TOCILIZUMAB STADA 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
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RCP - TOCILIZUMAB 20 MG/ML
Tocilizumab STADA está indicado, en combinación con metotrexato (MTX), para:
- el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) grave, activa y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX;
- el tratamiento de la AR activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF).
En estos pacientes, Tocilizumab STADA puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado.
Tocilizumab STADA ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido a través de análisis radiológico y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con metotrexato.
Tocilizumab STADA está indicado para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en adultos que reciben corticoesteroides sistémicos y requieren suplemento de oxígeno o ventilación mecánica.
Tocilizumab STADA está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) activa en pacientes desde 2años de edad y mayores, que no han respondido adecuadamente a terapias anteriores con AINE y corticoides sistémicos.
Tocilizumab STADA puede ser administrado como monoterapia (en caso de intolerancia a metotrexato o cuando el tratamiento con metotrexato no es adecuado) o en combinación con metotrexato. Tocilizumab STADA en combinación con metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp; factor reumatoide positivo o negativo y oligoartritis extendida) en pacientes de 2años de edad y mayores, que no han respondido adecuadamente al tratamiento previo con MTX. Tocilizumab STADA puede administrarse como monoterapia en caso de intolerancia al MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX no sea apropiado.
El tratamiento debe ser iniciado por profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la AR, la COVID-19, la AIJs o la AIJp.
Todos los pacientes tratados con tocilizumab deben recibir la tarjeta de información para el paciente.
Posología
Pacientes con artritis reumatoide
La posología recomendada es de 8mg/kg de peso corporal, administrados una vez cada cuatro semanas.
Para individuos cuyo peso corporal sea superior a 100kg, no se recomiendan dosis que excedan de 800mg (ver sección5.2).
No se han evaluado dosis por encima de 1,2g en estudios clínicos (ver sección5.1).
Ajustes de dosis si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales (ver sección4.4).
- Enzimas hepáticas fuera de los valores normales
| Valor de laboratorio | Acción |
| >1 a 3xlímite superior de normalidad (LSN) | Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de MTX. Si el incremento continúa dentro de este rango, reducir la dosis de tocilizumab a 4mg/kg o interrumpir la administración de tocilizumab hasta que los valores de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa se normalicen. Reestablecer la administración de tocilizumab con 4mg/kg u 8mg/kg, según sea clínicamente apropiado. |
| >3 a 5xLSN (confirmado por pruebas repetidas, ver sección4.4) | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab hasta que los valores sean <3xLSN y seguir las recomendaciones indicadas arriba, para valores >1 a 3xLSN. Si continúan los valores >3xLSN hay que interrumpir el tratamiento con tocilizumab. |
| >5xLSN | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. |
- Bajo recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con tocilizumab, si el recuento absoluto de neutrófilos está por debajo de 2x109/l.
| Valores de laboratorio (células x109/l) | Acción |
| RAN >1 | Mantener la dosis de tocilizumab. |
| RAN 0,5 a 1 | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. Cuando el RAN aumente a >1x109/l, reestablecer el tratamiento con tocilizumab 4mg/kg e incrementar la dosis a 8mg/kg si es clínicamente apropiado. |
| RAN <0,5 | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. |
- Bajo recuento de plaquetas
| Valores de laboratorio (células x103/μl) | Acción |
| 50 a 100 | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. Cuando el recuento de plaquetas sea >100x103/μl, reestablecer el tratamiento con tocilizumab 4mg/kg e incrementar la dosis a 8mg/kg si es clínicamente apropiado. |
| <50 | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. |
Pacientes con COVID-19
La posología recomendada para el tratamiento de COVID-19 es una única perfusión intravenosa de 60minutos de 8mg/kg en pacientes que están recibiendo corticoesteroides sistémicos y requieren suplemento de oxígeno o ventilación mecánica, ver sección5.1. Si los signos o síntomas clínicos empeoran o no mejoran después de la primera dosis, se puede administrar una perfusión adicional de tocilizumab 8mg/kg. El intervalo entre las dos perfusiones debe ser al menos de 8horas.
Para las personas cuyo peso corporal sea superior a 100kg, no se recomiendan dosis superiores a 800mg por perfusión (ver sección5.2).
No se recomienda la administración de tocilizumab en pacientes con COVID-19 que presenten cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:
| Tipo de prueba de laboratorio | Valor de laboratorio | Acción |
| Enzima hepática | >10xLSN | No se recomienda la administración de tocilizumab |
| Recuento absoluto de neutrófilos | <1x109/l | |
| Recuento de plaquetas | <50x103/μl |
Poblaciones especiales
Población pediátrica
Pacientes con AIJs
La dosis recomendada en pacientes mayores de 2años es de 8mg/kg una vez cada dos semanas en pacientes con un peso mayor o igual a 30kg o 12mg/kg una vez cada dos semanas en pacientes cuyo peso sea menor de 30kg. La dosis debe ser calculada en base al peso del paciente en cada administración. Un cambio en la dosis únicamente se debe justificar por un cambio sustancial en el peso del paciente.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de tocilizumab intravenoso en niños menores de 2años.
En pacientes con AIJs se recomienda interrumpir la dosis de tocilizumab por valores de laboratorio anómalos, ver tabla de abajo. Si procede, se puede modificar o suspender la dosis concomitante de metotrexato y/o de otros medicamentos e interrumpir la dosis de tocilizumab hasta evaluar la situación clínica. Como en los pacientes con AIJs hay diversas comorbilidades que pueden afectar a los valores de laboratorio, la decisión de suspender tocilizumab por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente.
- Enzimas hepáticas fuera de los valores normales
| Valores de laboratorio | Acción |
| >1 a 3xLSN | Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de MTX. En este rango, cuando persisten los aumentos, interrumpir tocilizumab hasta que los valores de ALT/AST se normalicen. |
| >3xLSN a 5xLSN | Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de MTX. Interrumpir el tratamiento con tocilizumab hasta que los valores sean <3xLSN y seguir las recomendaciones indicadas arriba, para valores >1 a 3xLSN. |
| >5xLSN | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. La decisión de suspender tocilizumab en pacientes con AIJs por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente. |
- Bajo recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
| Valores de laboratorio (células x109/l) | Acción |
| RAN >1 | Mantener la dosis. |
| RAN 0,5 a 1 | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. Cuando el RAN aumente a >1x109/l, reestablecer el tratamiento con tocilizumab. |
| RAN <0,5 | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. La decisión de suspender tocilizumab en pacientes con AIJs por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente. |
- Bajo recuento de plaquetas
| Valores de laboratorio (célulasx103/μl) | Acción |
| 50 a 100 | Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de MTX. Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. Cuando el recuento de plaquetas >100x103/μl, reestablecer el tratamiento con tocilizumab. |
| <50 | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. La decisión de suspender tocilizumab en pacientes con AIJs por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente. |
No hay datos clínicos suficientes para evaluar el impacto de una reducción de la dosis de tocilizumab en pacientes con AIJs que han experimentado anomalías en los valores de laboratorio.
Los datos disponibles indican que la mejoría clínica se observa a las 6semanas de iniciar el tratamiento con tocilizumab. Se debe reconsiderar cuidadosamente continuar el tratamiento en un paciente que no ha mostrado mejoría en este periodo de tiempo.
Pacientes con AIJp
La posología recomendada en pacientes mayores de 2años de edad es 8mg/kg una vez cada 4semanas en pacientes con un peso superior o igual a 30kg, o de 10mg/kg una vez cada 4semanas en pacientes con un peso menor de 30kg. La dosis debe calcularse basándose en el peso corporal del paciente en cada administración. Un cambio en la dosis únicamente se debe justificar por un cambio sustancial en el peso del paciente con el tiempo.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de tocilizumab intravenoso en niños menores de 2años de edad.
En pacientes con AIJp se recomienda interrumpir la dosis de tocilizumab por valores de laboratorio anómalos, ver tablas de abajo. Si procede, se puede modificar o suspender la dosis concomitante de metotrexato y/o de otros medicamentos e interrumpir la dosis de tocilizumab hasta que la situación clínica haya sido evaluada. Como en los pacientes con AIJp hay diversas comorbilidades que pueden afectar a los valores de laboratorio, la decisión de suspender tocilizumab por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente.
- Enzimas hepáticas fuera de los valores normales
| Valor de laboratorio | Acción |
| >1 a 3xlímite superior de la normalidad (LSN) | Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de MTX. Si el incremento continúa dentro de este rango, interrumpir el tratamiento con tocilizumab hasta que los valores ALT/AST se normalicen. |
| >3xLSN a 5xLSN | Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de MTX. Interrumpir el tratamiento con tocilizumab hasta que los valores sean <3xLSN y seguir las recomendaciones indicadas arriba, para valores >1 a 3xLSN. |
| >5xLSN | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. La decisión de suspender tocilizumab en pacientes con AIJp por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente. |
- Bajo recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
| Valor de laboratorio (célulasx109/l) | Acción |
| RAN >1 | Mantener la dosis. |
| RAN 0,5 a 1 | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. Cuando el RAN aumente a >1x109/l, restablecer el tratamiento con tocilizumab. |
| RAN <0,5 | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. La decisión de suspender tocilizumab en pacientes con AIJp por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente. |
- Bajo recuento de plaquetas
| Valor de laboratorio (célulasx103/µl) | Acción |
| 50 a 100 | Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de MTX. Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. Cuando el recuento de plaquetas sea >100x103/µl, restablecer el tratamiento con tocilizumab. |
| <50 | Interrumpir el tratamiento con tocilizumab. La decisión de suspender tocilizumab en pacientes con AIJp por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente. |
En pacientes con AIJp no se ha estudiado el efecto de las reducciones de dosis debidas a una anomalía en los valores de laboratorio.
Los datos disponibles indican que la mejoría clínica se observa a las 12semanas de iniciar el tratamiento con tocilizumab. Se debe reconsiderar cuidadosamente continuar el tratamiento en un paciente que no ha mostrado mejoría en este periodo de tiempo.
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada >65años de edad.
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. No se ha estudiado tocilizumab en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (ver sección5.2). La función renal debe ser estrechamente vigilada en estos pacientes.
Insuficiencia hepática
No se ha estudiado tocilizumab en pacientes con insuficiencia hepática. Por tanto, no se puede hacer una recomendación posológica.
Forma de administración
Tras la dilución, se debe administrar tocilizumab como perfusión intravenosa durante una hora tanto para pacientes con AR como para pacientes con AIJs, AIJp y COVID-19.
Pacientes con AR, AIJs, AIJp y COVID-19 con un peso corporal≥30kg
Se debe diluir tocilizumab hasta un volumen final de 100ml con una solución para inyección estéril, apirógena de cloruro sódico, 9mg/ml (0,9%) mediante una técnica aséptica.
Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.
Pacientes con AIJs y AIJp con un peso corporal<30kg
Se debe diluir tocilizumab a un volumen final de 50ml con una solución para inyección estéril, apirógena de cloruro sódico, 9mg/ml (0,9%) mediante una técnica aséptica.
Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.
Si aparecen signos y síntomas de una reacción relacionada con la perfusión, ralentice o detenga la perfusión y administre el medicamento/tratamiento de soporte adecuados de inmediato, ver sección4.4.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Infecciones graves y activas a excepción de la COVID-19 (ver sección4.4).
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Pacientes con AR, AIJs y AIJp
Infecciones
Se han notificado infecciones graves y en algunos casos mortales en pacientes que reciben agentes inmunosupresores incluido tocilizumab (ver sección4.8 Reacciones adversas). No debe iniciarse el tratamiento con tocilizumab en pacientes con infecciones activas (ver sección4.3). Se debe interrumpir la administración de tocilizumab si un paciente desarrolla una infección grave, hasta que la infección esté controlada (ver sección4.8). Los profesionales sanitarios deben tener precaución cuando consideren el uso de tocilizumab en pacientes con un historial de infecciones recurrentes o crónicas o con procesos subyacentes (p. ej., diverticulitis, diabetes y enfermedad pulmonar intersticial) que puedan predisponer a los pacientes a infecciones. Se recomienda estar alerta para la detección oportuna de infecciones graves en pacientes que reciben tratamientos biológicos para la AR, AIJs y AIJp de moderadas a graves, ya que los signos y síntomas de la inflamación aguda pueden reducirse, debido a la supresión de la reacción de fase aguda. Cuando se evalúe una potencial infección en un paciente hay que tener en cuenta los efectos de tocilizumab sobre la proteínaC reactiva (PCR), neutrófilos y los signos y síntomas de la infección. Se deben dar instrucciones precisas a los pacientes (incluidos niños pequeños con AIJs o AIJp que pueden ser menos capaces de comunicar sus síntomas) y a los padres o cuidadores de los pacientes con AIJs o AIJp para que contacten inmediatamente con su profesional sanitario cuando aparezca cualquier síntoma que sugiera infección, para asegurar una evaluación rápida y un tratamiento adecuado.
Tuberculosis
Al igual que en otros tratamientos de artritis reumatoide, AIJs y AIJp con tratamientos biológicos, se recomienda realizar a los pacientes un cribado de infección latente de tuberculosis antes de comenzar el tratamiento con tocilizumab. Los pacientes con tuberculosis latente deben recibir tratamiento estándar con antimicobacteriano antes de comenzar el tratamiento con tocilizumab. Los profesionales sanitarios deben recordar el riesgo que existe de falsos negativos al realizar la prueba cutánea de la tuberculina y la detección del gamma interferón, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.
Se debe dar instrucciones a los pacientes para que acudan al médico si se presentan signos y síntomas (por ejemplo, tos persistente, debilidad / pérdida de peso, fiebre baja) que puedan sugerir una infección por tuberculosis, se produzca durante o después del tratamiento con tocilizumab.
Reactivación viral
Se ha notificado reactivación viral (por ejemplo, virus de la hepatitis B) en pacientes con AR que estaban en tratamiento con terapias biológicas. En los estudios clínicos con tocilizumab, se excluyeron los pacientes con screening positivo para hepatitis.
Complicaciones de la diverticulitis
Se han notificado casos poco frecuentes de perforaciones diverticulares como complicaciones de una diverticulitis con tocilizumab en pacientes con AR (ver sección4.8). Tocilizumab se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de ulceración intestinal o diverticulitis. Los pacientes que presenten síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, como dolor abdominal, hemorragia y/o cambio inexplicado en los hábitos intestinales con fiebre deben ser evaluados rápidamente para la identificación precoz de diverticulitis, que puede asociarse con perforación gastrointestinal.
Reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves asociadas a la perfusión de tocilizumab (ver sección 4.8). Estas reacciones pueden ser más graves y potencialmente mortales en pacientes que han experimentado reacciones de hipersensibilidad durante perfusiones previas, incluso si han recibido premedicación con esteroides y antihistamínicos. Debe estar disponible un tratamiento adecuado para su uso inmediato en el caso de que se produjese una reacción anafiláctica durante el tratamiento con tocilizumab. Si se produce una reacción anafiláctica u otra hipersensibilidad grave/reacción grave relacionada con la perfusión, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con tocilizumab y se debe suspender tocilizumab definitivamente.
Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática
El tratamiento con tocilizumab, especialmente cuando se administra simultáneamente con MTX, puede estar asociado a elevaciones de las transaminasas hepáticas; por tanto, debe tenerse precaución al valorar el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática, (ver las secciones4.2 y4.8).
Hepatotoxicidad
Se han notificado frecuentemente elevaciones leves y moderadas transitorias o intermitentes de las transaminasas hepáticas con el tratamiento con tocilizumab (ver sección4.8). Se observó un aumento de la frecuencia de estas elevaciones cuando se usaron medicamentos potencialmente hepatotóxicos (p. ej., MTX) en combinación con tocilizumab. Se debe considerar realizar otras pruebas hepáticas, incluida bilirrubina, cuando este clínicamente indicado.
Se han observado casos graves de daño hepático, incluyendo fallo hepático agudo, hepatitis e ictericia con tocilizumab (ver sección4.8). El daño hepático grave ocurrió entre 2semanas hasta más de 5años después de iniciar tocilizumab. Se han notificado casos de fallo hepático que han precisado trasplante hepático. Aconseje a los pacientes que soliciten asistencia médica inmediata si experimentan signos y síntomas de fallo hepático.
Debe tenerse precaución al valorar el inicio del tratamiento con tocilizumab en pacientes con elevación de las transaminasas (ALT) o (AST)>1,5xLSN. En AR, AIJp y AIJs, no se recomienda el tratamiento en pacientes con ALT o AST>5xLSN al inicio.
En pacientes con AR, AIJp y AIJs se deben vigilar la ALT /AST entre 4 y 8semanas los 6primeros meses de tratamiento y a partir de entonces cada 12semanas. Para las modificaciones de la dosis, incluyendo la discontinuación de tocilizumab, basadas en los niveles de transaminasas, ver sección4.2. En elevaciones de ALT o AST>3-5xLSN, confirmadas por pruebas repetidas, se debe interrumpir el tratamiento con tocilizumab.
Efectos hematológicos
Se han producido descensos de los recuentos de neutrófilos y plaquetas después del tratamiento con tocilizumab 8mg/kg en combinación con metotrexato (ver sección4.8). El riesgo de neutropenia puede aumentar en pacientes que han sido previamente tratados con antagonistas del TNF.
No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con tocilizumab, si el recuento absoluto de neutrófilos está por debajo de 2x109/l. Debe tenerse precaución al valorar el inicio del tratamiento con tocilizumab en pacientes con un recuento bajo de plaquetas (es decir, recuento de plaquetas por debajo de 100x103/μl). No se recomienda continuar el tratamiento en pacientes con AR, AIJp y AIJs que desarrollen un recuento absoluto de neutrófilos <0,5x109/l o un recuento de plaquetas <50x103/μl.
La neutropenia grave se puede asociar con un aumento del riesgo de infecciones graves, aunque no se ha observado una clara asociación entre el descenso de neutrófilos y la aparición de infecciones graves en los estudios clínicos realizados con tocilizumab hasta la fecha.
En pacientes con AR el recuento de neutrófilos y plaquetas debe vigilarse de 4 a 8semanas después del comienzo del tratamiento y posteriormente, siguiendo las recomendaciones de la práctica clínica habitual. Para las modificaciones de la dosis basadas en RAN y recuento de plaquetas, ver sección4.2.
En pacientes con AIJs y con AIJp el recuento de neutrófilos y plaquetas deben ser vigilados en el momento de la segunda perfusión y posteriormente siguiendo las recomendaciones de las buenas prácticas clínicas, ver sección4.2.
Parámetros lipídicos
En los pacientes tratados con tocilizumab se han observado aumentos de parámetros lipídicos incluido colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos (ver sección4.8). En la mayoría de los pacientes no hubo aumento del índice aterogénico, y el aumento del colesterol total, respondió al tratamiento con agentes hipolipemiantes.
En pacientes con AIJs, AIJp y AR de 4 a 8semanas después del inicio del tratamiento con tocilizumab, debe realizarse una evaluación de los parámetros lipídicos. Los pacientes deben tratarse de acuerdo con las directrices clínicas locales para el manejo de la hiperlipidemia.
Trastornos neurológicos
Los médicos deben estar atentos a síntomas potencialmente indicativos de trastornos desmielinizantes centrales de nueva aparición. Actualmente, se desconocen las posibilidades de que se produzca una desmielinización central con tocilizumab.
Tumores malignos
El riesgo de tumores malignos se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos.
Vacunación
No deben administrarse vacunas vivas o vivas atenuadas simultáneamente con tocilizumab, porque no se ha establecido la seguridad clínica. En un estudio abierto y aleatorizado, en pacientes adultos con AR tratados con tocilizumab y metotrexato lograron una respuesta eficaz a la vacuna neumocócica polisacárida 23valente y a la vacuna del toxoide tetánico, que fue comparable a la respuesta observada en pacientes tratados con metotrexato solo. Se recomienda que todos los pacientes, especialmente los de AIJs y AIJp, estén al día con su vacunación de acuerdo con los actuales calendarios de vacunación antes de comenzar el tratamiento con tocilizumab. El intervalo entre la iniciación del tratamiento con tocilizumab y la administración de vacunas vivas debe estar de acuerdo con las guías actuales de vacunación de agentes inmunosupresores.
Riesgo cardiovascular
Los pacientes con artritis reumatoide tienen mayor riesgo de trastornos cardiovasculares y deben tener tratamiento de sus factores de riesgo (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia) como parte de la asistencia habitual.
Combinación con agentes antagonistas del TNF
No hay experiencia en el uso de tocilizumab con antagonistas del TNF u otros tratamientos biológicos para la artritis reumatoide ni para AIJs ni para AIJp. No se recomienda el uso de tocilizumab con otros agentes biológicos.
Pacientes con COVID-19
- No se ha establecido la eficacia de tocilizumab en el tratamiento de pacientes con COVID-19 que no presentan niveles elevados de proteína C reactiva (PCR), ver sección5.1.
- Tocilizumab no debe administrarse a pacientes con COVID-19 que no estén recibiendo corticoesteroides sistémicos ya que no se puede excluir un aumento de la mortalidad en este subgrupo, ver sección5.1.
Infecciones
En pacientes con COVID-19, no se debe administrar tocilizumab si tienen alguna otra infección activa grave concurrente. Los profesionales sanitarios deben tener cuidado al considerar el uso de tocilizumab en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades subyacentes (p.ej., diverticulitis, diabetes y enfermedad pulmonar intersticial) que pueden predisponer a los pacientes a infecciones.
Hepatotoxicidad
Los pacientes hospitalizados con COVID-19 pueden tener niveles elevados de ALT o AST. El fallo multiorgánico con afectación del hígado se reconoce como una complicación del COVID-19 grave. En la decisión de administrar tocilizumab se debe sopesar el beneficio potencial del tratamiento de COVID-19 con los riesgos potenciales del tratamiento agudo con tocilizumab. En pacientes con COVID-19 con ALT o AST elevados por encima de 10xLSN, no se recomienda el tratamiento con tocilizumab. En pacientes con COVID-19, se debe monitorizar la ALT/AST de acuerdo con las prácticas clínicas estándar actuales.
Anomalías hematológicas
En pacientes con COVID-19 que desarrollan un RAN <1x109/l o un recuento de plaquetas <50x103/μl, no se recomienda la administración de tratamiento. Los recuentos de neutrófilos y plaquetas se deben monitorizar de acuerdo con las prácticas clínicas estándar actuales, ver sección4.2.
Población pediátrica
Pacientes con AIJs
El síndrome de activación de macrófagos (SAM) es un trastorno grave y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con AIJs. En los estudios clínicos con tocilizumab no se han estudiado pacientes durante un episodio de activación de SAM.
Excipiente con efecto conocido
Este medicamento contiene 0,5mg de polisorbato80 (E433) en cada 20mg/ml de tocilizumab. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.
Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.
La administración simultánea de una dosis única de 10mg/kg de tocilizumab con 10-25mg de metotrexato una vez por semana no tuvo efecto clínicamente significativo en la exposición al metotrexato.
Los análisis farmacocinéticos de la población no revelaron ningún efecto en el aclaramiento de tocilizumab con MTX, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o corticoesteroides.
La expresión de las enzimas CYP450 hepáticas se suprime por las citocinas, como la IL-6, que estimulan la inflamación crónica. Así pues, la expresión de CYP450 puede revertirse cuando se introduce un tratamiento potente inhibidor de las citocinas, como tocilizumab.
Los estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostraron que la IL-6 produjo una reducción de la expresión de enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Tocilizumab regulariza la expresión de estas enzimas.
Una semana después de la administración de una dosis única de tocilizumab, en un estudio realizado en pacientes con AR, los niveles de simvastatina (CYP3A4) disminuyeron en un 57%, a niveles similares o ligeramente superiores a los observados en sujetos sanos.
Cuando se comienza o se detiene el tratamiento con tocilizumab, se debe vigilar a los pacientes que toman medicamentos que se ajustan individualmente y se metabolizan mediante CYP450 3A4, 1A2, 2C9 o (p. ej., metilprednisolona, dexametasona, (con la posibilidad de padecer el síndrome de abstinencia de los glucocorticoides orales), atorvastatina, antagonistas del canal del calcio, teofilina, warfarina, fenprocumona, fenitoína, ciclosporina o benzodiazepinas), porque puede ser necesario un aumento de dosis para mantener el efecto terapéutico. Dada la larga semivida de eliminación (t1/2), el efecto de tocilizumab sobre la actividad del enzima CYP450 podría persistir durante varias semanas después de suspender el tratamiento.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 3meses tras finalizar el tratamiento.
Embarazo
No hay datos suficientes relativos al uso de tocilizumab en mujeres embarazadas. Un estudio realizado en animales ha mostrado un aumento del riesgo de aborto espontáneo/muerte embriofetal a una dosis alta (ver sección5.3). Se desconoce el riesgo potencial en los seres humanos.
No debe utilizarse tocilizumab durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario.
Lactancia
Se desconoce si tocilizumab se excreta en la leche materna humana. La excreción de tocilizumab en leche no ha sido estudiada en animales. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
Los datos preclínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad con el tratamiento con tocilizumab.
La influencia de tocilizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña (ver sección4.8, mareos).
Resumen del perfil de seguridad
Las RAM notificadas con más frecuencia (que se produjeron en ≥5% de los pacientes tratados con tocilizumab en monoterapia o en combinación con FAME para AR, AIJs y AIJp) fueron infecciones en el tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT.
Las reacciones adversas más graves fueron infecciones graves, complicaciones de la diverticulitis y reacciones de hipersensibilidad.
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (que ocurren en ≥5% de los pacientes tratados con tocilizumab para COVID-19) fueron aumento de las transaminasas hepáticas, estreñimiento e infección del tracto urinario.
Las reacciones adversas en los estudios clínicos y/o la experiencia poscomercialización con tocilizumab basadas en informes de casos espontáneos, la literatura de casos y casos de programas de estudios no intervencionistas se enumeran en la Tabla1 y en la Tabla2 de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (>1/10000 a <1/1000) o muy raras (<1/10000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Pacientes con AR
El perfil de seguridad de tocilizumab ha sido estudiada en 4estudios controlados con placebo (estudiosII, III, IV yV), un estudio con MTX como control (estudioI) y sus fases de extensión (ver sección5.1).
El periodo controlado doble ciego fue de 6meses en cuatro estudios (estudioI, III, IV y V) y de hasta 2años en otro estudio (estudioII). En los estudios controlados doble ciego, 774pacientes recibieron tocilizumab 4mg/kg en combinación con MTX, 1870pacientes recibieron tocilizumab 8mg/kg en combinación con MTX u otros FAME y 288pacientes recibieron tocilizumab 8mg/kg en monoterapia.
La población expuesta a largo plazo incluye a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tocilizumab en los estudios controlados y doble ciego o en las fases abiertas de los estudios de extensión. De los 4009pacientes expuestos, 3577recibieron tratamiento durante al menos 6meses, 3296durante al menos 1año, 2806recibieron tratamiento durante al menos 2años y 1222durante 3años.
Tabla1. Lista de las RAM que se producen en pacientes con artritis reumatoide que reciben tratamiento con tocilizumab en monoterapia o en combinación con MTX u otros FAME en el periodo controlado doble ciego o durante la experiencia poscomercialización
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | Categoría de frecuencia con términos preferentes | |||
| Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Raras | |
| Infecciones e infestaciones | Infección de las vías respiratorias superiores | Celulitis, Neumonía, Herpes simple oral, Herpes zoster | Diverticulitis | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Leucopenia, Neutropenia, Hipofibrinoge-nemia | |||
| Trastornos del sistema inmunológico | Anafilaxia (mortal)1,2,3 | |||
| Trastornos endocrinos | Hipotiroidismo | |||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Hipercolestero-lemia* | Hipertrigliceri-demia | ||
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea, Mareos | |||
| Trastornos oculares | Conjuntivitis | |||
| Trastornos vasculares | Hipertensión | |||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos, Disnea | |||
| Trastornos gastrointestinales | Dolor abdominal, Ulceración oral, Gastritis | Estomatitis, Úlcera gástrica | ||
| Trastornos hepatobiliares | Daño hepático inducido por medicamentos, Hepatitis, Ictericia Muy raros: Fallo hepático | |||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción, Prurito, Urticaria | Síndrome de Stevens-Johnson3 | ||
| Trastornos renales y urinarios | Nefrolitiasis | |||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Edema periférico, Reacciones de hipersensibilidad | |||
| Exploraciones complementarias | Elevación de las transaminasas hepáticas, Aumento de peso, Elevación de la bilirrubina total* | |||
* Incluye las elevaciones obtenidas como parte de la monitorización de rutina del laboratorio (ver texto más abajo).
1 Ver sección4.3.
2 Ver sección4.4.
3 Esta reacción adversa se identificó por vigilancia poscomercialización, pero no se observó en los estudios clínicos controlados. La categoría de frecuencia se estimó utilizando el límite superior del intervalo de confianza del 95% calculado a partir del número total de pacientes expuestos a TCZ en los estudios clínicos.
Infecciones
En los estudios controlados de 6meses, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de tocilizumab 8mg/kg más FAME fue de 127acontecimientos por 100años-paciente comparada con 112acontecimientos por 100años-paciente en el grupo de placebo más FAME. En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones con tocilizumab fue de 108acontecimientos por 100años-paciente de exposición.
En los estudios clínicos controlados de 6meses, la tasa de todas las infecciones graves comunicadas con tocilizumab 8mg/kg más FAME fue de 5,3acontecimientos por 100años-paciente de exposición comparada con 3,9acontecimientos por 100años-paciente de exposición en el grupo de placebo más FAME. En el estudio de monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6acontecimientos por 100años-paciente de exposición en el grupo de tocilizumab y 1,5acontecimientos por 100años-paciente de exposición en el grupo de MTX.
En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones (bacterianas, víricas y fúngicas) fue de 4,7acontecimientos por 100años-paciente. Entre las infecciones graves notificadas, algunas mortales, se incluyeron tuberculosis activa, que se puede presentar con enfermedad intrapulmonar o extrapulmonar, infecciones pulmonares invasivas, incluidas candidiasis, aspergilosis, coccidioidomicosis y Pneumocystis jirovecii, neumonía, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. Se han notificado casos de infecciones oportunistas.
Enfermedad pulmonar intersticial
El deterioro de la función pulmonar puede aumentar el riesgo de desarrollo de infecciones. Durante la comercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonía y fibrosis pulmonar) alguno de los cuales fue mortal.
Perforación gastrointestinal
Durante 6meses de estudios clínicos controlados, la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue de 0,26acontecimientos por 100años-paciente en tratamiento con tocilizumab. En la población expuesta a largo plazo la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue 0,28acontecimientos por 100años-paciente. Las notificaciones de perforación gastrointestinal con tocilizumab fueron comunicadas inicialmente como complicaciones de la diverticulitis tales como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos.
Reacciones relacionadas con la perfusión
En los estudios controlados de 6meses se notificaron acontecimientos adversos asociados a perfusión (acontecimientos seleccionados que se producen durante o dentro de las 24horas después de la perfusión) el 6,9% de los pacientes en el grupo de tocilizumab 8mg/kg más FAME y el 5,1% de los pacientes del grupo placebo más FAME. Los acontecimientos notificados durante la perfusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los acontecimientos notificados en el plazo de 24horas desde la terminación de una perfusión fueron cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no fueron limitantes para el tratamiento.
La tasa de reacciones anafilácticas (que se produjeron en un total de 8/4009pacientes, 0,2%) fue varias veces más elevada con la dosis de 4mg/kg que con la de 8mg/kg. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas a tocilizumab y que precisaron suspensión del tratamiento en un total de 56 de 4009pacientes (1,4%) tratados con tocilizumab durante los estudios clínicos controlados y abiertos. Estas reacciones se observaron generalmente de la segunda a la quinta perfusión de tocilizumab (ver sección4.4). Se ha notificado una reacción de anafilaxia mortal durante el tratamiento con tocilizumab después de la autorización de comercialización (ver sección4.4).
Anomalías hematológicas
Neutrófilos
En los estudios clínicos controlados de 6meses se produjeron descensos de los recuentos de neutrófilos por debajo de 1x109/l en el 3,4% de los pacientes tratados con tocilizumab 8mg/kg más FAME en comparación con <0,1% de los pacientes con placebo más FAME. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollaron RAN<1x109/l lo hicieron en el plazo de 8semanas después de comenzar el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5x109/l en el 0,3% de los pacientes que recibieron tocilizumab 8mg/kg más FAME. Se han notificado casos de infecciones con neutropenia.
Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de neutrófilos continuaron en línea con lo observado en los 6meses de estudios clínicos controlados.
Plaquetas
En los estudios clínicos controlados de 6meses se produjeron descensos de los recuentos de plaquetas por debajo de 100x103/μl en el 1,7% de los pacientes tratados con tocilizumab 8mg/kg más FAME en comparación con <1% de los pacientes con placebo más FAME. Estos descensos se produjeron sin episodios hemorrágicos asociados.
Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de plaquetas continuaron en línea con lo observado en los 6meses de estudios clínicos controlados.
Se han notificado casos muy poco frecuentes de pancitopenia durante la comercialización.
Elevaciones de las transaminasas hepáticas
Durante los estudios clínicos controlados de 6meses se observaron elevaciones transitorias de ALT/AST>3xLSN en el 2,1% de los pacientes con tocilizumab 8mg/kg en comparación con el 4,9% de los pacientes con MTX y en el 6,5% de los pacientes que recibieron 8mg/kg de tocilizumab más FAME en comparación con el 1,5% de los pacientes con placebo más FAME.
La adición de medicamentos potencialmente hepatotóxicos (p. ej., MTX) a la monoterapia con tocilizumab produjo aumento de la frecuencia de estas elevaciones. Se observaron elevaciones de ALT/AST>5xLSN en el 0,7% de los pacientes en monoterapia con tocilizumab y en el 1,4% de los pacientes con tocilizumab más FAME, la mayoría de los cuales abandonaron de forma permanente el tratamiento con tocilizumab. Durante un periodo controlado doble ciego la incidencia de niveles de bilirrubina indirecta por encima del límite superior normal, obtenidos como un parámetro de rutina de laboratorio, es de 6,2% en pacientes tratados con 8mg/kg de tocilizumab+FAME. Un total de 5,8% de pacientes sufrieron una elevación de los niveles de bilirrubina indirecta de>1 a 2xLSN y un 0,4% tuvieron una elevación de>2xLSN.
Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en ALT/AST continuaron en línea con lo observado en los 6meses de estudios clínicos controlados.
Parámetros lipídicos
Durante 6meses de estudios clínicos controlados se han notificado de forma frecuente incrementos en los parámetros lipídicos, tales como: colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL, y/o colesterol HDL. Se observó, con monitorización de rutina, en el laboratorio, que aproximadamente el 24% de los pacientes que recibieron tocilizumab en los estudios clínicos experimentaron una elevación sostenida del colesterol total ≥6,2mmol/l y un 15% experimentaron un aumento sostenido de los valores de LDL>4,1mmol/l. Las elevaciones en los parámetros lipídicos respondieron al tratamiento con agentes hipolipemiantes.
Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en los parámetros lipídicos continuaron en línea con lo observado en los 6meses de estudios clínicos controlados.
Tumores malignos
Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de tumores malignos después de la exposición a tocilizumab. Hay en marcha evaluaciones de seguridad a largo plazo.
Reacciones cutáneas
Se han notificado raramente casos de síndrome de Stevens-Johnson ocurridos tras la comercialización.
Pacientes con COVID-19
La evaluación de seguridad de tocilizumab en COVID-19 se basó en 3estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (estudios ML42528, WA42380 y WA42511). En estos estudios un total de 974pacientes recibieron tratamiento con tocilizumab. No se incluyen datos de seguridad de RECOVERY, ya que la recopilación fue limitada.
Las siguientes reacciones adversas, enumeradas de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA en la Tabla2, se han relacionado a partir de eventos que ocurrieron en al menos el 3% de los pacientes tratados con tocilizumab y con más frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo en la población agrupada evaluable de seguridad de los estudios clínicos ML42528, WA42380 y WA42511.
Tabla2: Lista de reacciones adversas1 identificadas a partir de la población agrupada evaluable de seguridad de los estudios clínicos de tocilizumab en pacientes con COVID-192
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | Frecuentes |
| Infecciones e infestaciones | Infecciones del tracto urinario |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Hipopotasemia |
| Trastornos psiquiátricos | Ansiedad, Insomnio |
| Trastornos vasculares | Hipertensión |
| Trastornos gastrointestinales | Estreñimiento, diarrea, náuseas |
| Trastornos hepatobiliares | Aumento de las transaminasas hepáticas |
1 Los pacientes se cuentan una vez para cada categoría independientemente del número de reacciones.
2 Incluye reacciones notificadas en los estudios WA42511, WA42380 y ML42528.
Descripción de reacciones adversas
Infecciones
En la población agrupada evaluable de seguridad de los estudios ML42528, WA42380 y WA42511, las tasas de eventos de infección/infecciones graves fueron equilibradas entre los pacientes con COVID-19 que recibieron tocilizumab (30,3%/ 18,6%, n=974) frente a placebo (32,1%/ 22,8%, n=483).
El perfil de seguridad observado en el grupo de tratamiento con corticoesteroides sistémicos basales fue consistente con el perfil de seguridad de tocilizumab de la población general presentado en la Tabla2. En este subgrupo, se produjeron infecciones e infecciones graves en el 27,8% y el 18,1% de los pacientes tratados con tocilizumab por vía intravenosa y en el 30,5% y el 22,9% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente.
Anomalías de laboratorio
La incidencia de anomalías de laboratorio fue generalmente similar entre los pacientes con COVID-19 que recibieron una o dos dosis de tocilizumab por vía intravenosa en comparación con los que recibieron placebo en los estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, con pocas excepciones. Las disminuciones de plaquetas y neutrófilos y las elevaciones de ALT y AST fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron tocilizumab por vía intravenosa que con placebo (ver las secciones4.2 y4.4).
Pacientes con AIJs y AIJp
A continuación se resume el perfil de seguridad de tocilizumab en la población pediátrica con AIJs y AIJp. En general en los pacientes con AIJs y AIJp, las RAM fueron de una clase similar a las observadas en los pacientes con AR, ver sección4.8.
Las RAM en pacientes con AIJs y AIJp tratados con tocilizumab se presentan en la Tabla3 de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. La correspondiente categoría de frecuencia para cada RAM está basada en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10) o poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100).
Tabla3: Lista de las RAM que se producen en pacientes de estudios clínicos con AIJs y AIJp que reciben tratamiento con tocilizumab como monoterapia o en combinación con MTX.
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | Término preferente | Frecuencia | ||
| Infecciones e infestaciones | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | |
| Infección de las vías respiratorias superiores | AIJp, AIJs | |||
| Nasofaringitis | AIJp, AIJs | |||
| Trastornos del sistema nervioso | ||||
| Dolor de cabeza | AIJp | AIJs | ||
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Náuseas | AIJp | |||
| Diarrea | AIJp, AIJs | |||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||||
| Reacciones relacionadas con la perfusión | AIJp1, AIJs2 | |||
| Exploraciones complementarias | ||||
| Elevación de las transaminasas hepáticas | AIJp | |||
| Descenso en el recuento de neutrófilos | AIJs | AIJp | ||
| Descenso en el recuento de plaquetas | AIJs | AIJp | ||
| Aumento del colesterol | AIJs | AIJp | ||
1 Eventos relacionados con las reacciones a la perfusión en los pacientes AIJp, incluido pero no limitado a dolor de cabeza, náuseas e hipotensión.
2 Eventos relacionados con las reacciones a la perfusión en los pacientes AIJs, incluido pero no limitado a erupción, urticaria, diarrea, malestar epigástrico, artralgias y dolor de cabeza.
Pacientes con AIJp
El perfil de seguridad de tocilizumab intravenoso en pacientes con AIJp se ha estudiado en 188pacientes de2a17años de edad. El total de pacientes que recibieron tocilizumab fue de 184,4años-paciente. La frecuencia de RAM en pacientes con AIJp puede verse en la tabla3. Los tipos de RAM en pacientes con AIJp fueron similares a las observadas en pacientes con AR y AIJs, ver sección4.8. Comparado con la población adulta con artritis reumatoide, se notificaron con más frecuencia en AIJp, los eventos de nasofaringitis, dolor de cabeza, náuseas y disminución en el recuento de neutrófilos. Sin embargo, eventos como aumento del colesterol, fueron notificados menos frecuentemente en población con AIJp que en población adulta con artritis reumatoide.
Infecciones
La tasa de infecciones en la población total expuesta a tocilizumab fue de163,7 por 100años‑paciente. Los acontecimientos más frecuentes observados fueron nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior. La tasa de infecciones graves fue numéricamente más alta en pacientes con un peso corporal<30kg tratados con 10mg/kg de tocilizumab (12,2 por 100años-paciente) comparada con pacientes con un peso corporal≥30kg, tratados con 8mg/kg de tocilizumab (4,0 por 100años-paciente). La incidencia de infecciones que conducen a interrupciones de la dosis fue también numéricamente superior en pacientes con un peso corporal<30kg tratados con 10mg/kg de tocilizumab (21,4%) comparado con pacientes con un peso corporal≥30kg, tratados con 8mg/kg de tocilizumab (7,6%).
Reacciones relacionadas con la perfusión
En pacientes con AIJp, las reacciones relacionadas con la perfusión se definen como todos los eventos ocurridos durante o en las 24horas siguientes a la perfusión. En la población total expuesta a tocilizumab, 11pacientes (5,9%) experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión durante la perfusión y 38pacientes (20,2%) experimentaron un evento dentro de las 24horas siguientes a la perfusión. Los eventos más comunes ocurridos durante la perfusión fueron dolor de cabeza, náuseas e hipotensión y dentro de las 24horas siguientes a la perfusión fueron mareos e hipotensión. En general, las reacciones adversas al medicamento observadas durante o en las 24horas siguientes a la perfusión fueron similares en naturaleza a aquellas observadas en pacientes con AR y con AIJs, ver sección4.8.
No se han notificado reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con tocilizumab que requiriesen interrupción del tratamiento.
Neutrófilos
Durante la monitorización rutinaria en los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, se observó una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1x109/l en el 3,7% de los pacientes.
Plaquetas
Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, el 1% de los pacientes tuvo una disminución en el recuento de plaquetas a ≤50×103/µl sin episodios de sangrado asociados.
Elevación de las transaminasas hepáticas
Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, una elevación en ALT o AST ≥3xLSN ocurrió en el 3,7% y en menos del 1% de los pacientes, respectivamente.
Parámetros lipídicos
Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio del estudio WA19977 de tocilizumab intravenoso, se produjo una elevación posbasal de los valores de colesterol LDL de ≥130mg/dl y de colesterol total de ≥200mg/dl en el 3,4% y el 10,4% de los pacientes, respectivamente, en cualquier momento del tratamiento del estudio.
Pacientes con AIJs
El perfil de seguridad de tocilizumab intravenoso en AIJs se ha estudiado en 112pacientes de2 a 17años de edad. En las 12semanas de la fase controlada, doble ciego, 75pacientes recibieron tratamiento con tocilizumab (8mg/kg o 12mg/kg en base al peso corporal). Después de 12semanas o en el momento de cambiar a tocilizumab, debido al empeoramiento de la enfermedad, los pacientes fueron tratados en la fase abierta de extensión.
En general, las reacciones adversas en pacientes AIJs fueron de una clase similar a las observadas en los pacientes con AR, ver sección4,8. La frecuencia de reacciones adversas en pacientes AIJs está incluida en la Tabla3. Comparado con la población adulta con artritis reumatoide, se notificaron con más frecuencia en pacientes con AIJs, nasofaringitis, disminución en el recuento de neutrófilos, aumento de las transaminasas hepáticas y diarrea. Sin embargo, eventos como aumento del colesterol, fueron menos frecuentemente notificados en población con AIJs que en población adulta con artritis reumatoide.
Infecciones
En las 12semanas de la fase controlada, la tasa de todas las infecciones del grupo de tocilizumab intravenoso fue de 344,7por 100años-paciente y 287,0por 100años-paciente años en el grupo de placebo. En la fase abierta de extensión (parteII), la tasa global de infecciones continua similar 306,6por 100años-paciente.
En las 12semanas de la fase controlada, la tasa de infecciones graves en el grupo de tocilizumab intravenoso fue de 11,5por 100años-paciente. En un año de la fase abierta de extensión, la tasa global de infecciones graves continuó estable en 11,3por 100años-paciente. Las infecciones graves fueron similares a las observadas en pacientes con AR además de varicela y otitis media.
Reacciones relacionadas con la perfusión
Las reacciones relacionadas con la perfusión están definidas como los eventos ocurridos durante o en las 24horas siguientes a la perfusión. En las 12semanas de la fase controlada el 4% de los pacientes tratados con tocilizumab tuvo eventos durante la perfusión. A un paciente se le interrumpió el tratamiento del estudio por un evento (angioedema) considerado como grave y amenazante para la vida.
En las 12semanas de la fase controlada del estudio, el 16% de los pacientes del grupo de tocilizumab y el 5,4% de los pacientes del grupo placebo experimentaron eventos en las 24horas siguientes a la perfusión. En el grupo de tocilizumab se observaron los siguientes eventos, pero no limitados a erupción, urticaria, diarrea, malestar epigástrico, artralgia y dolor de cabeza. Uno de estos eventos, urticaria, fue considerado grave.
Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con tocilizumab y que requirieron interrupción del tratamiento en1 de cada 112pacientes (<1%) tratados con tocilizumab durante la fase controlada y hasta la inclusión en la fase abierta del estudio clínico.
Neutrófilos
Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12semanas de la fase controlada, descendió el recuento de neutrófilos por debajo del 1x109/l en un 7% de los pacientes del grupo de tocilizumab y no disminuyó en el grupo placebo.
En la fase abierta de extensión, disminuyó el recuento de neutrófilos por debajo de 1x109/l en un 15% de los pacientes del grupo de tocilizumab.
Plaquetas
Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12semanas de la fase controlada, el 3% de los pacientes del grupo de placebo y el 1% del grupo de tocilizumab tuvieron un descenso el recuento de plaquetas hasta ≤100x103/µl.
En la fase abierta de extensión, el descenso del recuento de plaquetas por debajo de 100x103/µl, se dio en el 3% de los pacientes en el grupo de tocilizumab, sin episodios de sangrado asociados.
Elevación en las transaminasas hepáticas
Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12semanas de la fase controlada, el aumento en ALT o AST >3xLSN fue de un 5% y un 3% respectivamente en el grupo de tocilizumab y un 0% en el grupo de placebo.
En la fase abierta de extensión, el aumento de ALT o AST >3xLSN fue de un 12% y un 4% respectivamente en el grupo de tocilizumab.
Inmunoglobulina G
Los niveles de inmunoglobulina G disminuyen durante la terapia. Un descenso a límites inferiores a la normalidad se produjo en 15pacientes en algún momento del estudio.
Parámetros lipídicos
Durante la monitorización de los valores de laboratorio en las 12semanas de la fase controlada, (Estudio WA18221), el 13,4% y el 33,3% de los pacientes experimentaron una elevación posbasal de los valores colesterol LDL de ≥130mg/dl y de colesterol total de ≥200mg/dl, respectivamente, en cualquier momento durante el tratamiento del estudio.
En la fase abierta de extensión (estudio WA18221), el 13,2% y el 27,7% de los pacientes experimentaron una elevación posbasal de los valores de colesterol LDL de ≥130mg/dl y de colesterol total de ≥200mg/dl, respectivamente, en cualquier momento durante el tratamiento del estudio.
Inmunogenicidad
Durante el tratamiento con tocilizumab se pueden desarrollar anticuerpos anti-tocilizumab. Se puede observar una correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los acontecimientos adversos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Hay pocos datos disponibles acerca de la sobredosis con tocilizumab. Se notificó un caso de sobredosis accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40mg/kg. No se observaron reacciones adversas.
No se observaron reacciones adversas graves en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de hasta 28mg/kg, aunque se observó neutropenia limitante de la dosis.
Población pediátrica
No se han observado casos de sobredosis en la población pediátrica.
Propiedades farmacológicas - TOCILIZUMAB 20 MG/ML
Grupo farmacoterapéutico: agente inmunosupresor, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC07
Tocilizumab STADA es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.
Mecanismo de acción
Tocilizumab se une específicamente a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas (IL-6Rs e IL-6Rm). Se ha demostrado que tocilizumab inhibe la señalización mediada por IL-6Rs e IL‑6Rm. La IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotrópica producida por diversos tipos celulares incluidas célulasT yB, los monocitos y los fibroblastos. La IL-6 participa en diversos procesos fisiológicos como la activación de los linfocitosT, la inducción de secreción de inmunoglobulina, la inducción de síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y la estimulación de la hemopoyesis. Se ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades como enfermedades inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.
Efectos farmacodinámicos
En estudios clínicos en pacientes con AR tratados con tocilizumab, se observaron reducciones rápidas de la proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG), el amiloideA sérico (AAS) y el fibrinógeno. De forma coherente con el efecto sobre los reactantes de la fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció a reducción del recuento de plaquetas dentro del rango normal. Se observaron aumentos de los niveles de hemoglobina, debidos a la reducción por tocilizumab de los efectos impulsados por la IL-6 sobre la producción de hepcidina para aumentar la disponibilidad del hierro. En pacientes tratados con tocilizumab, se observaron disminuciones de los niveles de PCR dentro de los valores normales ya a la segunda semana y las reducciones se mantuvieron mientras se mantenía el tratamiento.
En voluntarios sanos a los que se administró tocilizumab a dosis de 2 a 28mg/kg, el recuento absoluto de neutrófilos disminuyó a su nivel más bajo trascurridos de 3 a 5días tras la administración. Posteriormente los niveles de neutrófilos se recuperaron hasta el valor basal de una manera dosis dependiente. Los pacientes con artritis reumatoide han mostrado un patrón similar en el recuento absoluto de neutrófilos tras la administración con tocilizumab (ver sección4.8).
En pacientes con COVID-19 con una dosis de 8mg/kg de tocilizumab administrada por vía intravenosa, se observaron disminuciones en los niveles de PCR dentro de los rangos normales ya en el día7.
Pacientes con AR
Eficacia clínica y seguridad
Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab para aliviar los signos y síntomas de artritis reumatoide en cinco estudios aleatorizados, doble ciego, multicéntricos. Los estudios I-V incluyeron a pacientes ≥18años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) y que tenían al menos ocho articulaciones doloridas y seis inflamadas al inicio.
En el estudioI, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas como monoterapia. En los estudiosII, III yV, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas en combinación con MTX frente a placebo y MTX. En el estudioIV, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada 4semanas en combinación con otros FAME frente a placebo y otros FAME. La variable primaria de los cinco estudios fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20 la semana24.
En el estudio I se evaluaron 673pacientes que no habían sido tratados con MTX en los seis meses previos a la aleatorización y que no habían suspendido el tratamiento previo con MTX como consecuencia de efectos tóxicos clínicamente importantes o falta de respuesta. La mayoría (67%) de los pacientes no habían recibido nunca MTX. Se administraron dosis de 8mg/kg de tocilizumab cada cuatro semanas como monoterapia. El grupo de comparación recibió MTX semanal (dosis ajustada desde 7,5mg a un máximo de 20mg por semana durante un período de ocho semanas).
En el estudio II, un estudio de dos años con análisis planificados en las semanas24, 52y104, se evaluaron 1196pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de4 u 8mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas como terapia ciega durante 52semanas en combinación con MTX estable (de 10mg a 25mg semanales). Después de 52semanas todos los pacientes pudieron recibir tratamiento abierto con tocilizumab 8mg/kg. De los pacientes que completaron el estudio, el 86% de los que inicialmente fueron asignados al grupo placebo+MTX recibieron tratamiento abierto con tocilizumab 8mg/kg en el segundo año. La variable primaria en la semana24 fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20. En la semana52 y104, las variables co-primarias fueron la prevención del daño articular y la mejora de la función física.
En el estudioIII se evaluaron 623pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de4 u 8mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10mg a 25mg semanales).
En el estudioIV se evaluaron 1220pacientes con una respuesta inadecuada a un tratamiento reumatológico instaurado, con uno o más FAME. Se administraron dosis de 8mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con FAME estables.
En el estudioV se evaluaron 499pacientes con una respuesta clínica inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos antagonistas TNF. El tratamiento con antagonistas TNF se suspendió antes de la aleatorización. Se administraron dosis de4 u 8mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10mg a 25mg semanales).
Respuesta clínica
En todos los estudios, los pacientes tratados con tocilizumab 8mg/kg tuvieron unas tasas de respuesta en ACR 20, 50 y70 significativamente mayores a los 6meses que los controles (ver Tabla4). En el EstudioI, se demostró la superioridad de tocilizumab 8mg/kg frente al comparador activo MTX.
El efecto del tratamiento fue similar en los pacientes independientemente de cuestiones como factor reumatoide, edad, sexo, raza, número de tratamientos previos o estado de la enfermedad. El tiempo hasta al inicio de la acción fue rápido (ya a la semana2) y la magnitud de la respuesta siguió mejorando con la duración del tratamiento. Se han observado respuestas duraderas continuadas durante más de 3años en los estudios de extensión abiertosI y V.
En pacientes tratados con tocilizumab 8mg/kg, se observaron mejorías significativas en todos los componentes individuales de la respuesta ACR, incluidos: Recuentos de articulaciones doloridas e inflamadas; evaluación global por los pacientes y los médicos; puntuaciones del índice de discapacidad; evaluación del dolor y PCR en comparación con los pacientes que recibieron placebo más MTX / u otros FAME en todos los estudios.
Los pacientes de los estudiosI-V tenían un nivel medio de actividad de la enfermedad DAS28 de 6,5 a 6,8 al inicio. Se observó una reducción significativa (mejoría media), del nivel inicial DAS28 de 3,1 a 3,4 en los pacientes tratados con tocilizumab frente a los pacientes control (1,3-2,1). La proporción de pacientes que alcanzaron una remisión clínica DAS28 (DAS28<2,6), a las 24semanas fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron tocilizumab (28–34%) comparado con los pacientes del control (1–12%). En el estudioII, un 65% de los pacientes alcanzó un DAS28<2,6 en la semana104, comparado con un 48% que lo alcanzó a la semana52 y un 33% que lo alcanzó en la semana24.
En un análisis conjunto de los estudiosII, III yIV, la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 20, 50 y70 fue significativamente mayor (59% frente al 50%, 37% frente al 27%, 18% frente al 11%, respectivamente) en el grupo de tocilizumab 8mg/kg más FAME frente al grupo tratado con tocilizumab 4mg/kg más FAME (p<0,03). De forma similar, la proporción de pacientes que alcanzaron remisión en el DAS28 (DAS28 <2,6) fue significativamente mayor (31% frente al 16%, respectivamente) en los pacientes que recibieron tocilizumab 8mg/kg más FAME que en pacientes que reciben tocilizumab 4mg/kg más FAME (p<0,0001).
Tabla4. Respuestas ACR en estudios controlados con placebo/MTX/FAME (porcentaje de pacientes)
| EstudioI AMBITION | EstudioII LITHE | EstudioIII OPTION | EstudioIV TOWARD | EstudioV RADIATE | ||||||||||
| Semana | TCZ 8 mg/kg | MTX | TCZ 8 mg/kg + MTX | PBO + MTX | TCZ 8 mg/kg + MTX | PBO + MTX | TCZ 8 mg/kg + FAME | PBO + FAME | TCZ 8 mg/kg + MTX | PBO + MTX | ||||
| N = 286 | N = 284 | N = 398 | N = 393 | N = 205 | N = 204 | N = 803 | N = 413 | N = 170 | N = 158 | |||||
| ACR20 | ||||||||||||||
| 24 | 70%*** | 52% | 56%*** | 27% | 59%*** | 26% | 61%*** | 24% | 50%*** | 10% | ||||
| 52 | 56%*** | 25% | ||||||||||||
| ACR50 | ||||||||||||||
| 24 | 44%** | 33% | 32%*** | 10% | 44%*** | 11% | 38%*** | 9% | 29%*** | 4% | ||||
| 52 | 36%*** | 10% | ||||||||||||
| ACR70 | ||||||||||||||
| 24 | 28%** | 15% | 13%*** | 2% | 22%*** | 2% | 21%*** | 3% | 12%** | 1% | ||||
| 52 | 20%*** | 4% | ||||||||||||
TCZTocilizumab
MTXMetotrexato
PBOPlacebo
FAMEFármaco antirreumático modificador de la enfermedad
**p<0,01, TCZ frente a PBO + MTX/FAME
***p<0,0001, TCZ frente a PBO + MTX/FAME
Respuesta clínica mayor
Después de 2años de tratamiento con tocilizumab y metotrexato, el 14% de los pacientes alcanzaron una respuesta clínica mayor (mantenimiento de la respuesta ACR70 durante 24semanas o más).
Respuesta radiográfica
En el estudioII, en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, se evaluó radiográficamente la inhibición del daño articular estructural y se expresó como un cambio en la escala de Sharp modificada y sus componentes, la puntuación de erosión y la puntuación de estrechamiento del espacio articular. Se demostró inhibición del daño estructural articular con una progresión radiográfica significativamente menor en los pacientes que recibieron tocilizumab en comparación con el control (ver Tabla5).
En la extensión abierta del estudio II la inhibición de la progresión del daño estructural en los pacientes tratados con tocilizumab más MTX se mantuvo en el segundo año de tratamiento. En la semana104 el cambio medio desde la basal en el índice total Sharp-Genant fue significativamente menor en los pacientes del grupo tocilizumab 8mg/kg más MTX (p<0,0001) que en los del grupo placebo más MTX.
Tabla5. Cambios radiográficos medios en 52semanas en el estudio II
| PBO+MTX (+TCZ desde la semana24) N=393 | TCZ 8mg/kg+MTX N=398 | |
| Puntuación total de Sharp-Genant | 1,13 | 0,29* |
| Puntuación de erosión | 0,71 | 0,17* |
| Puntuación de EEA | 0,42 | 0,12** |
PBOPlacebo
MTXMetotrexato
TCZTocilizumab
EEAEstrechamiento del espacio articular
*p≤0,0001, TCZ frente a PBO + MTX
**p<0,005, TCZ frente a PBO + MTX
Tras 1año de tratamiento con tocilizumab más MTX, el 85% de los pacientes (n=348) no presentaron progresión del daño estructural, definido por un cambio en el índice total de Sharp de cero o menos, comparado con el 67% de los pacientes tratados con placebo más MTX (n=290) (p<0,0001). Esto se mantuvo consistente tras 2años de tratamiento (83%; n=353). El noventa y tres por ciento (93%; n=271) de los pacientes no presentaron progresión entre la semana52 y la semana104.
Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida
Los pacientes tratados con tocilizumab comunicaron una mejora en todos los resultados notificados (Cuestionario de evaluación de la salud. Índice de Discapacidad (HAQ-DI), Formulario corto 36 (SF‑36) y Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas). Se observaron mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones de HAQ-DI en pacientes tratados con tocilizumab en comparación con los pacientes tratados con FAME. Durante el periodo abierto del estudioII, la mejora de la función física se ha mantenido hasta los 2años. En la semana52, el cambio medio en HAQ-DI fue de –0,58 en el grupo de tocilizumab 8mg/kg más MTX comparado con –0,39 del grupo placebo más MTX. El cambio medio en HAQ-DI se mantuvo a la semana104 en el grupo tocilizumab 8mg/kg más MTX (–0,61).
Niveles de hemoglobina
Se observaron mejoras estadísticamente significativas en los niveles de hemoglobina con tocilizumab en comparación con los FAME (p<0,0001) en la semana24. Los niveles medios de hemoglobina aumentaron la semana2 y permanecieron dentro del intervalo normal hasta la semana24.
Tocilizumab versus adalimumab en monoterapia
En el estudio VI (WA19924), un estudio doble ciego de 24semanas que comparó tocilizumab en monoterapia con adalimumab en monoterapia, se evaluó a 326pacientes con AR que eran intolerantes a MTX o dónde el tratamiento continuado con MTX se consideraba inapropiado (incluyendo respondedores inadecuados a MTX). Los pacientes en el grupo de tocilizumab recibieron una perfusión intravenosa (IV) de tocilizumab (8mg/kg) cada 4semanas y una inyección subcutánea (SC) de placebo cada 2semanas. Los pacientes en el grupo de adalimumab recibieron una inyección SC de adalimumab (40mg) cada 2semanas más una perfusión intravenosa de placebo cada 4semanas. Se observó un efecto de tratamiento superior, estadísticamente significativo de tocilizumab sobre adalimumab, en el control de la actividad de la enfermedad, desde el valor basal a la semana24, para la variable primarial cambio en DAS28 y para todas las variables secundarias (ver Tabla6).
Tabla6: Resultados de eficacia para el estudioVI (WA19924)
| ADA + Placebo (IV) TCZ + Placebo (SC) N=162 N=163 Valorp(a) |
| Variable primaria – Media ajustada desde el valor basal a la semana24 |
| DAS28 (media ajustada) –1,8 –3,3 Diferencia en la media ajustada (IC del 95%) –1,5 (–1,8; –1,1) <0,0001 |
| Variables secundarias - Porcentaje de respondedores en la semana24(b) |
| DAS28 <2,6; n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) <0,0001 DAS28 ≤3,2; n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) <0,0001 Respuesta ACR20, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038 Respuesta ACR50, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002 Respuesta ACR70, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 |
aEl valor de p está ajustado por región y duración deAR para todas las variables y adicionalmente todos los valores basales para todas las variables continuas.
bImputación de no respondedores usado para datos que faltan. Multiplicidad controlada usando el procedimiento de Bonferroni-Holm.
El perfil clínico global de acontecimientos adversos fue similar entre tocilizumab y adalimumab. La proporción de pacientes con acontecimientos adversos graves fue equilibrada entre los grupos de tratamiento (tocilizumab 11,7% frente a adalimumab 9,9%). Las reacciones adversas a medicamentos en el grupo de tocilizumab fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y la frecuencia de las reacciones adversas notificadas fue similar en comparación con la Tabla1. Se notificó en el grupo de tocilizumab una mayor incidencia de infecciones e infestaciones (48% frente a 42%), sin diferencias en la incidencia de infecciones graves (3,1%). Ambos tratamientos en estudio indujeron el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad del laboratorio (disminución en neutrófilos y recuento de plaquetas, aumento en ALT, AST y lípidos); sin embargo, la magnitud del cambio y la frecuencia de fuertes anomalías fue superior con tocilizumab en comparación con adalimumab. Cuatro pacientes (2,5%) en el grupo de tocilizumab y dos pacientes (1,2%) en el grupo de adalimumab experimentaron una disminución en el recuento de neutrófilos de grado3 o4 según los Criterios de Toxicidad Común (CTC). Once pacientes (6,8%) en el grupo de tocilizumab y cinco pacientes (3,1%) en el grupo de adalimumab experimentaron un incremento de las ALT de grado2 o superior según CTC. El incremento medio de LDL desde el valor basal fue 0,64mmol/l (25mg/dl) para pacientes en el grupo de tocilizumab y 0,19mmol/l (7mg/dl) para pacientes en el grupo de adalimumab. La seguridad observada en el grupo de tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y no se observaron reacciones adversas al medicamento nuevas ni inesperadas (ver Tabla1).
Pacientes sin tratamiento previo con MTX, AR precoz
El estudio VII, un estudio de 2años de duración con el análisis primario previsto en la semana52, evaluó a 1162pacientes adultos con AR temprana de moderada a grave no tratados previamente con MTX (duración media de la enfermedad ≤6meses). Aproximadamente el 20% de los pacientes habían recibido tratamiento previo con FAME distintos a MTX. Este estudio evaluó la eficacia en la reducción de los signos y síntomas y la tasa de progresión del daño articular de tocilizumab 4 u 8mg/kg por vía intravenosa en combinación con MTX cada 4semanas, frente tocilizumab 8mg/kg por vía intravenosa en monoterapia y frente a MTX en monoterapia, hasta la semana104. La variable primaria fue la proporción de pacientes que lograron la remisión DAS28 en la semana24 (DAS28<2,6). La variable primaria se alcanzó con una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de tocilizumab 8mg/kg+MTX y en el grupo de tocilizumab en monoterapia comparado con el grupo de MTX en monoterapia. El grupo de pacientes tratados con tocilizumab 8mg/kg+MTX también mostró una diferencia estadísticamente significativa en los resultados de las variables secundarias. Se observó una mayor respuesta en todas las variables secundarias para tocilizumab 8mg/kg en monoterapia comparado con MTX monoterapia, incluido los resultados radiográficos. En este estudio, se analizó también la remisión ACR/EULAR (Boolean e Index) en las variables exploratorias y las respuestas más altas se observaron en los grupos de tocilizumab. Los resultados del estudio VII se muestran en la Tabla7.
Tabla7: Resultados de eficacia para el estudio VII (WA19926) para pacientes sin tratamiento previo con MTX, AR precoz
| TCZ 8mg/kg + MTX N=290 | TCZ 8mg/kg + placebo N=292 | TCZ 4mg/kg + MTX N=288 | Placebo + MTX N=287 | |
| Variable primaria | ||||
| Remisión DAS28 | ||||
| Semana24 n (%) | 130 (44,8)*** | 113 (38,7)*** | 92 (31,9) | 43 (15,0) |
| Variables secundarias clave | ||||
| Remisión DAS28 | ||||
| Semana52 n (%) | 142 (49,0)*** | 115 (39,4) | 98 (34,0) | 56 (19,5) |
| ACR | ||||
| Semana24 ACR20, n (%) | 216 (74,5)* | 205 (70,2) | 212 (73,6) | 187 (65,2) |
| ACR50, n (%) | 165 (56,9)** | 139 (47,6) | 138 (47,9) | 124 (43,2) |
| ACR70, n (%) | 112 (38,6)** | 88 (30,1) | 100 (34,7) | 73 (25,4) |
| Semana52 ACR20, n (%) | 195 (67,2)* | 184 (63,0) | 181 (62,8) | 164 (57,1) |
| ACR50, n (%) | 162 (55,9)** | 144 (49,3) | 151 (52,4) | 117 (40,8) |
| ACR70, n (%) | 125 (43,1)** | 105 (36,0) | 107 (37,2) | 83 (28,9) |
| HAQ-DI (cambio medio ajustado respecto al inicial) | ||||
| Semana52 | –0,81* | –0,67 | –0,75 | –0,64 |
| Variables radiográficas (cambio medio respecto al inicial) | ||||
| Semana52 mTSS | 0,08*** | 0,26 | 0,42 | 1,14 |
| Puntuación de erosión | 0,05** | 0,15 | 0,25 | 0,63 |
| JSN | 0,03 | 0,11 | 0,17 | 0,51 |
| No progresión radiográfica n (%) (cambio respecto al inicio en mTSS de ≤0) | 226 (83)‡ | 226 (82)‡ | 211 (79) | 194 (73) |
| Variables exploratorias | ||||
| Semana24: remisión boleana ACR/EULAR, n (%) | 47 (18,4)‡ | 38 (14,2) | 43 (16,7)‡ | 25 (10,0) |
| remisión índice ACR/EULAR, n (%) | 73 (28,5)‡ | 60 (22,6) | 58 (22,6) | 41 (16,4) |
| Semana52: remisión boleana ACR/EULAR, n (%) | 59 (25,7)‡ | 43 (18,7) | 48 (21,1) | 34 (15,5) |
| remisión índice ACR/EULAR, n (%) | 83 (36,1)‡ | 69 (30,0) | 66 (29,3) | 49 (22,4) |
mTSS Puntuación índice total Sharp modificada
JSN Estrechamiento del espacio articular
Todas las comparaciones de eficacia frente a placebo+MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05.
‡Valorp<0,05 frente a placebo+MTX, pero la variable fue exploratoria (no incluida en la jerarquía de las pruebas estadísticas, por lo que no ha sido controlada por la multiplicidad).
COVID-19
Eficacia clínica
Estudio de grupo colaborativo RECOVERY (evaluación aleatoria de la terapia COVID-19) en adultos hospitalizados con diagnóstico de COVID-19
RECOVERY fue un gran estudio de plataforma multicéntrico, aleatorizado, controlado, abierto, realizado en el Reino Unido para evaluar la eficacia y seguridad de posibles tratamientos en pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 grave. Todos los pacientes elegibles recibieron la atención habitual y se sometieron a una aleatorización inicial (principal). Los pacientes elegibles para el estudio tenían sospechas clínicas o confirmación por el laboratorio de infección por SARS-CoV-2 y no tenían contraindicaciones médicas para ninguno de los tratamientos. Todos los pacientes con evidencia clínica de COVID-19 progresivo (definido como saturación de oxígeno <92% en aire ambiente o recibiendo oxigenoterapia, y PCR≥75mg/l) se calificaron para pasar a una segunda aleatorización para recibir tocilizumab intravenoso o únicamente la atención habitual.
Se realizaron análisis de eficacia en la población con intención de tratar (ITT) que comprendía 4116pacientes, que fueron aleatorizados: 2022pacientes en el grupo de tocilizumab+atención habitual y 2094pacientes en el grupo de atención habitual únicamente. Las características demográficas y de enfermedad basales de la población con ITT estaban bien equilibradas en los grupos de tratamiento. La edad media de los participantes fue de 63,6años (desviación estándar [DE] 13,6años). La mayoría de los pacientes eran hombres (67%) y blancos (76%). La mediana (rango) de PCR fue de 143mg/l (75-982).
Al inicio del estudio, el 0,2% (n=9) de los pacientes no recibían suplemento de oxígeno, el 45% de los pacientes requirió oxígeno de bajo flujo, el 41% de los pacientes requirió ventilación no invasiva u oxígeno de alto flujo y el 14% de los pacientes requirió ventilación mecánica invasiva. Se informó que el 82% recibían corticoesteroides sistémicos (definidos como pacientes que iniciaron el tratamiento con corticoesteroides sistémicos antes o en el momento de la aleatorización). Las comorbilidades más frecuentes fueron diabetes (28,4%), cardiopatía (22,6%) y enfermedad pulmonar crónica (23,3%).
La variable primaria fue el tiempo hasta la muerte hasta el día28. El hazard ratio que comparó el grupo de tocilizumab+atención habitual con el grupo de atención habitual sola fue de0,85 (IC del 95%: 0,76 a 0,94), un resultado estadísticamente significativo (p=0,0028). Se estimó que las probabilidades de morir en el día28 eran del 30,7% y el 34,9% en los grupos de tocilizumab y de atención habitual, respectivamente. La diferencia de riesgo se estimó en –4,1% (IC del 95%: –7,0% a –1,3%), de acuerdo con el análisis primario. La razón de riesgo entre el subgrupo preespecificado de pacientes que recibieron corticoesteroides sistémicos al inicio fue de0,79 (IC del 95%: 0,70 a 0,89), y para el subgrupo preespecificado que no recibió corticoesteroides sistémicos al inicio fue de1,16 (IC del 95%: 0,91 a 1,48).
La mediana de tiempo hasta el alta hospitalaria fue de 19días en el grupode tocilizumab + atención habitual y >28días en el grupo de atención habitual (hazard ratio [IC del 95%]=1,22 [1,12 a 1,33]).
Entre los pacientes que no requirieron ventilación mecánica invasiva al inicio del estudio, la proporción de pacientes que requirieron ventilación mecánica o fallecieron el día28 fue del 35% (619/1754) en el grupo de tratamiento tocilizumab + atención habitual y del 42% (754/1800) en el grupo de tratamiento habitual solo (hazard ratio [IC del 95%]=0,84, [0,77 a 0,92] p<0,0001).
Población pediátrica
Pacientes con AIJs
Eficacia clínica
La eficacia de tocilizumab para el tratamiento de AIJs activa fue evaluada en un estudio de 12semanas de duración, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con grupos paralelos y de dos grupos. Los pacientes incluidos en el estudio tenían una duración de la enfermedad de al menos 6meses de enfermedad activa, pero sin haber experimentado un brote agudo que requiriese una dosis de corticoesteroides de más de 0,5mg/kg de prednisona o equivalente. No se ha investigado la eficacia para el tratamiento del síndrome de activación de los macrófagos.
Los pacientes (tratados con o sin metotrexato) fueron aleatorizados (tocilizumab: placebo=2:1) para recibir tocilizumab a dos dosis, 75pacientes recibieron perfusiones de tocilizumab cada dos semanas, 8mg/kg para pacientes ≥30kg o 12mg/kg para pacientes con <30kg y 37pacientes fueron asignados a recibir placebo cada dos semanas. Se permitió la disminución de corticoesteroides desde la semana6 para pacientes que mejoraron su respuesta ACR70 de su AIJ. Después de 12semanas o en el momento de escapar, debido a un empeoramiento de la enfermedad, los pacientes fueron tratados en la fase abierta de extensión con la dosificación apropiada para su peso.
Respuesta clínica
La variable primaria fue la proporción de pacientes con al menos un 30% de mejoría en el JIA ACR (respuesta ACR30 en AIJ) en la semana12 y sin fiebre (registro de temperatura no >37,5ºC en los últimos 7días). El 85% de los pacientes tratados con tocilizumab (64/75) y el 24,3% de los pacientes tratados con placebo alcanzaron este objetivo. Estas proporciones fueron significativamente diferentes (p<0,0001).
El porcentaje de pacientes con una respuesta ACR30, 50, 70 y 90 en AIJ se muestra en la tabla8.
Tabla8. Tasas de respuestas ACR en AIJ a las 12semanas (% pacientes)
| Tasa de respuesta | Tocilizumab N=75 | Placebo N=37 |
| ACR30 en AIJ | 90,7%1 | 24,3% |
| ACR50 en AIJ | 85,3%1 | 10,8% |
| ACR70 en AIJ | 70,7%1 | 8,1% |
| ACR90 en AIJ | 37,3%1 | 5,4% |
1 p<0,0001, tocilizumab frente a placebo
Efectos sistémicos
De los pacientes tratados con tocilizumab, el 85% que habían tenido fiebre al inicio debida a su AIJs estaban sin fiebre (ningún registro de temperatura ≥37,5ºC en los últimos 14días) en la semana12 frente a un 21% de los pacientes tratados con placebo (p<0,0001).
Para pacientes tratados con tocilizumab, el cambio medio ajustado en la escala del dolor VAS, después de 12semanas de tratamiento con tocilizumab, fue de 41puntos en una escala de 0 a 100, comparado con una reducción de un1 para pacientes tratados con placebo (p<0,0001).
Disminución gradual de los corticoesteroides
A los pacientes que mejoraron la respuesta ACR70 en AIJ se les permitió reducir la dosis de corticoesteroides. Diecisiete pacientes tratados con tocilizumab (24%) frente a 1paciente tratado con placebo (3%) redujeron su dosis de corticoesteroides en al menos un 20% sin experimentar un brote (ACR30 en su AIJ) o la aparición de síntomas sistémicos hasta la semana12 (p=0,028). La disminución de los corticoesteroides continuó, con 44pacientes libres de corticoesteroides orales en la semana44, mientras mantenían las respuestas ACR en su AIJ.
Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida
En la semana12, la proporción de pacientes tratados con tocilizumab mostraron una mejora mínima clínicamente importante en el Cuestionario de Evaluación de Salud Infantil - Índice de Discapacidad (definida como una disminución de la puntuación total≥0,13) fue significativamente mayor que en los pacientes tratados con placebo, 77% frente a 19% (p<0,0001).
Parámetros de laboratorio
Cincuenta de setenta y cinco pacientes (67%) tratados con tocilizumab tuvieron un valor de hemoglobina <LIN al inicio del estudio. Cuarenta (80%) de estos pacientes tuvo un aumento de hemoglobina dentro de los límites normales en la semana12, en comparación con solo 2 de los 29 (7%) pacientes tratados con placebo y con la hemoglobina <LIN al inicio del estudio (p<0,0001).
Pacientes con AIJp
Eficacia clínica
Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab en el estudio WA19977 que consta de3 partes, incluyendo una extensión abierta en niños con AIJp activa. La ParteI consistió en un periodo de introducción de tratamiento activo con tocilizumab de 16semanas de duración (n=188), seguido por la ParteII, un periodo de retirada de 24semanas de duración, doble ciego y controlado por placebo (n=163) y una Parte III, periodo abierto de 64semanas. En la parte 1, los pacientes elegibles ≥30kg recibieron 8mg/kg de tocilizumab por vía intravenosa cada 4semanas, durante 4 dosis. Los pacientes <30kg fueron aleatorizados 1:1 para recibir tocilizumab 8mg/kg o 10mg/kg por vía intravenosa cada 4semanas, durante 4dosis. Los pacientes que completaron la Parte I del estudio y alcanzaron al menos una respuesta ACR30 JIA en la semana 16 en comparación con la respuesta basal fueron elegibles para entrar en el periodo de retirada ciego (Parte II) del estudio. En la Parte II, los pacientes fueron aleatorizados a tocilizumab (misma dosis recibida en la Parte I) o placebo en proporción 1:1, se estratificó por uso concurrente de metotrexato y corticoesteroides. Los pacientes continuaron en la Parte II del estudio hasta la semana40 o hasta la aparición de un brote según los criterios de ACR30 JIA (comparado con la semana16) y fuesen aptos para recibir el tratamiento de escape con tocilizumab (misma dosis recibida en la Parte1).
Respuesta clínica
La variable primaria de eficacia fue la proporción de pacientes con un brote de ACR30 JIA en la semana40 con respecto a la semana16. El 48,1% (39/81) de los pacientes tratados con placebo sufrieron un brote comparado con el 25,6% (21/82) de los pacientes tratados con tocilizumab. Estas proporciones resultaron diferentes con significación estadística (p=0,0024).
Como conclusión de la parteI, las respuestas ACR30/50/70/90 en JIA fueron 89,4%, 83,0%, 62,2% y 26,1% respectivamente.
Durante la fase de retirada (parteII), el porcentaje de pacientes que alcanzaron las respuestas ACR30, 50 y 70 en JIA en la semana40 en relación con la respuesta basal, se muestran en la tabla9. En este análisis estadístico, los pacientes que tuvieron un brote (y salieron de TCZ) durante la parteII o que se retiraron, se clasificaron como no respondedores. Un análisis adicional de las respuestas ACR en JIA, considerando los datos observados en la semana40, independientemente del estado del brote, mostraron que en la semana 40, el 95,1% de los pacientes que habían recibido terapia continuada de TCZ, habían alcanzado ACR30 en JIA o mayor.
Tabla9. Tasas de respuesta ACR en JIA observada en la semana40 en comparación con la respuesta basal (porcentaje de pacientes)
| Tasa de Respuesta | Tocilizumab N=82 | Placebo N=81 |
| ACR30 | 74,4%* | 54,3%* |
| ACR50 | 73,2%* | 51,9%* |
| ACR70 | 64,6%* | 42,0%* |
* p<0,01, tocilizumab frente a placebo
El número de articulaciones activas se redujo significativamente en comparación con el valor basal en pacientes que reciben tocilizumab en comparación con placebo (cambios promedios ajustados de –14,3 frente a –11,4, p=0,0435). La evaluación global del médico de la actividad de la enfermedad, según lo medido en una escala de 0-100mm, mostró una mayor reducción de la actividad de la enfermedad con tocilizumab en comparación con el placebo (cambios promedios ajustados de –45,2mm frente a −35,2mm, p=0,0031).
El cambio medio ajustado en la escala del dolor VAS, después de 40semanas de tratamiento con tocilizumab, fue de 32,4mm en una escala de 0-100mm, comparado con una reducción de 22,3mm para los pacientes tratados con placebo (estadísticamente muy significativa, p=0,0076).
Las respuestas ACR fueron numéricamente inferiores en pacientes tratados con un biológico previo como se muestra en la tabla10.
Tabla10. Número y proporción de pacientes con un brote ACR30 en AIJ y proporción de pacientes con respuesta ACR30/50/70/90 en AIJ en la semana40, por uso de un biológico previo (poblaciónITT - parte II del estudio)
| Placebo | TCZ | |||
| Uso de Biológico | Si (N=23) | No (N=58) | Si (N=27) | No (N=55) |
| Brote ACR30 en AIJ | 18 (78,3) | 21 (36,2) | 12 (44,4) | 9 (16,4) |
| Respuesta ACR30 en AIJ | 6 (26,1) | 38 (65,5) | 15 (55,6) | 46 (83,6) |
| Respuesta ACR50 en AIJ | 5 (21,7) | 37 (63,8) | 14 (51,9) | 46 (83,6) |
| Respuesta ACR70 en AIJ | 2 (8,7) | 32 (55,2) | 13 (48,1) | 40 (72,7) |
| Respuesta ACR90 en AIJ | 2 (8,7) | 17 (29,3) | 5 (18,5) | 32 (58,2) |
Los pacientes aleatorizados a tocilizumab presentaron menos brotes ACR30 y un aumento general de las respuestas ACR que los pacientes que recibieron placebo independientemente de los antecedentes del uso de biológicos previo.
COVID-19
La Agencia Europea del Medicamento ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con tocilizumab en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la COVID-19.
Vía intravenosa
Pacientes con AR
Se determinó la farmacocinética de tocilizumab usando un análisis de farmacocinética de poblaciones en una base de datos compuesta por 3552pacientes con artritis reumatoide tratados con una perfusión de una hora de 4 u 8mg/kg de tocilizumab cada 4semanas durante 24semanas o con 162mg de tocilizumab administrados por vía subcutánea una vez por semana o cada dos semanas durante 24semanas.
Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 8mg/kg de tocilizumab administrados cada 4semanas: los valores medios previstos (± DE) en equilibrio fueron de, Área bajo la curva (AUC)=38000±13000hµg/ml, Concentración mínima (Cmín)=15,9±13,1µg/ml y Concentración máxima (Cmáx)=182±50,4µg/ml de tocilizumab. Los cocientes de acumulación para AUC y Cmáx fueron pequeños, de 1,32 y 1,09, respectivamente. El cociente de acumulación fue mayor para la Cmín (2,49), lo que era esperado de acuerdo con la contribución del aclaramiento no lineal a concentraciones menores. Se alcanzó el equilibrio después de la primera administración para la Cmáx y después de 8 y 20semanas para el AUC y la Cmín, respectivamente. El área bajo la curva (AUC), Cmín y Cmáx de tocilizumab aumentó con el aumento del peso corporal. En un peso corporal ≥100kg, los valores medios previstos (±DE) en equilibrio de AUC, Cmín y Cmáx de tocilizumab fueron 50000±16800μg•h/ml, 24,4±17,5μg/ml y 226±50,3μg/ml, respectivamente, los cuales son mayores que los valores de exposición media de los pacientes (es decir, cualquier peso corporal) indicados anteriormente. La curva dosis-respuesta para tocilizumab se allana a mayor exposición, resultando en una menor ganancia de eficacia por cada aumento incremental en la concentración de tocilizumab, de manera que no se demostraron incrementos de eficacia clínicamente significativos en pacientes tratados con >800mg de tocilizumab. Por lo tanto, no se recomienda dosis de tocilizumab superiores a 800mg en perfusión (ver sección4.2).
Pacientes con COVID-19
La farmacocinética de tocilizumab se caracterizó mediante un análisis farmacocinético poblacional de una base de datos compuesta por 380pacientes adultos con COVID-19 en el Estudio WA42380 (COVACTA) y el Estudio CA42481 (MARIPOSA) que se trataron con una sola perfusión de 8mg/kg de tocilizumab o dos perfusiones separadas por al menos 8horas. Se estimaron los siguientes parámetros (media prevista + DE) para una dosis de tocilizumab de 8mg/kg: área bajo la curva durante 28días (AUC0-28)=18312 (5184)hora•µg/ml, concentración en el día28 (Cdía28)=0,934 (1,93)µg/ml y concentración máxima (Cmáx)=154 (34,9)µg/ml. También se estimaron el AUC0-28, Cdía28 y Cmáx después de dos dosis de 8mg/kg de tocilizumab separadas por 8horas (media prevista+DE): 42240 (11520)hora•µg/ml y 8,94 (8,5)µg/ml y 296 (64,7)µg/ml, respectivamente.
Distribución
En pacientes con artritis reumatoide, el volumen central de distribución fue de 3,72l, el volumen periférico de distribución fue de 3,35l, lo que da un volumen de distribución en el equilibrio de 7,07l.
En pacientes adultos con COVID-19, el volumen de distribución central fue de 4,52l, el volumen de distribución periférico fue de 4,23l, lo que resultó en un volumen de distribución de 8,75l.
Eliminación
Después de la administración intravenosa, tocilizumab experimenta una doble eliminación de la circulación una tras un aclaramiento lineal y otra tras un aclaramiento no lineal dependiente de la concentración. En pacientes con AR, el aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis de farmacocinética de poblaciones y fue de 9,5ml/h. En pacientes adultos con COVID-19 el aclaramiento lineal fue 17,6ml/h en pacientes con categoría3 de la escala ordinal inicial (OS3, pacientes que requieren suplemento de oxígeno), 22,5ml/h en pacientes con OS4 inicial (pacientes que requieren alto flujo de oxígeno o ventilación no invasiva), 29ml/h en pacientes con OS5 basal (pacientes que requieren ventilación mecánica) y 35,4ml/h en pacientes con OS6 basal (pacientes que requieren oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) o ventilación mecánica y apoyo adicional en órganos). El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante a concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez saturada la vía de aclaramiento no lineal, a concentraciones mayores de tocilizumab, la eliminación viene determinada fundamentalmente por el aclaramiento lineal.
En pacientes con AR la semivida (t1/2) de tocilizumab fue dependiente de la concentración. En equilibrio, después de una dosis de 8mg/kg cada 4semanas, la t1/2 eficaz se redujo con concentraciones descendentes dentro de un intervalo posológico de 18días a 6días.
En pacientes con COVID-19, las concentraciones séricas estuvieron por debajo del límite de cuantificación después de un promedio de 35días tras una perfusión de tocilizumab 8mg/kg por vía intravenosa.
Linealidad
Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Se observó un aumento mayor que el proporcional a la dosis en el área bajo la curva (AUC) y la concentración mínima (Cmín) con las dosis de 4 y 8mg/kg, cada 4semanas. La concentración máxima (Cmáx) aumentó de forma proporcional a la dosis. En equilibrio, el AUC y la Cmín pronosticados fueron 3,2 y 30veces mayores con 8mg/kg que con 4mg/kg, respectivamente.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de tocilizumab. La mayoría de los pacientes del análisis de farmacocinética de población tenían una función renal normal o insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina basado en Cockroft-Gault <80ml/min y ≥50ml/min) no tuvo impacto sobre la farmacocinética de tocilizumab.
Insuficiencia hepática
No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de tocilizumab.
Edad, sexo y raza
Los análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con artritis reumatoide y COVID-19 demostraron que la edad, el sexo y la raza no afectaron a la farmacocinética de tocilizumab.
Los resultados del análisis farmacocinético poblacional de los pacientes con COVID-19 confirmaron que el peso corporal y la gravedad de la enfermedad son covariables que tienen un impacto considerable en el aclaramiento lineal de tocilizumab.
Pacientes con AIJs
La farmacocinética de tocilizumab se determinó mediante un análisis farmacocinético de población incluido en una base de datos compuesta de 140pacientes con AIJs tratados con 8mg/kg IV cada 2semanas (pacientes con un peso corporal ≥30kg), 12mg/kg IV cada 2semanas (pacientes con un peso corporal <30kg), 162mg por vía subcutánea cada semana (pacientes con un peso corporal ≥30kg), 162mg SC cada 10días o cada 2semanas (pacientes con un peso corporal <30kg).
Tabla11. Valores medios previstos ± DE de los parámetros FC en estado estacionario después de la administración de la dosis IV en pacientes con AIJs
| Parámetros FC de tocilizumab | 8mg/kg cada 2semanas ≥30kg | 12mg/kg cada 2semanas <30kg |
| Cmáx (µg/ml) | 256±60,8 | 274±63,8 |
| Cmín (µg/ml) | 69,7±29,1 | 68,4±30,0 |
| Cmedia (µg/ml) | 119±36,0 | 123±36,0 |
| Cmáx acumulada | 1,42 | 1,37 |
| Cmín acumulada | 3,20 | 3,41 |
| Cmedia acumulada o AUCτ* | 2,01 | 1,95 |
*τ=2semanas para los regímenes IV
Después de la administración de la dosis IV, aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó en la semana8 para ambos regímenes cada 2semanas de 12mg/kg (peso corporal<30kg) y 8mg/kg (peso corporal≥30kg).
En pacientes con AIJs, el volumen de distribución central fue de 1,87l y el volumen de distribución periférico fue de 2,14l, resultando en un volumen de distribución en el equilibrio de 4,01l. El aclaramiento lineal estimado como parámetro en el análisis farmacocinético de la población, fue 5,7ml/h.
La semivida de tocilizumab en pacientes con AIJs es de hasta 16días para las dos categorías de peso (8mg/kg para pesos ≥30kg o 12mg/kg o para pesos <30kg) en la semana12.
Pacientes con AIJp
Se determinó la farmacocinética de tocilizumab en pacientes con AIJp usando un análisis de farmacocinética poblacional que incluyó 237pacientes que fueron tratados con 8mg/kg IV cada 4semanas (pacientes con un peso corporal≥30kg), 10mg/kg IV cada 4semanas (pacientes con un peso corporal <30kg), 162mg SC cada 2semanas (pacientes con un peso corporal≥30kg) o 162mg SC cada 3semanas (pacientes con un peso corporal<30kg).
Tabla12. Valores medios previstos ± DE de los parámetros FC en estado estacionario después de la administración de la dosis IV en pacientes con AIJp
| Parámetros FC de tocilizumab | 8mg/kg cada 4semanas ≥30kg | 10mg/kg cada 4semanas <30kg |
| Cmáx (µg/ml) | 183±42,3 | 168±24,8 |
| Cmín (µg/ml) | 6,55±7,93 | 1,47±2,44 |
| Cmedia (µg/ml) | 42,2±13,4 | 31,6±7,84 |
| Cmáx acumulada | 1,04 | 1,01 |
| Cmín acumulada | 2,22 | 1,43 |
| Cmedia acumulada o AUCτ* | 1,16 | 1,05 |
*τ =4semanas para los regímenes IV
Después de la administración de la dosis IV de 10mg/kg (peso corporal<30kg), aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó en la semana12 y en la semana16 para la dosis de 8mg/kg (peso corporal≥30kg).
La semivida de tocilizumab en pacientes con AIJp es de hasta 16días para las dos categorías de peso (8mg/kg para pesos corporales ≥30kg o 10mg/kg para pesos corporales <30kg) durante un intervalo de dosis en estado estacionario.
Datos farmacéuticos - TOCILIZUMAB 20 MG/ML
Sacarosa (E473)
Polisorbato80 (E433)
L-histidina
Clorhidrato de L-histidina monohidrato
Clorhidrato de arginina
Agua para preparaciones inyectables
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección6.6.
Vial cerrado
3 años: 80mg/4ml
3 años: 200mg/10ml
27meses: 400mg/20ml
Medicamento diluido
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso tras la dilución en solución de cloruro sódico 9mg/ml durante 48horas a 30ºC y durante un máximo de 4días en nevera a entre 2ºC y 8ºC.
Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada en solución inyectable de cloruro sódico 9mg/m debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serán superiores a 24horas a entre 2ºC y 8ºC, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).
No congelar.
Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección6.3.
Tocilizumab se suministra en un vial de (vidrio tipoI) con un tapón (de goma de butilo) que contiene 4ml, 10ml o 20ml de concentrado. Tamaños de envases de 1 y 4viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Instrucciones para la dilución previa a la administración
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración por si tienen partículas o cambio de color. Sólo deben diluirse las soluciones que sean transparentes a opalescentes, incoloras a amarillo pálido y carentes de partículas visibles. Utilice una aguja y una jeringa estéril para preparar tocilizumab.
Pacientes con AR y COVID-19
Retire de una bolsa de perfusión de 100ml un volumen de solución inyectable estéril y apirógena de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) igual que el volumen de concentrado de tocilizumab necesario para la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de tocilizumab (0,4ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 100ml de la bolsa de perfusión. El volumen final debe ser de 100ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar la formación de espuma.
Uso en la población pediátrica
Pacientes con AIJs y AIJp con un peso corporal≥30kg
Retire de una bolsa de perfusión de 100ml un volumen de solución inyectable estéril y apirógena de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) igual que el volumen de concentrado de tocilizumab necesario para la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de tocilizumab (0,4ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 100ml de la bolsa de perfusión. El volumen final debe ser 100ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar la formación de espuma.
Pacientes con AIJs con un peso corporal<30kg
Retire de una bolsa de perfusión de 50ml un volumen de solución inyectable estéril y apirógena de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) igual que el volumen de concentrado de tocilizumab necesario para la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de tocilizumab (0,6ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 50ml de la bolsa de perfusión. El volumen final debe ser de 50ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar la formación de espuma.
Pacientes con AIJp con un peso corporal<30kg
Retire de una bolsa de perfusión de 50ml, un volumen de solución inyectable estéril y apirógena de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) igual que el volumen de concentrado de tocilizumab necesario para la dosis del paciente, en condiciones asépticas. La cantidad necesaria de concentrado de tocilizumab (0,5ml/kg) debe ser retirada del vial y colocada en los 50ml de la bolsa de perfusión. El volumen final debe ser de 50ml. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de perfusión para evitar la formación de espuma.
Tocilizumab es para un único uso.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.