Tovanor Breezhaler 44 microgramos polvo para inhalacion
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RCP - Tovanor 44 microgramos
Tovanor Breezhaler está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento, para el alivio de los síntomas en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Posología
La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula una vez al día, utilizando el inhalador de Tovanor Breezhaler.
Se recomienda que Tovanor Breezhaler se administre a la misma hora cada día. Si se olvida una dosis, la próxima dosis debe administrarse tan pronto como sea posible. Se debe indicar a los pacientes que no se administren más de una dosis al día.
Poblaciones especiales
Población de edad avanzada
Tovanor Breezhaler puede utilizarse a la dosis recomendada en pacientes de edad avanzada (a partir de 75años de edad) (ver sección4.8).
Insuficiencia renal
Tovanor Breezhaler puede utilizarse a la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal que requieren diálisis, Tovanor Breezhaler debe utilizarse únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo potencial ya que la exposición sistémica a glicopirronio puede aumentar en esta población (ver secciones4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. El glicopirronio se elimina principalmente por vía renal, por lo tanto no se espera un aumento importante de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Población pediátrica
El uso de Tovanor Breezhaler en la población pediátrica (menores de 18años) para la indicación de EPOC no es relevante.
Forma de administración
Para vía inhalatoria exclusivamente.
Las cápsulas deben administrarse únicamente con la ayuda del inhalador de Tovanor Breezhaler (ver sección6.6).
Las cápsulas se deben extraer del blíster sólo inmediatamente antes de su uso.
Las cápsulas no deben tragarse.
Se debe instruir a los pacientes sobre cómo administrar el medicamento correctamente. A los pacientes que no presenten mejoría en la respiración se les debe preguntar si están tragando el medicamento en lugar de inhalándolo.
Para consultar las instrucciones de uso del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
No para uso agudo
Tovanor Breezhaler está indicado para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo, una vez al día y no está indicado para el tratamiento inicial de episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate.
Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediata tras la administración de Tovanor Breezhaler. Si se producen signos que sugieran reacciones alérgicas, en particular, angioedema (incluyendo dificultades para respirar o tragar, inflamación de la lengua, labios y cara), urticaria o erupción cutánea, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento e instaurar una terapia alternativa.
Broncoespasmo paradójico
No se ha observado broncoespasmo paradójico en los ensayos clínicos realizados con Tovanor Breezhaler. Sin embargo, se ha observado broncoespasmo paradójico con otros tratamientos inhalatorios y puede ser potencialmente mortal. Si esto ocurre, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento e instaurar una terapia alternativa.
Efecto anticolinérgico
Tovanor Breezhaler debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o retención urinaria.
Se debe informar a los pacientes a cerca de los signos y síntomas del glaucoma de ángulo estrecho agudo y de que deben interrumpir el uso de Tovanor Breezhaler y contactar con su médico inmediatamente si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.
Pacientesconinsuficienciarenal grave
En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada se observó un aumento promedio moderado en la exposición sistémica total (AUClast) de hasta 1,4veces y de hasta 2,2veces en pacientes con insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal. En pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30ml/min/1,73m2), incluyendo los de enfermedad renal terminal, que requieren diálisis, Tovanor Breezhaler debe utilizarse únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo potencial (ver sección5.2). Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes por la posible aparición de reacciones adversas.
Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular
Los pacientes con cardiopatía isquémica inestable, insuficiencia ventricular izquierda, antecedentes de infarto de miocardio, arritmia (excluyendo fibrilación atrial estable crónica), antecedentes de síndrome de QT largo o aquellos con prolongación del intervalo QTc (>450ms para hombres o >470ms para mujeres) (método Fridericia), se excluyeron de los ensayos clínicos, y por lo tanto, la experiencia en este grupo de pacientes es limitada. Tovanor Breezhaler debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes.
Excipientes
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
No se ha estudiado la administración concomitante de Tovanor Breezhaler con otros medicamentos que contienen anticolinérgicos, por lo tanto, no está recomendada.
Aunque no se han realizado estudios formales de interacción con otros medicamentos, Tovanor Breezhaler se ha utilizado de forma concomitante con otros medicamentos utilizados frecuentemente en el tratamiento de la EPOC, sin evidencia clínica de interacción entre ellos. Estos incluyen broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas y esteroides orales e inhalados.
En un ensayo clínico en voluntarios sanos, la cimetidina, un inhibidor del transportador de cationes orgánicos, la cual se cree que contribuye a la excreción renal del glicopirronio, incrementó la exposición total (AUC) a glicopirronio en un 22% y disminuyó el aclaramiento renal en un 23%. En base a la magnitud de estos cambios, no se espera una interacción de los fármacos clínicamente relevante cuando el glicopirronio se administra conjuntamente con cimetidina u otros inhibidores del transportador de cationes orgánicos.
La administración concomitante de glicopirronio e indacaterol inhalado vía oral, un agonista beta2-adrenérgico, en condiciones de estado estacionario de ambas sustancias activas, no afectó la farmacocinética de ninguno de los medicamentos.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de Tovanor Breezhaler en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección5.3). El glicopirronio debe utilizarse únicamente durante el embarazo si el beneficio esperado para el paciente justifica el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
Se desconoce si el bromuro de glicopirronio se excreta en la leche materna. Sin embargo, el bromuro de glicopirronio (incluyendo sus metabolitos) se excretó en la leche de ratas lactantes (ver sección5.3). Únicamente se debe considerar el uso del glicopirronio por mujeres en periodo de lactancia, si el beneficio esperado para la mujer es mayor que cualquier posible riesgo para el lactante (ver sección5.3).
Fertilidad
Los estudios de reproducción y otros datos en animales no indican ningún problema con respecto a la fertilidad en machos o hembras (ver sección5.3).
La influencia de glicopirronio sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
La reacción adversa más frecuente de los anticolinérgicos fue sequedad bucal (2,4%). La mayoría de las notificaciones de sequedad bucal fueron sospechosas de estar relacionadas con el medicamento y fueron leves, sin que ninguna de ellas llegase a ser grave.
El perfil de seguridad está además caracterizado por otros síntomas relacionados con los efectos anticolinérgicos, incluyendo signos de retención urinaria, los cuales fueron poco frecuentes. También se observaron efectos gastrointestinales incluyendo gastroenteritis y dispepsia. Las reacciones adversas relacionadas con la tolerabilidad local incluyeron irritación de garganta, rinofaringitis, rinitis y sinusitis.
Resumen tabulado de las reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas durante los seis primeros meses de dos ensayos clínicos pivotales de Fase III de 6 y 12meses de duración se enumeran según la clasificación de órganos del sistema MedDRA (Tabla1). Dentro de cada clase de órganos del sistema, las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, incluyendo primero las más frecuentes. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se especifican por orden decreciente de gravedad. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla1 Reacciones adversas
| Reacciones adversas | Frecuencia |
| Infecciones e infestaciones | |
| Rinofaringitis1) | Frecuente |
| Rinitis | Poco frecuente |
| Cistitis | Poco frecuente |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Hipersensibilidad | Poco frecuente |
| Angioedema2) | Poco frecuente |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Hiperglucemia | Poco frecuente |
| Trastornos psiquiátricos | |
| Insomnio | Frecuente |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Cefalea3) | Frecuente |
| Hipoestesia | Poco frecuente |
| Trastornos cardiacos | |
| Fibrilación auricular | Poco frecuente |
| Palpitaciones | Poco frecuente |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Congestión sinusal | Poco frecuente |
| Tos productiva | Poco frecuente |
| Irritación de garganta | Poco frecuente |
| Epistaxis | Poco frecuente |
| Disfonía2) | Poco frecuente |
| Broncoespasmo paradójico2) | No conocida |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Sequedad bucal | Frecuente |
| Gastroenteritis | Frecuente |
| Náuseas2) Vómitos1) 2) Dispepsia | Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente |
| Caries dental | Poco frecuente |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Erupción cutánea | Poco frecuente |
| Prurito2) | Poco frecuente |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |
| Dolor musculoesquelético1) 2) Dolor en las extremidades | Frecuente Poco frecuente |
| Dolor torácico musculoesquelético | Poco frecuente |
| Trastornos renales y urinarios | |
| Infección del tracto urinario3) | Frecuente |
| Disuria | Poco frecuente |
| Retención urinaria | Poco frecuente |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
| Fatiga | Poco frecuente |
| Astenia | Poco frecuente |
1) Más frecuente para glicopirronio que para placebo en la base de datos de 12meses únicamente
2) Las notificaciones provienen de la experiencia de comercialización posautorización en asociación con el uso de Tovanor Breezhaler. Fueron notificadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, por lo que no siempre es posible estimar de manera fiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Por lo tanto, la frecuencia se calculó a través de la experiencia en ensayos clínicos.
3) Observado más frecuentemente para glicopirronio que para placebo en pacientes de edad avanzada >75años únicamente.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
En la base de datos que reúne los datos de 6meses, se recogen las reacciones adversas y frecuencias para Tovanor Breezhaler y placebo, que fueron del 2,2% versus 1,1% para sequedad bucal, del 1,0% versus 0,8% para insomnio y del 1,4% versus 0,9% para gastroenteritis, respectivamente.
La sequedad bucal se notificó principalmente durante las 4primeras semanas de tratamiento con una duración media de cuatro semanas en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, en el 40% de los casos los síntomas continuaron durante el periodo completo de 6meses. No se notificaron nuevos casos de sequedad bucal en los meses 7‑12.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Dosis elevadas de glicopirronio pueden conducir a signos y síntomas anticolinérgicos para los cuales puede estar indicado un tratamiento sintomático.
No es probable que se produzca intoxicación aguda por la ingestión oral involuntaria de las cápsulas de Tovanor Breezhaler debido a que la biodisponibilidad oral es reducida (5% aproximadamente).
La concentración plasmática máxima y la exposición sistémica total tras la administración intravenosa de 150microgramos de bromuro de glicopirronio (equivalente a 120microgramos de glicopirronio) a voluntarios sanos, fueron unas 50 y 6veces mayores, respectivamente, que las obtenidas en el estado estacionario con la dosis recomendada (44microgramos una vez al día) de Tovanor Breezhaler y fueron bien toleradas.
Propiedades farmacológicas - Tovanor 44 microgramos
Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos contra alteraciones obstructivas de las vías respiratorias, anticolinérgicos, código ATC: R03BB06
Mecanismodeacción
Glicopirronio es un antagonista de los receptores muscarínicos (anticolinérgico) de larga duración administrado por vía inhalatoria una vez al día como tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la EPOC. Los nervios parasimpáticos constituyen la vía neural broncoconstrictora principal de las vías respiratorias, y el tono colinérgico es el componente reversible clave de la obstrucción del flujo de aire en la EPOC. El glicopirronio actúa bloqueando la acción broncoconstrictora de la acetilcolina en las células del músculo liso de las vías respiratorias, produciendo la dilatación de estas últimas.
El bromuro de glicopirronio es un antagonista de alta afinidad por el receptor muscarínico. Estudios de unión de radioligandos han demostrado una selectividad superior a 4veces para los receptores humanos M3 que para los receptores humanos M2. Tiene un inicio de acción rápido, demostrado en los ensayos clínicos, por los parámetros cinéticos observados de asociación/disociación de los receptores y el inicio de acción tras la inhalación.
La larga duración de la acción se puede atribuir parcialmente a las concentraciones sostenidas del principio activo en los pulmones tal y como se refleja por la semivida de eliminación terminal prolongada del glicopirronio tras la inhalación mediante el inhalador de Tovanor Breezhaler en contraste con la semivida tras la administración intravenosa (ver sección5.2).
Efectos farmacodinámicos
El programa de desarrollo clínico de fase III incluyó dos ensayos de fase III: un ensayo de 6meses controlado con placebo y un ensayo de 12meses controlado con placebo y fármaco activo (tiotropio, abierto, 18microgramos una vez al día), ambos en pacientes con diagnóstico clínico de EPOC moderado a grave.
Efectos sobrelafunción pulmonar
La administración de 44microgramos de Tovanor Breezhaler una vez al día proporcionó una mejora constante estadísticamente significativa de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo, FEV1, capacidad vital forzada, FVC, y capacidad inspiratoria, CI) en varios ensayos clínicos. En los ensayos de fase III, los efectos broncodilatadores se observaron a los 5minutos después de la primera dosis y se mantuvieron durante el intervalo de dosis de 24horas desde la primera dosis. No hubo atenuación del efecto broncodilatador a lo largo del tiempo en los ensayos de 6 y 12meses. La magnitud del efecto fue dependiente del grado de reversibilidad de la limitación del flujo de aire en el periodo basal (analizado mediante la administración de un broncodilatador antagonista muscarínico de corta duración): los pacientes con el grado más bajo de reversibilidad en el periodo basal (<5%) generalmente exhibieron una respuesta broncodilatadora más baja que los pacientes con un mayor grado de reversibilidad en el periodo basal (≥5%). A las 12semanas (variable principal), Tovanor Breezhaler incrementó el FEV1 valle en 72ml en pacientes con el grado más bajo de reversibilidad (<5%) y en 113ml en aquellos pacientes con el grado más alto de reversibilidad en el periodo basal (≥5%) comparado con placebo (ambos p<0,05).
En el ensayo de 6meses, Tovanor Breezhaler incrementó el FEV1 tras la primera dosis con una mejora de 93ml a los 5minutos y de 144ml a los 15minutos de la dosis comparado con placebo (ambos p<0,001). En el ensayo de 12meses, las mejoras fueron de 87ml a los 5minutos y de 143ml a los 15minutos (ambos p<0,001). En el ensayo de 12meses, Tovanor Breezhaler produjo mejoras estadísticamente significativas en el FEV1 comparado con tiotropio en las primeras 4horas después de la dosis en el día1 y a la semana26, y valores numéricamente superiores para el FEV1 en las primeras 4horas tras la dosis en comparación con tiotropio a las semanas12 y 52.
Los valores del FEV1 al final del intervalo de dosis (24h tras la dosis) fueron similares entre la primera dosis y los observados después de 1año de dosificación. A las 12semanas (objetivo primario), Tovanor Breezhaler incrementó el FEV1 valle en 108ml en el ensayo de 6meses y en 97ml en el ensayo de 12meses comparado con placebo (ambos p<0,001). En el ensayo de 12meses, la mejora versus placebo para tiotropio fue de 83ml (p<0,001).
Resultados relacionados con sintomatología
Tovanor Breezhaler administrado a la dosis de 44microgramos una vez al día redujo de forma estadísticamente significativa la dificultad para respirar valorada mediante el Índice Transicional de Disnea (ITD). En un análisis conjunto de los ensayos pivotales a 6 y 12meses, un porcentaje estadísticamente significativo alto de pacientes que recibieron Tovanor Breezhaler respondió con 1punto o más de mejora en la puntuación focal del ITD a la semana26 comparado con placebo (58,4% y 46,4% respectivamente, p<0,001). Estos hallazgos fueron similares a los observados en pacientes que recibieron tiotropio, 53,4% de los cuales respondieron con 1punto o más de mejora (p=0,009 comparado con placebo).
Tovanor Breezhaler administrado una vez al día también mostró un efecto estadísticamente significativo sobre la calidad de vida relacionada con la salud determinada mediante el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ). Un análisis conjunto de los ensayos pivotales a 6 y 12meses reveló un porcentaje estadísticamente significativo alto de pacientes que recibiendo Tovanor Breezhaler respondieron con 4puntos o más de mejora en el SGRQ comparado con placebo a la semana26 (57,8% y 47,6% respectivamente, p<0,001). Para pacientes que recibieron tiotropio, un 61,0% respondió con 4puntos o más de mejora en el SGRQ (p=0,004 comparado con placebo).
Reducción de las exacerbaciones dela EPOC
Los datos de exacerbaciones de la EPOC se recopilaron de los estudios pivotales de 6 y 12meses. En ambos estudios, se redujo el porcentaje de pacientes que experimentaron una exacerbación moderada o grave (definida por la necesidad de tratamiento con corticosteroides sistémicos y/o antibióticos u hospitalización). En el estudio de 6meses, el porcentaje de pacientes que experimentaron una exacerbación moderada o grave fue del 17,5% para Tovanor Breezhaler y del 24,2% para placebo (Tasa de riesgo: 0,69, p=0,023), y en el estudio de 12meses fue del 32,8% para Tovanor Breezhaler y del 40,2% para placebo (Tasa de riesgo: 0,66, p=0,001). En un análisis conjunto de los 6primeros meses de tratamiento en los ensayos a 6 y 12meses, comparado con placebo Tovanor Breezhaler prolongó de forma estadísticamente significativa el tiempo hasta la primera exacerbación moderada o grave y redujo la tasa de exacerbaciones de la EPOC moderadas o graves (0,53exacerbaciones/año versus 0,77exacerbaciones /año, p<0,001). El análisis conjunto también mostró menos pacientes tratados con Tovanor Breezhaler que con placebo que experimentaron una exacerbación que requiriese hospitalización (1,7% versus 4,2%, p=0,003).
Otros efectos
Tovanor Breezhaler una vez al día redujo de forma estadísticamente significativa el uso de medicación de rescate (salbutamol) en 0,46pulsaciones al día (p=0,005) a lo largo de 26semanas y en 0,37pulsaciones al día (p=0,039) a lo largo de 52semanas, comparado con placebo para los estudios de 6 y 12meses, respectivamente.
En un ensayo de 3semanas en el que se evaluó la tolerancia al ejercicio mediante un cicloergómetro con una carga de trabajo submáxima (80%) (prueba de tolerancia al ejercicio submáxima), Tovanor Breezhaler, administrado por la mañana, redujo la hiperinsuflación dinámica y la mejora en la duración de tiempo de ejercicio pudo mantenerse desde la primera dosis en adelante. En el primer día de tratamiento, la capacidad inspiratoria durante el ejercicio mejoró en 230ml y el tiempo de resistencia al ejercicio mejoró en 43segundos (un incremento del 10%) comparado con placebo. Después de tres semanas de tratamiento la mejora en la capacidad inspiratoria con Tovanor Breezhaler fue similar a la del primer día (200ml), sin embargo, el tiempo de resistencia al ejercicio se incrementó en 89segundos (un incremento del 21%) comparado con placebo. Se observó que Tovanor Breezhaler disminuía la disnea y el malestar en las piernas con el ejercicio medido utilizando la escala de Borg. Tovanor Breezhaler también redujo la disnea en el descanso determinada usando el Índice Transicional de Disnea.
Efectos farmacodinámicos secundarios
No se observaron cambios en la frecuencia cardiaca media o intervalo QTc con Tovanor Breezhaler a dosis de hasta 176microgramos en pacientes con EPOC. En un estudio completo de QT en 73voluntarios sanos, la administración de una única dosis inhalada de glicopirronio de 352microgramos (8veces la dosis terapéutica) no produjo prolongación del intervalo QTc y redujo ligeramente la frecuencia cardiaca (efecto máximo ‑5,9lpm; efecto promedio durante 24horas ‑2,8lpm) cuando se comparó con placebo. Se investigó en sujetos sanos jóvenes el efecto sobre la frecuencia cardiaca y el intervalo QTc de 150microgramos de bromuro de glicopirronio (equivalente a 120microgramos de glicopirronio) administrados vía intravenosa. Se alcanzaron concentraciones máximas (Cmax) unas 50veces superiores a las obtenidas tras la inhalación de 44microgramos de glicopirronio en estado estacionario sin que se observara taquicardia o prolongación del QTc. Se observó una ligera reducción de la frecuencia cardiaca (diferencia media durante 24h ‑2lpm comparado con placebo), que es un efecto conocido de bajas exposiciones a medicamentos anticolinérgicos en sujetos sanos jóvenes.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Tovanor Breezhaler en todos los grupos de la población pediátrica en EPOC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).
Absorción
Tras la inhalación oral con el inhalador de Tovanor Breezhaler, el glicopirronio se absorbió rápidamente y alcanzó niveles plasmáticos máximos a los 5minutos después de la dosis.
Se estimó que la biodisponibilidad absoluta del glicopirronio inhalado vía Tovanor Breezhaler era aproximadamente del 45% de la dosis liberada. Alrededor del 90% de la exposición sistémica tras la inhalación es debida a absorción pulmonar y el 10% es debido a absorción gastrointestinal.
En pacientes con EPOC, el estado estacionario farmacocinético del glicopirronio se alcanzó en el plazo de una semana después de iniciar el tratamiento. Los promedios en estado estacionario de las concentraciones plasmáticas máxima y mínima del glicopirronio, para un régimen de dosis de 44microgramos una vez al día, fueron de 166picogramos/ml y 8picogramos/ml, respectivamente. La exposición a glicopirronio en estado estacionario (AUC en el intervalo de dosis de 24horas) fue aproximadamente de 1,4 a 1,7veces más elevada que la observada después de la primera dosis.
Distribución
Después de la dosis intravenosa, el volumen de distribución del glicopirronio en estado estacionario fue de 83litros y en la fase terminal de 376litros. El volumen de distribución aparente en la fase terminal tras la inhalación fue casi 20veces mayor, reflejando una eliminación mucho más lenta después de la inhalación. La unión del glicopirronio a las proteínas plasmáticas humanas in vitro fue del 38% al 41% a concentraciones de 1 a 10nanogramos/ml.
Biotransformación
Los estudios de metabolismo in vitro mostraron vías metabólicas concordantes para el bromuro de glicopirronio entre animales y humanos. Se observó hidroxilación dando como resultado una variedad de metabolitos mono y bihidroxilados e hidrólisis directa dando como resultado la formación de un derivado ácido carboxílico (M9). In vivo, el M9 se formó a partir de la fracción de dosis tragada del bromuro de glicopirronio inhalado. Se encontraron en orina de humanos conjugados glucuronido y/o sulfato de glicopirronio después de la inhalación repetida, sumando aproximadamente el 3% de la dosis.
Múltiples isoenzimas CYP contribuyen a la biotransformación oxidativa del glicopirronio. No es probable que la inhibición o inducción del metabolismo del glicopirronio dé como resultado un cambio relevante en la exposición sistémica a la sustancia activa.
Los estudios de inhibición invitro demostraron que el bromuro de glicopirronio no tiene capacidad relevante para inhibir las enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5, los transportadores de eflujo MDR1, MRP2 o MXR, y los transportadores de aporte OCT1 u OCT2. Los estudios de inducción enzimática in vitro no indicaron que el bromuro de glicopirronio indujese de forma clínicamente relevante a los isoenzimas del citocromo P450, a la enzima UGT1A1 ni a los transportadores MDR1 y MRP2.
Eliminación
Después de la administración intravenosa de bromuro de glicopirronio marcado con [3H] a humanos, la excreción urinaria media de radioactividad en 48horas representó el 85% de la dosis. En la bilis se encontró un 5% adicional de la dosis.
La eliminación renal del compuesto original representa de un 60 a un 70% aproximadamente del aclaramiento total del glicopirronio disponible sistémicamente, mientras que los procesos de aclaramiento no renales representan de un 30 a un 40% aproximadamente. El aclaramiento biliar contribuye al aclaramiento no renal, sin embargo, se cree que la mayor parte del aclaramiento no renal se debe al metabolismo.
El aclaramiento renal medio del glicopirronio tras la inhalación estuvo entre 17,4 y 24,4litros/h. La secreción tubular activa contribuye a la eliminación renal del glicopirronio. Hasta el 23% de la dosis liberada se encontró en orina como fármaco original.
Las concentraciones plasmáticas de glicopirronio disminuyen de una forma multifásica. La semivida de eliminación terminal media fue más prolongada después de la inhalación (33 a 57horas) que después de la administración intravenosa (6,2horas) y oral (2,8horas). El patrón de eliminación sugiere una absorción pulmonar sostenida y/o transferencia del glicopirronio a la circulación sistémica 24horas o más después de la inhalación.
Linealidad/No linealidad
En los pacientes con EPOC, tanto la exposición sistémica como la eliminación urinaria total de glicopirronio en estado estacionario aumentaron de forma prácticamente proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 44 a 176microgramos.
Poblaciones especiales
Un análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos en pacientes con EPOC permitió identificar el peso corporal y la edad como factores que contribuían a la variabilidad interpaciente en cuanto a la exposición sistémica. Tovanor Breezhaler 44microgramos una vez al día puede administrarse de forma segura en todos los grupos de edad y peso.
El sexo, el tabaquismo y el FEV1 basal carecieron de efectos aparentes sobre la exposición sistémica.
No hubo diferencias importantes en cuanto a la exposición sistémica total (AUC) entre japoneses y caucásicos, tras la inhalación de bromuro de glicopirronio. No se dispone de datos suficientes sobre la farmacocinética en otras etnias o razas.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se han realizado ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática. El glicopirronio se elimina de la circulación sistémica predominantemente por vía renal. No se espera que una alteración del metabolismo hepático del glicopirronio dé como resultado un aumento clínicamente relevante de la exposición sistémica.
Pacientes con insuficiencia renal
La insuficiencia renal altera la exposición sistémica del bromuro de glicopirronio. Se observó un aumento promedio moderado en la exposición sistémica total (AUClast) de hasta 1,4veces en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y de hasta 2,2veces en pacientes con insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal. Tovanor Breezhaler puede utilizarse a la dosis recomendada en pacientes con EPOC e insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular estimada, eGFR ≥30ml/min/1,73m2). En pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR <30ml/min/1,73m2), incluyendo los pacientes con enfermedad renal terminal que requieren diálisis, Tovanor Breezhaler únicamente debe utilizarse si el beneficio esperado es superior al riesgo potencial (ver sección4.4).
Datos farmacéuticos - Tovanor 44 microgramos
2 años
Se debe desechar cada inhalador una vez que se hayan utilizado todas las cápsulas.
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Las cápsulas deben conservarse siempre en el blíster original para protegerlas de la humedad. Las cápsulas se deben extraer sólo inmediatamente antes de usar.
El inhalador de Tovanor Breezhaler es de dosis única. El cuerpo del inhalador y el capuchón están fabricados con acrilonitrilo butadieno estireno, los pulsadores están fabricados con metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. Las agujas y muelles son de acero inoxidable. Cada tira de blíster contiene 6 o 10cápsulas duras.
Blíster unidosis perforado de PA/Alu/PVC – Alu
Envases conteniendo 6x1, 10x1, 12x1 o 30x1cápsulas duras, junto con un inhalador.
Envase múltiple conteniendo 90(3envases de 30x1)cápsulas duras y 3inhaladores.
Envase múltiple conteniendo 96(4envases de 24x1)cápsulas duras y 4inhaladores.
Envase múltiple conteniendo 150(15envases de 10x1)cápsulas duras y 15inhaladores.
Envase múltiple conteniendo 150(25envases de 6x1)cápsulas duras y 25inhaladores.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Debe utilizarse el inhalador que se proporciona con cada nueva prescripción. Se debe desechar cada inhalador una vez que se hayan utilizado todas las cápsulas.
Instrucciones de uso y manipulación
| Lea las Instrucciones de Uso completas antes de usar Tovanor Breezhaler. | |||
| Introducir | Perforar y soltar | Inhalar profundamente | Comprobar que la cápsula esté vacía |
| Paso1a: Retire el capuchón | Paso2a: Perfore la cápsula una sola vez Sujete el inhalador en posición vertical. Perfore la cápsula presionando firmemente ambos pulsadores al mismo tiempo. | Paso3a: Espire completamente No sople dentro del inhalador. | Comprobar que la cápsula está vacía Abra el inhalador para comprobar si queda polvo en la cápsula. |
| Deberá oír un ruido cuando se perfore la cápsula. Perfore la cápsula sólo una vez. | Si queda polvo en la cápsula: Cierre el inhalador. Repita los pasos3a a 3c. | ||
| Paso1b: Abra el inhalador | Paso2b: Suelte completamente los pulsadores | Paso3b: Inhale el medicamento profundamente Sujete el inhalador como se muestra en la figura. Introduzca la boquilla en su boca y cierre los labios firmemente en torno a ella. No presione los pulsadores. | Queda polvo Vacía |
| Inspire de forma rápida y tan profundamente como pueda. Durante la inhalación oirá un zumbido. Puede notar el gusto del medicamento cuando inhale. | |||
| Paso1c: Extraiga la cápsula Separe uno de los blísteres de la tira del blíster. Abra el blíster y extraiga una cápsula. No presione la cápsula a través de la lámina.No trague la cápsula. | Paso3c: Contenga la respiración Contenga la respiración durante 5segundos. | Extraiga la cápsula vacía Deseche la cápsula vacía en la basura de su casa. Cierre el inhalador y coloque de nuevo el capuchón. | |
| Paso1d: Introduzca la cápsula No coloque nunca la cápsula directamente en la boquilla. | Información importante Las cápsulas de Tovanor Breezhaler deben conservarse siempre en el blíster y se deben extraer sólo inmediatamente antes de su uso. Para extraer la cápsula del blíster no presione la cápsula a través de la lámina. No trague la cápsula. No use las cápsulas de Tovanor Breezhaler con otro inhalador. No use el inhalador de Tovanor Breezhaler con otro medicamento en cápsulas. No coloque nunca la cápsula en su boca ni en la boquilla del inhalador. No presione más de una vez los pulsadores laterales. No sople en el interior de la boquilla. No presione los pulsadores mientras esté inhalando a través de la boquilla. No manipule las cápsulas con las manos húmedas. No lave nunca su inhalador con agua. | ||
| Paso1e: Cierre el inhalador | |||
| Su envase de Tovanor Breezhaler contiene: un inhalador de Tovanor Breezhaler una o más tiras de blíster, cada una contiene 6 o 10cápsulas de Tovanor Breezhaler para utilizar con el inhalador | Preguntas frecuentes ¿Por qué no hizo el inhalador un ruido al inhalar? La cápsula puede estar atascada en el compartimento. Si esto ocurre, libere la cápsula con cuidado, dando golpecitos en la base del inhalador. Inhale el medicamento de nuevo repitiendo los pasos3a a 3c. ¿Qué debo hacer si queda polvo en el interior de la cápsula? No ha recibido cantidad suficiente de su medicamento. Cierre el inhalador y repita los pasos3a a 3c. He tosido después de inhalar, ¿es importante? Puede ocurrir. Si la cápsula está vacía, es que ha recibido suficiente cantidad de su medicamento. Noto pequeños fragmentos de la cápsula en mi lengua, ¿es importante? Puede ocurrir. No es perjudicial. La probabilidad de que las cápsulas se fragmenten aumenta si la cápsula se perfora más de una vez. | Limpieza del inhalador Frote la boquilla por dentro y por fuera con un paño limpio y seco, que no deje pelusa para eliminar cualquier residuo de polvo. Mantenga el inhalador seco. No lave nunca su inhalador con agua. |
| Eliminación del inhalador después de su uso Se debe desechar cada inhalador después de que todas las cápsulas se hayan usado. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los medicamentos e inhaladores que ya no necesita. |