RIXATHON 100 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION

Linfoma no‑Hodgkin (LNH)

Rixathon está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no‑Hodgkin folicular estadioIII-IV que no hayan sido tratados previamente.

Rixathon está indicado para el tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos con linfoma folicular que hayan respondido al tratamiento de inducción.

Rixathon en monoterapia está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no‑Hodgkin folicular estadio III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o posterior recidiva tras la quimioterapia.

Rixathon está indicado en combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisolona) en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no‑Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivas.

Rixathon está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes pediátricos (edad 6 meses a menores de 18 años) con linfoma B difuso de célula grande CD20 positivo (LBDCG) en estado avanzado no tratados previamente, linfoma de Burkitt (LB) / leucemia de Burkitt (leucemia aguda de células B maduras) (LLA-B madura) o linfoma similar a Burkitt (LBL).

Leucemia linfática crónica (LLC)

Rixathon está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes adultos con LLC que no hayan sido tratados previamente o que estén en recidiva o refractarios a un tratamiento previo. Hay datos limitados sobre la eficacia y el perfil de seguridad en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales, incluido rituximab o en pacientes refractarios a un tratamiento previo con rituximab y quimioterapia.

Para más información ver sección5.1.

Artritis reumatoide

Rixathon, en combinación con metotrexato, está indicado en pacientes adultos para el tratamiento de artritis reumatoide activa grave en pacientes que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

Rituximab ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido con rayos-x y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con metotrexato.

Granulomatosis con poliangeítis (GPA) y poliangeítis microscópica (PAM)

Rixathon, en combinación con glucocorticoides, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con GPA (Wegener) y con PAM, activa y grave.

Rixathon, en combinación con glucocorticoides, está indicado para la inducción de la remisión de pacientes pediátricos ( 2 años a menores de 18 años) con GPA (Wegener) y con PAM activa y grave.

Pénfigo vulgar (PV)

Rixathon está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con PV de moderado a grave.

Rixathon se debe administrar bajo la estrecha supervisión de un profesional sanitario con experiencia, y en un entorno que disponga de forma inmediata de un equipo completo de reanimación (ver sección4.4).

Profilaxis y premedicación

Todas las indicaciones

Siempre se debe administrar premedicación consistente en un antipirético y un antihistamínico, por ejemplo, paracetamol y difenhidramina, antes de cada administración de Rixathon.

Linfoma no-Hodgkin y leucemia linfática crónica

En pacientes adultos con LNH y LLC se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si Rixathon no se va a administrar en combinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides.

En pacientes adultos con LNH y LLC tratados con Rixathon a una velocidad de perfusión de 90 minutos, se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si Rixathon no se va a administrar en combinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides.

En pacientes pediátricos conLNH, se debe administrar premedicación con paracetamol y antihistamínico H1 (= difenhidramina o equivalente) de 30 a 60 minutos antes del inicio de la perfusión de rituximab. Además, la prednisona se debe administrar como se indica en la Tabla 1.

Con el fin de reducir el riesgo de síndrome de lisis tumoral en pacientes con LLC, se recomienda profilaxis con una hidratación adecuada y administración de uricostáticos, comenzando 48 horas antes del inicio del tratamiento. Para los pacientes con LLC cuyo recuento de linfocitos es >25 × 109/l se recomienda administrar 100mg de prednisona/prednisolona por vía intravenosa poco antes de la perfusión con Rixathon para disminuir el riesgo y la gravedad de las reacciones agudas por perfusión y/o el síndrome de liberación de citoquinas.

Artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis (GPA) y poliangeítis microscópica (PAM), y pénfigo vulgar

En pacientes con artritis reumatoide, GPA o PAM o PV, se debe administrar premedicación con 100mg de metilprednisolona intravenosa 30minutos antes de cada perfusión de Rixathon para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la perfusión (RRP).

En pacientes adultos con GPA o con PAM antes de la primera perfusión de Rixathon, se recomienda administrar metilprednisolona por vía intravenosa de 1 a 3días, a una dosis de 1.000mg al día (la última dosis de metilprednisolona se puede administrar el mismo día que la primera perfusión de Rixathon). Esto se debe continuar con prednisona por vía oral a una dosis de 1mg/kg/día (sin exceder los 80mg/día, y reducir la dosis tan rápido como sea posible, basándose en la necesidad clínica) durante y después del ciclo de inducción de 4 semanas del tratamiento con Rixathon.

Se recomienda profilaxis para neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ) en pacientes adultos y pediátricos con GPA o PAM y pacientes adultos con PV durante y después del tratamiento con Rixathon según las pautas de práctica clínica local.

En pacientes pediátricos con GPA o PAM, antes de la primera perfusión de Rixathon intravenosa , se debe administrar metilprednisolona por vía intravenosa durante tres dosis diarias de 30 mg / kg / día (que no excedan 1 g / día) para tratar los síntomas severos de vasculitis. Se pueden administrar hasta tres dosis diarias adicionales de 30 mg / kg de metilprednisolona intravenosas antes de la primera perfusión de Rixathon.

Después de completar la administración de metilprednisolona intravenosa, los pacientes pediátricos deben recibir prednisona oral 1 mg / kg / día (que no exceda de 60 mg / día) y que será disminuida lo más rápidamente posible según la necesidad clínica (ver sección 5.1).

Posología

Es importante comprobar los etiquetados del medicamento para asegurar que se administra al paciente la formulación adecuada, como se haya prescrito.

Ajustes de dosis durante el tratamiento

No están recomendadas las reducciones de dosis de Rixathon. Cuando Rixathon se administre en combinación con quimioterapia, se deben aplicar reducciones de dosis estándar a los medicamentos quimioterápicos.

Linfoma no‑Hodgkin (LNH)

Linfoma no‑Hodgkin folicular

Terapia combinada

Para el tratamiento de inducción en pacientes con linfoma folicular en recidiva o refractario o que no hayan sido previamente tratados, la posología recomendada de Rixathon en combinación con quimioterapia es de 375mg/m2 de superficie corporal por ciclo, hasta 8 ciclos.

Rixathon debe ser administrado el Día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de la administración intravenosa del componente glucocorticoide de la quimioterapia, si procede.

Terapia de mantenimiento

• Linfoma folicular previamente no tratado

La posología recomendada de Rixathon, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular no previamente tratados que han respondido a la terapia de inducción es: 375mg/m2 de superficie corporal una vez cada 2meses (empezando 2 meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un periodo máximo de dos años (12 infusiones en total).

• Linfoma folicular en recaída o refractario

La posología recomendada de Rixathon, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular que están en recaída o son refractarios, que han respondido a la terapia de inducción es: 375mg/m2 de superficie corporal una vez cada 3meses (empezando 3meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un periodo máximo de dos años (8 infusiones en total).

Monoterapia

• Linfoma folicular en recaída o refractario

La posología recomendada de Rixathon en monoterapia usado como tratamiento de inducción en pacientes adultos con linfoma folicular estadio III-IV que sean quimiorresistentes o estén en su segunda o subsiguientes recidivas tras quimioterapia es: 375mg/m2 de superficie corporal administrada en forma de perfusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas.

La posología recomendada para repetir el tratamiento con Rixathon en monoterapia en pacientes con linfoma no‑Hodgkin folicular en recidiva o refractario que ya habían respondido a un tratamiento previo con rituximab en monoterapia es: 375mg/m2 de superficie corporal administrada en forma de perfusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas (ver sección5.1).

Linfoma no‑Hodgkin difuso de células B grandes en adultos

Rixathon debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La posología recomendada es de 375mg/m2 de superficie corporal el Día 1 de cada ciclo de quimioterapia, durante 8 ciclos, tras la perfusión intravenosa del componente glucocorticoide de CHOP. No se han establecido la seguridad y eficacia de la combinación de rituximab con otras quimioterapias en el LNH difuso de células B grandes.

Leucemia linfática crónica (LLC)

La dosis recomendada de Rixathon en combinación con quimioterapia para pacientes no tratados previamente, o que estén en recidiva o refractarios a un tratamiento previo es 375mg/m2 de superficie corporal administrada el Día 0 del primer ciclo de tratamiento seguido de 500mg/m2 de superficie corporal administrada el Día 1 de los siguientes ciclos hasta llegar a 6 ciclos en total. La quimioterapia debe ser administrada después de la perfusión de Rixathon.

Artritis reumatoide

Los pacientes tratados con Rixathon deben recibir la tarjeta de información para el paciente con cada perfusión.

Cada ciclo de Rixathon se compone de dos perfusiones intravenosas de 1.000mg. La dosis recomendada de Rixathon es de 1.000mg en perfusión intravenosa, seguida, dos semanas más tarde, de una segunda perfusión intravenosa de 1.000mg.

La necesidad de más ciclos debe evaluarse a las 24semanas del ciclo anterior. Repetir el tratamiento si queda actividad residual de la enfermedad si no se debe retrasar el retratamiento hasta que se reactive la enfermedad.

Los datos disponibles indican que la respuesta clínica normalmente se alcanza entre las semanas16-24 después del ciclo de tratamiento inicial. La terapia continua debe evaluarse cuidadosamente en pacientes que no han mostrado evidencia de los beneficios terapéuticos durante este periodo de tiempo.

Granulomatosis con poliangeítis (GPA) y poliangeítis microscópica (PAM)

Los pacientes tratados con Rixathon deben recibir la tarjeta de información para el paciente con cada perfusión.

Inducción de la remisión en adultos

La dosis recomendada de Rixathon para el tratamiento para la inducción de la remisión de pacientes adultos con GPA y PAM es de 375mg/m2 de superficie corporal, administrada en forma de perfusión intravenosa una vez por semana durante 4semanas (cuatro perfusiones en total).

Tratamiento de mantenimiento en adultos

Tras la inducción de la remisión con Rixathon, el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con GPA y PAM no debe iniciarse antes de las 16 semanas tras la última perfusión de rituximab.

Después de la inducción de la remisión con otros inmunosupresores de elección, el tratamiento de mantenimiento con Rixathon se debe empezar durante las 4 semanas siguientes a la remisión de la enfermedad.

Rixathon se debe administrar en dos perfusiones intravenosas de 500mg separadas por un periodo de dos semanas, seguidas posteriormente de una perfusión intravenosa de 500mg cada 6 meses. Los pacientes deben recibir Rixathon durante al menos 24 meses tras alcanzar la remisión (ausencia de signos y síntomas clínicos). Para los pacientes que puedan tener un mayor riesgo de recaída, los médicos deben considerar una terapia de mantenimiento con Rixathon más prolongada, hasta 5 años.

Pénfigo vulgar (PV)

Los pacientes tratados con Rixathon deben recibir la tarjeta de información para los pacientes con cada perfusión.

La dosis recomendada de Rixathon para el tratamiento de PV es de 1.000mg administrada en forma de perfusión intravenosa seguida, dos semanas más tarde, de una segunda perfusión intravenosa de 1.000mg en combinación con un ciclo gradual de glucocorticoides.

Terapia de mantenimiento

Se debe administrar en mantenimiento una perfusión de 500mg intravenosa en los meses 12 y 18 y después cada 6 meses si fuera necesario, basándose en la evaluación clínica.

Terapia de rescate

En el caso de una recaída durante el tratamiento con Rixathon, el paciente puede recibir 1.000mg de Rixathon intravenoso. El médico debe considerar también reanudar o aumentar la dosis de glucocorticoides del paciente basándose en la evaluación clínica.

Debe transcurrir un periodo de 16 semanas entre las administraciones posteriores.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

Linfoma no Hodgkin (LNH)

En pacientes pediátricos de 6 meses a menores de 18 años de edad con LBDCG CD20 positivo / LB / LLA-B madura / LBL en estadio avanzado no tratado previamente, Rixathon se debe usar en combinación con quimioterapia sistémica según Lymphome Malin B (LMB) (ver Tablas 1 y 2). La dosis recomendada de Rixathon es 37 5mg/m2 de superficie corporal, administrada por perfusión intravenosa. No se requieren ajustes de dosis de Rixathon, excepto por superficie corporal.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de rituximab en pacientes pediátricos 6 meses a menores de 18 años en indicaciones distintas al estadio avanzado no tratado previamente de LBDCG CD20 positivo / LB / LLA-B madura / LBL. Se dispone de datos limitados para pacientes menores de 3 años. Consulte la sección 5.1 para más información.

Rixathon no debe utilizarse en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad con linfoma B difuso de célula grande CD20 positivo (ver sección 5.1)

Tabla 1 Posología de la administración de rituximab para pacientes pediátricos con LNH

Tabla 2 Plan de tratamiento para pacientes pediátricos conLNH: Terapia concomitante con rituximab

Granulomatosis con poliangitis (GPA) y poliangitis microscópica (PAM)

Inducción de remisión

La dosis recomendada de Rixathon para la inducción de la remisión de pacientes pediátricos con GPA o PAM activo grave es de 375 mg / m2 de superficie corporal, administrada como perfusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rixathon en pacientes pediátricos de 2 a menores de 18 años en otras indicaciones que no sean GPA o PAM, activa y grave.

Rixathon no debe utilizarse en pacientes pediátricos menores de 2 años con GPA o con PAM, activa y grave ya que existe la posibilidad de una respuesta inmunitaria inadecuada frente a las vacunas infantiles contra enfermedades prevenibles comunes mediante vacunación infantil (por ejemplo, sarampión, paperas, rubéola y poliomielitis) (ver sección 5.1).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajustar la dosis en los pacientes a partir de 65años.

Forma de administración:

Todas las indicaciones

Rixathon se administra por vía intravenosa. La solución preparada de Rixathon se debe administrar como perfusión intravenosa empleando una vía específica. Las soluciones preparadas no se deben administrar en perfusión rápida o en bolo intravenoso.

Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar el inicio de un síndrome de liberación de citoquinas (ver sección4.4). Se debe interrumpir inmediatamente la perfusión en aquellos pacientes que muestren evidencia de reacciones graves, especialmente disnea grave, broncoespasmo o hipoxia. En los pacientes con LNH se debe evaluar posteriormente la evidencia de síndrome de lisis tumoral incluyendo pruebas de laboratorio adecuadas, y la evidencia de infiltración pulmonar por radiología torácica. En ningún paciente se debe reiniciar la perfusión hasta la remisión completa de todos los síntomas, y normalización de los valores de laboratorio y de los resultados de la radiología torácica. A partir de ese momento, la perfusión se puede reiniciar inicialmente como máximo a la mitad de la velocidad de la perfusión previa. Si se presentasen por segunda vez las mismas reacciones adversas graves, se debe considerar seriamente, y caso por caso, la decisión de interrumpir el tratamiento.

Las reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) de grado leve o moderado (sección4.8) se resuelven generalmente reduciendo la velocidad de perfusión. La velocidad de perfusión se puede incrementar cuando mejoren los síntomas.

Pacientes adultos con linfoma no-Hodgkin, leucemia linfática crónica, artritis reumatoide, pénfigo vulgar, y pacientes adultos y pediátricos con granulomatosis con poliangeítis (GPA) y poliangeítis microscópica (PAM)

Primera perfusión

La velocidad inicial recomendada de la perfusión es de 50mg/h, y después de los primeros 30minutos se puede aumentar, en incrementos de 50mg/h cada 30minutos, hasta un máximo de 400mg/h.

Perfusiones posteriores

Las perfusiones posteriores de Rixathon se pueden comenzar con una velocidad de 100mg/h, y aumentar, en incrementos de 100mg/h cada 30minutos, hasta un máximo de 400mg/h.

Linfoma no-Hodgkin- pacientes pediátricos:

Primera perfusión

La velocidad inicial recomendada para la perfusión es de 0,5 mg/kg/h (máximo 50 mg/h); se puede aumentar en 0,5mg/kg/h cada 30 minutos si no se observa hipersensibilidad o reacciones relacionadas con la perfusión, hasta un máximo de 400 mg/h.

Perfusiones posteriores

Las dosis posteriores de Rixathon se pueden administrar a una velocidad inicial de 1 mg/kg/h (máximo 50 mg/h); Se puede aumentar en 1 mg/kg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

Pacientes adultos: solo linfoma no Hodgkin (LNH) y leucemia linfocítica crónica (LCC):

Si los pacientes no experimentaron una reacción adversa a la perfusión de grado 3 o 4 durante el primer ciclo, se puede administrar una perfusión de 90 minutos durante el segundo ciclo con un régimen de quimioterapia que incluya glucocorticoides. La perfusión se debe iniciar a una velocidad del 20 % del total de la dosis administrado en los primeros 30 minutos y el 80 % restante de la dosis total en los 60 minutos siguientes. Si se tolera la perfusión de 90 minutos en el segundo ciclo, se puede utilizar la misma velocidad durante la administración del régimen de tratamiento restante (hasta los ciclos sexto u octavo).

En pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo arritmias, o reacciones graves a la perfusión previas a cualquier terapia biológica anterior o a rituximab, no se debe administrar la perfusión más rápida.

Artritis reumatoide

Posología en perfusiones posteriores alternativas más rápidas:

Si los pacientes no experimentan una reacción adversa grave a la perfusión con la primera o posteriores perfusiones de una dosis de Rixathon de 1.000mg administrada durante los tiempos estándar de perfusión, se puede administrar una perfusión más rápida en la segunda o posteriores perfusiones usando la misma concentración que en perfusiones anteriores (4mg/ml en un volumen de 250 ml). Iniciar a una velocidad de 250mg/hora durante los primeros 30minutos y después 600mg/hora durante los siguientes 90minutos. Si se tolera la perfusión más rápida, este mismo régimen se puede utilizar cuando se administren perfusiones posteriores.

En pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo arritmias, o reacciones graves a la perfusión previas a cualquier terapia biológica anterior o a rituximab, no se debe administrar la perfusión más rápida.

Hipersensibilidad al principio activo, a proteínas murinas, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.

Infecciones graves y activas (ver sección4.4).

Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.

Insuficiencia cardiaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedades cardiacas graves no controladas para el uso en artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis, poliangeítis microscópica y pénfigo vulgar únicamente (ver sección4.4 sobre otros trastornos cardiovasculares).

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Todos los pacientes tratados con Rixathon para artritis reumatoide, GPA, PAM o PV deben recibir la tarjeta de información para el paciente con cada perfusión. La tarjeta de información contiene importante información de seguridad para el paciente sobre el riesgo potencial de infecciones, incluyendo LMP.

Se han notificado casos muy raros de muerte por LMP tras el uso de rituximab para el tratamiento de artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes [incluido Lupus Eritematosos Sistémico (LES) y vasculitis] y durante el uso poscomercialización de rituximab en LNH y LLC (cuando la mayoría de pacientes ha recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas). Los pacientes deben ser monitorizados a intervalos regulares para detectar cualquier nuevo signo o síntoma neurológico, así como cualquier empeoramiento que pueda indicar LMP. Si se sospechase que el paciente sufre LMP, debe suspenderse la administración de rituximab hasta que se haya descartado dicha posibilidad. El médico debe evaluar a los pacientes para determinar si los síntomas son indicativos de alteración neurológica, y si es así, si estos síntomas son indicativos de LMP. Se debe considerar si esta clínicamente indicada la consulta con un Neurólogo.

Si existe alguna duda, además de la evaluación, deberá considerarse un estudio de imagen de resonancia magnética preferiblemente con contraste, un análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar ADN del virus JC y repetir las evaluaciones neurológicas.

El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP, que el paciente pueda no advertir (p.ej. síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Se le debe aconsejar al paciente que informe a su pareja o a la persona que le cuide, acerca de su tratamiento, ya que ellos puedan detectar síntomas de los que el paciente no es consciente.

Si el paciente desarrolla LMP, se debe suspender el tratamiento con Rixathon permanentemente.

En pacientes inmunodeprimidos con LMP, se ha observado la estabilización o mejora del desenlace clínico tras la reconstitución del sistema inmune. Se desconoce si la detección precoz de LMP y la suspensión del tratamiento con rituximab pueden llevar a una estabilización similar o a una mejoría del desenlace clínico.

Trastornos cardíacos

Se han notificado casos de angina de pecho, arritmias cardíacas tales como flutter y fibrilación auricular, fallo cardíaco y/o infarto de miocardio en pacientes tratados con rituximab. Por lo tanto, se deben monitorizar cuidadosamente los pacientes con historial de enfermedad cardíaca y/o cardiotoxicidad asociada a la quimioterapia (ver reacciones relacionadas con la perfusión, más adelante).

Infecciones

Basado en el mecanismo de acción de rituximab y en el conocimiento de que las células B desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la respuesta inmune, los pacientes tratados con rituximab pueden tener un mayor riesgo de infección (ver sección 5.1). Durante el tratamiento con rituximab pueden producirse infecciones graves e incluso mortales (ver sección4.8). Rixathon no debe ser administrado a pacientes con infecciones graves activas (ej. tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver sección4.3). Se han producido infecciones graves, incluyendo casos mortales (ver sección 4.8), durante el tratamiento con rituximab. No debe administrarse Rixathon a pacientes con una infección activa grave (es decir tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver sección 4.3) ni a aquéllos con inmunodeficiencia grave (p. ej., a los que tengan niveles de CD4 o CD8 muy bajos). Los médicos deben tener especial precaución cuando consideren el uso de Rixathon en pacientes con historial de infecciones crónicas o recurrentes o en unas condiciones subyacentes que puedan provocar una mayor predisposición a infecciones, p. ej. hipogammaglobulinemia (ver sección 4.8). Se recomienda que los niveles de inmunoglobulina se determinen antes de iniciar el tratamiento con Rixathon.

Se evaluará de inmediato y se tratará convenientemente a todo paciente que manifieste signos y síntomas de infección después del tratamiento con Rixathon. Antes de administrar los ciclos siguientes del tratamiento con Rixathon, en estos pacientes debe ser re-evaluado el riesgo potencial de infecciones.

Para información sobre leucoencefalopatía multifocal progresiva, por favor consultar sección LMP más arriba.

Se han notificado casos de meningoencefalitis enteroviral incluyendo casos mortales después del uso de rituximab.

Infecciones Hepatitis B

Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, incluidos los que tuvieron un desenlace mortal, en pacientes tratados con Rixathon. La mayoría de estos pacientes habían estado expuestos también a quimioterapia citotóxica. Información limitada de un estudio en pacientes con LLC en recaída o refractarios, sugiere que el tratamiento con rituximab puede empeorar el resultado de una infección primaria por hepatitisB. En todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del virus de la HepatitisB (VHB) antes de iniciar el tratamiento con Rixathon. Al menos debe incluir HBsAg y HBcAc. Esto puede ser complementado con otros marcadores apropiados de acuerdo a las guías locales. Los pacientes con hepatitisB activa no deben ser tratados con Rixathon. En pacientes con serología positiva de hepatitisB (bien HBsAg o HBcAc), se debe consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y deben ser monitorizados y tratados siguiendo los estándares médicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitisB.

Pruebas serológicas falso negativas para infecciones

Debido al riesgo de falsos negativos en las pruebas serológicas para infecciones, se deben considerar herramientas diagnósticas alternativas en el caso de pacientes que presenten síntomas indicativos de enfermedad infecciosa rara, p. ej. Fiebre del Nilo occidental o neuroborreliosis.

Reacciones de la piel:

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves tales como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace mortal (ver sección4.8). En caso de que aparezcan tales reacciones con una sospecha de relación con rituximab, el tratamiento debe suspenderse permanentemente.

Linfoma no-Hodgkin y leucemia linfática crónica

Reacciones relacionadas con la perfusión

Rixathon está asociado con reacciones relacionadas con la perfusión, que pueden estar relacionadas con la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas puede ser clínicamente indistinguible de las reacciones de hipersensibilidad aguda.

Este conjunto de reacciones descritas a continuación incluyen el síndrome de liberación de citoquinas, el síndrome de lisis tumoral y reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad.

Se han notificado casos de reacciones relacionadas con la perfusión graves, con resultado de muerte, durante el uso post-comercialización de la formulación de Rixathon intravenoso, con un inicio entre los 30minutos y las 2horas después del comienzo de la primera perfusión de Rixathon intravenoso. Se caracterizaron por acontecimientos pulmonares y en algunos casos incluyeron lisis tumoral rápida y características del síndrome de lisis tumoral además de fiebre, escalofríos, rigidez, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (ver sección 4.8).

El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea grave, frecuentemente acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas características del síndrome de lisis tumoral, tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, fallo renal agudo, elevación de la lactato dehidrogenasa (LDH) y puede estar asociado con fallo respiratorio agudo y muerte. El fallo respiratorio agudo puede estar acompañado de infiltración intersticial o edema pulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica. El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora después de iniciar la primera perfusión. Los pacientes con historial de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento.

En aquellos pacientes que desarrollen síndrome de liberación de citoquinas grave (ver sección 4.2) se debe interrumpir la perfusión inmediatamente y deben recibir tratamiento sintomático de choque. Dado que a la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartados. Una vez resueltos completamente los signos y síntomas, raramente se repite el síndrome de liberación de citoquinas en tratamientos posteriores.

Los pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células tumorales circulantes (?25x109/L) como los pacientes con LLC, que pueden tener un riesgo mayor de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas especialmente grave, se deben tratar, extremando las precauciones. Estos pacientes se deben monitorizar muy estrechamente durante la primera perfusión. En estos pacientes se debe considerar reducir la velocidad de la primera perfusión o un fraccionamiento de la dosis durante más de dos días durante el primer ciclo y algún ciclo posterior si el recuento de linfocitos es aún >25x109/L.

En el 77% de los pacientes tratados con Rixathon se han observado todo tipo de reacciones adversas relacionadas con la perfusión (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas acompañado de hipotensión y broncoespasmo en el 10% de los pacientes) ver sección 4.8. Generalmente, estos síntomas son reversibles tras la interrupción de la perfusión de Rixathon y la administración de un antipirético, un antihistamínico, y ocasionalmente, oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. Para reacciones graves, ver síndrome de liberación de citoquinas.

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas, después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, las reacciones de hipersensibilidad verdaderas se presentan típicamente durante los primeros minutos de la perfusión. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados para combatir las reacciones de hipersensibilidad, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de Rixathon.

Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las del síndrome de liberación de citoquinas (anteriormente descrito). Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han notificado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.

Además de las reacciones notificadas en algunos hubo casos de infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda.

Dado que se puede producir hipotensión durante la administración de Rixathon, se debe considerar interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12horas antes de dicha perfusión.

Toxicidad hematológica

Aunque Rixathon en monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda prudencia antes de aplicar el tratamiento a pacientes con un recuento de neutrófilos ?1,5?10?/l y/o plaquetas ?75?10?/l, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. Rixathon se ha utilizado en 21 pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una función de la médula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad.

Se deben realizar recuentos de sangre total de forma regular, incluyendo recuentos de neutrófilos y de plaquetas, durante el tratamiento con Rixathon.

Inmunizaciones

En pacientes con LNH y LLC no se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con rituximab, por tanto, no se recomienda la vacunación con virus vivos. Los pacientes tratados con Rixathon pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con las vacunas inactivadas los porcentajes de respuesta puede ser menores. En un estudio no aleatorizado de pacients adultos con LNH de bajo grado con redicivas, que recibieron rituximab en monoterapia cuando se comparó con el grupo de control no tratado sano, el porcentaje de respuesta a la vacunación fue menor con el antígeno de recuerdo del Tétanos (16% vs 81%), y con neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76% cuando se determinó un incremento >de 2 en el título de anticuerpo). En pacientes con LLC se esperan resultados similares ya que ambas enfermedades tienen muchas similitudes, aunque no se han estudiado en ensayos clínicos.

Esto implicó que los títulos de anticuerpos medios antes del tratamiento frente antígenos (Streptococcus pneumoniae, gripe A, paperas, rubéola, y varicela), se mantuvieron hasta al menos 6meses después del tratamiento con rituximab.

Población pediátrica

Se dispone solo de datos limitados para pacientes menores de 3 años. Para más información consulte la sección 5.1.

Artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis (GPA), poliangeítis microscópica (PAM) y pénfigo vulgar (PV)

Población con artritis reumatoide Metotrexato (MTX) naïve

El uso de rituximab no está recomendado en pacientes que no han sido tratados previamente con MTX ya que no se ha establecido una relación beneficio-riesgo favorable.

Reacciones relacionadas con la perfusión (RRP)

El uso de rituximab se asocia con RRP que pueden estar mediadas por la liberación de citoquinas y/u otros mediadores químicos.

Se han notificado durante la comercialización de rituximab RRP graves con resultado de muerte en pacientes con artritis reumatoide. La mayoría de los eventos relacionados con la perfusión notificados en los ensayos clínicos fueron de leves a moderados en cuanto a gravedad, en artritis reumatoide. Los síntomas más frecuentes fueron reacciones alérgicas como cefalea, prurito, irritación de garganta, enrojecimiento, erupciones, urticaria, hipertensión y fiebre. En general, el porcentaje de pacientes que experimenta alguna reacción a la perfusión es más alto después de la primera perfusión que tras la segunda en cualquier ciclo de tratamiento. La incidencia de RRP disminuye con las sucesivas perfusiones (ver sección4.8). Las reacciones notificadas revirtieron, por lo general, tras disminuir la velocidad de perfusión de rituximab o suspender la perfusión y administrar un antipirético, un antihistamínico y, en ocasiones, oxígeno, una solución inyectable de cloruro de sodio de 9mg/ml (0,9%) intravenosoo broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. Los pacientes con afecciones cardíacas pre-existentes o que han tenido una reacción cardiopulmonar adversa previa se deben vigilar estrechamente. Dependiendo de la gravedad de la RRP y de las intervenciones necesarias se suspenderá el tratamiento con Rixathon de forma temporal o permanente. En la mayoría de los casos, la perfusión se pudo reanudar al 50% de la velocidad anterior (p. ej., de 100mg/h a 50mg/h), una vez resueltos completamente todos los síntomas.

Deben estar disponibles para su uso inmediato medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, como la adrenalina, los antihistamínicos y los glucocorticoides, por si ocurre una reacción alérgica durante la administración de Rixathon.

No existen datos sobre la seguridad de rituximab en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (clase III de la NYHA) o enfermedad cardiovascular grave no controlada. En pacientes con isquemia miocárdica preexistente se ha notificado con rituximab su exacerbación sintomática, resultando en angina de pecho, así como fibrilación auricular y flutter. Por lo tanto, si el paciente refiere antecedentes de cardiopatía, y en los que han experimentado previamente reacciones adversas cardiopulmonares, se sopesará el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de las reacciones a la perfusión antes de administrar Rixathon y se monitorizará rigurosamente a los pacientes durante el tratamiento. Dado que se puede producir hipotensión durante la perfusión de rituximab, se evaluará la necesidad de interrumpir temporalmente cualquier medicación antihipertensiva 12horas antes de la perfusión de Rixathon.

Las RRP en pacientes conGPA, PAM y PV fueron consistentes con las observadas en ensayos clínicos y tras comercialización en pacientes con artritis reumatoide (ver sección4.8).

Neutropenia tardía

Se deben medir los neutrófilos en sangre antes de cada ciclo con Rixathon y regularmente hasta 6meses tras la finalización del tratamiento, y si hay signos o síntomas de infección (ver sección4.8).

Inmunizaciones

Los médicos deben examinar el estado de vacunación de los pacientes y los pacientes, si es posible, deben estar al día con todas las inmunizaciones de acuerdo a las guías actuales de vacunación antes de iniciar el tratamiento con Rixathon. La vacunación debe haberse completado al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con Rixathon.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con rituximab. Por lo tanto, no está recomendada la vacunación con vacunas de virus vivos durante el tratamiento con Rixathon o mientras haya depleción de células B periféricas.

Los pacientes tratados con Rixathon pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con las vacunas inactivadas el porcentaje de respuesta puede ser menor. En un estudio aleatorizado de pacientes con artritis reumatoide, que se trataron con rituximab y metotrexato frente a metotrexato solo, los porcentajes de respuesta fueron comparables con el antígeno de recuerdo del tétanos (39% vs 42%), se redujeron en la vacuna antineumocócica polisacárida (43% vs 82% hasta al menos dos serotipos de anticuerpos neumocócicos) y en el neoantígeno KLH (47% vs 93 %) cuando se dieron seis meses después del tratamiento con rituximab. Si se requiriese vacunación con virus inactivados durante el tratamiento con rituximab, esta vacunación debe haberse completado como mínimo cuatro semanas antes de comenzar el siguiente ciclo de tratamiento con rituximab.

En la experiencia global del tratamiento repetido con rituximab en artritis reumatoide durante un año, los porcentajes de pacientes con títulos de anticuerpos positivos frente S. pneumoniae, gripe, paperas, rubéola, varicela y toxoide tetánico fueron generalmente similares a los porcentajes en el estado basal.

Uso concomitante/secuencial con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) en artritis reumatoide

No está recomendado el uso concomitante de Rixathon y otros tratamientos antirreumáticos distintos a los incluidos en la indicación y la posología de artritis reumatoide.

Existen datos limitados en los ensayos clínicos para evaluar totalmente la seguridad del uso secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF y otros biológicos tras la terapia con rituximab (ver sección4.5) Los datos disponibles indican que la incidencia de infección clínicamente relevante no cambia cuando estas terapias se utilizan en pacientes previamente tratados con rituximab, sin embargo los pacientes deben de ser estrechamente monitorizados para ver signos de infección si se utilizan agentes biológicos o FAMEs después del tratamiento con rituximab.

Neoplasias malignas

Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. Sin embargo, los datos disponibles no sugieren un aumento del riesgo de neoplasias malignas para rituximab utilizado en indicaciones autoinmunes más allá del riesgo de neoplasia maligna ya asociado con la enfermedad autoinmune subyacente.

Excipientes

Este medicamento contiene 2,3 mmol (o 52,6 mg) de sodio por vial de 10 ml y 11.5 mmol (o 263,2 mg) de sodio por vial de 50ml, equivalente a 2,6% (por vial de 10 ml) y 13,2% (por vial de 50ml) de la ingesta máxima diaria de 2g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Este medicamento contiene 7,0mg de polisorbato80 (E433) en cada vial de 10ml y 35,0mg de polisorbato80 (E433) en cada vial de 50ml, equivalente a 0,7mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

Actualmente existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con rituximab.

En pacientes con LLC la administración concomitante de rituximab y fludarabina o ciclofosfamida, no parece tener efectos sobre la farmacocinética de éstos. Además, no hay un efecto aparente de la fludarabina y ciclofosfamida sobre la farmacocinética del rituximab.

La coadministración con metotrexato no modifica la farmacocinética de rituximab en los pacientes con artritis reumatoide.

Los pacientes con títulos de anticuerpos humanos antimurinos (HAMA) o anticuerpos anti-fármacos (ADA) pueden sufrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico.

En pacientes con artritis reumatoide, 283pacientes recibieron un tratamiento secuencial con un FAME biológico después de rituximab. Durante el tratamiento con rituximab, la incidencia de infecciones clínicamente relevantes en estos pacientes fue de 6,01por cien pacientes año, comparado con 4,97por cien pacientes año tras el tratamiento con el FAME biológico.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Debido al largo tiempo de permanencia de rituximab en el organismo en pacientes con depleción de células B, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 12meses después del tratamiento con Rixathon.

Embarazo

Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria.

No se han determinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a rituximab en ensayos clínicos. No existen datos suficientes ni controlados en mujeres embarazadas, sin embargo se han notificado depleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas a rituximab durante el embarazo. Se han observado efectos similares en los estudios realizados en animales (ver sección5.3). Por estos motivos Rixathon no debe administrarse a una mujer embarazada a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial

Lactancia

Los limitados datos sobre la excrección de rituximab en la leche materna sugieren niveles muy bajos de concentración de rituximab en leche materna (dosis infantil relativa inferior al 0,4%). Los pocos casos de seguimiento en lactantes describen un crecimiento y un desarrollo normal hasta 1,2 años. Sin embargo, como estos datos son limitados y los resultados a largo plazo en lactantes siguen siendo desconocidos, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con rituximab ni idealmente durante los 6 meses posteriores al tratamiento con rituximab.

Fertilidad

Los estudios realizados en animales no muestran efectos perjudiciales de rituximab en los órganos reproductores.

No se han realizado estudios de los efectos de rituximab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha sugieren que la influencia de rituximab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas sería nula o insignificante.

Experiencia en adultos en linfoma no‑Hodgkin y leucemia linfática crónica (LLC)

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de rituximab en linfoma no‑Hodgkin y LLC se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y de la vigilancia post-comercialización. Estos pacientes fueron tratados con rituximab en monoterapia (como tratamiento de inducción o como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento de inducción) o en combinación con quimioterapia.

En pacientes que recibieron rituximab, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron las RRP y en la mayoría de los pacientes ocurrieron durante la primera perfusión. La incidencia de los síntomas relacionados con la perfusión disminuyó sustancialmente con las posteriores perfusiones y fue menor del 1% después de ocho dosis de rituximab.

Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH, aproximadamente el 30‑55% de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales) y en los estudios de CLL del 30‑50% de los pacientes

Las reacciones adversas graves notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron:

• RRP (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral), ver sección4.4

• Infecciones, ver sección4.4

• Acontecimientos cardiovasculares, ver sección4.4.

Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitisB y LMP (ver sección4.4).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 3 están incluidas las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con rituximab tanto solo como en combinación con quimioterapia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a<1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a<1/100), raras (≥1/10.000 a<1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas identificadas solo durante la vigilancia de post-comercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como “frecuencia no conocida”, ver notas a pie.

Tabla3 Resumen de las reacciones adversas notificadas en pacientes con LNH y CLL tratados con rituximab en monoterapia/mantenimiento o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos o durante la vigilancia pos-comercialización

Los siguientes acontecimientos han sido notificados como reacciones adversas durante los ensayos clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia menor o similar en el grupo de rituximab comparado con el grupo control: hematotoxicidad, infección neutropénica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre.

Los signos y síntomas indican que más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos sufrieron reacciones relacionadas con la perfusión, que en su mayoría se observaron durante la primera perfusión, generalmente durante las primeras dos horas. Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones graves relacionadas con la perfusión (como broncoespasmo, hipotensión) ocurrieron en hasta el 12 % de los casos. Además, en algunos casos las reacciones notificadas fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Se notificaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardíacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva o trastornos cardíacos graves (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria. La incidencia de síntomas relacionados con la perfusión disminuye considerablemente en las perfusiones siguientes y es menor al 1% de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento de rituximab.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

Rituximab indujo la depleción de células B en el 70‑80% de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes.

En los ensayos aleatorizados en el grupo de rituximab se notificó una mayor incidencia en las infecciones localizadas de cándida así como de Herpes zoster. Se notificaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con rituximab en monoterapia. Comparando un tratamiento de mantenimiento con rituximab de hasta dos años de duración con el grupo de observación, se notificaron frecuencias más elevadas de las infecciones globales, incluyendo infecciones de grado3 o 4. No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del periodo de mantenimiento. Además, en los pacientes tratados con rituximab se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría de los pacientes habían recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (citomegalovirus, virus de la varicela zóster y virus herpes simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva [LMP]), enterovirus (meningoencefalitis) y el virus de la hepatitisC (ver sección4.4). Se han notificado en ensayos clínicos casos de muerte por LMP tras progresión de la enfermedad y retratamiento. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitisB, la mayoría de los cuales aparecieron en pacientes que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica. En pacientes con LLC en recidiva o refractaria, la incidencia de infección de hepatitisB (reactivación e infección primaria) grado3/4 fue del 2% en R‑FC frente al 0% en FC. Se ha observado una progresión del sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a rituximab con sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

Reacciones adversas de tipo hematológico

En los ensayos clínicos con rituximab en monoterapia administrado durante 4semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles. Se notificaron casos graves de neutropenia (grado3/4) en un 4,2%, anemia en un 1,1% y trombocitopenias en el 1,7% de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con rituximab de hasta dos años se notificó una mayor incidencia de casos de leucopenia (grado3/4, 5% vs 2%) y neutropenia (grado3/4, (10% vs 4%) comparado con el grupo de observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (grado 3/4,<1%, grado3/4) y no hubo diferencias entre los grupos del tratamiento. Durante los ciclos de tratamiento de los ensayos con rituximab en combinación con quimioterapia se notificó normalmente con un aumento en las frecuencias de leucopenia (grado3/4 R‑CHOP 88% vs CHOP 79%, R‑FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R‑CHOP 97% vs CHOP 88%, R‑FC 30% vs FC 19% en LLC no tratada previamente) y pancitopenia (R‑FC 3% vs FC 1% en LLC no tratada previamente) en comparación con los ensayos con quimioterapia sola. Sin embargo, esta mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con rituximab y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infestaciones en comparación con pacientes tratados solo con quimioterapia. Estudios en pacientes con LLC no tratados previamente que están en recaída o refractarios, han mostrado que hasta en el 25% de los pacientes tratados con R‑FC la neutropenia se prolongó (definida como que el recuento de neutrófilos permanece por debajo de 1×109/l entre los Días24y42 después de la última dosis) o fue de aparición tardía (definida como recuento de neutrófilos por debajo de 1×109/l tras los 42días después de la última dosis en pacientes que no tuvieron neutropenia prolongada o que se recuperaron antes del Día 42) tras el tratamiento en el grupo de rituximab y FC. No se notificaron diferencias para la incidencia de anemia. Se notificaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridas tras más de 4semanas después de la última perfusión de rituximab. En los ensayos de LLC en primera línea en el estadio C de la clasificación de Binet los pacientes en el grupo de R‑FC experimentaron mayor número de reacciones adversas frente al grupo de FC (R‑FC 83% vs FC 71%). En el estudio de LLC en recidiva o refractaria, fue notificada trombocitopenia grado3/4 en el 11% de los pacientes en el grupo R‑FC comparado con el 9% de los pacientes en el grupo FC.

En ensayos de rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta al menos el nivel basal en un periodo de 4meses

Reacciones adversas cardiovasculares

Durante los ensayos clínicos con rituximab en monoterapia, se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8% de los pacientes, siendo hipotensión e hipertensión las reacciones más frecuentemente notificadas. Se notificaron casos de arritmia de grado3o4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la perfusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardíacos de grado3/4 fue comparable entre los pacientes tratados con rituximab y el grupo de observación. Los acontecimientos cardíacos se notificaron como reacciones adversas graves (fibrilación auricular, infarto de miocardio, fallo del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica) en el 3% de los pacientes tratados con rituximab en comparación con<1% de los pacientes del grupo de observación. En los ensayos que evalúan rituximab en combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardíacas de grado3y4, fundamentalmente arritmia supraventricular como taquicardia y flutter/fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de R‑CHOP (14pacientes, 6,9%) comparado con el grupo de CHOP (3pacientes, 1,5%). Todas estas arritmias estuvieron relacionadas con la perfusión de rituximab o asociadas a condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad pre-existente respiratoria y cardiovascular. No se observaron diferencias entre los grupos de R‑CHOP y CHOP en la incidencia de otras reacciones cardíacas de grado3y4 incluido insuficiencia cardíaca, trastorno miocárdico y trastorno de las arterias coronarias. En la LLC, la incidencia global de los trastornos cardíacos de grado3o4 fue menor tanto en los estudios en primera línea de tratamiento (4% R‑FC vs 3% FC) como para los estudios en recidiva o refractarios (4% R‑FC vs 4% FC).

Sistema respiratorio

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con resultado de muerte.

Trastornos neurológicos

Durante el periodo de tratamiento (fase de tratamiento de inducción que consta de R‑CHOP para un máximo de 8 ciclos) cuatro pacientes (2%) tratados con R‑CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias en la incidencia de otros trastornos tromboembólicos entre los grupos de tratamiento. En contraste, tres pacientes (1,5%) tuvieron acontecimientos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el periodo de seguimiento. En la LLC, la incidencia global de los trastornos del sistema nervioso de grado3o4 fue menor, tanto en estudios en primera línea de tratamiento (4% R‑FC vs 4% FC) como en estudios en recidiva o refractarios (3% R‑FC, 3% FC).

Han sido notificados casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) /síndrome leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS). Los signos y síntomas incluyen alteraciones en la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental con o sin hipertensión asociada. El diagnostico de PRES/RPLS debe confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral. En los casos notificados se han reconocido factores de riesgo para PRES/RPLS, incluyendo enfermedad subyacente, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Trastornos gastrointestinales

En pacientes tratados con rituximab para el LNH, se han observado casos de perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría de estos casos se administró rituximab en combinación con quimioterapia.

Niveles de IgG

En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento de mantenimiento con rituximab en pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario, después del tratamiento de inducción, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN) (< 7g/l) en ambos grupos, tanto en el de observación como en el de rituximab. En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima de LLN, pero se mantuvo constante en el grupo de rituximab. La proporción de pacientes con niveles IgG por debajo de LLN fue aproximadamente del 60% en el grupo de rituximab durante los 2años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación descendió (36% después de 2años).

En pacientes pediátricos tratados con rituximab se han observado un número pequeño de casos, espontáneos y en la bibliografía, de hipogammaglobulinemia, en algunos casos grave y que requiere terapia prolongada de reemplazo de inmunoglobulinas. No se conocen las consecuencias de la depleción prolongada de células B en pacientes pediátricos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Se han notificado muy raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal.

Subpoblaciones de pacientes: rituximab en monoterapia

Edad avanzada (65años o más)

La incidencia de reacciones adversas de todos los grados y las reacciones adversas grado3/4 fueron similares en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (menores de 65años).

Enfermedad bulky

Existe una mayor incidencia en las reacciones adversas de grado3/4 en pacientes con enfermedad bulky que en pacientes sin enfermedad bulky (25,6% vs 15,4%). La incidencia de reacciones adversas, de cualquier grado fue similar en estos dos grupos.

Retratamiento

El porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas en el retratamiento con ciclos posteriores de rituximab fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas de cualquier grado y reacciones adversas de grado3/4 para el tratamiento inicial.

Subpoblaciones de pacientes: rituximab como terapia de combinación

Edad avanzada (65años o más)

En los pacientes con LLC no tratados previamente o en recidiva o refractarios, la incidencia de eventos adversos sanguíneos y linfáticos de grado3/4 fue más elevada en pacientes de edad avanzada comparados con pacientes más jóvenes (<65años).

Experiencia de LBDCG / LB / LLA-B madura / LBL pediátrica

Resumen del perfil de seguridad

Se realizó un estudio aleatorizado multicéntrico abierto de quimioterapia (LMB) con o sin rituximab en pacientes pediátricos (edad 6 meses a menores de 18 años) con LBDCG CD20 positivo/ LB / LLA-B madura / LBL no tratados previamente.

Un total de 309 pacientes pediátricos recibieron rituximab y fueron incluidos en la población de análisis de seguridad. Los pacientes pediátricos asignados aleatoriamente al brazo de quimioterapia LMB con rituximab, o incluidos en la parte del estudio de brazo único, recibieron rituximab en una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal y recibieron un total de seis perfusiones IV de rituximab (dos durante cada uno de los dos ciclos de inducción y una durante cada uno de los dos ciclos de consolidación del esquema Lymphome Malin B (LMB).

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes pediátricos (edad 6 meses a menores de 18 años) con LBDCG CD20 positiva/ LB / LLA-B madura / LBL no tratados previamente fue generalmente consistente en tipo, naturaleza y gravedad con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos con LNH y LLC. La adición de rituximab a quimioterapia supuso mayor riesgo de algunos eventos, incluidas infecciones (incluida la sepsis) en comparación solo con quimioterapia.

Experiencia en artritis reumatoide

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de rituximab en artritis reumatoide se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y de la vigilancia post-comercialización.

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes con artritis reumatoide (AR) grave se resume en las siguientes secciones. En los ensayos clínicos más de 3.100pacientes recibieron al menos un ciclo de tratamiento, con un periodo de seguimiento de 6meses hasta más de 5años; aproximadamente 2.400pacientes recibieron dos o más ciclos de tratamiento de los que más de 1.000 recibieron 5 o más ciclos. La información de seguridad recogida durante la experiencia post-comercialización refleja el perfil esperado de reacciones adversas de los ensayos clínicos de rituximab (ver sección4.4).

Los pacientes recibieron 2 dosis de 1.000mg de rituximab, separadas por un intervalo de 2semanas, además de metotrexato (10‑25mg/semana). Las perfusiones de rituximab se administraron después de la perfusión intravenosa de 100mg de metilprednisolona; los pacientes recibieron también tratamiento con prednisona oral durante 15días.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas están enumeradas en la Tabla 4. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a<1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a≤1/100), raras (≥1/10.000 a<1/1.000), muy raras (≤1/10.000) y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas identificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización, y cuya frecuencia no pudo estimarse, se enumeran como “frecuencia no conocida”, ver notas al pie.

La reacción adversa más frecuente y que se consideraron atribuibles a la administración de rituximab consistieron en RRP. El total de las incidencias de RRP en los ensayos clínicos fue del 23% en la primera perfusión y disminuyó en las sucesivas perfusiones. Las RRP graves fueron poco frecuentes (0,5% de los pacientes) y en su mayoría en el ciclo inicial. Además de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos, se ha notificado, durante la comercialización de rituximab, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver sección4.4) y reacciones tipo enfermedad del suero.

Tabla4 Resumen de las reacciones adversas observadas en pacientes con artritis reumatoide que habían recibido rituximab en ensayos clínicos o durante los estudios de post-comercialización

Ciclos múltiples

Ciclos múltiples de tratamiento muestran un perfil de reacciones adversas similar al observado tras la primera exposición. La incidencia de todas las reacciones adversas tras la primera exposición a rituximab fue más alta durante los 6 primeros meses y disminuyó posteriormente. Esto se explica porque las reacciones relacionadas con la perfusión (más frecuentes durante el primer ciclo de tratamiento), la exacerbación de RA y las infecciones fueron más frecuentes en los primeros 6 meses de tratamiento.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones relacionadas con la perfusión

En los ensayos clínicos, tras la administración de rituximab, las reacciones adversas más frecuentes fueron las RRP (ver Tabla4). Entre los 3.189pacientes tratados con rituximab, 1.135(36%) experimentaron al menos una RRP y 733/3.189(23%) de los pacientes experimentaron una RRP después de la primera perfusión de rituximab. La incidencia de RRP disminuye en las sucesivas perfusiones. En los ensayos clínicos menos del 1% (17/3.189) de los pacientes experimentaron una RRP grave. No hubo CTC Grado4 de RRP ni muertes debido a RRP en los ensayos clínicos. La proporción de casos CTC Grado3, y de RRP que condujeron a retirar el fármaco, disminuyó con cada ciclo y fueron raras a partir del ciclo3. La premedicación con glucocorticoides intravenosos redujo significativamente la incidencia y la gravedad de las RRP (ver sección4.2y4.4). Durante la comercialización han sido notificadas RRP graves con resultado de muerte.

En un ensayo diseñado para evaluar la seguridad de una perfusión más rápida de rituximab en pacientes con artritis reumatoide, a los pacientes con AR activa de moderada a grave que no experimentaron una RRP grave durante o dentro de las 24horas tras la primera perfusión estudiada, se les permitió recibir una perfusión intravenosa de dos horas de rituximab. Los pacientes con antecedentes de reacción grave a la perfusión a una terapia biológica para AR fueron excluidos para entrar en el ensayo. La incidencia, tipos y gravedad de RRP fueron consistentes con las observadas históricamente. No se observaron RRP graves.

Infecciones

La incidencia total de infecciones notificadas en los ensayos clínicos se aproximó a 94por 100paciente‑años en los pacientes tratados con rituximab. Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior y al tracto urinario. La incidencia de infecciones que fueron graves o requirieron antibióticos intravenosos, fueron del 4por 100paciente‑años. La incidencia de infecciones graves no mostró un incremento significativo tras múltiples ciclos con rituximab. Las infecciones del tracto respiratorio inferior (incluyendo neumonía) han sido notificadas con la misma incidencia en el grupo de rituximab comparando con el grupo control.

En el entorno posterior a la comercialización, se notificaron infecciones virales graves en pacientes con AR tratados con rituximab.

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva que produjeron la muerte tras el uso de rituximab para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Estas enfermedades incluyen artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes para las que rituximab no está autorizado, incluyendo lupus eritematoso sistémico (LES) y vasculitis.

En pacientes con linfomas no‑Hodgkin que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica, se han notificado casos de reactivación de hepatitisB (ver linfoma no‑Hodgkin).

La reactivación de la hepatitisB ha sido también notificado de forma muy rara en pacientes con AR que recibían rituximab (ver sección4.4).

Reacciones adversas cardiovasculares

Se notificaron reacciones cardíacas graves con una incidencia del 1,3por 100paciente‑años de los pacientes tratados con rituximab comparado con el 1,3por 100paciente‑años de los pacientes tratados con placebo. La proporción de los pacientes que experimentaron reacciones cardíacas (todos o graves) no aumentó en los ciclos múltiples.

Acontecimientos neurológicos

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyeron alteraciones visuales, cefalea, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLPR requiere confirmación mediante escáner cerebral. Los casos notificados de SEPR/SLPR tenían factores de riesgo reconocidos, incluyendo las enfermedades subyacentes del paciente, hipertensión, terapia de inmunosupresión y/o quimioterapia.

Neutropenia

Se han observado acontecimientos de neutropenia al tratamiento con rituximab, la mayoría de los cuales fueron transitorios y de una gravedad leve o moderada. Neutropenia puede ocurrir varios meses después de la administración de rituximab (ver sección4.4).

En los ensayos clínicos en las fases controladas con placebo, el 0,94% (13/1382) de los pacientes tratados con rituximab el 0,27% (2/731) de los pacientes tratados con placebo desarrollaron neutropenia grave.

Durante la comercialización, han sido notificados en raras ocasiones acontecimientos de neutropenia incluidos graves de comienzo tardío y neutropenias persistentes, algunos de los cuales se asociaron con infecciones mortales.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Se han notificado muy raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal.

Valores de laboratorio fuera de los parámetros normales

En pacientes con AR que han sido tratados con rituximab se ha observado hipogammaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior normal). No ha aumentado la tasa de infecciones global o de infecciones graves después de desarrollar un descenso en IgG o IgM (ver sección4.4).

En pacientes pediátricos tratados con rituximab, se han observado un número pequeño de casos, espontáneos y en la bibliografía, de hipogammaglobulinemia, en algunos casos grave y que requiere terapia prolongada de reemplazo de inmunoglobulinas. No se conocen las consecuencias de la depleción prolongada de células B en pacientes pediátricos.

Experiencia en granulomatosis con poliangeítis (GPA) y poliangeítis microscópica (PAM)

El perfil general de seguridad de rituximab en pacientes adultos y pediátricos con GPA/PAM se basa en los datos de pacientes de 3 ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización.

Inducción de la remisiónen adultos (Estudio 1 GPA/PAM)

En el Estudio 1 GPA/PAM con rituximab (375mg/m2, una vez a la semana durante 4semanas) y glucocorticoides (ver sección5.1), 99 pacientes adultos fueron tratados para inducción de la remisión de GPA y PAM.

Las reacciones adversas del estudio 1 GPA/PAM enumeradas en la Tabla5 con una frecuencia categorizada como “frecuente” o “muy frecuente” fueron todas las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia≥5% en el grupo tratado con rituximab y con una mayor frecuencia que el grupo comparador.

Las reacciones adversas identificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización, y cuya frecuencia no pudo estimarse, se enumeran como “frecuencia no conocida”, ver notas al pie.

Tabla5 Reacciones adversas que ocurren a los 6 meses en≥5% de los pacientes adultos que habían recibido rituximab, en el Estudio 1 GPA/PAM (Rituximab n=99, con mayor frecuencia que con el grupo comparador), o durante la vigilancia poscomercialización.

Tratamiento de mantenimiento en adultos (Estudio 2 GPA/PAM)

En el Estudio 2 GPA/PAM, un total de 57 pacientes adultos con GPA y PAM activa y grave fueron tratados con rituximab para mantenimiento de la remisión (ver sección 5.1).

Tabla 6 Reacciones adversas que ocurren en ≥5% de los pacientes adultos que habían recibido rituximab en el Estudio 2 GPA/PAM (Rituximab n=57), y con mayor frecuencia que el grupo comparador, o durante la vigilancia postcomercialización.

El perfil de seguridad general fue acorde con el perfil de seguridad ya establecido para rituximab en indicaciones autoinmunes aprobadas, incluyendo GPA y PAM. En general, el 4% de los pacientes en el grupo de rituximab experimentaron acontecimientos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento. La mayoría de los acontecimientos adversos en el grupo de rituximab fueron de intensidad leve o moderada. Ningún paciente en el grupo de rituximab sufrió acontecimientos adversos fatales.

Los acontecimientos comunicados con mayor frecuencia que se consideraron reacciones adversas fueron las reacciones e infecciones relacionadas con la perfusión.

Estudio observacional a largo plazo (Estudio 3 GPA/PAM)

En un estudio observacional de seguridad a largo plazo, 97 pacientes con GPA y PAM recibieron tratamiento con rituximab (media de 8 perfusiones [rango 1-28]) durante 4 años, de acuerdo con la práctica clínica estándar. El perfil general de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad establecido de rituximab en AR y GPA/PAM y no se comunicaron nuevas reacciones adversas.

Población pediátrica

Se realizó un estudio abierto de un solo grupo en 25 pacientes pediátricos con GPA o con PAM, activa y grave. El período de estudio general consistió en una fase de inducción de remisión de 6 meses con seguimiento de 18 meses como mínimo, hasta 4,5 años en total. Durante la fase de seguimiento, rituximab se administró a discreción del investigador (17 de los 25 pacientes recibieron tratamiento adicional con rituximab). Se permitió el tratamiento concomitante con otra terapia inmunosupresora (ver sección 5.1).

Se tuvieron en cuenta las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de ≥ 10%. Estos incluyeron: infecciones (17 pacientes [68%] en la fase de inducción de remisión; 23 pacientes [92%] en el período de estudio general), RRP (15 pacientes [60%] en la fase de inducción de remisión; 17 pacientes [68%] en el período de estudio general) y náuseas (4 pacientes [16%] en la fase de inducción de remisión; 5 pacientes [20%] en el período de estudio general).

Durante el período de estudio general, el perfil de seguridad de rituximab fue consistente con el reportado durante la fase de inducción de remisión.

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes pediátricos con GPA o PAM fue consistente en tipo, naturaleza y gravedad con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos en las indicaciones autoinmunes aprobadas, incluido el GPA o PAM en adultos

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones relacionadas con la perfusión:

En el Estudio 1 de GPA/PAM (estudio de inducción de la remisión en adultos), las RRP se definieron como cualquier evento adverso que ocurra dentro de las 24horas tras la perfusión y que los investigadores las considerasen relacionadas con la perfusión en la población de seguridad. De los 99 pacientes tratados con rituximab, 12 (12%) experimentaron al menos una RRP. Todas las RRP fueron Grado1o2. Las RRP más frecuentes incluyeron el síndrome de liberación de citoquinas, enrojecimiento, irritación de garganta y temblor. Rituximab se administró en combinación con glucocorticoides por vía intravenosa los cuales reducen la incidencia y gravedad de estos eventos.

En el Estudio 2 de GPA/PAM (estudio de tratamiento de mantenimiento en adultos), 7/57 (12%) de los pacientes en el grupo de rituximab experimentaron al menos una reacción relacionada con la perfusión. La incidencia de RRP fue más alta durante o después de la primera perfusión (9%) y disminuyó con las perfusiones siguientes (<4%). Todos los síntomas de las RRP fueron leves o moderados y la mayoría fueron comunicados según la clasificación SOC como trastornos respiratorios, trastornos torácicos y mediastínicos y trastornos de la piel y tejido subcutáneo.

En el ensayo clínico en pacientes pediátricos con GPA o PAM, las RRP informadas se observaron predominantemente con la primera perfusión (8 pacientes [32%]) y luego disminuyeron con el tiempo con el número de perfusiones de rituximab (20% con la segunda perfusión, 12% con la tercera perfusión y 8% con la cuarta perfusión). Los síntomas de RRP más comunes notificados durante la fase de inducción de remisión fueron: dolor de cabeza, erupción cutánea, rinorrea y pirexia (8%, para cada síntoma). Los síntomas observados de RRP fueron similares a los conocidos en pacientes adultos con GPA o PAM tratados con rituximab. La mayoría de las RRP fueron de Grado 1 y Grado 2, hubo dos RRP de grado 3 no graves y no se informaron RRP de grado 4 o 5. En un paciente se informó una RRP de grado 2 grave (edema generalizado que se resolvió con el tratamiento) (ver sección 4.4).

Infecciones:

En el Estudio 1 de GPA/PAM, la tasa global de infección fue aproximadamente del 237por 100pacientes‑años (ICdel95%:197‑285) a los 6meses en los que se evaluó la variable primaria. Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior, herpes zoster y al tracto urinario. La incidencia de infecciones graves fue aproximadamente del 25por100pacientes‑años. La infección grave notificada más frecuentemente en el grupo de rituximab fue neumonía con una frecuencia del 4%.

En el Estudio 2 de GPA/PAM, 30/57 (53%) de los pacientes en el grupo de rituximab experimentaron infecciones. La incidencia de las infecciones de cualquier grado fue similar en los dos grupos. Las infecciones fueron en su mayoría de leves a moderadas. Las infecciones más frecuentes en el grupo de rituximab fueron del tracto respiratorio superior, gastroenteritis, infecciones del tracto urinario inferior y herpes zoster. La incidencia de infecciones graves fue similar en ambos grupos (aproximadamente 12%). La infección grave comunicada más frecuentemente en el grupo de rituximab fue bronquitis de leve a moderada.

En el ensayo clínico en pacientes pediátricos con GPA y PAM, activa y grave, el 91% de las infecciones notificadas no fueron graves y el 90% fueron de leves a moderadas.

Las infecciones más comunes en la fase general fueron: infecciones del tracto respiratorio superior (ITRS) (48%), gripe (24%), conjuntivitis (20%), nasofaringitis (20%), infecciones del tracto respiratorio inferior (16%), sinusitis (16%), ITRS virales (16%), infección de oído (12%), gastroenteritis (12%), faringitis (12%), infección del tracto urinario (12%). Se informaron infecciones graves en 7 pacientes (28%) e incluyeron: gripe (2 pacientes [8%]) e infección del tracto respiratorio inferior (2 pacientes [8%]) como los eventos informados con mayor frecuencia.

En el entorno posterior a la comercialización, se notificaron infecciones virales graves en pacientes con GPA/PAM que habían sido tratados con rituximab.

Tumores

En el Estudio 1 de GPA/PAM, la incidencia de tumores en pacientes adultos con GPA y PAM tratados con rituximab en el ensayo clínico fue 2,00por100pacientes‑años en la fecha de cierre común del ensayo (cuando el último paciente ha terminado el periodo de seguimiento). Basándose en las tasas de incidencia estandarizadas, la incidencia de tumores parece ser similar a la que ya se ha notificado en pacientes con vasculitis asociada a ANCA.

En el ensayo clínico pediátrico, no se notificaron tumores malignos con un período de seguimiento de hasta 54meses.

Reacciones adversas cardiovasculares

En el el Estudio 1 de GPA/PAM, los eventos cardíacos ocurrieron con una incidencia de aproximadamente el 273 por 100pacientes‑años (ICdel95%:149‑470) a los 6meses en los que se evaluó la variable primaria. La tasa de eventos cardíacos graves fue 2,1por 100pacientes‑años (ICdel95%:3‑15). Los eventos notificados más frecuentemente fueron taquicardia (4%) y fibrilación auricular (3%) (ver sección4.4).

Acontecimientos neurológicos

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyeron alteraciones visuales, cefalea, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLPR requiere confirmación mediante escáner cerebral. Los casos notificados de SEPR/SLPR tenían factores de riesgo reconocidos, incluyendo las enfermedades subyacentes del paciente, hipertensión, terapia de inmunosupresión y/o quimioterapia.

Reactivación de hepatitisB

Se ha notificado un pequeño número de casos de reactivación de hepatitisB, algunos con resultado de muerte, en pacientes con GPA y PAM que habían recibido rituximab en la experiencia pos-comercialización.

Hipogammaglobulinemia

Se ha observado hipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) en pacientes adultos y pediátricos con GPA y PAM tratados con rituximab.

En el Estudio 1 de GPA/PAMa los 6meses, en el grupo de rituximab el 27%, 58% y 51% de los pacientes con niveles de inmunoglobulinas normales al inicio del ensayo, tuvieron bajos niveles de IgA, IgG e IgM respectivamente en comparación con el 25%, 50% y 46% en el grupo de ciclofosfamida. La tasa de infecciones generales e infecciones graves no aumentó después del desarrollo de niveles bajos de IgA, IgG o IgM.

En el Estudio 2 de GPA/PAM, no hubo diferencias clínicamente significativas entre los dos grupos de tratamiento, ni se observó una disminución en los niveles totales de IgG, IgM o IgA.

En el ensayo clínico pediátrico, durante el período de estudio general, 3/25 (12%) pacientes notificaron un evento de hipogammaglobulinemia, 18 pacientes (72%) tuvieron una duración prolongada (definida como niveles de Ig por debajo del límite normal durante al menos 4 meses) niveles bajos de IgG (de los cuales 15 pacientes también tuvieron niveles bajos de IgM prolongados). Tres pacientes recibieron tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IG-IV). En base a los limitados datos recopilados, no se pueden extraer conclusiones firmes de si niveles bajos prolongados de IgG e IgM conducen a un mayor riesgo de infección grave en estos pacientes. Se desconocen las consecuencias de la depleción de las células B a largo plazo en pacientes pediátricos.

Neutropenia

En el Estudio 1 de GPA/PAM, el 24% de los pacientes en el grupo de rituximab (ciclo único) y el 23% de los pacientes en el grupo de ciclofosfamida desarrollaron neutropenia de grado3 o superior. La neutropenia no se asoció a un incremento observado en la infección grave en los pacientes tratados con rituximab.

En el Estudio 2 de GPA/PAM, la incidencia de neutropenia de cualquier grado fue del 0% para los pacientes tratados con rituximab frente al 5% para los pacientes tratados con azatioprina.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Se han notificado muy raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal.

Experiencia en pénfigo vulgar

El perfil general de seguridad de rituximab en el pénfigo vulgar se basa en los datos de pacientes de 2 ensayos clínicos y de la vigilancia poscomercialización.

Resumen del perfil de seguridad en el Estudio 1 de PV (Estudio ML22196) y en el Estudio 2 de PV (WA29330)

El perfil de seguridad de rituximab en combinación de glucocorticoides a corto plazo y dosis bajas, en el tratamiento de pacientes con PV, fue estudiado en un ensayo fase III aleatorio, controlado, multicéntrico, abierto que incluyó 38 pacientes con PV distribuidos aleatoriamente en el grupo de rituximab (Estudio 1 de PV). Los pacientes incluidos en el grupo de rituximab recibieron una dosis inicial de 1.000mg intravenosa en el día 1 del ensayo y una segunda dosis de 1.000mg IV en el día 15 del ensayo. Se administró una dosis de mantenimiento de 500mg intravenosa en los meses 12 y 18. Los pacientes podían recibir 1.000mg IV en caso de recaída (ver sección 5.1).

En el Estudio 2 de PV, un estudio aleatorizado, doble ciego, doble simulado, de comparación activa y multicéntrico que evalúa la eficacia y seguridad de rituximab en comparación con micofenolato mofetilo (MFM) en pacientes con PV de moderada a grave que requieren corticosteroides orales, 67 pacientes con PV recibieron tratamiento con rituximab (1000 mg IV iniciales en el día 1 del estudio y una segunda dosis de 1000 mg IV en el día 15 del estudio repetidos en las semanas 24 y 26) durante hasta 52 semanas (ver sección 5.1).

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes con PV fue consistente con el perfil de seguridad establecido en otras indicaciones autoinmunes aprobadas.

Tabla de reacciones adversas para los Estudios 1 y 2 de PV, o durante la vigilancia poscomercialización

Las reacciones adversas de los estudios de PV 1 y 2 con una frecuencia categorizada como “frecuente” o “muy frecuente” se muestran en la Tabla 7. En el estudio 1 de PV las reacciones adversas corresponden a acontecimientos adversos que ocurrieron en una tasa de ? 5% entre pacientes con PV tratadas con rituximab, con una diferencia absoluta de? 2% en la incidencia entre el grupo tratado con rituximab y el grupo de prednisona a dosis estándar hasta el Mes 24. No se retiraron pacientes debido a reacciones adversas en el Estudio 1 de PV. En el Estudio 2 de PV las reacciones adversas corresponden a acontecimientos adversos que ocurrieron en una tasa de ≥5% en el grupo de rituximab y se evaluaron como relacionados.

Las reacciones adversas identificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización, y cuya frecuencia no pudo estimarse, se enumeran como “frecuencia no conocida”, ver notas al pie.

Tabla 7 Reacciones adversas en pacientes con pénfigo vulgar tratados con rituximab en el Estudio 1 de PV (desde el inicio de estudio hasta 24 meses) y en el Estudio 2 de PV (desde el inicio hasta la semana 52), o durante la vigilancia postcomercialización.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones relacionadas con la perfusión en el Estudio 1 de PV fueron frecuentes (58%). Prácticamente todas las reacciones relacionadas con la perfusión fueron de leve a moderadas. La proporción de pacientes que experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión fue de un 29% (11 pacientes), 40% (15 pacientes), 13% (5 pacientes) y 10% (4 pacientes) tras la primera, segunda, tercera y cuarta perfusión respectivamente. No se retiraron pacientes debido a reacciones adversas relacionadas con la perfusión. Los síntomas de las reacciones relacionadas con la perfusión fueron similares en tipo y gravedad a aquellas observadas en pacientes con RA y GPA/PAM.

En el Estudio 2 de PV, las RRP se produjeron principalmente en la primera perfusión y la frecuencia de las RRP disminuyó con las perfusiones posteriores: 17.9%, 4.5%, 3% y 3% de los pacientes experimentaron RRP en la primera, segunda, tercera y cuarta perfusiones, respectivamente. En 11/15 pacientes que experimentaron al menos una RRP, las RRP fueron de Grado 1 o 2. En 4/15 pacientes, se notificaron RRP de Grado ≥ 3 y supusieron la interrupción del tratamiento con rituximab; tres de los cuatro pacientes experimentaron RRP graves (potencialmente mortales). Se produjeron RRP graves en la primera perfusión (2 pacientes) o segunda (1 paciente) que se resolvieron con tratamiento sintomático.

Infecciones

En el Estudio 1 de PV en el grupo de rituximab, 14 (37%) de los pacientes experimentaron reacciones relacionadas con el tratamiento, en comparación con los 15 (42%) de los pacientes en el grupo de prednisona a dosis estándar. Las infecciones más frecuentes en el grupo de rituximab fueron herpes simple y zoster, bronquitis, infección del tracto urinario, infecciones fúngicas, y conjuntivitis. En el grupo de rituximab, 3 (8%) de los pacientes experimentaron un total de 5 infecciones graves (neumonía por Pneumocystiis jirovecii, trombosis infecciosa, discitis intervertebral, infección pulmonar, sepsis por Estafilococo) y 1 paciente (3%) en el grupo de prednisona a dosis estándar experimentó una infección grave (neumonía por Pneumocystiis jirovecii)

En el Estudio 2 de PV, 42 pacientes (62,7 %) en el grupo de rituximab experimentaron infecciones. Las infecciones más comunes en el grupo de pacientes con rituximab fueron infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, candidiasis oral e infección del tracto urinario. Seis pacientes (9 %) del grupo de rituximab experimentaron infecciones graves.

En el entorno posterior a la comercialización, se notificaron infecciones virales graves en pacientes con PV que habían sido tratados con rituximab.

Anomalías de laboratorio

En el Estudio 2 de PV, en el grupo de rituximab, se observaron frecuentemente disminuciones transitorias en el recuento de linfocitos, impulsadas por las disminuciones en las poblaciones periféricas de linfocitos T, así como una disminución transitoria en el nivel de fósforo después de la perfusión. Estos se consideraron inducidos por perfusión intravenosa de premedicación con metilprednisolona.

En el estudio 2 de PV, se observaron niveles bajos de IgG y niveles bajos de IgM; sin embargo, no hubo evidencia de un mayor riesgo de infecciones graves después del desarrollo de baja IgG o IgM.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el ApéndiceV.

Existe una experiencia limitada, disponible en ensayos clínicos en humanos, con dosis mayores a la aprobada para la formulación de rituximab intravenoso. La dosis intravenosa más alta de rituximab evaluada hasta la fecha en humanos es 5.000mg (2.250mg/m2), probada en un estudio de escalado de dosis en LLC. No se identificaron señales adicionales de seguridad.

En los pacientes que experimenten sobredosis se debe interrumpir inmediatamente la perfusión y se deben monitorizar estrechamente.

Tras la comercialización, se notificaron cinco casos de sobredosis de rituximab. En tres de los casos no se notificaron reacciones adversas. En los otros dos que se notificaron efectos adversos fueron síntomas gripales, con una dosis de 1,8g de rituximab e insuficiencia respiratoria mortal, con una dosis de 2g de rituximab.