GALAFOLD 123 MG CAPSULAS DURAS

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el aparato digestivo y metabolismo, varios; Código ATC: A16AX14

La enfermedad de Fabry es un trastorno por almacenamiento lisosómico progresivo ligado al cromosoma X, que afecta a hombres y mujeres. Las mutaciones que causa la enfermedad de Fabry en el gen GLA resultan en una deficiencia de la enzima lisosómica, la ?-galactosidasa A (?-Gal A), que es necesaria para el metabolismo del sustrato glicoesfingolípido (por ejemplo, GL-3, lyso-Gb3). Por consiguiente, una actividad reducida de la ?-Gal A produce la acumulación progresiva de sustrato en órganos y tejidos vulnerables, lo que deriva en la morbilidad y la mortalidad asociadas con la enfermedad de Fabry.

Mecanismo de acción

Algunas mutaciones del gen GLA pueden resultar en la producción de formas mutantes o mal plegadas de la α-Gal A. Migalastat es una chaperona farmacológica diseñada para unirse de forma selectiva y reversible con alta afinidad a los sitios activos de algunas formas mutantes de la ?-Gal A, cuyos genotipos se denominan mutaciones susceptibles de responder al tratamiento. La unión de migalastat estabiliza estas formas mutantes de ?-Gal A en el retículo endoplásmico y facilita su adecuada circulación hacia los lisosomas. Una vez en los lisosomas, la disociación de migalastat restablece la actividad de la ?-Gal A, lo que conduce al catabolismo de la GL-3 y los sustratos relacionados.

Las mutaciones de GLA susceptibles al tratamiento con Galafold figuran en la tabla 2 a continuación. Las mutaciones de GLA también son accesibles por profesionales de la salud en www.galafoldamenabilitytable.com.

Los cambios en los nucleótidos enumerados, representan posibles cambios en la secuencia del ADN que dan lugar a mutación del aminoácido. La mutación del aminoácido (cambio en la secuencia de la proteína) es especialmente relevante cuando determina susceptibilidad. Si hay una doble mutación presente en el mismo cromosoma (varones y mujeres), dicho paciente es susceptible si la doble mutación está presente en una entrada de la tabla 2 (por ejemplo, D55V/Q57L). Si hay una doble mutación presente en diferentes cromosomas (solo en mujeres), dicho paciente es susceptible si una de las mutaciones individuales está presente en la tabla 2.

Tabla 2: Tabla de mutaciones susceptibles a Galafold (migalastat)

Efectos farmacodinámicos

El tratamiento con Galafold en estudios farmacodinámicos de fase 2 resultó en un aumento de la actividad de la α-Gal A endógena en leucocitos, así como en la piel y el riñón para la mayoría de pacientes. En pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento, los niveles de GL-3 tendían a disminuir en la orina y en los capilares intersticiales renales.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia clínica y la seguridad de Galafold se evaluaron en dos estudios clínicos pivotales de fase 3 y dos estudios clínicos de extensión abiertos. Todos los pacientes recibieron la dosis recomendada de 123 mg de Galafold en días alternos.

El primer estudio clínico de fase 3 (ATTRACT) fue un estudio clínico de comparador activo, abierto, aleatorizado, que evaluó la eficacia y la seguridad del Galafold comparado con la terapia de sustitución enzimática (TSE) (agalsidasa beta, agalsidasa alfa) en 52 pacientes varones y mujeres con la enfermedad de Fabry en tratamiento con TSE antes de ser incluidos en el estudio clínico y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento (estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE). El estudio clínico estaba dividido en dos periodos. En el primero (de 18 meses), pacientes previamente tratados con TSE se aleatorizaron a cambiar la TSE por Galafold o a continuar con la TSE. El segundo periodo fue una extensión abierta, opcional, de 12 meses en la que todos los pacientes recibieron Galafold.

El segundo estudio clínico de fase 3 (FACETS) fue un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, de 6 meses (hasta el sexto mes), con un periodo abierto de 18 meses, para evaluar la eficacia y la seguridad de Galafold en 50 pacientes varones y mujeres con la enfermedad de Fabry sin exposición previa a TSE, o que habían sido tratados anteriormente con TSE y lo habían interrumpido durante al menos 6 meses, y portadores de mutaciones susceptibles de responder al tratamiento (estudio con pacientes no expuestos previamente a TSE).

El primer estudio clínico de extensión abierto (AT1001-041) incluyó pacientes de los estudios de fase 2 y fase 3, y se ha finalizado. La extensión media de la exposición a la dosis comercializada de 123 mg de migalastat en días alternos en pacientes que completaron el estudio AT1001-041 fue de 3,57 (±1,23) años (n=85). La exposición máxima fue de 5,6 años.

El segundo estudio clínico de extensión abierto (AT1001-042) incluyó a pacientes provenientes del estudio de extensión abierto AT1001-041 o directamente del estudio de fase 3 ATTRACT. La extensión media de exposición a la dosis comercializada de 123mg de Galafold en días alternos en los pacientes de este estudio fue de 32,3 (±1,23) meses (n=82). La exposición máxima fue de 51,9meses.

Función renal

En el estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE, la función renal permaneció estable hasta los 18 meses de tratamiento con Galafold. La tasa de cambio medio anualizada en la TFG estimada CKD-EPI fue de -0,40 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -2,272, 1,478; n=34) en el grupo de Galafold comparado con -1,03 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -3,636, 1,575; n=18) en el grupo de TSE. En los pacientes tratados con Galafold durante 30 meses, la tasa de cambio medio anualizada de la TFG estimada CKD-EPI desde el periodo basal fue de -1,72 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -2,653, -0,782; n=31).

En el estudio clínico de extensión abierto con pacientes no expuestos previamente a TSE, la función renal permaneció estable durante un máximo de 5 años de tratamiento con Galafold. Tras una media de 3,4 años de tratamiento, la tasa de cambio medio anualizada de la TFG estimada CKD-EPI fue de -0,74 ml/min/1,73 m2 (IC del 95 %: -1,89, 0,40; n=41). No se observaron diferencias clínicamente significativas durante el periodo controlado con placebo de 6 meses inicial.

Se agruparon los datos de la tasa de cambio anualizada de la TFG estimadaCKD-EPI de los sujetos no expuestos previamente a TSE y los sujetos previamente tratados con TSE con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento; los resultados revelaron la durabilidad de la estabilización renal hasta 8,6años en la tasa de cambio anualizada. Tras una duración media de 5,2años, los pacientes no expuestos previamente a TSE mostraron una tasa de cambio medio anualizada desde el periodo basal de -1,71ml/min/1,73m2 (IC del 95%: -2,83, -0,60; n=47). Tras una duración media de 4,3años, los pacientes previamente tratados con TSE mostraron una tasa de cambio medio anualizada desde el periodo basal de 1,78ml/min/1,73m2 (IC del 95%: -3,76, 0,20; n=49).

Índice de masa ventricular izquierda (IMVI)

En el estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE, después de 18 meses de tratamiento con Galafold se produjo una reducción estadísticamente significativa del IMVI (p< 0,05). Los valores iniciales fueron de 95,3 g/m2 en el grupo de Galafold y 92,9 g/m2 en el grupo de TSE y el cambio medio respecto al periodo basal en el IMVI en el mes 18 fue de -6,6 (IC del 95 %: -11,0, -2.1; n=31) para Galafold y -2,0 (IC del 95 %: -11,0, 7,0; n=13) para TSE. El cambio desde el periodo basal hasta el mes 18 en el IMVI en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda (mujeres con IMVI basal > 95 g/m2 y hombres con IMVI basal > 115 g/m2) fue de -8,4 (IC del 95 %: -15,7, 2,6; n=13) para Galafold y de 4,5 (IC del 95 %: -10,7, 18,4; n=5) para TSE. Tras 30 meses de tratamiento con Galafold, el cambio medio desde el periodo basal en el IMVI fue de -3,8 (IC del 95 %: -8,9, 1,3; n=28) y el cambio medio desde el periodo basal en el IMVI en los pacientes con hipertrofia ventricular izquierda en el inicio fue de -10,0 (IC del 95 %: -16,6, -3,3; n=10).

En el estudio clínico en pacientes no expuestos previamente a TSE, Galafold produjo un descenso estadísticamente significativo del IMVI (p< 0,05); el cambio promedio desde el periodo basal en el IMVI en los meses de 18 a 24 fue de -7,7 (IC del 95 %: -15,4, -0,01; n=27). Tras seguimiento en el ensayo de extensión abierto, el cambio promedio desde el periodo basal en el IMVI en el mes 36 fue de -8,3 (IC del 95 %: -17,1, 0,4; n=25) y en el mes 48 fue de -9,1 (IC del 95 %: -20,3, 2,0; n=18). El cambio promedio desde el periodo basal del IMVI en los meses de 18 a 24 en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda en el periodo basal (mujeres con IMVI basal > 95 g/m2 o varones con IMVI basal > 115 g/m2) fue de -18,6 (IC del 95 %: -38,2, 1,0; n=8). Tras seguimiento en el ensayo de extensión abierto, el cambio promedio desde el periodo basal en el IMVI hasta el mes 36 en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda en el periodo basal fue de -30,0 (IC del 95 %: -57,9, -2,2; n=4) y en el mes 48 fue de -33,1 (IC del 95%: -60,9, -5,4; n=4). No se observaron diferencias clínicamente significativas en el IMVI durante el periodo controlado con placebo de 6 meses inicial.

En los estudios clínicos con pacientes previamente tratados con TSE y pacientes no expuestos previamente a TSE, tras el seguimiento del estudio clínico de extensión abierto AT1001-042, el cambio medio en el IMVI desde el periodo basal del AT1001-042 fue de 1,2g/m2 (IC del 95%: -5,3, 7,7; n=15) y -5,6g/m2 (IC 95%: -28,5, 17,2; n=4), respectivamente, en los pacientes tratados con Galafold durante una media de 2,4 y 2,9años (hasta 4,0 y 4,3años respectivamente).

Sustrato de la enfermedad

En el estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE, los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 aumentaron ligeramente pero permanecieron bajos en los pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento tratados con Galafold durante los 30 meses que duró el estudio. Los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 también permanecieron bajos en los pacientes con TSE durante un máximo de 18 meses.

En el estudio clínico con pacientes no expuestos previamente a TSE, Galafold mostró reducciones estadísticamente significativas en las concentraciones plasmáticas de lyso-Gb3 y en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial renal en pacientes con mutaciones susceptibles de responder al tratamiento. Los pacientes elegidos al azar para el uso de Galafold en la fase 1 demostraron una mayor reducción estadísticamente significativa (±SEM) en la deposición de GL-3 por capilar intersticial promedio (-0,25±0,10; -39 %) en el mes 6 comparado con el placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Los pacientes elegidos al azar para utilizar placebo en la fase 1 y que cambiaron a Galafold en el mes 6 (fase 2) también demostraron descensos estadísticamente significativos en las inclusiones de GL-3 por capilar intersticial en el mes 12 (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Las reducciones cualitativas en los niveles de GL-3 se observaron en varios tipos de células renales: podocitos, células mesangiales y células endoteliales glomerulares, respectivamente, durante 12 meses de tratamiento con Galafold.

Criterios de valoración clínicos combinados

En el estudio clínico en pacientes previamente tratados con TSE, un análisis de un criterio de valoración clínico combinado formado por eventos renales, cardíacos y cerebrovasculares, o la muerte, reveló que la frecuencia de eventos observados en el grupo de tratamiento con Galafold fue del 29% en comparación con el 44% en el grupo de TSE a lo largo de 18 meses. La frecuencia de los eventos en los pacientes tratados con Galafold a lo largo de 30 meses (32 %) fue similar a la del periodo de 18 meses.

Resultados reportados por los pacientes - escala de evaluación de síntomas gastrointestinales

En el estudio clínico en pacientes no expuestos previamente a TSE, los análisis de la escala de evaluación de síntomas gastrointestinales demostraron que el tratamiento con Galafold estaba asociado a mejoras estadísticamente significativas (p<0,05) comparado con el placebo desde el periodo basal hasta el mes 6 en el ámbito de la diarrea, y del reflujo en pacientes con síntomas en el periodo basal. Durante la extensión abierta, se observaron mejoras estadísticamente significativas (p<0,05) desde el periodo basal en los ámbitos de la diarrea y la indigestión, con una tendencia de mejora en el ámbito del estreñimiento.

Población pediátrica

En el estudio AT1001-020 de fase IIIb, abierto, no controlado y multicéntrico de 1 año de duración se evaluaron la seguridad, la farmacocinética (FC), la farmacodinámica (FD) y la eficacia del tratamiento con migalastat en 21 sujetos adolescentes (de 12 a <18años de edad y de ≥45kg de peso corporal) con enfermedad de Fabry y que presentaban mutaciones modificables en el gen que codifica la α-galactosidasa A (GLA). Los sujetos no habían recibido terapia de sustitución enzimática (TSE) previa o habían suspendido la TSE al menos 14días antes de la selección. El número medio de años desde el diagnóstico de enfermedad de Fabry era de 9,6 (±4,25)años.

Al cabo de 1 año, los resultados de eficacia en los adolescentes tratados con la misma posología que los adultos fueron coherentes en cuanto a los resultados renales, cardíacos y farmacodinámicos, al igual que las respuestas de los resultados notificados por los pacientes. El cambio medio global (DE) desde el periodo basal en la TFG estimada fue de -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m2 (n = 19). El cambio medio global (DE) desde el periodo basal en el IMVI fue de -3,9 (13,5) g/m2 (n = 18). El IMVI disminuyó en 10 sujetos y aumentó en 8 sujetos, pero todos ellos se mantuvieron dentro de los límites normales a los 12 meses. La lyso-Gb3 plasmática desde el periodo basal fue de 12,00 ng/ml, y el cambio medio global (DE) desde el periodo basal en la lyso-Gb3 plasmática fue de -0,06 (32,9) (n = 19). Se observó una reducción en la lyso-Gb3 plasmática desde el periodo basal en los sujetos que no habían recibido TSE previa (mediana -2,23 ng/ml, n = 9), y los niveles se mantuvieron estables en general en los sujetos previamente tratados con TSE (mediana de 0,54 ng/ml, n = 10). No se produjeron cambios destacables en los resultados comunicados por los pacientes.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Galafold en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad de Fabry (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

La biodisponibilidad absoluta (AUC) de una dosis única oral de 150 mg de clorhidrato de migalastat o una perfusión intravenosa de 150 mg de dos horas fue aproximadamente del 75%. Después de una única dosis oral de 150 mg de solución de clorhidrato de migalastat, el tiempo hasta la concentración plasmática máxima fue de aproximadamente 3 horas. La exposición plasmática de migalastat (AUC0-∞) y Cmáx demostró aumentos proporcionales a la dosis en dosis orales de clorhidrato de migalastat de 50 mg a 1 250 mg en adultos.

Migalastat administrado con una comida rica en grasa o una hora antes de una comida ligera o rica en grasa, o una hora después de una comida ligera, resultó en reducciones significativas del 37% al 42% de la exposición total promedio a migalastat (AUC0-∞) y reducciones del 15% al 40% en una exposición máxima promedio a migalastat (Cmáx) comparado con el estado de ayuno (ver sección 4.2).

En comparación con la toma de una única dosis de migalastat con agua, la toma con café con un contenido de aproximadamente 190 mg de cafeína produjo una reducción significativa de la exposición sistémica de migalastat (reducción media del AUC0-∞ del 55% y reducción media de la Cmáx del 60 %). La velocidad de absorción (tmáx) de migalastat no estuvo influida por la administración de cafeína en comparación con la de agua. No se observaron efectos cuando migalastat se tomó con edulcorantes naturales (sacarosa) y artificiales (aspartamo o acesulfamo K) (ver sección 4.2 y 4.5).

Distribución

En voluntarios sanos, el volumen de distribución (Vz/F) de migalastat después de dosis orales únicas en ascenso (de 25 a 675 mg de clorhidrato de migalastat) variaron de 77 a 133 l, lo que indica que se distribuye bien en los tejidos y que es mayor que el agua corporal total (42 litros). No se observó unión a proteínas plasmáticas detectable tras la administración de clorhidrato de [14C]-migalastat en el rango de concentración entre 1 y 100 ?M.

Biotransformación

De acuerdo con datos in vivo, migalastat es un sustrato de UGT, por lo tanto, una vía de eliminación menor. Migalastat no es un sustrato de la P-glicoproteína in vitro y se considera poco probable que migalastat estuviera sujeto a interacciones entre fármacos con citocromo P450s. Un estudio farmacocinético en voluntarios varones sanos con 150 mg de clorhidrato de [14C]-migalastat reveló que el 99% de la dosis radiomarcada recuperada en plasma estaba formada por migalastat inalterado (77%) y 3 metabolitos conjugados deshidrogenados con O-glucurónido, M1 a M3 (13%). Aproximadamente el 9% de la radiactividad total carecía de asignación.

Eliminación

Un estudio farmacocinético en voluntarios varones sanos con 150 mg de clorhidrato de [14C]-migalastat reveló que aproximadamente el 77% de la dosis radiomarcada se recuperó en orina, de la cual el 55% se excretó como migalastat inalterado y el 4% como los metabolitos combinados M1, M2 y M3. Aproximadamente el 5% de la radiactividad total de la muestra estaba formada por componentes no asignados. Aproximadamente el 20% de la dosis radiomarcada total fue excretada en las heces, donde migalastat inalterado fue el único componente medido.

Tras dosis orales únicas en aumento (de 25 a 675 mg de clorhidrato de migalastat), no se hallaron tendencias para el aclaramiento, CL/F. A una dosis de 150 mg, el CL/F era de aproximadamente 11 a 14 l/h. Tras la administración de las mismas dosis, la semivida de eliminación promedio (t1/2) variaba de entre 3 y 5 horas aproximadamente.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Galafold no ha sido estudiado en pacientes con la enfermedad de Fabry portadores de una TFG estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2. En un estudio de dosis única con Galafold en sujetos sin la enfermedad de Fabry con diferentes grados de insuficiencia renal, las exposiciones aumentaron de 4,3 veces en sujetos con insuficiencia renal grave (TFG< 30 ml/min/1,73 m2).

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios en sujetos con una función hepática deficiente. En lo referente al metabolismo y las vías de secreción, no se espera que una función hepática reducida pueda afectar a la farmacocinética de migalastat.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

Estudios clínicos de Galafold incluyeron un pequeño número de pacientes mayores de 65 años. El efecto de la edad fue evaluado en un análisis farmacocinético de la población sobre el aclaramiento plasmático de migalastat en pacientes no expuestos previamente a TSE. La diferencia de aclaramiento entre pacientes con Fabry de 65 años o mayores y menores de 65 años fue del 20%, lo cual no se consideró como clínicamente significativo.

Población pediátrica

La farmacocinética de migalastat se caracterizó en 20sujetos adolescentes (de 12 a <18años y de ≥45kg de peso corporal) con enfermedad de Fabry que recibieron la misma posología que los adultos (cápsulas de 123mg de migalastat en días alternos) en un ensayo de fase IIIb abierto (AT1001-020).

La evaluación de bioequivalencia de la exposición se simuló en sujetos adolescentes (de 12 a <18años) de ≥45kg de peso que recibieron migalastat 123 mg en días alternos frente a adultos que recibieron la misma posología. El AUCt derivado del modelo en sujetos adolescentes (de 12 a <18años) fue similar al de las exposiciones en adultos.

Sexo

Las características farmacocinéticas de migalastat no fueron significativamente diferentes entre varones y mujeres ni en el caso de los voluntarios sanos ni en los pacientes con la enfermedad de Fabry.

Contenido de la cápsula

Almidón pregelificado (maíz)

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Carmín de índigo (E132)

Tinta de impresión

Goma laca

Óxido de hierro negro

Hidróxido de potasio

No procede.

4 años

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Blíster de PVC / PCTFE / PVC/Al.

Envase de 14 cápsulas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.