia sintomática grave ha sido notificada en el ámbito poscomercialización (incluyendo casos con desenlace mortal) (ver sección4.8), que ocurrieron en la mayoría de los casos en las primeras semanas de iniciar el tratamiento, aunque podría ocurrir posteriormente.
Insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) o en diálisis presentan un mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. El riesgo de desarrollar hipocalcemia y elevaciones asociadas de hormona paratiroidea aumenta a medida que aumenta el grado de insuficiencia renal. El control regular de los niveles de calcio en estos pacientes es especialmente importante.
Osteonecrosis mandibular (ONM)
Se han notificado de forma frecuente casos de ONM en pacientes que reciben denosumab (ver sección4.8).
El inicio del tratamiento/nuevo periodo de tratamiento se debe retrasar en los pacientes que presenten lesiones no curadas y abiertas en el tejido blando de la boca. Se recomienda la realización de una revisión dental con un tratamiento odontológico preventivo y una evaluación individual del beneficio‑riesgo antes de iniciar el tratamiento con denosumab.
Cuando se evalúe el riesgo de un paciente de desarrollar ONM se deben considerar los siguientes factores de riesgo:
- potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (mayor riesgo para los compuestos muy potentes), vía de administración (mayor riesgo para la administración parenteral) y dosis acumulativa de tratamiento de resorción ósea.
- cáncer, comorbilidades (p. ej. anemia, coagulopatías, infección), fumar.
- tratamientos concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello.
- higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal, prótesis dentales mal ajustadas, enfermedad dental preexistente, procedimientos dentales invasivos, (p. ej. extracciones dentales).
Se debe animar a todos los pacientes a mantener una buena higiene bucal, a someterse a revisiones dentales rutinarias y a notificar inmediatamente cualquier síntoma oral, como movilidad dental, dolor o inflamación, o úlceras que no se curan o que supuran durante el tratamiento con denosumab. Mientras se esté en tratamiento, los procedimientos dentales invasivos se deben realizar únicamente después de considerarse detenidamente y se deben evitar en periodos cercanos a la administración de Wyost.
Se debe establecer el plan de manejo de los pacientes que desarrollen ONM en estrecha colaboración entre el médico que le trata y un dentista o cirujano maxilofacial con experiencia en ONM. Se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con Wyost hasta que la situación se resuelva y se mitiguen, en la medida de lo posible, los factores de riesgo contribuyentes.
Osteonecrosis del conducto auditivo externo
Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de denosumab. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Se debe tener en cuenta la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben denosumab y presentan síntomas auditivos como infecciones crónicas de oído.
Fracturas atípicas de fémur
Se han notificado casos de fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab (ver sección4.8). Las fracturas atípicas de fémur pueden ocurrir sin trauma o con trauma leve en la región subtrocantérea y diafisaria del fémur. Estos eventos se identifican mediante hallazgos radiográficos específicos. Las fracturas atípicas de fémur también se han notificado en pacientes que presentan ciertas comorbilidades (p. ej. deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el uso de ciertos fármacos (p. ej. bisfosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones). Estos acontecimientos también han ocurrido sin tratamiento con terapia antirresortiva. Las fracturas similares notificadas en asociación con bisfosfonatos son a menudo bilaterales; por lo tanto se debe examinar el fémur contralateral en los pacientes tratados con denosumab que hayan sufrido una fractura de la diáfisis del fémur. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con Wyost en los pacientes con sospecha de fractura atípica de fémur hasta la evaluación del paciente en base a una evaluación individual del beneficio riesgo. Se debe aconsejar a los pacientes que si experimentan un dolor reciente o inusual en muslo, cadera o ingle durante el tratamiento con denosumab lo notifiquen. Los pacientes que presenten estos síntomas se deben evaluar para descartar una fractura femoral incompleta.
Hipercalcemia tras la interrupción del tratamiento en pacientes con tumor de células gigantes de hueso y en pacientes con esqueleto en crecimiento
Se han notificado, en pacientes con tumor de células gigantes de hueso tratados con denosumab, casos de hipercalcemia clínicamente significativos que requirieron hospitalización y se complicaron con lesión renal aguda, semanas o meses tras la interrupción del tratamiento.
Tras la interrupción del tratamiento, se deben monitorizar los signos y síntomas de hipercalcemia en los pacientes, considerar la evaluación periódica de la concentración de calcio en suero y reevaluar la necesidad de que el paciente reciba suplementos de calcio y vitamina D (ver sección4.8).
Wyost no está recomendado en pacientes con esqueleto en crecimiento (ver sección4.2). En este grupo de pacientes también se han notificado casos clínicamente significativos de hipercalcemia semanas o meses tras la interrupción del tratamiento.
Otras
Los pacientes tratados con Wyost no deben ser tratados concomitantemente con otros medicamentos que contengan denosumab (para indicaciones en osteoporosis).
Los pacientes tratados con Wyost no deberían ser tratados concomitantemente con bisfosfonatos.
La neoplasia maligna en el tumor de células gigantes de hueso o la progresión de la enfermedad metastásica es un acontecimiento infrecuente y un riesgo conocido en pacientes con tumor de células gigantes de hueso. Los pacientes se deben monitorizar para detectar signos radiológicos de malignidad, nueva radiolucencia u osteolisis. Los datos clínicos disponibles no sugieren un mayor riesgo de neoplasia maligna en pacientes con tumor de células gigantes de hueso tratados con denosumab.
Excipientes
Este medicamento contiene 78,9 mg de sorbitol en cada vial. Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de los medicamentos que contienen sorbitol (o fructosa) administrados de forma concomitante y la ingesta de sorbitol (o fructosa) en la dieta.
Este medicamento contiene menos de1mmol de sodio (23mg) pordosis de 120mg; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
No se han realizado estudios de interacciones.
En los estudios clínicos, denosumab se ha administrado en combinación con un tratamiento antineoplásico estándar y en pacientes que previamente recibieron bisfosfonatos. No hubo alteraciones clínicamente relevantes en la concentración sérica ni en la farmacodinamia de denosumab (telopéptido N urinario ajustado a la creatinina, uNTx/Cr) con la quimioterapia concomitante y/o terapia hormonal o con la exposición previa a bisfosfonatos por vía intravenosa.
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de denosumab en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).
No se recomienda utilizar Wyost durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe recomendar a las mujeres no quedarse embarazadas durante el tratamiento con Wyost y al menos5meses después. Cualquier efecto de Wyost es probable que sea mayor durante el segundo y tercer trimestre del embarazo ya que los anticuerpos monoclonales son transportados a través de la placenta de forma lineal mientras el embarazo progresa, con la mayor cantidad transferida durante el tercer trimestre.
Lactancia
Se desconoce si denosumab se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Los estudios en ratones knockout indican que la ausencia del RANKL durante el embarazo puede interferir en la maduración de las glándulas mamarias alterando la lactancia posparto (ver sección5.3). Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Wyost tras considerar el beneficio de la lactancia para el recién nacido/lactante y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos disponibles del efecto de denosumab sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no evidencian efectos perjudiciales directos o indirectos relativos a la fertilidad (ver sección5.3).
La influencia de Wyost sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil general de seguridad es consistente en todas las indicaciones aprobadas para Wyost.
Se han notificado casos de hipocalcemia de manera muy frecuente tras la administración de denosumab, mayoritariamente dentro de las2primeras semanas. La hipocalcemia puede ser grave y sintomática (ver sección4.8– descripción de las reacciones adversas seleccionadas). Las disminuciones de los niveles de calcio sérico generalmente se trataron de forma adecuada mediante el suplemento de calcio y vitamina D. Las reacciones adversas más frecuentes con denosumab son los dolores musculoesqueléticos. De forma frecuente, se han observado casos de osteonecrosis mandibular (ver sección4.4y sección4.8– descripción de reacciones adversas) en pacientes que toman denosumab.
Tabla de reacciones adversas
Se utilizó la siguiente convención para clasificar las reacciones adversas basadas en la tasa de incidencia en cuatro estudios clínicos de fase III, dos de fase II y en la experiencia poscomercialización (consulte la tabla1): muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000a <1/100), raras (≥1/10 000a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de clasificación de órganos y frecuencia.
Tabla1. Reacciones adversas notificadas en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea, mieloma múltiple o tumor de células gigantes de hueso
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | Categoría de frecuencia | Reacciones adversas |
| Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) | Frecuentes | Nuevas neoplasias primarias1 |
| Trastornos del sistema inmunológico | Raras | Hipersensibilidad al medicamento1 |
| Raras | Reacción anafiláctica1 | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Muy frecuentes | Hipocalcemia1,2 |
| Frecuentes | Hipofosfatemia | |
| Poco frecuentes | Hipercalcemia tras la interrupción del tratamiento en pacientes con tumor de células gigantes de hueso3 | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Muy frecuentes | Disnea |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes | Diarrea |
| Frecuentes | Extracción dental | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes | Hiperhidrosis |
| Poco frecuentes | Erupción liquenoide medicamentosa1 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Muy frecuentes | Dolor musculoesquelético1 |
| Frecuentes | Osteonecrosis mandibular1 | |
| Poco frecuentes | Fractura atípica de fémur1 | |
| Frecuencia no conocida | Osteonecrosis del conducto auditivo externo3,4 |
1 Ver sección Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
2 Ver sección Otras poblaciones especiales
3 Ver sección 4.4
4 Efecto de clase
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Hipocalcemia
En los estudios clínicos en prevención de ERE, se ha observado una mayor incidencia de hipocalcemia entre los pacientes tratados con denosumab en comparación con ácido zoledrónico.
La mayor incidencia de hipocalcemia se observó en un estudio fase III en pacientes con mieloma múltiple. La hipocalcemia se notificó en un16,9% de los pacientes tratados con denosumab y en un12,4% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Se experimentó una disminución de grado3de las concentraciones séricas de calcio en el1,4% de los pacientes tratados con denosumab y en el0,6% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Se experimentó una disminución de grado4de las concentraciones séricas de calcio en el0,4% de los pacientes tratados con denosumab y en el0,1% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.
En tres estudios clínicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea, se notificó hipocalcemia en el9,6% de los pacientes tratados con denosumab y en el5,0% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico.
El2,5% de los pacientes tratados con denosumab y el1,2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico experimentaron una disminución de grado3de las concentraciones séricas de calcio. El0,6% de los pacientes tratados con denosumab y el0,2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico experimentaron una disminución de grado4de las concentraciones séricas de calcio (ver sección4.4).
En dos estudios clínicos de fase II de un solo brazo en pacientes con tumor de células gigantes de hueso, se notificó hipocalcemia en un5,7% de los pacientes. Ninguno de los acontecimientos adversos se consideró grave.
La hipocalcemia sintomática grave ha sido notificada en el ámbito poscomercialización (incluyendo casos con desenlace mortal), que ocurrieron, en la mayoría de los casos, a las primeras semanas de iniciar el tratamiento. Ejemplos de manifestaciones clínicas de hipocalcemia sintomática grave incluyeron prolongación del intervalo QT, tetania, convulsiones y estado mental alterado (incluyendo coma) (ver sección4.4). Los síntomas de hipocalcemia en ensayos clínicos incluyeron parestesias o agarrotamiento muscular, contracciones, espasmos y calambres musculares.
Osteonecrosis mandibular (ONM)
En los estudios clínicos, la incidencia de ONM fue más alta con una duración más prolongada de exposición; la ONM ha sido también diagnosticada después de interrumpir el tratamiento con denosumab, ocurriendo la mayoría de los casos dentro de los5meses después de la última dosis. Se excluyeron de los estudios clínicos pacientes con un historial previo de ONM u osteomielitis de la mandíbula, patología dental o mandibular activa que requiere una cirugía maxilofacial, cirugía dental/oral no curada, o cualquier procedimiento dental invasivo planeado.
En los estudios clínicos en prevención de ERE, se ha observado una mayor incidencia de ONM entre los pacientes tratados con denosumab en comparación con ácido zoledrónico. La mayor incidencia de ONM se observó en un estudio fase III en pacientes con mieloma múltiple. En la fase de tratamiento doble‑ciego de este estudio, la ONM se confirmó en un5,9% de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de19,4meses; rango1‑52) y en el3,2% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Al finalizar la fase de tratamiento doble‑ciego, la incidencia ajustada por años‑paciente de ONM confirmada en el grupo de denosumab (mediana de exposición de19,4meses; rango1‑52), fue del2,0por cada100años‑paciente durante el primer año de tratamiento,5,0en el segundo año y4,5a partir de entonces. El tiempo medio hasta la ONM fue18,7meses (rango:1‑44).
En las fases de tratamiento primario de tres estudios clínicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea, se confirmó ONM en el1,8% de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de12,0meses; rango:0,1–40,5) y en el1,3% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Las características clínicas de estos casos fueron similares entre los grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes con ONM confirmada (81% en ambos grupos de tratamiento) tenían antecedentes de extracciones dentales, higiene bucal deficiente y/o uso de implantes dentales. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo o habían recibido quimioterapia.
Los estudios en pacientes con cáncer de mama o de próstata incluyeron una fase de extensión de tratamiento con denosumab (mediana de exposición global de14,9meses, rango0,1–67,2). Se confirmó ONM en un6,9% de pacientes con cáncer de mama y próstata durante la extensión de la fase de tratamiento.
La incidencia global ajustada por años‑paciente de ONM confirmada fue del1,1por cada 100años‑paciente durante el primer año de tratamiento,3,7en el segundo año y del4,6a partir de entonces. La mediana de tiempo hasta ONM fue de20,6meses (rango:4‑53).
En un estudio observacional retrospectivo no aleatorizado llevado a cabo en2 877pacientes con cáncer tratados con denosumab o ácido zoledrónico en Suecia, Dinamarca y Noruega, se demostró que la incidencia de ONM confirmada en5años fue del5,7% (IC del95%:4,4,7,3; mediana de tiempo de seguimiento de20meses [rango0,2‑60]) en la cohorte de pacientes que recibieron denosumab, y del1,4% (IC del95%:0,8,2,3; mediana de tiempo de seguimiento de13meses [rango0,1‑60]) en la cohorte de pacientes que recibieron ácido zoledrónico. La incidencia de ONM en5años en pacientes que cambiaron de ácido zoledrónico a denosumab fue del6,6% (IC del95%:4,2,10,0; mediana de tiempo de seguimiento de13meses [rango0,2‑60]).
En un estudio de fase III en pacientes con cáncer de próstata no metastásico (una población de pacientes para la cual denosumab no está indicado), con una exposición más larga al tratamiento de hasta7años, la incidencia ajustada por años‑paciente de ONM confirmada fue del1,1por cada100años‑paciente durante el primer año de tratamiento,3,0en el segundo año y del7,1a partir de entonces.
En un estudio clínico a largo plazo, de fase II, abierto, en pacientes con tumor de células gigantes de hueso (estudio6, véase sección5.1), la ONM se confirmó en el6,8% de los pacientes, incluido un adolescente (mediana de34dosis; rango4‑116). Al finalizar el estudio, la mediana de tiempo del estudio incluida la fase de seguimiento de seguridad fue de60,9meses (rango:0‑112,6). La incidencia ajustada por años‑paciente de ONM confirmada fue de1,5por cada100años‑paciente en total (0,2por cada100años‑paciente durante el primer año de tratamiento,1,5en el segundo año,1,8en el tercer año,2,1en el cuarto año,1,4en el quinto año y2,2a partir de entonces). La mediana de tiempo hasta la ONM fue de41meses (rango:11‑96).
El estudio7se llevó a cabo para continuar el seguimiento de los sujetos con TCG de hueso que habían recibido tratamiento en el estudio6durante al menos5años más. Se notificó ONM en6pacientes (11,8%) de los51pacientes expuestos con una mediana total de42dosis de denosumab. Tres de estos casos de ONM fueron confirmados clínicamente.
Reacciones de hipersensibilidad relacionadas con el medicamento
En la experiencia poscomercialización, se han notificado eventos de hipersensibilidad, incluyendo en raras ocasiones reacciones anafilácticas, en pacientes que recibían denosumab.
Fracturas atípicas de fémur
En el programa global de estudios clínicos, se han notificado de manera poco frecuente fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab y el riesgo se incrementaba conforme aumentaba la duración del tratamiento. Estos eventos han ocurrido durante el tratamiento y hasta9meses tras haber interrumpido el tratamiento (ver sección4.4).
En el programa de ensayos clínicos para TCG de hueso, se han notificado de manera frecuente fracturas atípicas de fémur en pacientes tratados con denosumab. En el estudio6, la incidencia confirmada de fracturas atípicas de fémur fue del0,95% (5/526) en pacientes con tumor de células gigantes de hueso. En el estudio7de seguimiento, la incidencia confirmada de fracturas atípicas de fémur fue del3,9% (2/51) en los pacientes expuestos a denosumab.
Dolor musculoesquelético
En pacientes que recibían denosumab en el ámbito poscomercialización, se han notificado casos de dolor musculoesquelético, incluyendo casos graves. En los estudios clínicos, el dolor musculoesquelético fue muy frecuente tanto en el grupo de denosumab como en el grupo de ácido zoledrónico. El dolor musculoesquelético que provocara la suspensión del tratamiento fue poco frecuente.
Nuevas neoplasias malignas primarias
En las fases primarias de tratamiento doble ciego de cuatro estudios clínicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias malignas avanzadas con afectación ósea, se notificaron nuevas neoplasias primarias en54/3 691(1,5%) de los pacientes tratados con denosumab (mediana de exposición de13,8meses; rango:1,0–51,7) y en33/3 688(0,9%) de los pacientes tratados con ácido zoledrónico (mediana de exposición de12,9meses; rango:1,0‑50,8).
La incidencia acumulada al año fue del1,1% para denosumab y del0,6% para ácido zoledrónico, respectivamente.
No se evidenció ningún patrón relacionado con el tratamiento en cánceres individuales ni los grupos de cáncer.
En pacientes con tumor de células gigantes de hueso, la incidencia de nuevas neoplasias malignas, incluidas neoplasias malignas con y sin afectación ósea, fue del3,8% (20/526) en el estudio6. En el estudio7de seguimiento, la incidencia fue del11,8% (6/51) en los pacientes expuestos a denosumab.
Erupciones liquenoides medicamentosas
Se han notificado erupciones liquenoides medicamentosas en pacientes (p. ej., reacciones tipo liquen plano) en el ámbito poscomercialización.
Población pediátrica
Denosumab se estudió en un estudio clínico abierto que reclutó a28adolescentes con el esqueleto maduro
con tumor de células gigantes de hueso. En base a estos datos limitados, el perfil de los acontecimientos adversos parece similar al de los adultos.
Se han notificado en el ámbito poscomercialización, en pacientes pediátricos, casos de hipercalcemia clínicamente significativos, tras la interrupción del tratamiento (ver sección4.4).
Otras poblaciones especiales
Insuficiencia renal
En un ensayo clínico de pacientes sin cáncer avanzado con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) o en diálisis, hubo un riesgo mayor de desarrollar hipocalcemia a falta de administración de suplementos de calcio. El riesgo de desarrollar hipocalcemia durante el tratamiento de denosumab es mayor a medida que aumenta el grado de insuficiencia renal. En un ensayo clínico en pacientes sin cáncer avanzado, el19% de los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) y un63% de pacientes en diálisis, desarrollaron hipocalcemia a pesar de tomar suplementos de calcio. La incidencia global de hipocalcemia clínicamente relevante fue de9%.
En pacientes que recibían denosumab con insuficiencia renal grave o en diálisis también se ha observado aumento de la hormona paratiroidea. La monitorización de los niveles de calcio y una adecuada ingesta de calcio y vitamina D es especialmente importante en pacientes con insuficiencia renal (ver sección4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - WYOST 120 MG
Grupo farmacoterapéutico: fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas – Otros fármacos que afectan la estructura ósea y la mineralización, código ATC: M05BX04
Wyost es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.
Mecanismo de acción
El RANKL se expresa como una proteína soluble o transmembrana. El RANKL es esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, el único tipo de célula responsable de la resorción ósea. El aumento de la actividad osteoclástica, estimulada por el RANKL, es un mediador clave de la destrucción ósea en la enfermedad ósea metastásica y mieloma múltiple. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al RANKL, lo que impide que la interacción del RANKL/RANK se produzca y provoca la reducción del número y la función de los osteoclastos, lo que disminuye la resorción ósea y la destrucción ósea inducida por el cáncer.
Los tumores de células gigantes de hueso se caracterizan por la expresión del ligando del RANK por células neoplásicas del estroma y por la expresión del RANK por células gigantes osteoclastos. En pacientes con tumor de células gigantes de hueso, denosumab se une al ligando del RANK, reduciendo significativamente o eliminando las células gigantes osteoclastos. Consecuentemente, la osteolisis se reduce y el estroma del tumor proliferativo se remplaza por no proliferativo, diferenciándose un tejido denso en el nuevo hueso.
Efectos farmacodinámicos
En ensayos clínicos de fase II realizados en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea, las dosis subcutáneas (SC) de denosumab administradas ya fuese cada4semanas o cada12semanas produjeron una rápida reducción de los marcadores de resorción ósea (uNTx/Cr, CTx sérico [telopéptido reticulado C-terminal de la cadena alfa de colágeno tipo 1]), con reducciones medianas de uNTx/Cr de aproximadamente el80% producidas en el plazo de1semana, independientemente del tratamiento previo con bisfosfonatos o el valor basal de uNTx/Cr. En estudios clínicos de fase III en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea, las reducciones medianas de aproximadamente el80% de uNTx/Cr se mantuvieron a lo largo de49semanas de tratamiento con denosumab (120mg cada4semanas).
Inmunogenicidad
Pueden desarrollarse anticuerpos antidenosumab durante el tratamiento con denosumab. No se ha observado ninguna correlación aparente de desarrollo de anticuerpos con la farmacocinética, la respuesta clínica o acontecimientos adversos.
Eficacia clínica y seguridad en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos
La eficacia y la seguridad de120mg de denosumab por vía SC cada4semanas o4mg de ácido zoledrónico (dosis ajustada a la función renal reducida) por vía I.V. (intravenosa) cada4semanas se compararon en tres ensayos aleatorizados, a doble ciego y con control activo en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea que nunca habían sido tratados con bisfosfonatos por vía I.V.: adultos con cáncer de mama (Estudio1), otros tumores sólidos o mieloma múltiple (Estudio2) y cáncer de próstata resistente a la castración (Estudio3). En estos estudios clínicos controlados con fármaco activo, se evaluó la seguridad en5 931pacientes. Los pacientes con antecedentes de ONM u osteomielitis de la mandíbula, patología dental o mandibular activa que requería cirugía maxilofacial, cirugía dental u oral sin cicatrizar o un procedimiento dental invasivo previsto no se eligieron para ser incluidos en estos ensayos. Las variables primarias y secundarias evaluaron la aparición de uno o más ERE. En estudios que demuestran la superioridad de denosumab frente a ácido zoledrónico, se ofreció a los pacientes participar en un ensayo abierto de denosumab con fase de extensión de tratamiento preestablecido de2años. Un ERE se definió como cualquiera de los siguientes eventos: fractura patológica (vertebral o no vertebral), radioterapia ósea (incluyendo el uso de radioisótopos), cirugía ósea o compresión medular.
Denosumab redujo el riesgo de desarrollar uno o varios ERE (primero y posteriores) en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos (consulte la tabla2).
Tabla2. Resultados de eficacia en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea
| Ensayo1 cáncer de mama | Ensayo2 otros tumores sólidos** o mieloma múltiple | Ensayo3 cáncer de próstata | Cáncer avanzado combinado | |||||
| Denosumab | ácido zole-drónico | Denosumab | ácido zole-drónico | Denosumab | ácido zole-drónico | Denosumab | ácido zole-drónico | |
| N | 1026 | 1020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2862 | 2861 |
| Primer ERE | ||||||||
| Mediana de tiempo (meses) | NA | 26,4 | 20,6 | 16,3 | 20,7 | 17,1 | 27,6 | 19,4 |
| Diferencia en la mediana de tiempo (meses) | ND | 4,2 | 3,5 | 8,2 | ||||
| HR (IC del95%) / RRR (%) | 0,82(0,71‑0,95) / 18 | 0,84(0,71‑0,98) / 16 | 0,82(0,71‑0,95) / 18 | 0,83(0,76‑0,90) / 17 | ||||
| Valores p de no inferioridad / superioridad | <0,0001† /0,0101† | 0,0007† /0,0619† | 0,0002† /0,0085† | <0,0001/ <0,0001 | ||||
| Proporción de pacientes (%) | 30,7 | 36,5 | 31,4 | 36,3 | 35,9 | 40,6 | 32,6 | 37,8 |
| Primer y posteriores ERE* | ||||||||
| Número medio/paciente | 0,46 | 0,60 | 0,44 | 0,49 | 0,52 | 0,61 | 0,48 | 0,57 |
| Razón de tasas (IC del95%) / RRR (%) | 0,77(0,66‑0,89) / 23 | 0,90(0,77‑1,04) / 10 | 0,82(0,71‑0,94) / 18 | 0,82(0,75‑0,89) / 18 | ||||
| Valor p de superioridad | 0,0012† | 0,1447† | 0,0085† | <0,0001 | ||||
| SMR por año | 0,45 | 0,58 | 0,86 | 1,04 | 0,79 | 0,83 | 0,69 | 0,81 |
| Primer ERE o HCM | ||||||||
| Mediana de tiempo (meses) | NA | 25,2 | 19,0 | 14,4 | 20,3 | 17,1 | 26,6 | 19,4 |
| HR (IC del95%) / RRR (%) | 0,82(0,70‑0,95) / 18 | 0,83(0,71‑0,97) / 17 | 0,83(0,72‑0,96) / 17 | 0,83(0,76‑0,90) / 17 | ||||
| Valor p de superioridad | 0,0074 | 0,0215 | 0,0134 | <0,0001 | ||||
| Primera radioterapia ósea | ||||||||
| Mediana de tiempo (meses) | NA | NA | NA | NA | NA | 28,6 | NA | 33,2 |
| HR (IC del95%) / RRR (%) | 0,74(0,59‑0,94) / 26 | 0,78(0,63‑0,97) / 22 | 0,78(0,66‑0,94) / 22 | 0,77(0,69‑0,87) / 23 | ||||
| Valor p de superioridad | 0,0121 | 0,0256 | 0,0071 | <0,0001 | ||||
NA = no alcanzado; ND = no disponible; HCM = hipercalcemia maligna; SMR = tasa de morbilidad esquelética; HR = hazard ratio; RRR = reducción del riesgo relativo † Se presentan valores p ajustados para los Estudios1,2y3(variables del primer ERE y del primer y posteriores ERE); * Abarca todos los eventos esqueléticos a lo largo del tiempo; sólo se tienen en cuenta los eventos ocurridos ≥21días después del evento previo.
** Incluidos el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), el cáncer de células renales, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón microcítico, el cáncer de vejiga, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer genitourinario/gastrointestinal y otros, excepto el cáncer de próstata y de mama.
Figura1. Gráficos de Kaplan‑Meier del tiempo hasta el primer ERE durante el estudio
Dmab = Denosumab 120 mg cada 4 semanas
AZ = Ácido Zoledrónico 4 mg cada 4 semanas
n = número de sujetos aleatorizados
* = superioridad estadísticamente significativa; ** = no inferioridad estadísticamente significative
Progresión de la enfermedad y supervivencia global con metástasis ósea de tumores sólidos.
La progresión de la enfermedad fue similar entre los grupos de denosumab y ácido zoledrónico en los tres ensayos y en el análisis preespecificado de los tres ensayos combinados.
En los estudios1,2y3, la supervivencia global estuvo equilibrada entre los grupos de denosumab y ácido zoledrónico en pacientes con neoplasias avanzadas con afectación ósea: pacientes con cáncer de mama (hazard ratio e IC del95% fue de0,95[0,81‑1,11]), pacientes con cáncer de próstata (hazard ratio e IC del95% fue de1,03[0,91‑1,17]) y pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple (hazard ratio e IC del95% fue de0,95[0,83‑1,08]). En un análisis post‑hoc del ensayo2(pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple) se examinó la supervivencia global en los3tipos de tumores utilizados para la estratificación (cáncer de pulmón no microcítico, mieloma múltiple y otros). La supervivencia global fue mayor para denosumab en el cáncer de pulmón no microcítico (hazard ratio [IC del95%] de0,79[0,65‑0,95]; n =702), mayor para el ácido zoledrónico en el mieloma múltiple (hazard ratio [IC del95%] de2,26[1,13‑4,50]; n =180) y similar entre los grupos de denosumab y ácido zoledrónico en otros tipos de tumores (hazard ratio [IC del95%] de1,08[0,90‑1,30]; n =894). En este ensayo no se controlaron los factores de pronóstico ni los tratamientos antineoplásicos. En un análisis preespecificado combinado de los ensayos1,2y3, la supervivencia global fue similar entre los grupos de denosumab y ácido zoledrónico (hazard ratio e IC del95%:0,99[0,91‑1,07]).
Efecto sobre el dolor
El tiempo hasta la mejora del dolor (es decir, disminución ≥2puntos respecto al nivel basal en la puntuación del peor dolor del Cuestionario breve del dolor [BPI‑SF]) fue similar para denosumab y ácido zoledrónico en cada ensayo y en los análisis integrados. En un análisis post‑hoc del conjunto de datos combinados, la mediana de tiempo hasta el empeoramiento del dolor (>4puntos en la puntuación del peor dolor), en pacientes con dolor leve o sin dolor a nivel basal, se retrasó con denosumab en comparación con ácido zoledrónico (198frente a143días) (p =0,0002).
Eficacia clínica en pacientes con mieloma múltiple
Denosumab se evaluó en un estudio internacional, aleatorizado (1:1), doble‑ciego, con control activo que comparaba denosumab con ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, Estudio4.
En este estudio,1 718pacientes con mieloma múltiple con al menos una lesión ósea fueron aleatorizados para recibir120mg de denosumab por vía subcutánea cada4semanas o4mg de ácido zoledrónico por vía intravenosa (IV) cada4semanas (dosis ajustada a la función renal). La primera medición de resultados fue la demostración de no inferioridad en el tiempo hasta el primer ERE durante el estudio en comparación con ácido zoledróncio. La segunda medición de resultados incluyó superioridad en el tiempo hasta el primer ERE, superioridad en el tiempo hasta el primer ERE y posteriores, y supervivencia global. Un ERE se definió como cualquiera de los siguientes eventos: fractura patológica (vertebral o no vertebral), radioterapia ósea (incluyendo el uso de radioisótopos), cirugía ósea o compresión medular.
En ambos brazos del estudio, un54,5% de los pacientes tuvieron la intención de someterse a trasplante autólogo CMSP, un95,8% de los pacientes utilizaron/planificaron utilizar un agente anti‑melanoma novedoso (tratamiento novedoso incluye bortezomib, lenalidomida, o talidomida) en la primera línea de tratamiento, y el60,7% de los pacientes habían presentado un ERE previo. El número de pacientes en ambos brazos del estudio con ISS estadio I, estadio II y estadio III al diagnóstico fueron32,4%,38,2% y29,3%, respectivamente.
La mediana del número de dosis administradas fue de16para denosumab y15para ácido zoledrónico.
Los resultados de eficacia del estudio4se presentan en la figura2y en la tabla3.
Figura2. Gráfico Kaplan‑Meier del tiempo hasta el primer ERE durante el estudio en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico
Tabla3. Resultados de eficacia de denosumab en comparación con ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico
| Denosumab (n =859) | Ácido zoledrónico (n =859) | |
| Primer ERE | ||
| Número de pacientes que han presentado EREs (%) | 376(43,8) | 383(44,6) |
| Tiempo medio hasta el ERE (meses) | 22,8(14,7; NE) | 23,98(16,56;33,31) |
| Hazard ratio (IC del95%) | 0,98(0,85;1,14) | |
| Primer ERE y posteriores | ||
| Número medio de eventos/paciente | 0,66 | 0,66 |
| Razón de tasas (IC del95%) | 1,01(0,89;1,15) | |
| Tasa de morbilidad esquelética por año | 0,61 | 0,62 |
| Primer ERE o HCM | ||
| Mediana de tiempo (meses) | 22,14(14,26; NE) | 21,32(13,86;29,7) |
| Hazard ratio (IC del95%) | 0,98(0,85;1,12) | |
| Primera radiación ósea | ||
| Hazard ratio (IC del95%) | 0,78(0,53;1,14) | |
| Supervivencia global | ||
| Hazard ratio (IC del95%) | 0,90(0,70;1,16) | |
NE = no se puede estimar
HCM= hipercalcemia maligna
Eficacia clínica y seguridad en adultos y en adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso
La seguridad y eficacia de denosumab se estudió en dos estudios de fase II abiertos, de un solo brazo (Estudios5y6), que reclutaron a554pacientes con tumor de células gigantes de hueso tanto no resecable como en pacientes en los que la cirugía se asociaba a una morbilidad grave y un estudio de faseIVabierto (estudio7), prospectivo y multicéntrico, que proporcionó un seguimiento de la seguridad a largo plazo a los pacientes que completaron el estudio6. Los pacientes recibieron120mg de denosumab por vía subcutánea cada4semanas con una dosis de carga de120mg en los días8y15. Los pacientes que interrumpieron denosumab pasaron a la fase de seguimiento de seguridad durante un mínimo de60meses. Durante el seguimiento de seguridad se permitió volver a tratar con denosumab a pacientes que mostraron inicialmente una respuesta a denosumab (por ejemplo, en el caso de recurrencia).
El estudio5reclutó a37pacientes adultos con histología confirmada de tumor de células gigantes de hueso no resecable o recurrente. La medición principal de resultados del estudio fue la tasa de respuesta, definida como una eliminación de al menos el90% de las células gigantes en relación con el nivel basal (o una eliminación completa de las células gigantes en los casos en que las células gigantes constituyeran <5% de las células tumorales), o la ausencia de progresión de la lesión diana mediante valoraciones radiográficas en los casos en que no se contaba con estudio histopatológico. De los35pacientes incluidos en el análisis de eficacia,85,7% (IC del95%:69,7;95,2) obtuvieron una respuesta al tratamiento de denosumab. Los20pacientes (100%) con valoraciones histológicas cumplieron los criterios de respuesta. De los15pacientes restantes, las evaluaciones por radiografía de10(67%) no mostraron progresión de la lesión diana.
El estudio6reclutó535adultos o adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso. De estos pacientes,28tenían entre12y17años de edad. Los pacientes se asignaron a una de las tres cohortes: la cohorte1incluyó pacientes con enfermedad quirúrgicamente insalvable (por ejemplo, lesiones sacras, espinales o múltiples lesiones, incluida metástasis pulmonar); la cohorte2incluyó pacientes con enfermedad quirúrgicamente salvable cuya cirugía programada estaba asociada a morbilidad grave (por ejemplo, resección articular, amputación de miembro o hemipelvectomía); la cohorte3incluyó pacientes que participaron previamente en el estudio5y que pasaron a este estudio. El objetivo principal fue evaluar el perfil de seguridad de denosumab en pacientes con tumor de células gigantes de hueso. Las mediciones secundarias de resultados del estudio incluyeron el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (según la valoración del investigador) para la cohorte1y la proporción de pacientes sin cirugía en el mes6para la cohorte2.
En el análisis final de la cohorte1,28de los260pacientes tratados (10,8%) tuvieron progresión de la enfermedad. En la cohorte2,219de los238(92,0%; IC del95%:87,8%,95,1%) pacientes evaluables tratados con denosumab no se habían sometido a cirugía en el mes6. De los239pacientes de la cohorte2con localización de lesión diana basal o localización en el estudio fuera de los pulmones o de los tejidos blandos, un total de82pacientes (34,3%) lograron evitar la cirugía durante el estudio. En total, los resultados de eficacia en adolescentes con esqueleto maduro fueron similares a los observados en adultos.
El estudio7reclutó a85pacientes adultos que previamente habían estado inscritos y habían completado el estudio6. Se permitió que los pacientes con TCG de hueso recibieran tratamiento con denosumab, y se realizó un seguimiento de todos los pacientes durante5años. El objetivo principal fue evaluar el perfil de seguridad a largo plazo de denosumab en pacientes con tumor de células gigantes de hueso.
Efecto sobre el dolor
En el análisis final de las cohortes1y2combinadas, se notificó una reducción clínicamente significativa del peor dolor (es decir, disminución ≥2puntos respecto al nivel basal) para30,8% de pacientes en riesgo (es decir, aquellos que tenían una puntuación del peor dolor ≥2al nivel basal) en 1semana de tratamiento, y ≥50% a la semana5. Estas mejoras del dolor se mantuvieron en las evaluaciones siguientes.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con el medicamento de referencia que contiene denosumab en uno o más grupos de la población pediátrica en la prevención de ERE en pacientes con metástasis óseas y grupos de población pediátrica por debajo de12años en el tratamiento de tumor de células gigantes de hueso (ver sección4.2para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
En el Estudio6, denosumab se evaluó en un grupo de28pacientes adolescentes (13‑17años de edad) con tumor de células gigantes de hueso que habían alcanzado madurez esquelética definida por presentar al menos1hueso largo maduro (p ej., húmero con la placa de crecimiento epifisaria cerrada) y peso corporal ≥45kg. Un paciente adolescente con enfermedad quirúrgicamente insalvable (n =14) presentó recurrencia de la enfermedad durante el tratamiento inicial. Trece de los14pacientes con enfermedad quirúrgicamente salvable cuya cirugía programada estaba asociada con morbilidad grave no se habían sometido a cirugía en el mes6.
Absorción
Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad fue del62%.
Biotransformación
Denosumab está compuesto únicamente de aminoácidos e hidratos de carbono como las inmunoglobulinas naturales y es improbable que se elimine a través de mecanismos metabólicos hepáticos. Se prevé que su metabolismo y eliminación sigan las vías de aclaramiento de las inmunoglobulinas, que se degradan en pequeños péptidos y aminoácidos simples.
Eliminación
En pacientes con cáncer avanzado, que recibieron múltiples dosis de120mg cada4semanas, se observó una acumulación aproximadamente2veces mayor en las concentraciones séricas de denosumab y el estado estacionario se alcanzó al cabo de6meses, lo que coincide con una farmacocinética independiente del tiempo. En pacientes con mieloma múltiple que recibieron120mg cada4semanas, los niveles valle medianos variaron en menos del8% entre los meses6y12. En pacientes con tumor de células gigantes de hueso que recibieron120mg cada4semanas con dosis de carga en el día8y15, los niveles de estado estacionario se alcanzaron en el primer mes de tratamiento. Entre las semanas9y49, los niveles valle medianos variaron menos del9%. En los pacientes que interrumpieron el tratamiento con120mg cada4semanas, la semivida media fue de28días (intervalo de14a55días).
Un análisis farmacocinético de la población no indicó cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de denosumab en estado estacionario en relación con la edad (de18a87años), la raza/etnia (negros, hispanos, asiáticos y caucásicos), el sexo o el tipo de tumor sólido o pacientes con mieloma múltiple. El aumento del peso corporal se asoció con disminuciones en la exposición sistémica y viceversa. Las alteraciones no se consideraron clínicamente relevantes, ya que los efectos farmacodinámicos basados en los marcadores de remodelado óseo fueron constantes en un amplio intervalo de pesos corporales.
Linealidad/No linealidad
Denosumab presentó una farmacocinética no lineal con una dosis superior respecto a una amplia gama de dosis, pero aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis en exposiciones de dosis de60mg (o1mg/kg) y mayores. La no linealidad probablemente se debe a una vía importante de eliminación mediada por células diana saturables en concentraciones bajas.
Insuficiencia renal
En ensayos realizados con denosumab (60mg, n =55y120mg, n =32) en pacientes sin cáncer avanzado pero con distintos grados de función renal, incluidos los pacientes en diálisis, el grado de insuficiencia renal no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de denosumab; en consecuencia no se requiere el ajuste de dosis para insuficiencia renal. No es necesario realizar una monitorización de la función renal con denosumab.
Insuficiencia hepática
No se realizó ningún ensayo específico en pacientes con insuficiencia hepática. En general, los anticuerpos monoclonales no se eliminan por metabolismo hepático. No se espera que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de denosumab.
Pacientes de edad avanzada
No se han observado diferencias globales de seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Los ensayos clínicos controlados de denosumab en pacientes mayores de65años con neoplasias avanzadas con afectación ósea revelaron una eficacia y una seguridad similares entre los pacientes mayores y los más jóvenes. No se requieren ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada.
Población pediátrica
En el caso de adolescentes con esqueleto maduro (12‑17años de edad) con tumor de células gigantes de hueso que recibieron120mg cada4semanas con una dosis de carga en los días8y15, las valoraciones farmacocinéticas de denosumab fueron similares a las observadas en pacientes adultos con tumor de células gigantes (TCG) de hueso.
Datos farmacéuticos - WYOST 120 MG
Ácido acético glacial*
Sorbitol (E420)
Polisorbato20
Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)*
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)
Agua para preparaciones inyectables
* La solución tampón de acetato se forma mezclando ácido acético con hidróxido de sodio
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
3años.
Una vez fuera de la nevera, Wyost puede conservarse a temperatura ambiente (hasta25°C) durante un máximo de30días en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Se debe utilizar dentro de este plazo de30días.
Conservar en nevera (entre2°C y8°C).
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Solución de1,7ml en un vial de un solo uso (vidrio de tipo I) con tapón (elastomérico recubierto con fluoropolímero) y precinto (aluminio) con una cápsula de cierre extraíble.
Envases de 1, 3 o 4 viales. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
- La solución de Wyost debe examinarse visualmente antes de su administración. No inyecte la solución si está turbia o contiene partículas visibles.
- No agitar.
- Para evitar molestias en la zona de la administración, antes de inyectar, deje que el vial alcance la temperatura ambiente (hasta25°C) antes de inyectarla y realice la inyección lentamente.
- Todo el contenido del vial debe ser inyectado.
- Para la administración de denosumab se recomienda utilizar una aguja de calibre27G.
- No reinserte la aguja en el vial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.