ZEPOSIA 0,92 MG CAPSULAS DURAS
Información de prescripción
Lista de medicamentos reembolsables del seguro médico
Información de prescripción
Restricción de prescripción
Otra información
Nombre del medicamento
Forma farmacéutica
Titular de la Autorización de Comercialización (TAC)
Última actualización del RCP
¡La aplicación ahora disponible en Latinoamérica!
Obtenga información sobre medicamentos más rápido.
Más de 36k valoraciones
RCP - ZEPOSIA 0,92 MG
Esclerosis múltiple
Zeposia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente‑recurrente (EMRR) con enfermedad activa, definida conforme a las características clínicas o de estudios por imágenes.
Colitis ulcerosa
Zeposia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerosa (CU) activa de moderada a grave que han presentado una respuesta inadecuada, una pérdida de respuesta o han sido intolerantes al tratamiento convencional o a un medicamento biológico.
El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de la esclerosis múltiple (EM) o colitis ulcerosa (CU).
Posología
Se requiere una pauta posológica inicial de aumento escalonado de la dosis de ozanimod desde el día1 hasta el día7, que se muestra a continuación en la Tabla1. Tras el aumento escalonado de la dosis de 7días, la dosis recomendada es de 0,92mg de ozanimod una vez al día, comenzando el día8.
Tabla1: Esquema de aumento escalonado de la dosis
| Días1‑4 | 0,23mg una vez al día |
| Días5‑7 | 0,46mg una vez al día |
| Días8 y posteriores | 0,92mg una vez al día |
Reinicio del tratamiento tras la interrupción del tratamiento
Se recomienda la misma pauta posológica de aumento escalonado de la dosis descrita en la Tabla1 si el tratamiento se interrumpe durante:
- 1día o más durante los primeros 14días de tratamiento;
- más de 7días consecutivos entre el día15 y el día28 de tratamiento;
- más de 14días consecutivos después del día28 de tratamiento.
Si el tratamiento se interrumpe durante periodos de tiempo inferiores a los anteriormente mencionados, se debe continuar el tratamiento con la siguiente dosis que estaba prevista.
Poblaciones especiales
Adultos mayores de 55años y población de edad avanzada
Los datos disponibles sobre pacientes con EMRR>55años y sobre pacientes con CU≥65años son limitados. No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 55años. Se debe tener precaución en pacientes con EM mayores de 55años y en pacientes con CU mayores de 65años, debido a que los datos disponibles son limitados y a un posible mayor riesgo de reacciones adversas en esta población, en especial con el tratamiento prolongado (ver las secciones5.1 y5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
Se recomienda a los pacientes con insuficiencia hepática crónica leve o moderada (claseA oB de Child‑Pugh) que completen la pauta posológica de aumento escalonado de la dosis de 7días y, a continuación, tomen 0,92mg en días alternos (ver sección5.2).
Ozanimod no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia hepática grave (claseC de Child‑Pugh) no deben recibir tratamiento con ozanimod (ver las secciones4.3 y5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Zeposia en niños y adolescentes menores de 18años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Vía oral.
Las cápsulas se pueden tomar con o sin alimentos.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Estado de inmunodeficiencia con predisposición a presentar infecciones oportunistas sistémicas (ver sección 4.4).
- Pacientes que en los últimos 6 meses han presentado infarto de miocardio (IM), angina inestable, ictus, ataque isquémico transitorio (AIT), insuficiencia cardiaca descompensada que requiere hospitalización o insuficiencia cardiaca de clase III/IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés).
- Pacientes con antecedentes o presencia de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado de tipo II o bloqueo AV de tercer grado o síndrome de disfunción sinusal a menos que el paciente tenga un marcapasos operativo.
- Infecciones activas graves, infecciones activas crónicas como hepatitis y tuberculosis (ver sección 4.4).
- Neoplasias malignas activas.
- Insuficiencia hepática grave (clase C de Child Pugh).
- Durante el embarazo y en mujeres con capacidad de gestación que no utilicen un método anticonceptivo eficaz (ver las secciones 4.4 y 4.6).
Bradiarritmia
Inicio del tratamiento con ozanimod
Antes de iniciar el tratamiento con ozanimod, se realizará un electrocardiograma (ECG) a todos los pacientes para determinar la presencia de afecciones cardiacas preexistentes. En pacientes con ciertas enfermedades preexistentes, se recomienda la monitorización de la primera dosis (ver más abajo).
El inicio del tratamiento con ozanimod puede producir una disminución transitoria de la frecuencia cardiaca (ver las secciones4.8 y5.1) y, por lo tanto, se debe seguir la pauta posológica de aumento escalonado de la dosis inicial hasta alcanzar la dosis de mantenimiento (0,92mg) el día8 (ver sección4.2).
Tras la dosis inicial de 0,23mg de ozanimod, la disminución de la frecuencia cardiaca empieza a las 4horas, alcanza el valor máximo a las 5horas y vuelve hacia los valores basales a las 6horas. Al continuar el aumento escalonado de la dosis, no se observaron disminuciones clínicamente relevantes de la frecuencia cardiaca. No se detectaron frecuencias cardiacas por debajo de 40latidos por minuto. En caso necesario, la disminución de la frecuencia cardiaca inducida por ozanimod se puede revertir con la administración parenteral de atropina o isoprenalina.
Se debe tener precaución cuando se inicia ozanimod en pacientes que reciben tratamiento con un betabloqueante o un bloqueante de los canales de calcio (p.ej., diltiazem y verapamilo), debido al potencial efecto aditivo en la disminución de la frecuencia cardiaca. Se puede iniciar el tratamiento con betabloqueantes y bloqueantes de los canales de calcio en pacientes que reciben dosis estables de ozanimod.
No se ha estudiado la administración concomitante de ozanimod en pacientes que reciben un betabloqueante junto con un bloqueante de los canales de calcio (ver sección4.5).
Monitorización tras la primera dosis en pacientes con ciertas afecciones cardiacas preexistentes
Debido al riesgo de una disminución transitoria de la frecuencia cardiaca al iniciar el tratamiento con ozanimod, se recomienda monitorizar durante 6horas tras la primera dosis a los pacientes con una frecuencia cardiaca en reposo <55lpm, bloqueo AV de segundo grado [tipoI de Mobitz] o antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca, por si presentan signos y síntomas de bradicardia sintomática (ver sección4.3).
Es necesario monitorizar a los pacientes con controles del pulso y de la tensión arterial cada hora durante ese periodo de 6horas. Se recomienda realizar un ECG antes y al final del periodo de 6horas.
Se recomienda una monitorización adicional en los pacientes si a las 6horas siguientes a la dosis presentan:
- una frecuencia cardiaca inferior a 45lpm;
- una frecuencia cardiaca que alcanza un valor más bajo tras la administración, lo que sugiere que aún no ha alcanzado la disminución máxima;
- indicios de bloqueo AV de segundo grado o mayor de nueva aparición en el ECG a las 6horas tras la administración;
- un intervalo QTc ≥500ms.
En estos casos, se debe iniciar un tratamiento adecuado y continuar la observación hasta que los síntomas/signos hayan desaparecido. Si se necesita tratamiento médico, se debe continuar la monitorización hasta el día siguiente, y se debe repetir el periodo de monitorización de 6horas tras la segunda dosis de ozanimod.
Se debe obtener asesoramiento de un cardiólogo antes de iniciar ozanimod en los siguientes pacientes para decidir si es seguro iniciar el tratamiento con ozanimod y determinar la estrategia de monitorización más adecuada
- Pacientes con antecedentes de parada cardiaca, enfermedad cerebrovascular, hipertensión no controlada o apnea del sueño grave sin tratar, antecedentes de síncope recurrente o bradicardia sintomática.
- Pacientes con prolongación del intervalo QT significativa preexistente (QTc superior a 500ms) u otros riesgos de prolongación del intervalo QT, y pacientes que reciben medicamentos que no sean betabloqueantes y bloqueantes de los canales de calcio que pueden potenciar la bradicardia.
- Pacientes que toman antiarrítmicos de claseIa (p.ej., quinidina, disopiramida) o antiarrítmicos de claseIII (p.ej., amiodarona, sotalol), que se han asociado a casos detorsades de pointesen pacientes con bradicardia, ya que no se ha estudiado su uso con ozanimod.
Daño hepático
Se ha notificado un aumento de las aminotransferasas, la gamma‑glutamil transferasa (GGT) y la bilirrubina en pacientes que recibieron ozanimod (ver sección4.8).
En pacientes que recibieron ozanimod en el entorno poscomercialización se ha producido daño hepático clínicamente significativo. Han aparecido signos de daño hepático, incluyendo enzimas hepáticas en suero elevadas y bilirrubina total elevada, apenas diez días tras la primera dosis. Un daño hepático grave podría requerir un trasplante de hígado (ver sección4.8).
Se debe disponer de valores recientes (es decir, de los últimos 6meses) de las transaminasas y la bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con ozanimod. En ausencia de síntomas clínicos, se deben controlar los niveles de las transaminasas hepáticas y de la bilirrubina en los meses1, 3, 6, 9 y12 durante el tratamiento y periódicamente a partir de entonces. Si las transaminasas hepáticas aumentan por encima de 5veces el límite superior de la normalidad (LSN), se debe iniciar un control más frecuente, incluyendo la bilirrubina en suero y la fosfatasa alcalina (ALP). Si se confirma que las transaminasas hepáticas están por encima de 5veces el LSN, o al menos 3veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina en suero más de 2veces el LSN, se debe interrumpir el tratamiento con ozanimod y únicamente se reiniciará cuando las transaminasas hepáticas vuelvan a los valores normales (incluso si se descubre otra causa para la disfunción hepática).
A los pacientes con síntomas indicativos de disfunción hepática, como náuseas sin explicar, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/u orina oscura, se les debe realizar comprobaciones de las enzimas hepáticas y, si se confirma daño hepático significativo, se debe suspender el tratamiento con ozanimod. La reanudación del tratamiento dependerá de si se determina otra causa que justifique el daño hepático y de los beneficios de reanudar el tratamiento para el paciente frente a los riesgos de reaparición de la disfunción hepática.
Los pacientes con enfermedad hepática preexistente pueden correr un mayor riesgo de presentar aumentos de las enzimas hepáticas al tomar ozanimod (ver sección4.2).
No se ha estudiado ozanimod en pacientes con daño hepático grave preexistente (claseC de Child‑Pugh) y no se debe utilizar en estos pacientes (ver sección4.3).
Efectos inmunosupresores
Ozanimod tiene un efecto inmunosupresor que predispone a los pacientes a un riesgo de infección, incluidas infecciones oportunistas, y puede aumentar el riesgo de presentar neoplasias malignas, incluidas las cutáneas. Los médicos deben supervisar estrechamente a los pacientes, especialmente aquellos con afecciones simultáneas o factores de riesgo conocidos como haber recibido tratamiento previo con inmunosupresores. En caso de sospecha de este riesgo, el médico debe considerar la suspensión del tratamiento de forma individualizada (ver sección4.3).
Infecciones
Ozanimod produce una reducción media del recuento de linfocitos en sangre periférica a aproximadamente un 45% de los valores basales. Esto se debe a la retención reversible de linfocitos en los tejidos linfoides. Ozanimod puede, por lo tanto, aumentar la susceptibilidad a infecciones (ver sección4.8).
Antes de iniciar el tratamiento con ozanimod, se debe disponer de un hemograma completo reciente (es decir, de los últimos 6meses o tras interrumpir el tratamiento anterior para la EM o la CU), incluido un recuento de linfocitos.
Se recomiendan asimismo evaluaciones periódicas del hemograma completo durante el tratamiento. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos <0,2x109/l, se debe interrumpir el tratamiento con ozanimod hasta alcanzar un valor >0,5x109/l, momento en que se podrá considerar reanudar el tratamiento con ozanimod.
El inicio de la administración de ozanimod se debe posponer en pacientes con una infección activa hasta su resolución.
Se debe indicar a los pacientes que comuniquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de infección. Se deben utilizar estrategias diagnósticas y terapéuticas efectivas en pacientes con síntomas de infección durante el tratamiento. Si un paciente presenta una infección grave, se debe considerar la interrupción del tratamiento con ozanimod.
Ya que la eliminación de ozanimod tras la interrupción del tratamiento puede tardar hasta 3meses, el control de las infecciones debe continuar durante todo este periodo.
Tratamiento previo y concomitante con antineoplásicos, inmunosupresores no corticoesteroides o inmunomoduladores
En los estudios clínicos de EM y de CU, los pacientes que recibieron ozanimod no debían recibir tratamiento concomitante con antineoplásicos, inmunosupresores no corticoesteroides (p.ej.,azatioprina y 6‑mercaptopurina en la CU) o inmunomoduladores para el tratamiento de la EM y la CU. El uso concomitante de ozanimod con cualquiera de estos tratamientos podría aumentar el riesgo de inmunosupresión y se debe evitar.
En los estudios clínicos de CU, se permitió el uso concomitante de corticoesteroides y no pareció influir en la seguridad o eficacia de ozanimod, sin embargo, los datos a largo plazo del uso concomitante de ozanimod y corticoesteroides son todavía limitados. Al cambiar de medicamentos inmunosupresores a ozanimod, se debe tener en cuenta la semivida y el mecanismo de acción para evitar un efecto inmunológico aditivo y al mismo tiempo minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad.
Por lo general, se puede iniciar el tratamiento con ozanimod inmediatamente después de suspender el tratamiento con interferón (IFN) o glatiramero.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
La LMP es una infección viral oportunista del cerebro causada por el virus John Cunningham (VJC) que ocurre habitualmente en pacientes inmunocomprometidos y puede ser mortal o producir discapacidad grave. La LMP se ha notificado en pacientes tratados con ozanimod (ver sección4.8). La infección por el VJC que da lugar a LMP se ha asociado a ciertos factores de riesgo (p.ej., politerapia con inmunosupresores, pacientes gravemente inmunocomprometidos). Los síntomas típicos asociados a la LMP son diversos, evolucionan en días o semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza en las extremidades, trastornos de la visión y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación que producen confusión y cambios de personalidad.
Los médicos deben estar atentos por si aparecen síntomas clínicos o si los hallazgos de la RM son indicativos de LMP. Los hallazgos de la RM pueden ser evidentes antes de que se presenten signos o síntomas clínicos. Si se sospecha LMP, se debe interrumpir el tratamiento con ozanimod hasta que la LMP se haya descartado. Si se confirma la LMP, se debe suspender el tratamiento con ozanimod.
Se han descrito casos de síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI) en pacientes con EM tratados con moduladores de los receptores S1P, que desarrollaron LMP y posteriormente suspendieron el tratamiento. El SIRI se presenta como un deterioro clínico del estado del paciente que puede ser rápido, puede dar lugar a complicaciones neurológicas graves o a la muerte, y, a menudo, se asocia con cambios característicos en la RM. El tiempo transcurrido hasta la aparición del SIRI en pacientes con LMP fue generalmente de semanas a meses tras la suspensión del modulador del receptor S1P. Se debe monitorizar el desarrollo del SIRI y administrar un tratamiento adecuado de la inflamación asociada.
Vacunación
No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de las vacunas en pacientes que toman ozanimod. Se debe evitar el uso de vacunas de virus vivos atenuadas durante el tratamiento con ozanimod y durante 3meses después de terminar el mismo.
Si se requiere la inmunización con vacunas atenuadas, se deben administrar al menos 1mes antes de iniciar el tratamiento con ozanimod. Se recomienda la vacunación contra el virus varicela zóster (VVZ) en pacientes sin inmunidad documentada frente al VVZ antes de iniciar el tratamiento con ozanimod.
Neoplasias cutáneas
La mitad de las neoplasias notificadas con ozanimod en los estudios en fase3 controlados de EM fueron cáncer de piel no melanocítico, siendo el carcinoma basocelular la neoplasia cutánea más frecuente y con tasas de incidencia similares en los grupos combinados de ozanimod (0,2%, 3pacientes) e IFN ß‑1a (0,1%, 1paciente).
En los pacientes tratados con ozanimod en los estudios clínicos controlados de CU, un paciente (0,2%) presentó carcinoma de células escamosas de piel en el periodo de inducción, y un paciente (0,4%) presentó carcinoma de células basales en el periodo de mantenimiento. No se observó ningún caso en los pacientes que recibieron placebo.
Debido al posible riesgo de neoplasias malignas cutáneas, se debe advertir a los pacientes tratados con ozanimod que no se expongan a la luz solar sin protección. Estos pacientes no deben recibir fototerapia concomitante con radiación UVB o fotoquimioterapia PUVA.
Edema macular
Se ha observado edema macular con o sin síntomas visuales con ozanimod (ver sección4.8) en pacientes con factores de riesgo preexistentes o comorbilidades.
Los pacientes con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus o enfermedad retiniana subyacente/coexistente tienen un mayor riesgo de presentar edema macular (ver sección4.8). Se recomienda que a los pacientes con diabetes mellitus, uveítis o antecedentes de enfermedad retiniana se les realice una evaluación oftalmológica antes de iniciar el tratamiento con ozanimod y evaluaciones de seguimiento durante el tratamiento.
Se debe evaluar a los pacientes que presenten síntomas visuales de edema macular y, si se confirma, se debe suspender el tratamiento con ozanimod. La decisión sobre si se debe reanudar ozanimod tras la resolución del edema macular debe tener en cuenta los posibles beneficios y riesgos para el paciente concreto.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)
El SEPR es un síndrome caracterizado por el inicio repentino de cefalea intensa, confusión, convulsiones y pérdida de visión. Los síntomas del SEPR normalmente son reversibles, pero pueden derivar hacia un ictus isquémico o una hemorragia cerebral. En los ensayos clínicos controlados de EM con ozanimod, se notificó un caso de SEPR en un paciente con síndrome de Guillain‑Barré. Si se sospecha un SEPR, se debe suspender el tratamiento con ozanimod.
Efectos en la tensión arterial
En los estudios clínicos controlados de EM y de CU, la hipertensión se notificó con más frecuencia en los pacientes tratados con ozanimod que en aquellos tratados con IFN β‑1a intramuscular (IM) (EM) o con placebo (CU) o que recibieron ozanimod junto con ISRS o IRSN (ver sección4.8). La tensión arterial se debe monitorizar periódicamente durante el tratamiento con ozanimod.
Efectos respiratorios
Ozanimod se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Medicamentos concomitantes
No se recomienda la administración conjunta de inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) o inductores de CYP2C8 (rifampicina) con ozanimod (ver sección4.5).
Mujeres con capacidad de gestación
Debido al riesgo para el feto, ozanimod está contraindicado durante el embarazo y en mujeres con capacidad de gestación que no utilicen un método anticonceptivo eficaz. Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a las mujeres con capacidad de gestación sobre el riesgo para el feto, deben disponer de una prueba de embarazo negativa, y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 3meses tras la suspensión del tratamiento (ver las secciones4.3 y4.6, y la información incluida en la lista de verificación para profesionales sanitarios).
Recurrencia de la actividad de la enfermedad de EM tras la suspensión del tratamiento con ozanimod
La notificación de reagudizaciones graves de la enfermedad, incluido el rebote, ha sido infrecuente tras la suspensión de la administración de otro modulador de los receptores S1P. En el estudio de extensión a largo plazo de ozanimod, después de la suspensión permanente del tratamiento con ozanimod, se notificaron brotes clínicos en el 3,3% de los pacientes. Ninguno cursó con reagudización grave de la enfermedad o aumento grave de la discapacidad. Es necesario vigilar a los pacientes para detectar una recurrencia de la actividad de la enfermedad tras la suspensión del tratamiento con ozanimod, y se debe iniciar el tratamiento adecuado según se requiera.
Tras suspender el tratamiento con ozanimod en el contexto de la LMP, se recomienda monitorizar a los pacientes por si desarrollan síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI-LPM) (ver “Leucoencefalopatía multifocal progresiva” más arriba).
Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por cápsula; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Contenido de potasio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de potasio (39mg) por cápsula; esto es, esencialmente “exento de potasio”.
Tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no corticoesteroides
No se deben administrar junto a tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no corticoesteroides debido al riesgo de efectos aditivos en el sistema inmunitario (ver las secciones4.3 y4.4).
Vacunación
Durante y hasta 3meses después del tratamiento con ozanimod, la vacunación puede ser menos eficaz. El uso de vacunas de virus vivos atenuados puede conllevar un riesgo de infecciones y, por lo tanto, se debe evitar durante el tratamiento con ozanimod y hasta 3meses después de terminar el mismo (ver sección4.4).
Efecto de los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) en ozanimod
No se ha estudiado el potencial de interacciones clínicas con los inhibidores de la MAO. Sin embargo, la administración junto con inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO‑B) puede reducir la exposición de los principales metabolitos activos y puede dar lugar a una reducción de la respuesta clínica. No se recomienda la administración conjunta de inhibidores de la MAO (p.ej., selegilina, fenelzina) con ozanimod (ver sección4.4).
Efecto de los inductores de CYP2C8 en ozanimod
La administración conjunta de 600mg de rifampicina (un inductor potente de CYP3A y P‑gp, y un inductor moderado de CYP2C8) una vez al día en estado estacionario y una dosis única de 0,92mg de ozanimod redujo la exposición (AUC) de los metabolitos activos principales en aproximadamente un 60% a través de la inducción de CYP2C8, lo que puede dar lugar a una reducción de la respuesta clínica. No se recomienda la administración conjunta de inductores de CYP2C8 (es decir, rifampicina) con ozanimod (ver sección4.4).
Efectos de ozanimod en medicamentos que ralentizan la frecuencia cardiaca o la conducción auriculoventricular (p.ej., betabloqueantes o bloqueantes de los canales de calcio)
Una dosis única con 0,23mg de ozanimod en sujetos sanos, con 80mg de propranolol de acción prolongada una vez al día o 240mg de diltiazem una vez al día, ambos en estado estacionario, no produjo ningún cambio adicional clínicamente significativo en la frecuencia cardiaca ni en el intervalo PR en comparación con propranolol o diltiazem solos. Se debe tener precaución cuando se inicia ozanimod en pacientes que reciben tratamiento con un betabloqueante o un bloqueante de los canales de calcio (ver sección4.4). No se ha estudiado a pacientes que reciben otros medicamentos bradicárdicos y antiarrítmicos (que se han asociado a casos de torsades de pointes en pacientes con bradicardia) junto con ozanimod.
Efecto de los inhibidores de CYP2C8 en ozanimod
La administración conjunta de 600mg de gemfibrozilo (un inhibidor potente de CYP2C8) dos veces al día en estado estacionario y una dosis única de 0,46mg de ozanimod aumentó la exposición (AUC) de los metabolitos activos principales en aproximadamente un 47% a 69%. Se debe tener precaución con el uso concomitante de ozanimod con inhibidores potentes de CYP2C8 (p.ej., gemfibrozilo, clopidogrel).
Efecto de los inhibidores de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés) en ozanimod
La administración conjunta de ozanimod con ciclosporina, un inhibidor potente de la BCRP, no tuvo ningún efecto en la exposición de ozanimod o de sus metabolitos activos principales (CC112273 y CC1084037).
Mujeres con capacidad de gestación/anticoncepción en mujeres
Zeposia está contraindicado en mujeres con capacidad de gestación que no utilicen métodos anticonceptivos efectivos (ver sección4.3). Por ello, antes de iniciar el tratamiento en mujeres con capacidad de gestación, se debe disponer de una prueba de embarazo negativa confirmada y se debe repetir a intervalos adecuados. Se les debe brindar orientación sobre el riesgo para el feto. Las mujeres con capacidad de gestación deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ozanimod y durante 3meses tras la suspensión del tratamiento (ver sección4.4).
En la lista de verificación para profesionales sanitarios también se incluyen medidas específicas, que se deben implementar antes de recetar ozanimod a las pacientes y durante el tratamiento.
En caso de que se interrumpa el tratamiento con ozanimod debido a la planificación de un embarazo, se debe considerar la posible recurrencia de la actividad de la enfermedad (ver sección4.4).
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de ozanimod en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluida pérdida fetal y anomalías, especialmente malformaciones en los vasos sanguíneos, edema generalizado (anasarca), y vértebras y testículos desplazados (ver sección5.3). Se sabe que esfingosina 1‑fosfato interviene en la formación vascular que tiene lugar durante la embriogénesis (ver sección5.3).
Por consiguiente, Zeposia está contraindicado durante el embarazo (ver sección4.3). El tratamiento con Zeposia se debe interrumpir 3meses antes de planificar un embarazo (ver sección4.4). Si una mujer se queda embarazada mientras está en tratamiento, se debe interrumpir el tratamiento con Zeposia. Se debe brindar asesoramiento médico sobre el riesgo de efectos perjudiciales para el feto asociados al tratamiento, y se deben realizar ecografías.
Lactancia
Ozanimod y sus metabolitos se excretan en la leche de animales tratados durante la lactancia (ver sección5.3). Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves a ozanimod o a sus metabolitos en lactantes, las mujeres en tratamiento con ozanimod no deben amamantar.
Fertilidad
No hay datos de fertilidad en seres humanos. En los estudios realizados en animales no se han observado efectos en la fertilidad (ver sección5.3).
La influencia de Zeposia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son nasofaringitis (12,3%), alanina‑aminotransferasa (GPT) elevada (5%) y gamma‑glutamil transferasa (GGT) elevada (5,4%). Al inicio del tratamiento con ozanimod se puede producir bradicardia transitoria, que suele resolverse antes del final de la primera semana. Entre otras reacciones adversas graves se incluyen infecciones oportunistas graves (se ha notificado LMP en pacientes tratados con ozanimod), edema macular (ver sección4.4), hipertensión y casos raros de daño hepático clínicamente significativo (ver sección4.4).
Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la suspensión del tratamiento estaban relacionadas con aumentos de las enzimas hepáticas (1,1%) en los estudios clínicos de EM. Se observaron aumentos de las enzimas hepáticas que dieron lugar a la suspensión del tratamiento en un 0,4% de los pacientes de los estudios clínicos controlados de CU.
El perfil de seguridad global fue similar entre los pacientes con esclerosis múltiple y los pacientes con colitis ulcerosa.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con ozanimod en los estudios clínicos de EM y de CU y en la experiencia poscomercialización, incluyendo notificaciones espontáneas de casos, se enumeran a continuación de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés) y la frecuencia de todas las reacciones adversas. Dentro de cada SOC y grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000).
Tabla2: Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia | Reacciones adversas |
| Infecciones e infestaciones | Muy frecuentes | Nasofaringitis |
| Frecuentes | Faringitis | |
| Infección vírica del tracto respiratorio***** | ||
| Infección del tracto urinario*,***** | ||
| Herpes zóster***** | ||
| Herpes simple***** | ||
| Raras | Leucoencefalopatía multifocal progresiva | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Muy frecuentes | Linfopenia***** |
| Trastornos del sistema inmunológico | Poco frecuentes | Hipersensibilidad (incluye erupción y urticaria*) |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes | Cefalea |
| Trastornos oculares | Poco frecuentes | Edema macular** |
| Trastornos cardiacos | Frecuentes | Bradicardia*,***** |
| Trastornos vasculares | Frecuentes | Hipertensión*†,***** |
| Hipotensión ortostática | ||
| Trastornos hepatobiliares | Frecuentes | Alanina‑aminotransferasa elevada***** |
| Gamma‑glutamil transferasa elevada***** | ||
| Bilirrubina en sangre elevada***** | ||
| Raras | Daño hepático**** | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Frecuentes | Edema periférico |
| Exploraciones complementarias | Frecuentes | Prueba de función pulmonar anormal***,***** |
*Al menos una de estas reacciones adversas se notificó como grave.
† Incluye hipertensión, hipertensión esencial y aumento de la tensión arterial (ver sección4.4).
** En pacientes con factores de riesgo preexistentes (ver sección4.4).
*** Incluye prueba de función pulmonar disminuida, espirometría anormal, capacidad vital forzada disminuida, capacidad de difusión de monóxido de carbono disminuida, volumen espiratorio forzado disminuido.
**** Reacciones adversas procedentes de informes poscomercialización.
***** Ver Descripción de reacciones adversas seleccionadas.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Enzimas hepáticas elevadas
En los estudios clínicos de EM, se produjeron aumentos de GPT de hasta 5veces el límite superior de lo normal (LSN) o mayores en el 1,6% de los pacientes tratados con 0,92mg de ozanimod y en el 1,3% de los pacientes tratados con IFN β‑1a IM. Se produjeron aumentos de hasta 3veces el LSN o mayores en el 5,5% de los pacientes con ozanimod y en el 3,1% de los pacientes con IFN β‑1a IM. La mediana de tiempo hasta el aumento a 3veces el LSN fue de 6meses. La mayoría (79%) continuó el tratamiento con ozanimod con valores que volvieron a<3veces el LSN al cabo de 2‑4semanas aproximadamente. Se suspendió el tratamiento con ozanimod cuando se confirmaba el aumento por encima de 5veces el LSN. En general, la tasa de suspensión debido a los aumentos de las enzimas hepáticas fue del 1,1% en los pacientes con EM tratados con 0,92mg de ozanimod y del 0,8% en los pacientes tratados con IFN beta‑1a IM.
En los estudios clínicos de CU, durante el periodo de inducción, se produjeron aumentos de GPT de hasta 5veces el límite superior de la normalidad (LSN) o mayores en el 0,9% de los pacientes tratados con 0,92mg de ozanimod y en el 0,5% de los pacientes que recibieron placebo; y en el periodo de mantenimiento, se produjeron aumentos en el 0,9% y en ningún paciente, respectivamente. En el periodo de inducción, se produjeron aumentos de GPT de hasta 3veces el LSN o mayores en el 2,6% de los pacientes con CU tratados con 0,92mg de ozanimod y en el 0,5% de los pacientes que recibieron placebo; y en el periodo de mantenimiento, se produjeron aumentos en el 2,3% y en ningún paciente, respectivamente. En los estudios clínicos controlados y no controlados de CU, la mayoría (96%) de los pacientes con GPT por encima de 3veces el LSN continuó el tratamiento con ozanimod con valores que volvieron a menos de 3veces el LSN al cabo de 2‑4semanas aproximadamente.
En general, la tasa de suspensión debido a los aumentos de las enzimas hepáticas fue del 0,4% en los pacientes tratados con 0,92mg de ozanimod y del 0% en los pacientes que recibieron placebo en los estudios clínicos controlados de CU.
Se ha notificado daño hepático grave en el entorno poscomercialización (ver sección4.4).
Bradiarritmia
Después de la dosis inicial de ozanimod 0,23mg, la reducción media máxima respecto del valor basal en la frecuencia cardiaca en sedestación/posición supina se produjo a las 5horas el día1 (disminución de 1,2lpm en los estudios clínicos de EM y de 0,7lpm en los estudios clínicos de CU), volviendo hacia el valor basal a las 6horas. Al continuar el aumento escalonado de la dosis, no se observaron disminuciones clínicamente relevantes de la frecuencia cardiaca.
En los estudios clínicos de EM, se comunicó bradicardia en el 0,5% de los pacientes tratados con ozanimod frente al 0% de los pacientes tratados con IFN β‑1a IM el día que se inició el tratamiento (día1). Después del día1, la incidencia de bradicardia fue del 0,8% con ozanimod frente al 0,7% con IFN β‑1a IM (ver sección5.1). Los pacientes que presentaron bradicardia fueron generalmente asintomáticos. No se observaron frecuencias cardiacas por debajo de 40latidos por minuto.
En los estudios clínicos de EM, se comunicó bloqueo auriculoventricular de primer grado en el 0,6% (5/882) de los pacientes tratados con ozanimod frente al 0,2% (2/885) de los pacientes tratados con IFN β‑1a IM. De los casos notificados con ozanimod, el 0,2% se notificaron el día1 y el 0,3% se notificaron después del día1.
En los estudios clínicos de CU, durante el periodo de inducción, se comunicó bradicardia el día de inicio del tratamiento (día1) en el 0,2% de los pacientes tratados con ozanimod y en ninguno de los tratados con placebo. Después del día1, se comunicó bradicardia en el 0,2% de los pacientes tratados con ozanimod. Durante el periodo de mantenimiento, no se comunicó ningún caso de bradicardia.
Tensión arterial elevada
En los estudios clínicos de EM, los pacientes tratados con ozanimod presentaron un aumento promedio de aproximadamente 1‑2mmHg en la tensión sistólica con respecto al IFN β‑1a IM, y de aproximadamente 1mmHg en la tensión diastólica con respecto al IFN β‑1a IM. Este aumento de la tensión sistólica se detectó por primera vez aproximadamente 3meses después del inicio del tratamiento y se mantuvo estable durante el mismo.
Se notificaron acontecimientos relacionados con la hipertensión (hipertensión, hipertensión esencial y tensión arterial elevada) como reacciones adversas en el 4,5% de los pacientes tratados con ozanimod 0,92mg y en el 2,3% de los pacientes tratados con IFN β‑1a IM.
En los estudios clínicos de CU, durante el periodo de inducción, los pacientes tratados con ozanimod presentaron un aumento promedio de1,4mmHg en la tensión sistólica con respecto al placebo (3,7frente a2,3mmHg) y de1,7mmHg en la tensión diastólica con respecto al placebo (2,3frente a0,6mmHg). Durante el periodo de mantenimiento, los pacientes tratados con ozanimod presentaron un aumento promedio de3,6mmHg en la tensión sistólica con respecto al placebo (5,1frente a1,5mmHg) y de1,4mmHg en la tensión diastólica con respecto al placebo (2,2frente a 0,8mmHg).
Se comunicó hipertensión como reacción adversa en el 1,2% de los pacientes tratados con 0,92mg de ozanimod y en ninguno de los pacientes tratados con placebo en el periodo de inducción. En el periodo de mantenimiento, se comunicó hipertensión en el 2,2% de los pacientes en cada grupo de tratamiento. Se notificaron crisis hipertensivas en dos pacientes que recibieron ozanimod, que se recuperaron sin interrumpir el tratamiento, y en un paciente que recibió placebo.
Reducción del recuento de linfocitos en sangre
En los estudios clínicos de EM y en los estudios clínicos controlados de CU, el 3,3% y el 3% de los pacientes, respectivamente, presentaron recuentos de linfocitos inferiores a 0,2x109/l con valores que por lo general volvieron a niveles superiores a 0,2x109/l mientras seguían recibiendo tratamiento con ozanimod.
Infecciones
En los estudios clínicos de EM, la tasa global de infecciones (35%) con ozanimod 0,92mg fue similar a la de IFN β‑1a IM. La tasa global de infecciones graves fue similar entre ozanimod (1%) e IFN β‑1a IM (0,8%) en los estudios clínicos de EM.
En los estudios clínicos de CU, durante el periodo de inducción, la tasa global de infecciones y la tasa de infecciones graves en los pacientes tratados con ozanimod o placebo fueron similares (9,9% frente a 10,7% y 0,8% frente a 0,4%, respectivamente). Durante el periodo de mantenimiento, la tasa global de infecciones en los pacientes tratados con ozanimod fue mayor que en los pacientes tratados con placebo (23% frente a 12%) y la tasa de infecciones graves fue similar (0,9% frente a 1,8%).
Ozanimod aumentó el riesgo de infecciones por herpes, infecciones del tracto respiratorio superior e infecciones del tracto urinario.
Infecciones herpéticas
En los estudios clínicos de EM, se comunicó herpes zóster como una reacción adversa en el 0,6% de los pacientes tratados con 0,92mg de ozanimod y en el 0,2% de los pacientes tratados con IFN β‑1a IM.
En los estudios clínicos de CU, se comunicó herpes zóster en el 0,4% de los pacientes que recibieron 0,92mg de ozanimod y en ninguno de los pacientes que recibieron placebo en el periodo de inducción. En el periodo de mantenimiento, se comunicó herpes zóster en el 2,2% de los pacientes que recibieron 0,92mg de ozanimod y en el 0,4% de los pacientes que recibieron placebo. Ningún caso fue grave ni se diseminó.
Sistema respiratorio
Se observaron leves disminuciones dependientes de la dosis en los valores del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) y de la capacidad vital forzada (CVF) durante el tratamiento con ozanimod. En los estudios clínicos de EM a los 3 y 12meses de tratamiento, las variaciones en la mediana del VEF1 (CVF) con respecto al valor inicial en el grupo de 0,92mg de ozanimod fueron de −0,07l y −0,1l (−0,05l y −0,065l), respectivamente, con variaciones más pequeñas con respecto al valor inicial en el grupo de IFN ß‑1a (VEF1: −0,01l y −0,04l; CVF: 0,00l y −0,02l).
De forma similar a los estudios clínicos de EM, se observaron pequeñas reducciones medias en las pruebas de la función pulmonar con ozanimod en relación con el placebo (VEF1 y CVF) durante los estudios clínicos de CU, en el periodo de inducción. No se produjeron más reducciones con el tratamiento con ozanimod a más largo plazo en el periodo de mantenimiento, y estos pequeños cambios en las pruebas de la función pulmonar fueron reversibles en los pacientes realeatorizados a placebo.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el ApéndiceV.
En pacientes con sobredosis de ozanimod, se debe supervisar la posible aparición de signos y síntomas de bradicardia, lo que puede incluir la vigilancia durante la noche. Se requieren determinaciones periódicas de la frecuencia cardiaca y de la tensión arterial, y se deben realizar ECG (ver las secciones4.4 y5.1). La disminución de la frecuencia cardiaca inducida por ozanimod se puede revertir con atropina o isoprenalina por vía parenteral.
Propiedades farmacológicas - ZEPOSIA 0,92 MG
Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, moduladores del receptor de esfingosina‑1‑fosfato (S1P), código ATC: L04AE02
Mecanismo de acción
Ozanimod es un modulador potente de los receptores de esfingosina‑1‑fosfato (S1P), que se une con gran afinidad a los receptores1 y5 de esfingosina‑1‑fosfato. Ozanimod tiene una actividad mínima o nula en S1P2, S1P3 y S1P4. In vitro, ozanimod y sus metabolitos activos principales demostraron una actividad y una selectividad similares para S1P1 y S1P5. Se desconoce el mecanismo por el que ozanimod ejerce sus efectos terapéuticos en la EM y la CU, pero puede ser la reducción de la migración de los linfocitos al sistema nervioso central (SNC) y al intestino.
La reducción de linfocitos en la circulación periférica inducida por ozanimod tiene efectos diferenciales en las subpoblaciones de leucocitos, con una mayor disminución de las células implicadas en la respuesta inmunitaria adaptativa. Ozanimod tiene un impacto mínimo en las células implicadas en la respuesta inmunitaria innata, que contribuyen a la inmunovigilancia.
Ozanimod se metaboliza ampliamente en los seres humanos para formar diversos metabolitos activos circulantes, incluidos dos metabolitos principales (ver sección5.2). En los seres humanos, aproximadamente el 94% de la exposición total a las sustancias activas circulantes se debe a ozanimod (6%) y a los dos metabolitos principales CC112273 (73%) y CC1084037 (15%) (ver sección5.2).
Efectos farmacodinámicos
Reducción de los linfocitos en sangre periférica
En los estudios clínicos de EM controlados con tratamiento activo y de CU controlados con placebo, los recuentos de linfocitos medios disminuyeron aproximadamente al 45% de los valores basales a los 3meses (recuento de linfocitos medio aproximado en sangre de 0,8x109/l) y permanecieron estables durante el tratamiento con ozanimod. Tras suspender el tratamiento con 0,92mg de ozanimod, la mediana de tiempo hasta la recuperación de los linfocitos en sangre periférica a los valores normales fue de 30días aproximadamente, con alrededor de un 80% a un 90% de los pacientes alcanzando los valores normales en el plazo de 3meses (ver las secciones4.4 y4.8).
Reducción de la calprotectina fecal
En los pacientes con CU, el tratamiento con ozanimod produjo una disminución del marcador inflamatorio, calprotectina fecal, durante el periodo de inducción, que se mantuvo durante el periodo de mantenimiento.
Frecuencia y ritmo cardiacos
Ozanimod puede producir una reducción transitoria de la frecuencia cardiaca al iniciar la administración (ver las secciones4.4 y4.8). Este efecto cronotrópico negativo está mecanísticamente relacionado con la activación de los canales de potasio de rectificación interna acoplados a la proteínaG (GIRK) a través de la estimulación del receptor S1P1 por ozanimod y sus metabolitos activos dando lugar a una hiperpolarización celular y a una excitabilidad reducida, observándose el efecto máximo en la frecuencia cardiaca en el plazo de 5horas tras la administración. Debido a su antagonismo funcional en los receptores S1P1, una pauta posológica de aumento escalonado de la dosis con 0,23mg de ozanimod seguido de 0,46mg y 0,92mg desensibiliza sucesivamente los canales GIRK hasta que se alcanza la dosis de mantenimiento. Después del periodo de aumento escalonado de la dosis, con la administración continuada de ozanimod, la frecuencia cardiaca vuelve a los valores basales.
Potencial para prolongar el intervaloQT
En un estudio aleatorizado, controlado con tratamiento activo y placebo para analizar exhaustivamente el intervalo QT, con una pauta posológica de aumento escalonado de la dosis de 14días de 0,23mg al día durante 4días, 0,46mg al día durante 3días, 0,92mg al día durante 3días y 1,84mg al día durante 4días en sujetos sanos, no se observaron indicios de prolongación del intervalo QTc, como demostró el límite superior del intervalo de confianza (IC) del 95% unilateral que estaba por debajo de 10ms. El análisis de la concentración y el intervalo QTc con ozanimod y los metabolitos activos principales CC112273 y CC1084037, utilizando datos de otro estudio de fase1, demostró que el límite superior del IC del 95% para el intervalo QTc derivado del modelo (corregido para el placebo y el valor basal) estaba por debajo de 10ms a las concentraciones máximas alcanzadas con dosis ≥0,92mg de ozanimod una vez al día.
Eficacia clínica y seguridad
Esclerosis múltiple
Ozanimod se evaluó en dos ensayos clínicos de fase3 aleatorizados, doble ciego, doble simulación, de grupos paralelos y controlados con tratamiento activo, con diseños y variables similares, en pacientes con EM remitente‑recurrente (EMRR). El estudio1, SUNBEAM, fue un estudio de 1año con pacientes que continuaban con el tratamiento asignado después del mes12 hasta que el último paciente incluido completó el estudio. El estudio2, RADIANCE, fue un estudio de 2años.
La dosis de ozanimod fue de 0,92mg y 0,46mg administrada por vía oral una vez al día, con una dosis inicial de 0,23mg los días1‑4, seguida de un aumento escalonado hasta 0,46mg los días5‑7 y la dosis asignada desde el día8 en adelante. La dosis de IFN β‑1a, el comparador activo, fue de 30µg por vía intramuscular una vez por semana.
Los dos estudios incluyeron a pacientes con enfermedad activa, definida como la presencia de al menos un brote el año anterior, o un brote en los dos años anteriores con indicios de al menos una lesión realzada con gadolinio (GdE) en el año anterior y tenían una puntuación de 0 a5,0 en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS).
Se realizaron evaluaciones neurológicas en la visita basal, cada 3meses y en el momento de sospecha de un brote. Se realizaron RM en la visita basal (estudios1 y2), a los 6meses (SUNBEAM), al año (estudios1 y2) y a los 2años (RADIANCE).
La variable primaria en SUNBEAM y RADIANCE fue la tasa anualizada de brotes (TAB) durante el periodo de tratamiento (mínimo de 12meses) en SUNBEAM y durante 24meses en RADIANCE. Las variables secundarias clave incluyeron: 1) el número de lesiones nuevas o aumentadas de tamaño hiperintensas en T2 en la RM durante 12 y 24meses; 2) el número de lesiones realzadas con gadolinio en T1 en la RM a los 12y24meses; y 3) el tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad, definida como un aumento de al menos 1punto respecto a la puntuación basal en EDSS sostenido durante 12semanas. La progresión confirmada de la discapacidad se evaluó de forma prospectiva en un análisis agrupado de los estudios1 y2.
En SUNBEAM, 1346pacientes fueron aleatorizados a recibir ozanimod 0,92mg (n=447), ozanimod 0,46mg (n=451) o IFN β‑1a IM (n=448). El 94% de los pacientes tratados con ozanimod 0,92mg, el 94% de los pacientes tratados con ozanimod 0,46mg y el 92% de los pacientes tratados con IFN β‑1a IM completaron el estudio. En RADIANCE, 1313pacientes fueron aleatorizados a recibir ozanimod 0,92mg (n=433), ozanimod 0,46mg (n=439) o IFN β‑1a IM (n=441). El 90% de los pacientes tratados con ozanimod 0,92mg, el 85% de los pacientes tratados con ozanimod 0,46mg y el 85% de los pacientes tratados con IFN β‑1a IM completaron el estudio. Los pacientes incluidos en los 2estudios tenían una edad media de 35,5años (intervalo: 18‑55), el 67% eran mujeres y el tiempo medio desde la aparición de los síntomas de EM era de 6,7años. La mediana de la puntuación en EDSS en la visita basal era de 2,5; aproximadamente un tercio de los pacientes había recibido tratamiento modificador de la enfermedad (TME), predominantemente interferón o acetato de glatiramero. En la visita basal, el número medio de brotes en el año anterior era de 1,3 y el 45% de los pacientes presentaba una o más lesiones realzadas con Gd en T1 (media: 1,7).
Los resultados de SUNBEAM y RADIANCE se presentan en la Tabla3. Se ha demostrado la eficacia para 0,92mg de ozanimod. El efecto de la dosis observado para las variables del estudio se muestra en la Tabla3. La demostración de la eficacia de 0,46mg fue menos sólida, ya que esta dosis no mostró un efecto significativo para la variable primaria en RADIANCE al tener en cuenta la estrategia preferida de distribución binomial negativa.
Tabla3: Variables clínicas y de RM clave en pacientes con EMR del estudio1, SUNBEAM, y el estudio2, RADIANCE
| Variables | SUNBEAM (≥1año)* | RADIANCE (2años) | ||
| Ozanimod 0,92mg (n=447) % | IFN β‑1a IM 30µg (n=448) % | Ozanimod 0,92mg (n=433) % | IFN β‑1a IM 30µg (n=441) % | |
| Variables clínicas | ||||
| Tasa anualizada de brotes (variable primaria) Reducción relativa | 0,181 | 0,350 | 0,172 | 0,276 |
| 48% (p<0,0001) | 38% (p<0,0001) | |||
| Proporción sin recaídas** | 78% (p=0,0002)1 | 66% | 76% (p=0,0012)1 | 64% |
| Proporción con progresión confirmada de la discapacidad (PCD) a los 3meses†2 Cociente de riesgos (IC del 95%) Proporción con PCD a los 6meses†2# Cociente de riesgos (IC del 95%) | 7,6% con ozanimod frente al 7,8% con IFN β‑1a IM 0,95 (0,679, 1,330) 5,8% con ozanimod frente al 4,0% con IFN β‑1a IM 1,413(0,922, 2,165) | |||
| Variables de RM | ||||
| Número medio de lesiones nuevas o crecientes hiperintensas en T2 en la RM3 Reducción relativa | 1,465 | 2,836 | 1,835 | 3,183 |
| 48% (p<0,0001) | 42% (p<0,0001) | |||
| Número medio de lesiones realzadas con Gd en T14 Reducción relativa | 0,160 | 0,433 | 0,176 | 0,373 |
| 63% (p<0,0001) | 53% (p=0,0006) | |||
* La duración media fue de 13,6meses.
** El valorp nominal para las variables no se incluyó en las pruebas jerárquicas y no se ajustó para la multiplicidad.
† Progresión de la discapacidad definida como un aumento de 1punto en EDSS confirmado 3meses o 6meses después.
# En un análisis a posteriori con PCD a los 6meses, que incluyó datos del estudio de extensión abierto (estudio3), la frecuencia cardiaca (IC del 95%) fue de 1,040(0,730,1,482).
1 Prueba del orden logarítmico.
2 Análisis agrupado planificado de forma prospectiva de los estudios1 y2.
3 Durante 12meses en el estudio1 y durante 24meses en el estudio2.
4 A los 12meses en el estudio1 y a los 24meses en el estudio2.
En SUNBEAM y RADIANCE, el tratamiento con ozanimod 0,92mg dio lugar a reducciones en el cambio porcentual medio respecto del valor basal en el volumen cerebral normalizado en comparación con IFN beta‑1a IM (–0,41% frente a –0,61%, y –0,71% frente a –0,94%, respectivamente, valorp nominal <0,0001 en ambos estudios).
En los estudios se incluyeron pacientes con enfermedad activa, definida conforme a las características clínicas y de estudios por imágenes, que recibieron y no recibieron previamente tratamiento modificador de la enfermedad. Los análisis a posteriori de poblaciones de pacientes con distintos niveles basales de actividad de la enfermedad, lo que incluye la enfermedad activa y la enfermedad muy activa, evidenciaron que la eficacia de ozanimod en las variables clínicas y de estudios por imágenes concordaba con la de la población general.
Datos a largo plazo
Los pacientes con EMRR que completaron los estudios SUNBEAM, RADIANCE, el estudio de extensión de fase2 o el estudio de FC/FD de fase1, pudieron entrar en una extensión abierta (estudio3, DAYBREAK) y recibir ozanimod 0,92mg una vez al día para evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo de ozanimod. En total, en el estudio DAYBREAK se trató a 2494sujetos con ozanimod 0,92mg una vez al día (736pacientes cambiaron de interferon beta‑1a IM 30µg una vez a la semana, 877cambiaron de ozanimod 0,46mg una vez al día y 881continuaron con ozanimod 0,92mg una vez al día) con una duración media del tratamiento de 68meses hasta un máximo de 81meses. La TAB ajustada para todos los sujetos durante el periodo de tratamiento fue de 0,098 (IC del 95%: 0,082, 0,117), con un 69,1% de los pacientes sin brotes. Los sujetos que continuaron con el tratamiento con ozanimod 0,92mg en DAYBREAK tuvieron una TAB de 0,090 (IC del 95%: 0,073, 0,111). Un total de 379 (15,2%) sujetos experimentaron una progresión de la discapacidad confirmada a los 6meses durante el estudio.
Colitis ulcerosa
La eficacia y la seguridad de ozanimod se evaluaron en dos estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (TRUENORTH‑I [periodo de inducción] y TRUENORTH‑M [periodo de mantenimiento]) en pacientes adultos menores de 75años con colitis ulcerosa activa de moderada a grave. TRUENORTH‑I incluyó a pacientes que fueron aleatorizados 2:1 a 0,92mg de ozanimod o a placebo. Al periodo de inducción de 10semanas (TRUENORTH‑I) le siguió un periodo de mantenimiento de 42semanas, de retirada, aleatorizado (TRUENORTH‑M), lo que supone un total de 52semanas de tratamiento. Ozanimod se administró en monoterapia (es decir, sin un uso concomitante de biológicos o de inmunosupresores no corticoesteroides) para la CU. Los datos disponibles sobre pacientes con CU≥65años son limitados.
El estudio incluyó a pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave definida al inicio (semana0) como un índice Mayo de6 a12, incluido un subíndice de endoscopia de Mayo de≥2.
TRUENORTH‑I (estudio de inducción)
En TRUENORTH‑I, los pacientes fueron aleatorizados a 0,92mg de ozanimod administrado por vía oral una vez al día (n=429) o a placebo (n=216), comenzando con un aumento escalonado de la dosis (ver sección4.2). Los pacientes recibieron aminosalicilatos concomitantes (p.ej., mesalazina 71%; sulfasalazina 13%) y/o corticoesteroides orales (33%) a una dosis estable antes y durante el periodo de inducción.
Hubo un 30% de pacientes con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a los bloqueantes del factor de necrosis tumoral (TNF). De estos pacientes con tratamiento biológico previo, el 63% recibió al menos dos o más biológicos que incluían bloqueantes del TNF; el 36% no presentó ninguna respuesta a al menos un bloqueante del TNF; el 65% perdió la respuesta a un bloqueante del TNF; el 47% recibió un bloqueante del receptor de la integrina (p.ej., vedolizumab). El 41% de los pacientes no respondió y/o presentó intolerancia a los inmunomoduladores. Al inicio del estudio, los pacientes tenían una mediana de índice Mayo de9, con un 65% de los pacientes que presentaba una puntuación inferior o igual a9 y un 35% que presentaba una puntuación superior a9.
La variable primaria fue la remisión clínica en la semana10, y las variables secundarias clave en la semana10 fueron la respuesta clínica, la mejoría endoscópica y la curación mucosa.
Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con ozanimod alcanzó la remisión clínica, la respuesta clínica, la mejoría endoscópica y la curación mucosa en comparación con los pacientes tratados con placebo en la semana10, como se muestra en la Tabla4.
Tabla4: Proporción de pacientes que cumplieron las variables de eficacia en el periodo de inducción de TRUENORTH‑I (en la semana10)
| Ozanimod 0,92mg (N=429) | Placebo (N=216) | Diferencia entre tratamientos %a (IC del 95%) | |||
| n | % | n | % | ||
| Remisión clínicab | 79 | 18% | 13 | 6% | 12% (7,5; 17,2)f |
| Sin exposición previa a bloqueantes del TNF | 66/299 | 22% | 10/151 | 7% | |
| Exposición previa a bloqueantes del TNF | 13/130 | 10% | 3/65 | 5% | |
| Respuesta clínicac | 205 | 48% | 56 | 26% | 22% (14,4; 29,3)f |
| Sin exposición previa a bloqueantes del TNF | 157/299 | 53% | 44/151 | 29% | |
| Exposición previa a bloqueantes del TNF | 48/130 | 37% | 12/65 | 19% | |
| Mejoría endoscópicad | 117 | 27% | 25 | 12% | 16% (9,7; 21,7)f |
| Sin exposición previa a bloqueantes del TNF | 97/299 | 32% | 18/151 | 12% | |
| Exposición previa a bloqueantes del TNF | 20/130 | 15% | 7/65 | 11% | |
| Curación mucosae | 54 | 13% | 8 | 4% | 9% (4,9; 12,9)g |
| Sin exposición previa a bloqueantes del TNF | 47/299 | 16% | 6/151 | 4% | |
| Exposición previa a bloqueantes del TNF | 7/130 | 5% | 2/65 | 3% | |
IC=intervalo de confianza; TNF=factor de necrosis tumoral.
- Diferencia entre tratamientos (ajustada por los factores de estratificación de la exposición previa al bloqueante del TNF y el uso de corticoesteroides al inicio).
- La remisión clínica se define como: subíndice de sangrado rectal=0, subíndice de la frecuencia de deposiciones≤1 (y una disminución de≥1punto respecto al subíndice de la frecuencia de deposiciones basal), y un subíndice de endoscopia≤1punto sin friabilidad.
- La respuesta clínica se define como una reducción de≥2puntos y ≥35% con respecto al valor basal en el índice Mayo de 9puntos, y una reducción con respecto al valor basal del subíndice de la frecuencia de deposiciones de ≥1punto o un subíndice de la frecuencia de deposiciones absoluto de≤1punto.
- La mejoría endoscópica se define como una puntuación endoscópica de Mayo de≤1 sin friabilidad.
- La curación mucosa se define como una puntuación endoscópica de Mayo de≤1punto sin friabilidad y una remisión histológica (índice de Geboes<2,0, lo que indica ausencia de neutrófilos en las criptas epiteliales o en la lámina propia, ausencia de aumento de eosinófilos y ausencia de destrucción de las criptas, erosiones, ulceraciones o tejido de granulación).
- p<0,0001.
- p<0,001.
Subíndices del sangrado rectal y de la frecuencia de deposiciones
Se observaron disminuciones en los subíndices de sangrado rectal y de la frecuencia de las deposiciones desde la semana2 (es decir, 1semana después de completar el ajuste de la dosis requerido de 7días) en los pacientes tratados con ozanimod. Nominalmente, una proporción significativamente mayor de sujetos alcanzó la remisión sintomática, definida como subíndice de sangrado rectal=0, un subíndice de la frecuencia de deposiciones≤1 y una disminución de ≥1punto respecto al subíndice de la frecuencia de deposiciones basal, con 0,92mg de ozanimod que con placebo en la semana5 (27% frente a 15%) y en la semana10 del periodo de inducción (37,5% frente a 18,5%).
Los pacientes que presentaron una disminución desde el inicio en el subíndice de la frecuencia de deposiciones y/o subíndice del sangrado rectal de al menos 1punto, pero que no alcanzaron la respuesta clínica o la remisión clínica en la semana10 de TRUENORTH‑I, presentaron una mayor tasa de remisión sintomática después de 5semanas adicionales de tratamiento con ozanimod, 21% (26/126). La tasa de remisión sintomática en estos pacientes siguió aumentando durante 46semanas adicionales de tratamiento, 50% (41/82).
TRUENORTH‑M (estudio de mantenimiento)
Para ser aleatorizados al tratamiento en el estudio de mantenimiento (TRUENORTH‑M), los pacientes tenían que haber recibido 0,92mg de ozanimod y presentar una respuesta clínica en la semana10 del periodo de inducción. Los pacientes podían proceder de TRUENORTH‑I o de un grupo que hubiera recibido 0,92mg de ozanimod de forma abierta. Los pacientes fueron realeatorizados de forma doble ciego (1:1) para recibir 0,92mg de ozanimod (n=230) o placebo (n=227) durante 42semanas. La duración total del estudio fue de 52semanas, incluidos los periodos de inducción y mantenimiento. La evaluación de la eficacia se realizó en la semana52. El uso de aminosalicilatos concomitantes debía permanecer estable hasta la semana52. Los pacientes que tomaban corticoesteroides concomitantes debían reducir gradualmente su dosis al entrar en el periodo de mantenimiento.
Al entrar en el estudio, el 35% de los pacientes presentaba remisión clínica, el 29% de los pacientes estaba en tratamiento con corticoesteroides y el 31% de los pacientes había sido tratado previamente con bloqueantes del TNF.
Como se muestra en la Tabla5, la variable primaria fue la proporción de pacientes en remisión clínica en la semana52. Las variables secundarias clave en la semana52 fueron la proporción de pacientes con respuesta clínica, la mejoría endoscópica, el mantenimiento de la remisión clínica en la semana52 en el grupo de pacientes que presentaron remisión en la semana10, la remisión clínica sin corticoesteroides, la curación mucosa y la remisión clínica mantenida en el tiempo.
Tabla5: Proporción de pacientes que cumplieron las variables de eficacia en el periodo de mantenimiento en TRUENORTH‑M (en la semana52)
| Ozanimod 0,92mg (N=230) | Placebo (N=227) | Diferencia entre tratamientos %a (IC del 95%) | |||
| n | % | n | % | ||
| Remisión clínicab | 85 | 37% | 42 | 19% | 19% (10,8; 26,4)i |
| Sin exposición previa a bloqueantes del TNF | 63/154 | 41% | 35/158 | 22% | |
| Exposición previa a bloqueantes del TNF | 22/76 | 29% | 7/69 | 10% | |
| Respuesta clínicac | 138 | 60% | 93 | 41% | 19% (10,4; 28,0)i |
| Sin exposición previa a bloqueantes del TNF | 96/154 | 62% | 76/158 | 48% | |
| Exposición previa a bloqueantes del TNF | 42/76 | 55% | 17/69 | 25% | |
| Mejoría endoscópicad | 105 | 46% | 60 | 26% | 19% (11,0; 27,7)j |
| Sin exposición previa a bloqueantes del TNF | 77/154 | 50% | 48/158 | 30% | |
| Exposición previa a bloqueantes del TNF | 28/76 | 37% | 12/69 | 17% | |
| Mantenimiento de la remisión clínica en la semana52 en el grupo de pacientes que presentaron remisión en la semana10e | 41/79 | 52% | 22/75 | 29% | 24% (9,1; 38,6)k |
| Sin exposición previa a bloqueantes del TNF | 37/64 | 58% | 19/58 | 33% | |
| Exposición previa a bloqueantes del TNF | 4/15 | 27% | 3/17 | 18% | |
| Remisión clínica sin corticoesteroidesf | 73 | 32% | 38 | 17% | 15% (7,8; 22,6)j |
| Sin exposición previa a bloqueantes del TNF | 55/154 | 36% | 31/158 | 20% | |
| Exposición previa a bloqueantes del TNF | 18/76 | 24% | 7/69 | 10% | |
| Curación mucosag | 68 | 30% | 32 | 14% | 16% (8,2; 22,9)j |
| Sin exposición previa a bloqueantes del TNF | 51/154 | 33% | 28/158 | 18% | |
| Exposición previa a bloqueantes del TNF | 17/76 | 22% | 4/69 | 6% | |
| Remisión clínica mantenida en el tiempoh | 41 | 18% | 22 | 10% | 8% (2,8; 13,6)l |
| Sin exposición previa a bloqueantes del TNF | 37/154 | 24% | 19/158 | 12% | |
| Exposición previa a bloqueantes del TNF | 4/76 | 5% | 3/69 | 4% | |
IC=intervalo de confianza; TNF=factor de necrosis tumoral.
- Diferencia entre tratamientos (ajustada por los factores de estratificación de la remisión clínica y el usoconcomitante de corticoesteroides en la semana10).
- La remisión clínica se define como: subíndice de sangrado rectal=0, subíndice de la frecuencia de deposiciones≤1 (y una disminución de≥1punto respecto al subíndice de la frecuencia de deposiciones basal), y un subíndice de endoscopia≤1 sin friabilidad.
- La respuesta clínica se define como una reducción de≥2 y ≥35% con respecto al valor basal en el índice Mayo de 9puntos, y una reducción con respecto al valor basal del subíndice de la frecuencia de deposiciones de≥1 o un subíndice de la frecuencia de deposiciones absoluto de≤1.
- La mejoría endoscópica se define como una puntuación endoscópica≤1 sin friabilidad.
- Mantenimiento de la remisión definido como remisión clínica en la semana52 en el grupode pacientes en remisión clínica en la semana10.
- La remisión sin corticoesteroides se define como la remisión clínica en la semana52 mientras se está sin corticoesteroides durante ≥12semanas.
- La curación mucosa se define como una puntuación endoscópica de Mayo de≤1 sin friabilidad y una remisión histológica (índice de Geboes<2,0, lo que indica ausencia de neutrófilos en las criptas epiteliales o en la lámina propia, ausencia de aumento de eosinófilos y ausencia de destrucción de las criptas, erosiones,ulceraciones o tejido de granulación).
- La remisión clínica mantenida en el tiempo se define como la remisión clínica en la semana10 y en la semana52 en todos los sujetos que entraron en el periodo de mantenimiento.
- p<0,0001.
- p<0,001.
- p=0,0025.
- p=0,0030.
Curación mucosa sin corticoesteroides y remisión sintomática sin corticoesteroides (2componentes)
Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados de forma continuada con 0,92mg de ozanimod frente a los realeatorizados a placebo alcanzó una remisión sintomática sin corticoesteroides (al menos 12semanas) (42,2% con ozanimod frente a 30,4% con placebo) y una mejoría endoscópica sin corticoesteroides (al menos 12semanas) (40,0% con ozanimod frente a 23,3% con placebo) en la semana52.
Remisión histológica en la semana10 y52
La remisión histológica (definida como un índice de Geboes<2,0puntos) se evaluó en la semana10 de TRUENORTH‑I y en la semana52 de TRUENORTH‑M. En la semana10, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con 0,92mg de ozanimod alcanzó la remisión histológica (18%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (7%). En la semana52, se observó el mantenimiento de este efecto con una proporción significativamente mayor de pacientes en remisión histológica en los pacientes tratados con 0,92mg de ozanimod (34%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (16%).
Datos a largo plazo
Los pacientes que no lograron una respuesta clínica al final del periodo de inducción, que perdieron la respuesta en el periodo de mantenimiento o que completaron el estudio TRUENORTH fueron elegibles para entrar en un estudio de extensión abierto y recibieron 1mg de ozanimod unavez al día para evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo de ozanimod. En total, se inscribieron 878sujetos, 877de ellos recibieron tratamiento en el estudio de extensión abierto y 284 (32,3%) completaron el tratamiento del estudio de extensión abierto (semana238), con una mediana de duración del tratamiento de 35meses y un máximo de 89meses. Entre los pacientes que tuvieron respuesta clínica al inicio del estudio de extensión abierto, los resultados clínicos observados en la semana46 se mantuvieron en general hasta la semana238. De los pacientes que completaron las respectivas visitas, el 73% logró remisión clínica en la semana46 y el 67% la mantuvo hasta la semana238, y el 96% obtuvo respuesta clínica en la semana46 y el 93% la mantuvo hasta la semana238. La remisión histológica y la curación mucosa mostraron, respectivamente, un aumento gradual desde un 41% y un 34% en la semana46 hasta un 66% y un 57% en la semana238. No se identificaron nuevos problemas de seguridad en esta extensión del estudio en los pacientes con colitis ulcerosa.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ozanimod en uno o más grupos de la población pediátrica en EM y en CU (ver sección4.2).
Ozanimod se metaboliza de forma extensa en seres humanos para formar diversos metabolitos activos circulantes, incluidos dos metabolitos activos principales, CC112273 y CC1084037, con una actividad y una selectividad para S1P1 y S1P5 similares al compuesto original. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC) de ozanimod, CC112273 y CC1084037 aumentaron de forma proporcional en el intervalo de dosis de ozanimod de 0,46mg a 0,92mg (0,5 a 1vez la dosis recomendada). Tras la administración de dosis múltiples, aproximadamente el 94% de las sustancias activas circulantes totales se debe a ozanimod (6%), CC112273 (73%) y CC1084037 (15%). A una dosis de 0,92mg por vía oral una vez al día en la EMRR, las medias geométricas [coeficiente de variación (CV%)] de la Cmáx y del AUC0‑24h en estado estacionario fueron de 231,6pg/ml (37,2%) y 4223pg*h/ml (37,7%), respectivamente, con ozanimod, y de 6378pg/ml (48,4%) y 132861pg*h/ml (45,6%), respectivamente, con CC112273. La Cmáx y el AUC0‑24h de CC1084037 son aproximadamente el 20% de los valores de CC112273. Los factores que afectan a CC112273 son aplicables a CC1084037 ya que son metabolitos interconvertibles. El análisis de farmacocinética poblacional indicó que no había diferencias significativas en estos parámetros farmacocinéticos en los pacientes con EM recidivante o con CU.
Absorción
El tmáx de ozanimod es aproximadamente de 6‑8horas. El tmáx de CC112273 es aproximadamente de 10horas.
La administración de ozanimod con una comida rica en grasas y con alto contenido calórico no tuvo ningún efecto en la exposición de ozanimod (Cmáx y AUC). Por lo tanto, ozanimod se puede tomar sin tener en cuenta las comidas.
Distribución
El volumen de distribución aparente medio (CV%) de ozanimod (Vz/F) fue de 5590litros (27%), lo que indica una distribución extensa en los tejidos. La unión de ozanimod a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 98,2%. La unión de CC112273 y CC1084037 a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 99,8% y del 99,3%, respectivamente.
Biotransformación
Ozanimod se metaboliza ampliamente por múltiples vías de biotransformación que incluyen la aldehídodeshidrogenasa y la alcohol deshidrogenasa (ALDH/ADH), las isoformas 3A4 y 1A1 del citocromo P450 (CYP) y la microflora intestinal, sin que predomine ningún sistema enzimático único en el metabolismo global. Tras la administración de dosis repetidas, las AUC de los dos metabolitos activos principales, CC112273 y CC1084037, exceden el AUC de ozanimod en 13veces y 2,5veces, respectivamente. Los estudios in vitro indicaron que la MAO‑B es responsable de la formación de CC112273 (a través de un metabolito activo intermedio de menor importancia, RP101075) mientras que la CYP2C8 y las oxidorreductasas desempeñan un papel en el metabolismo de CC112273. CC1084037 se forma directamente a partir de CC112273 y se somete a un metabolismo reversible para formar CC112273. La interconversión entre estos 2metabolitos activos está mediada por las carbonilo reductasas (CBR), la aldoceto reductasa (AKR) 1C1/1C2 y/o la 3β y 11β‑hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD).
Eliminación
El aclaramiento oral aparente medio (CV%) de ozanimod fue de aproximadamente 192l/h (37%). La semivida (t1/2) plasmática media (CV%) de ozanimod fue de aproximadamente 21horas (15%). El estado estacionario de ozanimod se alcanzó en un plazo de 7días, con una
proporción de acumulación estimada de aproximadamente2días tras la administración oral
repetida de 0,92mg una vez al día.
La semivida (t1/2) efectiva media (CV%) basada en el modelo de CC112273 fue de aproximadamente 11días (104%) en los pacientes con EMR, con un tiempo medio (CV%) hasta alcanzar el estado estacionario de aproximadamente 45días (45%) y una proporción de acumulación de aproximadamente16 (101%), lo que indica el predomino de CC112273 sobre ozanimod. Los niveles plasmáticos de CC112273 y de su metabolito directo interconvertible, CC1084037, disminuyeron de forma paralela en la fase terminal, dando lugar a valores de t1/2 similares para los dos metabolitos. Se espera que el tiempo hasta alcanzar el estado estacionario y la proporción de acumulación de CC1084037 sean similares a CC112273.
Tras una dosis única por vía oral de 0,92mg de [14C]‑ozanimod, aproximadamente el 26% y el 37% de la radioactividad se recuperaron en la orina y las heces, respectivamente, principalmente en forma de metabolitos inactivos. Las concentraciones de ozanimod, de CC112273 y de CC1084037 en la orina fueron insignificantes, lo que indica que el aclaramiento renal no es una vía de excreción importante de ozanimod, CC112273 y CC1084037.
Farmacocinética en grupos específicos de pacientes
Insuficiencia renal
En un ensayo específico de la insuficiencia renal, tras una dosis única por vía oral de ozanimod0,23mg, las exposiciones (AUCúlt) de ozanimod y de CC112273 fueron aproximadamente un 27% más alta y un 23% más baja, respectivamente, en pacientes con enfermedad renal terminal (n=8) en comparación con los pacientes con función renal normal (n=8). En función de este ensayo, la insuficiencia renal no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de ozanimod o de CC112273. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
En estudios de dosis única y dosis múltiples en sujetos con enfermedad hepática crónica, no se observó un impacto significativo de la insuficiencia hepática crónica leve o moderada (claseA oB de Child‑Pugh) en la farmacocinética de ozanimod o del metabolito principal CC112273 en el día1, el día5 o el día8 de administración. Tras el aumento escalonado de la dosis en el segundo ensayo, la administración de 0,92mg de ozanimod produjo un aumento del 99,64% al 129,74% en la media del AUC0‑últ. libre de CC112273 y CC1084037 (determinada hasta 64días después de la dosis) en sujetos con insuficiencia hepática crónica leve o moderada con respecto a los sujetos sanos de control. Se recomienda a los pacientes con insuficiencia hepática crónica leve o moderada (claseA oB de Child‑Pugh) que completen la pauta posológica de aumento escalonado de la dosis de 7días y, a continuación, tomen 0,92mg en días alternos (ver sección4.2).
No se ha evaluado la farmacocinética de ozanimod en pacientes con insuficiencia hepática grave. El uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (claseC de Child‑Pugh) está contraindicado (ver sección4.3).
Pacientes de edad avanzada
El análisis de farmacocinética poblacional mostró que la exposición en estado estacionario (AUC) de CC112273 en pacientes mayores de 65años era aproximadamente un 3‑4% mayor que en pacientes de 45‑65años y un 27% mayor que en pacientes adultos menores de 45años. No hay una diferencia significativa en la farmacocinética en los pacientes de edad avanzada.
Población pediátrica
No se dispone de datos relativos a la administración de ozanimod a pacientes pediátricos o adolescentes (<18años).
Datos farmacéuticos - ZEPOSIA 0,92 MG
Contenido de la cápsula
Celulosa microcristalina
Sílice coloidal anhidra
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Cubierta de la cápsula
Zeposia 0,23mg y 0,46mg
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro negro (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
Zeposia 0,92mg
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
Tinta de impresión
Goma laca (E904)
Óxido de hierro negro (E172)
Polipropilenglicol (E1520)
Solución de amoniaco concentrado (E527)
Hidróxido de potasio (E525)
Blísteres de cloruro de polivinilo (PVC)/policlorotrifluoroetileno (PCTFE)/lámina de aluminio.
Envase de inicio del tratamiento: Zeposia 0,23mg y 0,46mg
Tamaño del envase de 7cápsulas duras (4x0,23mg, 3x0,46mg).
Envase de mantenimiento: Zeposia 0,92mg
Tamaño del envase de 28 o 98cápsulas duras.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.