OXALIPLATINO ACCORD 5 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG
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RCP - OXALIPLATINO 5 mg/ml
Oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado
para:
- El tratamiento adyuvante del cáncer de colon de estadio III (C de Duke) tras la resección
total del tumor principal
- Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.
La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe ser llevada a cabo por personal especializado con formación y conocimiento de los medicamentos utilizados, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección del medio ambiente y, en particular, la protección del personal que manipula los medicamentos, de acuerdo con la política del hospital. Se requiere una zona de preparación reservada a tal efecto. Está prohibido fumar, comer o beber en esta zona (ver sección 6.6).
Oxaliplatino está contraindicado en pacientes:
- con antecedentes conocidos de hipersensibilidad al oxaliplatino o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- que están en período de lactancia.
- que presentan mielosupresión antes del comienzo del primer ciclo, según un recuento de neutrófilos <2x109/l y/o un recuento de plaquetas <100x109/l inicialmente.
- que padecen neuropatía sensorial periférica con deterioro funcional antes del primer ciclo.
- con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) (ver sección 5.2).
Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión sólo se usará en departamentos especializados de oncología y deberá administrarse bajo la supervisión de un oncólogo experimentado.
Insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada se deben vigilar estrechamente por posibles reacciones adversas y se debe ajustar la dosis según la toxicidad (ver sección 5.2).
Reacciones de hipersensibilidad
Se debe asegurar una vigilancia especial a aquellos pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a otros productos que contienen platino. En caso de reacciones anafilácticas se interrumpirá inmediatamente la infusión y se iniciará un tratamiento sintomático adecuado. Está contraindicada la re-administración de oxaliplatino a estos pacientes. Se han reportado reacciones cruzadas, a veces fatales, con compuestos de platino.
En caso de extravasación de oxaliplatino, debe suspenderse inmediatamente la infusión e iniciar el tratamiento sintomático local habitual.
Síntomas neurológicos
Se vigilará atentamente la toxicidad neurológica de oxaliplatino, especialmente si se administra conjuntamente con otros medicamentos con toxicidad neurológica específica. Se realizará una exploración neurológica antes de cada administración y periódicamente después.
En los pacientes que sufran disestesia laringofaríngea aguda (ver sección 4.8) durante o en las horas siguientes a la infusión de 2 horas, la siguiente infusión de oxaliplatino se administrará en 6 horas.
Neuropatía periférica
Si se producen síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), la dosis siguiente de oxaliplatino recomendada se basará en la duración y gravedad de estos síntomas:
- Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis posterior de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2(en un contexto metastásico) o 75 mg/m2(contexto adyuvante).
- Si las parestesias sin alteración funcional se mantienen hasta el ciclo siguiente, la dosis posterior de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2(en un contexto metastásico) o 75 mg/m2 (contexto adyuvante).
- Si las parestesias con alteración funcional se mantienen hasta el ciclo siguiente, se interrumpirá oxaliplatino.
- Si estos síntomas mejoran tras la interrupción del tratamiento con oxaliplatino, podrá considerarse reanudar el tratamiento.
Se informará a los pacientes de la posibilidad de persistencia de los síntomas de neuropatía periférica sensorial después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas localizadas o las parestesias que puedan interferir en las actividades funcionales pueden persistir hasta 3 años después de cesar el tratamiento en el contexto adyuvante.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)
Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR también conocida como SEPR, síndrome de encefalopatía posterior reversible) en pacientes tratados con oxaliplatino en combinación con quimioterapia. El SLPR es una afección neurológica rara, reversible, que progresa rápidamente y que puede presentar crisis epilépticas, hipertensión, cefalea, confusión, ceguera y otros trastornos neurológicos y visuales (ver sección 4.8). El diagnóstico del SLPR se basa en la confirmación mediante técnicas de imagen cerebral, preferentemente RM (resonancia magnética).
Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y cambios hematológicos
La toxicidad gastrointestinal inducida por oxaliplatino, que se manifiesta como náuseas y vómitos, justifica el uso de terapia anti-emética profiláctica o terapéutica (ver sección 4.8.).
Puede aparecer deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica e deterioro de la función renal a causa de la diarrea/vómitos intensos, especialmente al combinar oxaliplatino con 5-fluorouracilo.
En tratamientos con oxaliplatino se han reportado casos de isquemia intestinal, incluyendo desenlaces fatales. En caso de isquemia intestinal se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino y deben iniciarse las medidas adecuadas (ver sección 4.8).
Si se produce toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5x109/l o plaquetas < 50x109/l), la administración del siguiente ciclo de tratamiento se retrasará hasta que los valores hematológicos vuelvan a niveles aceptables. Se realizará un hemograma completo, antes del comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo posterior. Los efectos mielosupreseroes pueden ser aditivos a aquellos de la quimioterapìa concomitante. Los pacientes con mielosupresion severa o persistente tienen alto riesgo de complicaciones infecciosas. En pacientes tratados con oxaliplatino se han reportado sepsis, sepsis neutropenicas y shock séptico incluyendo desenlaces fatales (ver sección 4.8). Si alguno de estos eventos ocurre, se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino.
Debe informarse adecuadamente a los pacientes del riesgo de diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia después de la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo para que se pongan en contacto urgentemente con el médico que les trata para su tratamiento apropiado.
Si se produce mucositis/estomatitis con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se retrasará hasta la recuperación de la mucositis/estomatitis a grado 1 o menos o hasta que el recuento de neutrófilos sea ≥ 1,5 x 109/l.
Para oxaliplatino combinado con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), se aplicarán los ajustes habituales de la dosis para las toxicidades asociadas al 5-fluorouracilo.
Si se produce diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x109/l), neutropenia febril (fiebre de origen desconocido sin infección documentada clinicamente o microbiológicamente con un recuento absoluto de neutrófilos < 1,0x109/L, temperatura > 38,3ºC o temperatura sostenida por encima de 38ºC durante más de una hora), o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x109/l), se reducirá la dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m² (contexto metastásico) o 75 mg/m2 (contexto adyuvante), además de cualquier reducción de la dosis de 5-fluorouracilo que sea necesaria.
Trastornos respiratorios
En caso de síntomas respiratorios no explicados como tos no productiva, disnea, estertores o infiltrados pulmonares radiológicos, se interrumpirá la administración de oxaliplatino hasta que otras pruebas pulmonares descarten una enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.8).
Trastornos sanguíneos
El síndrome urémico hemolítico (SUH) es un efecto secundario peligroso para la vida (frecuencia no conocida). Se debe interrumpir oxaliplatino a los primeros signos o cualquier evidencia de anemia hemolítica angiopática, como caída rápida de los niveles de hemoglobina con trombocitopenia concomitante, aumento de la bilirubina sérica, de la creatinina sérica, de la urea en sangre o LDH. La insuficiencia renal puede no ser reversible con la retirada del tratamiento y se puede requerir diálisis.
Se ha reportado coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo desenlaces fatales, asociada al tratamiento con oxaliplatino. Si se presenta CID se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino y administrar el tratamiento adecuado (ver sección 4.8). Los pacientes con afecciones que predispongan a la CID, como una infección, sepsis, etc., deben someterse a una vigilancia especial.
Prolongación QT
La prolongación del QT puede llevar a un aumento del riesgo de arritmias ventriculares incluyendo la Torsade de Pointes, que puede ser fatal (ver sección 4.8). El intervalo QT debe monitorizarse estrechamente y regularmaente antes y después de la administración de oxaliplatino. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes o predisposición a la prolongación del QT, aquellos que tomen medicamentos conocidos por alargar el intervalo QT, y aquellos con desequilibrios electrolíticos como la hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. En caso de prolongación del QT el tratamiento con oxaliplatino debe interrumpirse.
Rabdomiolisis
Se ha reportado rabdomiolisis en pacientes tratados con oxaliplatino, incluyendo desenlaces fatales. Se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino en caso de dolor muscular o inflamación, en combinación con debilidad, fiebre o orina oscurecida. Si se confirma el diagnóstico de rabdomiolisis, se deben tomar las medidas oportunas. Se recomienda especial precaución si se administran medicamentos asociados con la rabdomiolisis de forma concomitante al oxaliplatino.
Úlcera gastrointestinal / hemorragia por úlcera gastrointestinal y perforación
El tratamiento con oxaliplatino puede causar úlcera gastrointestinal y complicaciones potenciales, como hemorragia gastrointestinal y perforación, que puede ser fatal. En caso de ulcera gastrointestinal se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino y tomar las medidas adecuadas (ver sección 4.8).
Trastorno hepático
En caso de alteraciones en los resultados de las pruebas de función hepática, esplenomegalia o hipertensión portal, que no sean consecuencia clara de metástasis hepáticas, se considerarán casos muy raros de trastornos vasculares hepáticos inducidos por el fármaco.
Efectos inmunosupresores / aumento de la susceptibilidad a las infecciones
La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterápicos, puede dar lugar a infecciones graves o mortales. Se debe evitar la vacunación con vacunas vivas en pacientes en tratamiento con oxaliplatino. Las vacunas muertas o inactivadas se pueden administrar, pero la respuesta a tales vacunas puede verse reducida.
Anticoncepción en hombres y mujeres en edad fértil
Debido al potencial de efectos genotóxicos del oxaliplatino, se deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante y después de la interrupción del tratamiento.
Fertilidad
Se debe aconsejar a los hombres sobre la conservación del esperma antes del tratamiento, ya que el oxaliplatino puede causar infertilidad que puede ser irreversible (ver sección 4.6).
Otras advertencias:
Puede producirse hemorragia peritoneal cuando se administra oxaliplatino por vía intraperitoneal (vía de administración fuera de indicación).
En pacientes que hayan recibido una dosis única de 85 mg/m2 de oxaliplatino,
inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se ha observado ningún
cambio en el nivel de exposición al 5-fluorouracilo.
In vitro, no se ha observado ningún desplazamiento de la unión de oxaliplatino a las proteínas
plasmáticas con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y
valproato sódico.
Se recomienda precaución cuando el tratamiento de oxaliplatino se administra junto con otros medicamentos conocidos por causar prolongación del intervalo QT. En caso de combinación de dichos medicamentos el intervalo QT se debe monitorizar estrechamente (ver sección 4.4).
Se debe evitar la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes en tratamiento con oxaliplatino (ver sección 4.4).
Anticoncepción en hombres y mujeres en edad fértil
Debido a los efectos genotóxicos potenciales del oxaliplatino, se deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante y después de la interrupción del tratamiento.
Dada la larga duración de la eliminación del producto (ver sección 5.2), se recomienda, como medida de precaución, continuar con la anticoncepción durante 15 meses después de suspender el tratamiento en mujeres en edad fértil y durante 12 meses después de suspender el tratamiento en hombres.
No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar
máquinas. Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino que provoque un aumento del riesgo
de mareos, náuseas y vómitos y otros síntomas neurológicos que afecten a la marcha y el
equilibrio, puede tener una influencia leve o moderada en la capacidad para conducir y
utilizar máquinas.
Las alteraciones de la visión, especialmente la pérdida pasajera de la vista (reversible tras la
interrupción del tratamiento), pueden afectar a la capacidad del paciente para conducir y
utilizar máquinas. Por tanto, se advertirá a los pacientes del posible efecto de estos episodios
en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
Los acontecimientos adversos más frecuentes de oxaliplatino en combinación con 5-
fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/FA) fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y
mucositis), hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicos (neuropatía
sensorial periférica aguda y de acumulación de dosis). Globalmente, estos acontecimientos
adversos fueron más frecuentes y graves con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA que
con 5-FU/FA solo.
Lista tabulada de reacciones adversas
Las frecuencias comunicadas en la tabla siguiente se derivan de los ensayos clínicos en
indicación de tratamiento para enfermedad metastásica y tratamiento adyuvante (con 416 y
1108 pacientes, respectivamente, en los grupos de tratamiento de oxaliplatino + 5-FU/FA) y
de la experiencia post-comercialización.
Las frecuencias de esta tabla se definen utilizando las siguientes convenciones: muy
frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras
(>1/10.000, <1/1000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a
partir de los datos disponibles).
Después de la tabla se ofrecen más detalles.
| Clasificación de sistemas y órganos del sistema MedDRA | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Raras | Muy raras | Frecuencia no conocida |
| Exploraciones complementarias | - Elevación de las enzimas hepáticas - Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre - Aumento de la bilirrubina en sangre - Aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre - Aumento de peso (contexto adyuvante) | - Aumento de la creatinina en sangre - Pérdida de peso (contexto metastásico) | ||||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático* | - Anemia - Neutropenia - Trombocito-penia - Leucopenia - Linfocitopenia | - Neutropenia febril+ | - Trombocito-penia inmunoalérgica - Anemia Hemolítica*** - Coagulación diseminada intravascular (CDI), incluyendo desenlaces fatales (ver sección 4.4) | - Síndrome urémico hemolítico - Pancitopenia autoinmune - Pancitopenia - Leucemia secundaria | ||
| Trastornos del sistema nervioso* | - Neuropatía sensorial periférica - Trastorno sensorial - Disgeusia - Cefalea | - Vértigo - Neuritis motora - Meningismo | - Disartria - Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR o SEPR)** (ver sección 4.4) | - Convulsiones - Trastorno cerebrovascular isquémico o hemorrágico | ||
| Trastornos oculares | - Conjuntivitis - Trastorno visual | - Reducción pasajera de la agudeza visual - Trastornos del campo visual - Neuritis óptica - Pérdida pasajera de la visión, - reversible tras la interrupción del tratamiento | ||||
| Trastornos del oído y del laberinto | - Ototoxicidad | - Sordera | ||||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | - Disnea - Tos - Epistaxis | - Hipo - Embolia pulmonar | - Enfermedad pulmonar intersticial, en ocasiones mortal - Fibrosis pulmonar** | - Laringoespasmo - Neumonía, bronconeumonía, incluyendo desenlaces fatales | ||
| Trastornos gastrointestinales* | - Náuseas - Diarrea - Vómitos - Estomatitis /Mucositis - Dolor abdominal - Estreñimiento | - Dispepsia - Reflujo gastroesofágico - Hemorragia gastrointestinal - Hemorragia rectal | - Íleo - Obstru-cción intestinal | - Colitis, incluida diarrea por Clostridium difficile - Pancreatitis | - Isquemia intestinal, incluyendo desenlaces fatales (ver sección 4.4). - Esofagitis | |
| Trastornos hepatobiliares | - Síndrome de obstrucción sinusoidal hepática, también conocida como enfermedad veno-oclusiva del hígado, o manisfestaciones relacionadas con este trastorno hepático incluyendo peliosis hepatis, hiperplasia nodular regenerativa, fibrosis perisinusoidal - Hipertensión portal y/o aumento de transaminasas. | - Hiperplasia nodular focal | ||||
| Trastornos renales y urinarios | -Hematuria - Disuria - Anomalía en la frecuencia urinaria | - Necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda y fallo renal agudo | ||||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | - Trastorno de la piel - Alopecia | - Exfoliación de la piel (p. ej., síndrome de manopie) - Exantema eritematoso - Exantema - Hiperhidrosis - Alteración de las uñas | - Hipersensibilidad vasculitis | |||
| Trastornos musculoesque-léticos y del tejido conjuntivo | - Dolor de espalda | - Artralgia - Dolor óseo | - Rabdo miolisis, incluyendo desenlaces fatales (ver sección 4.4). | |||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | - Anorexia - Hiperglicemia - Hipopotasemia - Hipernatremia | - Deshidra-tación - hipocalcemia | - Acidosis metabólica | |||
| Infecciones e infestaciones * | - Infección | - Rinitis - Rinofarin-gitis - Sepsis neutropénica+ | - Sepsis+ | - Shock séptico, incluyendo casos con desenlacess fatal. | ||
| Trastornos cardíacos | - Prolongación del QT que puede dar lugar a arritmias ventriculares incluyendo Torsade de Pointes, que puede ser fatal (ver sección 4.4) Síndrome coronario agudo, incluyendo infarto de miocardio y arterioespasmo coronario y angina de pecho en pacientes tratados con oxaliplatino en combinación con 5-FU y bevacizumab | |||||
| Trastornos vasculares | - Hemorragias - Rubor - Trombosis venosa profunda - Hipertensión | |||||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | - Fatiga - Fiebre+++ - Astenia - Dolor - Reacción en el punto de inyección++++ | |||||
| Trastornos del sistema inmunológico* | - Alergia/ reacción alérgica++ | |||||
| Trastornos psiquiátricos | - Depresión - Insomnio | -Nerviosismo | ||||
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | - Caída |
* Ver sección detallada a continuación.
** Ver sección 4.4
*** Anemia hemolítica microangiopática asociada con síndrome urémico hemolítico (SUH) o anemia hemolítica Coombs positiva (ver sección 4.4)
+ Sepsis neutropénica frecuentes, incluyendo desenlaces fatales.
++ Alergias o reacciones alérgicas muy frecuentes, que se producen principalmente durante la
infusión, a veces mortales. Reacciones alérgicas frecuentes incluyendo exantema cutáneo,
especialmente urticaria, conjuntivitis y rinitis.
Reacciones anafilácticas o anafilactoides frecuentes incluyendo broncoespasmo, angioedema, hipotensión, sensación de dolor torácico y choque anafiláctico.
Se ha reportado hipersensibilidad retardada con oxaliplatino horas o incluso días después de la infusión.
+++ Muy frecuentes: fiebre, escalofríos (temblores), sea por infección (con o sin neutropenia
febril) o posiblemente por un mecanismo inmunitario.
++++ Se han notificado reacciones en el punto de inyección, que incluyen dolor local,
enrojecimiento, inflamación y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor
local e inflamación, que pueden ser graves y producir complicaciones, como necrosis,
especialmente cuando oxaliplatino se administra en infusión en una vena periférica (ver
sección 4.4).
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Incidencia por paciente (%), por grado
| Oxaliplatino y 5 FU/FA 85 mg/m² cada 2 semanas | Contexto metastásico | Contexto adyuvante | ||||
| Todos los grados | Gr 3 | Gr 4 | Todos los grados | Gr 3 | Gr 4 | |
| Anemia | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Neutropenia | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Trombocitopenia | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Neutropenia febril | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
Infecciones e infestaciones
Incidencia por paciente (%)
| Oxaliplatino y 5 FU/FA 85 mg/m² cada 2 semanas | Contexto metastásico | Contexto adyuvante | ||||
| Todos los grados | Todos los grados | |||||
| Sepsis (incluyendo sepsis y sepsis neutropénica) | 1,5 | 1,7 | ||||
Trastornos del sistema inmunológico
Incidencia de reacciones alérgicas por paciente (%), por grado
| Oxaliplatino y 5-FU/FA 85 mg/m² cada 2 semanas | Contexto metastásico | Contexto adyuvante | ||||
| Todos losgrados | Gr 3 | Gr 4 | Todos losgrados | Gr 3 | Gr 4 | |
| Reacciones alérgicas / Alergia | 9,1 | 1 | <1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Trastornos del sistema nervioso:
La toxicidad limitante de la dosis de oxaliplatino es neurológica. Consiste en neuropatía periférica sensorial que se caracteriza por disestesia y/o parestesia de las extremidades con o sin calambres, con frecuencia desencadenadas por el frío. Estos síntomas se producen hasta en el 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, que normalmente remiten entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos de tratamiento.
El comienzo del dolor y/o un trastorno funcional son indicaciones, dependiendo de la duración de los síntomas, para ajustar la dosis o incluso interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).
Este trastorno funcional incluye las dificultades para llevar a cabo movimientos delicados y es una posible consecuencia del deterioro sensorial. El riesgo de aparición de síntomas persistentes para una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor del 10% y del 20% para una dosis acumulada de 1020 mg/m² (12 ciclos).
En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o se recuperan totalmente cuando se interrumpe el tratamiento. En el contexto adyuvante del cáncer de colon, 6 meses después de la interrupción del tratamiento, el 87% de los pacientes no presentaban ningún síntoma o estos eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaron parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o parestesias que pueden interferir en las actividades funcionales (0,5%).
Se han comunicado manifestaciones neurosensoriales agudas (ver sección 5.3). Comienzan horas después de la administración y suelen producirse con la exposición al frío. Normalmente se manifiestan como parestesia, disestesia e hipoestesia pasajera. En el 1%-2% de los pacientes se produce un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, que se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea/sensación de asfixia, sin pruebas objetivas de disnea (sin cianosis ni hipoxia) o de laringoespasmo o broncoespasmo (ni estridor ni sibilancias). Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estos casos, los síntomas son reversibles rápidamente, incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación de la infusión ayuda a reducir la incidencia de este síndrome (ver sección 4.4). En ocasiones se han observado otros síntomas como espasmos mandibulares/espasmos musculares/contracciones musculares – estiramiento involuntario/muscular/mioclono, alteración de la coordinación/trastorno de la marcha/ataxia/trastornos del equilibro, tirantez/opresión/molestia/dolor en la garganta o en el pecho. Además, pueden ir acompañados de alteraciones de la función de los nervios craneales con los eventos arriba mencionados o también producirse como un episodio aislado como ptosis, diplopia, afonía/ronquera, en ocasiones descrito como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anómala en la lengua o disartria, en ocasiones descrita como afasia, neuralgia del trigémino/ dolor facial/dolor ocular, reducción de la agudeza visual, trastornos del campo visual.
Se notificaron otros síntomas neurológicos como disartria, pérdida del reflejo del tendón profundo y signo de Lhermitte durante el tratamiento con oxaliplatino. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.
Trastornos gastrointestinales
Incidencia por paciente (%), por grado
| Oxaliplatino y 5-FU/FA 85 mg/m² cada 2 semanas | Contexto metastásico | Contexto adyuvante | ||||
| Todos los grados | Gr 3 | Gr 4 | Todos los grados | Gr 3 | Gr 4 | |
| Náusesa | 69,9 | 8 | <1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Diarrea | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Vómitos | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Estomatitis /Mucositis | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Está indicada la profilaxis o el tratamiento con antieméticos potentes.
Puede aparecer deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal a causa de la diarrea/vómitos intensos, especialmente al combinar oxaliplatino con 5-fluorouracilo (5 FU) (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
Propiedades farmacológicas - OXALIPLATINO 5 mg/ml
Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, compuestos de platino, código ATC: L01XA03.
Mecanismo de acción
Oxaliplatino es un principio activo antineoplásico que pertenece a una nueva clase de
compuestos de platino en los que el átomo de platino forma un complejo con 1,2-
diaminociclohexano (“DACH”) y un grupo oxalato.
Oxaliplatino es un enantiómero único, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Ciclohexano-1,2-diamino-kN,
kN'] [etanedioato(2-)-kO1, kO2] platino.
Oxaliplatino muestra un amplio espectro de citotoxicidad in vitro y actividad antitumoral in
vivo en una diversidad de sistemas de modelos tumorales, como los modelos de cáncer
colorrectal humano. Oxaliplatino también muestra actividad in vitro e in vivo en distintos
modelos resistentes a cisplatino.
Se ha observado una acción citotóxica sinérgica en combinación con 5-fluorouracilo in vitro e
in vivo.
Los estudios del mecanismo de acción de oxaliplatino, aunque no se ha aclarado totalmente,
muestran que los derivados del agua por la biotransformación de oxaliplatino interactúan con
el ADN formando entrecruzamientos entre y dentro de hebras, causando la alteración de la
síntesis del ADN que produce efectos citotóxicos y antitumorales.
Seguridad y eficacia clínica
En pacientes con cáncer de colon colorrectal metastásico, se ha comunicado la eficacia de
oxaliplatino (85mg/m2 repetidos cada dos semanas) en combinación con 5-fluorouracilo/ácido
folínico (5-FU/FA) en tres estudios clínicos:
- En el tratamiento de primera línea, en el estudio comparativo, de fase III y de dos grupos
EFC2962 se aleatorizó a 420 pacientes a 5-FU/FA solo (LV5FU2, N=210) o la combinación
de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210)
- En pacientes tratados previamente, el estudio EFC4584 aleatorizado, de tres grupos y de fase
III aleatorizó a 821 pacientes resistentes a una combinación de irinotecán (CPT-11) + 5-
FU/FA sea a 5-FU/FA solo (LV5FU2, N=275), oxaliplatino como fármaco solo (N=275), o la
combinación de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).
- Por último, el estudio de fase II no controlado EFC2964 incluyó pacientes resistentes a 5-
FU/FA solo, que fueron tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4,
N=57)
Los dos ensayos clínicos aleatorizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea y EFC4584
en pacientes tratados previamente, mostraron un índice de respuesta significativamente mayor
y una prolongación de la supervivencia sin progresión (SSP)/tiempo hasta la progresión
(THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/FA solo. En el estudio EFC 4584
realizado en pacientes resistentes tratados previamente, la diferencia en la mediana de la
supervivencia global (SG) entre la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA no fue
estadísticamente significativa.
Índice de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2
| Índice de respuesta % (IC 95%) Revisión radiológica independiente Análisis de ITT | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino Fármaco en monoterapia |
| Tratamiento de primera línea EFC2962 | 22 (16-27) | 49 (42-56) | 49 (42-46) |
| Evaluación de la respuesta cada 8 semanas | Valor de P = 0,0001 | ||
| Pacientes tratados previamente EFC4584 (resistentes a CPT-11 + 5FU/FA) | 0,7 (0,0-2,7) | 11,1 (7,6-15,5) | 1,1 (0,2-3,2) |
| Evaluación de la respuesta cada 6 semanas | Valor de P < 0,0001 | ||
| Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/FA) Evaluación de la respuesta cada 12 semanas | NP* | 23 (13-36) | NP* |
*NP: No procede.
Mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) / Mediana del tiempo hasta la
progresión (THP) FOLFOX4 frente a LV5FU2
| Mediana de SSP/THP, Meses (IC 95%) Análisis por ITT con revisión radiológica independiente | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino Fármaco en monoterapia |
| Tratamiento de primera línea EFC2962 (SSP) | 6,0 (5,5-6,5) | 8,2 (7,2-8,8) | NP* |
| Valor de P del orden logarítmico = 0,0003 | |||
| Pacientes tratados previamente EFC4584 (THP) (resistentes a CPT-11 + 5FU/FA) | 2,6 (1,8-2,9) | 5,3 (4,7-6,1) | 2,1 (1,6-2,7) |
| Valor de P del orden logarítmico < 0,0001 | |||
| Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/FA) | NP* | 5,1 (3,1-5,7) | NP* |
*NP: No procede.
Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2
| Mediana de la SG, Meses (IC 95 %) Análisis por ITT | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatino Fármaco único |
| Tratamiento de primera línea EFC2962 | 14,7 (13,0-18,2) | 16,2 (14,7-18,2) | NP* |
| Valor de P del orden logarítmico = 0,12 | |||
| Pacientes tratados previamente EFC4584 (resistentes a CPT-11+5FU/FA) | 8,8 (7,3-9,3) | 9,9 (9,1-10,5) | 8,1 (7,2-8,7) |
| Valor de P del orden logarítmico =0,09 | |||
| Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/FA) | NP* | 10,8 (9,3-12,8) | NP* |
*NP: No procede.
En pacientes tratados previamente (EFC4584), inicialmente sintomáticos, una mayor
proporción de los tratados con oxaliplatino y 5-FU/FA experimentaron una mejoría
significativa de sus síntomas relacionados con la enfermedad en comparación con los tratados
con 5-FU/FA solo (27,7% frente al 14,6% p = 0,0033).
En pacientes no tratados previamente (EFC2962), no se observó ninguna diferencia estadísticamente
significativa entre los dos grupos de tratamiento en ninguna de las dimensiones de calidad de
vida. Sin embargo, las puntuaciones de la calidad de vida fueron generalmente mejores en el
grupo de control para la determinación del estado de salud general y el dolor y peores en el
grupo de oxaliplatino para las náuseas y los vómitos. En el contexto adyuvante, el estudio
comparativo de fase III MOSAIC (EFC3313) aleatorizó a 2246 pacientes (899 en estadio II /
B2 de Duke y 1347 en estadio III/ C de Duke) para una posterior resección completa del
tumor primario de cáncer de colon a 5-FU/FA solo (LV5FU2 N = 1123, B2/C = 448/675) o
una combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX 4, N = 1123, B2/C = 451/672)
EFC 3313: supervivencia sin enfermedad a tres años (análisis por ITT)* para la
población global.
| Grupo de tratamiento | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Porcentaje de supervivencia sin enfermedad a 3 años (IC del 95%) | 73,3 (70,6-75,9) | 78.7 (76.2-81.1) |
| Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95%) | 0,76 (0,64-0,89) | |
| Prueba del orden logarítmico estratificado | P = 0,0008 | |
* mediana del seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes seguidos durante al menos 3
años).
El estudio mostró una ventaja global significativa en la supervivencia sin progresión a tres
años para la combinación de oxaliplatino y 5 FU/FA (FOLFOX4) respecto a 5 FU/FA solo
(LV5FU2).
EFC 3313: supervivencia sin enfermedad a tres años (análisis por ITT)* según el estadio
de la enfermedad
| Estadio del paciente | Estadio II (B2 de Duke) | Estadio III (C de Duke) | ||
| Grupo de tratamiento | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Porcentaje de supervivencia sin enfermedad a 3 años (IC 95%) | 84,3 (80,9-87,7) | 87,4 (84,3-90,5) | 65,8 (62,2-69,5) | 72,8 (69,4-76,2) |
| Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95%) | 0,79 (0,57-1,09) | 0,75 (0,62-0,90) | ||
| Prueba del orden logarítmico | P = 0,151 | P = 0,002 | ||
* mediana del seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes seguidos durante al menos 3
años).
Supervivencia global (análisis por ITT)
En el momento del análisis de la supervivencia sin progresión a los 3 años, que fue el criterio
principal de valoración del ensayo MOSAIC, el 85,1% de los pacientes todavía estaban vivos
en el grupo FOLFOX4 frente al 83,8% en el grupo LV5FU2. Esto se tradujo en una reducción
global del riesgo de mortalidad del 10% favorable a FOLFOX4 que no fue estadísticamente
significativa (cociente de riesgos instantáneos = 0,90). Las cifras fueron del 92,2% frente al
92,4% en la subpoblación en estadio II (B2 de Duke) (cociente de riesgos instantáneos = 1,01)
y del 80,4% frente al 78,1% en la subpoblación en estadio III (C de Duke) (cociente de
riesgos instantáneos = 0,87), para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.
Población pediátricos:
Se ha evaluado oxaliplatino en monoterapia en población pediátrica en 2 estudios de fase I
(69 pacientes) y 2 de fase II (166 pacientes). Se ha tratado a un total de 235 pacientes
pediátricos (7 meses-22 años de edad) con tumores sólidos. No se ha determinado la eficacia
de oxaliplatino en monoterapia en las poblaciones pediátricas tratadas. El reclutamiento en
ambos estudios de fase II se detuvo por ausencia de respuesta tumoral.
Absorción y distribución
No se ha determinado la farmacocinética de cada compuesto activo. La farmacocinética del platino ultrafiltrable, que representa una mezcla de todas las especies de platino no unidas, activas e inactivas, tras una infusión de dos horas de oxaliplatino a 130 mg/m² cada tres semanas durante 1-5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m² cada dos semanas durante 1-3 ciclos es como sigue:
Resumen de los cálculos de los parámetros farmacocinéticos del platino en ultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos semanas o a 130 mg/m2 cada tres semanas.
| Dosis | Cmáx μg/ml | AUC0-48 μg.h/ml | AUC μg.h/ ml | t1/2 α h | t 1/2 β h | t1/2 ϒ h | Vss L | CL L/h |
| 85 mg/m2 | ||||||||
| Media | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| DE | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 mg/m2 | ||||||||
| Media | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| DE | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Se determinaron los valores medios del AUC0-48 y de la Cmáx el ciclo 3 (85 mg/m2) o el ciclo 5 (130 mg/m2).
Los valores medios del AUC, Vss y CL se determinaron en el ciclo 1.
Se determinaron los valores de Cmáx, AUC, AUC0-48, Vss y CL mediante un análisis no compartimental. Se determinaron la t1/2 α, t ½ β y t1/2 ϒ mediante un análisis compartimental (ciclos 1-3 combinados).
Al final de la infusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, y el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina en orina. La unión irreversible a los eritrocitos y el plasma produce semividas en estas matrices cercanas al recambio natural de los eritrocitos y la albúmina sérica. En estos dos estudios también se evaluaron las vidas medias de eliminación terminal media en la sangre y las células sanguíneas (85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada tres semanas) y fueron de 771 horas y de 589 a 1296 horas, respectivamente. No se observó ninguna acumulación en ultrafiltrado de plasma tras 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada tres semanas y se llegó al estado estacionario en el ciclo uno en esta matriz. La variabilidad inter e intrapaciente es generalmente baja.
Biotransformación
Se considera que la biotransformación in vitro es consecuencia de la degradación no enzimática y no hay pruebas de metabolismo mediado por el citocromo P450 del anillo de diaminociclohexano (DACH).
Oxaliplatino sufre una amplia biotransformación en los pacientes y no se detectó fármaco intacto en ultrafiltrado de plasma al final de una infusión de 2 horas.
Se han detectado varios productos de biotransformación citotóxicos, como las especies de monocloro, dicloro- y diacuo-DACH platino en la circulación sistémica junto con una serie de conjugados inactivos en momentos posteriores.
Eliminación
El platino se excreta predominantemente en la orina, produciéndose su aclaramiento principalmente en las 48 horas siguientes a la administración.
El día 5, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total en orina y < 3% en heces.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
El efecto de la insuficiencia renal en el comportamiento farmacocinético de oxaliplatino se estudió en pacientes con distinto grado de funcionalidad renal. Oxaliplatino se administró a una dosis de 85 mg/m2 en el grupo control con una funcionalidad renal normal (CLcr > 80 ml/min, n=12) y en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr = 50 a 80 ml/min, n=13) y moderada (CLcr = 30 a 49 ml/min, n=11), y a una dosis de 65 mg/m2 en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min, n=5). La mediana de exposición fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos, respectivamente, y se obtuvieron datos de FC en el ciclo 1 de 11, 13, 10 y 4 pacientes, respectivamente.
Se observó un aumento del AUC de platino en el ultrafiltrado de plasma (UFP) y del cociente AUC/dosis, y una disminución del CL renal y total y del Vss a mayor insuficiencia renal, especialmente en el grupo (pequeño) de pacientes con insuficiencia renal grave: las estimaciones puntuales (IC del 90%) de los cocientes medios estimados según el estado de funcionalidad renal frente a la funcionalidad renal normal para el cociente AUC/dosis fueron 1,36 (1,08-1,71), 2,34 (1,82-3,01) y 4,81 (3,49-6,64) en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.
La eliminación de oxaliplatino se relaciona significativamente con el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento total del platino presente en el UFP fue 0,74 (0,59-0,92), 0,43 (0,33-0,55) y 0,21 (0,15-0,29) y el Vss fue 0,52 (0,41-0,65), 0,73 (0,59-0,91) y 0,27 (0,20-0,36) en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. Por tanto, el aclaramiento de platino presente en el UFP de todo el cuerpo se redujo un 26% en la insuficiencia renal leve, un 57% en la moderada y un 79% en la grave frente a los pacientes con funcionalidad renal normal.
El aclaramiento renal de platino presente en el UFP se redujo en los pacientes con insuficiencia renal un 30% en la leve, un 65% en la moderada y un 84% en la grave, frente a los pacientes con funcionalidad renal normal.
Se observó un aumento de la semivida beta del platino presente en el UFP a mayor grado de insuficiencia renal, principalmente en el grupo con insuficiencia grave. Pese al pequeño número de pacientes con disfunción renal grave, estos datos son motivo de inquietud en los pacientes con insuficiencia renal grave y deben tenerse en cuenta a la hora de prescribir oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4).
