Rixubis 2000UI/vial polvo y disolvente para solucion inyectable
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RCP - Rixubis 2000UI/vial
Tratamiento yprofilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita de factor IX).
RIXUBIS está indicado en pacientes de todos los grupos de edad.
El tratamiento se debe realizar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.
Supervisión del tratamiento
Durante el tratamiento, se recomienda la determinación adecuada de los niveles de factor IX para calcular la dosis que se debe administrar yla frecuencia de las perfusiones repetidas. Los pacientes individuales pueden diferir en su respuesta al factor IX con diferentes semividas yrecuperaciones. Ladosis basada en el peso corporal puede requerir un ajuste en pacientes con bajo peso osobrepeso. Enel caso particular de intervenciones quirúrgicas importantes, es indispensable una supervisión precisa de la terapia de sustitución mediante análisis de la coagulación (actividad del factor IX de plasma).
Para garantizar que se ha alcanzado el nivel plasmático de actividad de factor IX deseado, se aconseja realizar un control exhaustivo utilizando un ensayo adecuado de actividad de factor IX y, sies necesario, se deben aplicar los ajustes adecuados ala dosis yla frecuencia de las perfusiones repetidas. Al utilizar el ensayo invitro de coagulación en una etapa basado en el tiempo de la tromboplastina (aPTT) para determinar la actividad del factor IX en muestras sanguíneas de pacientes, los resultados de actividad del factor IX pueden verse significativamente afectados por el tipo de reactivo de aPTT yel estándar de referencia utilizado en el ensayo. Esto es importante especialmente al cambiar el laboratorio y/o los reactivos utilizados en el ensayo.
Posología
La dosis yla duración de la terapia de sustitución depende de la gravedad de la deficiencia de factor IX, delaubicación yla extensión de la hemorragia, así como el estado clínico, laedad ylos parámetros farmacocinéticos de factor IX del paciente, como la recuperación incremental ysemivida.
El número de unidades de factor IX administradas se expresa en unidades internacionales (UI), queestán relacionadas con el estándar actual de la OMS para productos de factor IX. Laactividad defactor IX en el plasma se expresa como un porcentaje (relativo al plasma humano normal) oen unidades internacionales (relativas aun estándar internacional para el factor IX en el plasma).
Una unidad internacional de actividad de factor IX es equivalente ala cantidad de factor IX existente en un ml de plasma humano normal.
Población adulta
Tratamiento ademanda:
El cálculo de la dosis necesaria de factor IX se basa en el hallazgo empírico de que1unidad internacional de factor IX por kg de peso corporal incrementa la actividad de factor IX del plasmaen0,9UI/dl (intervalo de0,5a1,4UI/dl) o0,9% de actividad normal en pacientes de12años de edad ymayores (para obtener información adicional, versección5.2).
La dosis necesaria se determina utilizando la siguiente fórmula:
| Unidades requeridas | = | peso corporal (kg) | x | aumento deseado de factorIX (%) o(UI/dl) | x | recíproco de recuperación observada (dl/kg) |
Para una recuperación incremental de0,9UI/dl por UI/kg, ladosis se calcula de la siguiente manera:
| Unidades requeridas | = | peso corporal (kg) | x | aumento deseado de factorIX (%) o(UI/dl) | x | 1,1dl/kg |
La cantidad que se debe administrar yla frecuencia de la administración deben estar siempre orientadas ala eficacia clínica en el caso concreto.
En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, laactividad de factor IX no debe ser inferior al nivel de actividad plasmática dada (en % del normal oUI/dl) en el periodo correspondiente. Se puede utilizar la siguiente tabla como guía de dosificación en episodios hemorrágicos ycirugía:
| Grado de hemorragia / tipo de procedimiento quirúrgico | Nivel de factor IX requerido (%) o(UI/dl) | Frecuencia de dosis (horas) / duración de la terapia (días) |
| Hemorragia Hemartrosis incipiente ohemorragia muscular u oral Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular ohematoma Hemorragia con riesgo vital. | 20–40 30–60 60–100 | Repetir cada24horas. Al menos1día, hasta que el episodio hemorrágico, según indique el dolor, se resuelva ose logre la curación. Repetir perfusión cada24horas durante3–4días omás, hasta que cese el dolor yla incapacidad aguda. Repetir perfusión cada8a24horas hasta superar el peligro. |
| Cirugía Cirugía menor incluyendo extracción dental | 30–60 | Cada24horas, al menos1día, hasta lograr la curación. |
| Operación importante | 80–100 (pre ypostoperatorio) | Repetir perfusión cada8a24horas hasta que se consiga una curación adecuada de la herida, yluego al menos otros7días de terapia para mantener una actividad de factor IXdel30% al60% (UI/dl). |
Es especialmente importante una supervisión cuidadosa de la terapia de sustitución en los casos de operación importante ohemorragia potencialmente mortal.
Profilaxis
Para la profilaxis de larga duración frente ahemorragias en pacientes con hemofilia B grave, las dosis normales son de40a60UI de factor IX por kilogramo de peso corporal aintervalos de3a4días para los pacientes de12años de edad ymayores. Enalgunos casos, dependiendo de los parámetros farmacocinéticos, laedad, el fenotipo de hemorragia yla actividad física del paciente, es posible que se necesiten intervalos de dosificación más cortos odosis más altas.
Perfusión continua
No administre RIXUBIS mediante perfusión continua.
Población pediátrica
Pacientes de 12 a 17años de edad:
La posología es la misma para los adultos y la población pediátrica de 12a 17años.
Pacientes menores de 12años de edad:
Tratamiento ademanda:
El cálculo de la dosis de factor IX requerida se basa en el hallazgo empírico de que1unidad internacional de factor IX por kg de peso corporal incrementa la actividad de factor IX del plasma en0,7UI/dl (intervalo de0,31a1,0UI/dl) o0,7% de la actividad normal en pacientes de menos de12años de edad (para obtener información adicional, versección5.2).
La dosificación requerida se determina mediante la siguiente fórmula:
Pacientes de menos de12años de edad:
| Unidades requeridas | = | peso corporal (kg) | x | aumento deseado de factor IX (%) o(UI/dl) | x | recíproco de recuperación observada (dl/kg) |
Para una recuperación incremental de0,7UI/dl por UI/kg, ladosis se calcula de la siguiente manera:
| Unidades requeridas | = | peso corporal (kg) | x | aumento deseado de factor IX (%) o(UI/dl) | x | 1,4dl/kg |
Se puede utilizar la misma tabla para los adultos como guía de dosificación en episodios hemorrágicos ycirugía (ver anterior).
Profilaxis:
El intervalo de dosis recomendadas para pacientes pediátricos de menos de12años de edad es de40a80UI/kg aintervalos de3a4días. Enalgunos casos, dependiendo de los parámetros farmacocinéticos, laedad, el fenotipo de la hemorragia yla actividad física del paciente, es posible que se necesiten intervalos de dosificación más cortos odosis más altas.
Forma de administración
Vía intravenosa.
En caso de autoadministración oadministración por un cuidador, es necesario realizar un entrenamiento adecuado.
RIXUBIS se debe administrar auna velocidad que garantice la comodidad del paciente, hasta un máximo de10ml/min.
Después de la reconstitución, lasolución es transparente, incolora ylibre de partículas extrañas ytiene un pH de entre6,8y7,2. Laosmolalidad es superior a240m osmol/kg.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, versección6.6.
Solo se deben utilizar jeringas luer lock de plástico con este producto.
Hipersensibilidad al principio activo o aalguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Reacción alérgica conocida ala proteína de hámster.
Trazabilidad
A fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se deben registrar claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.
Hipersensibilidad
Con RIXUBIS se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Elmedicamento contiene trazas de proteínas de hámster. Se debe informar alos pacientes osus cuidadores de que, encaso de que ocurran síntomas de hipersensibilidad, deben interrumpir el tratamiento yconsultar con su médico de forma inmediata. Se debe informar alos pacientes de los primeros signos de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato que incluyen habón urticarial, urticaria generalizada, tirantez en el pecho, sibilancia, hipotensión yanafilaxia.
El riesgo es mayor durante las primeras fases de la exposición inicial alos concentrados de factor IX en pacientes sin tratamiento previo, enparticular en pacientes con mutaciones de un gen de alto riesgo. Enlas publicaciones médicas se ha informado de casos que muestran una asociación entre la aparición de un inhibidor de factor IX yreacciones alérgicas, enparticular en pacientes con mutaciones de un gen de alto riesgo. Por tanto, se debe evaluar la presencia de un inhibidor en los pacientes que experimenten reacciones alérgicas.
En caso de que se produzca un shock, se deben seguir las pautas médicas estándar para su tratamiento.
Inhibidores
Tras el tratamiento repetido con productos de factor IX humano de coagulación recombinante (ADNr), debe controlarse alos pacientes para ver si han desarrollado anticuerpos neutralizantes (inhibidores) que deben cuantificarse en unidades Bethesda (BU) mediante ensayos biológicos adecuados.
En las publicaciones médicas se ha informado de casos que muestran una correlación entre la aparición de un inhibidor de factor IX yreacciones alérgicas. Por tanto, se debe evaluar la presencia de un inhibidor en los pacientes que experimenten reacciones alérgicas. Debe señalarse que los pacientes con inhibidores de factor IX pueden tener un mayor riesgo de anafilaxia con la exposición posterior al factor IX.
Debido al riesgo de reacciones alérgicas con concentrados de factor IX, las administraciones iniciales de factor IX deben, según el criterio del médico encargado del tratamiento, realizarse bajo observación médica en un lugar donde puedan tomarse las medidas médicas adecuadas para reacciones alérgicas.
Síndrome nefrótico
Se ha notificado síndrome nefrótico tras intentos de inducción de inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B con inhibidores de factor IX.
Tromboembolia
Dado el posible riesgo de complicaciones trombóticas, debe establecerse la vigilancia clínica adecuada para detectar los primeros signos de coagulopatía de consumo ytrombótica con los ensayos biológicos adecuados cuando se administre este producto apacientes con trastornos hepáticos, pacientes tras una intervención quirúrgica, recién nacidos opacientes con riesgo de fenómenos trombóticos oCID. Encada una de estas situaciones, el beneficio del tratamiento con RIXUBIS se debe sopesar frente al riesgo de estas complicaciones.
Eventos cardiovasculares
En pacientes con factores de riesgo cardiovascular, laterapia de sustitución con FIX puede aumentar el riesgo cardiovascular.
Complicaciones relacionadas con el catéter
Si se requiere un dispositivo de acceso venoso (CVAD) se debe considerar el riesgo de complicaciones relacionadas con CVAD incluyendo infecciones locales, bacteremia ytrombosis del lado del catéter.
Consideraciones relativas al excipiente
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, prácticamente no tiene sodio. Dependiendo del peso corporal y de la posología de RIXUBIS, los pacientes podrían recibir más de un vial. Esto se debe tener en consideración si el paciente sigue una dieta pobre en sodio.
.
Personas de edad avanzada
Los ensayos clínicos de RIXUBIS no incluyeron sujetos con65años omás. Se desconoce si estos sujetos responden de manera diferente alos sujetos de menor edad. Al igual que ocurre con todos los pacientes, laselección de la dosis para un paciente de edad avanzada se debe individualizar.
Población pediátrica
Las advertencias yprecauciones incluidas se aplican tanto aadultos como aniños.
No se han notificado interacciones de productos de factor IX humano de coagulación (ADNr) con otros medicamentos.
Embarazo
No existen datos, o estos son limitados, sobre el uso de factor IX en embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor IX.
Solo debe utilizarse factor IX durante el embarazo yel periodo de lactancia si está claramente indicado.
Lactancia
Se desconoce si el factor IX o los metabolitos se excretan en la leche materna.
Fertilidad
No hay información sobre los efectos del factor IX sobre la fertilidad.
Resumen del perfil de seguridad
La hipersensibilidad ylas reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor ypunzadas enel lugar de infusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, dolor de cabeza, habón urticarial, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, tirantez en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancia) se observaron con poca frecuencia pero, enalgunos casos, pueden progresar aanafilaxia grave (incluyendo shock). Enalgunos casos, estas reacciones han progresado aanafilaxia grave yse han producido con una estrecha asociación temporal con el desarrollo de inhibidores de factor IX (vertambiénsección4.4).
Se ha notificado síndrome nefrótico tras intentos de inducción de inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B con inhibidores de factor IX yantecedentes de reacciones alérgicas.
Se ha observado de forma muy rara el desarrollo de anticuerpos ala proteína de hámster con reacciones de hipersensibilidad relacionadas.
Los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor IX. Si aparecen tales inhibidores, esta condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. Enesos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.
Existe un posible riesgo de episodios tromboembólicos tras la administración de productos de factor IX, con un mayor riesgo para las preparaciones de menor pureza. Eluso de productos de factor IX de baja pureza se ha asociado acasos de infarto de miocardio, coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa yembolia pulmonar. Eluso de factor IX de alta pureza raramente está asociado con tales reacciones adversas.
Tabla de reacciones adversas
Los ensayos clínicos con RIXUBIS incluyeron99sujetos con al menos una exposición aRIXUBIS yregistraron un total de5reacciones adversas. Latabla que se incluye acontinuación sigue la clasificación de órganos del sistema MedDRA (COS yNivel de término preferido).
Las frecuencias se han evaluado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (?1/10), frecuentes (?1/100a<1/10), poco frecuentes (?1/1.000a<1/100), raros (?1/10.000a<1/1.000), muy raros (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse apartir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
| Reacciones adversas al medicamento, de ensayos clínicos ycomunicaciones espontáneas | ||
| Clasificación de órganos del sistema MedDRA | Reacciones adversas | Frecuencia por paciente |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad a) | Frecuencia no conocida |
| Trastornos del sistema nervioso | Disgeusia | Frecuentes |
| Trastornos musculoesqueléticos ydel tejido conjuntivo | Dolor en una extremidad | Frecuentes |
a) RAM explicadas en la sección siguiente.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Hipersensibilidad
Se han manifestado reacciones de tipo alérgico por disnea, prurito, urticaria generalizada yerupción.
Población pediátrica
Se espera que la frecuencia, el tipo yla gravedad de las reacciones adversas en niños sean las mismas que las de los adultos. No obstante, no se disponen de datos sobre pacientes sin tratamiento previo, yaque en los estudios clínicos únicamente participaron pacientes previamente tratados; no se realizó por tanto ninguna investigación sobre inmunogenicidad odesarrollo de inhibidores en esta población en riesgo.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacionalde notificación incluido en elApéndice V.
Propiedades farmacológicas - Rixubis 2000UI/vial
Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factor IX de coagulación. Código ATC: B02BD04.
Mecanismo de acción
RIXUBIS contiene factor IX de coagulación recombinante (nonacog gamma). Elfactor IX es una glicoproteína de una sola cadena con un peso molecular de aproximadamente68.000Dalton. Esun factor de coagulación dependiente de la vitamina K ylo sintetiza el hígado. Elfactor IX lo activa el factor XIa en la vía de coagulación intrínseca yel complejo factor VII/factor de tejido en la vía de coagulación extrínseca. Elfactor IX activado, encombinación con el factor VIII activado, activa el factor X. Elfactor X activado convierte la protrombina en trombina. Latrombina convierte el fibrinógeno en fibrina, con lo que se forma un coágulo.
Efectos farmacodinámicos
La hemofilia B es un trastorno hereditario de la coagulación sanguínea ligada al sexo yproducida por la disminución de los niveles de factor IX que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea obien como resultado de un trauma accidental oquirúrgico. Mediante terapia de sustitución, se aumentan los niveles de factor IX del plasma, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor yuna corrección de las tendencias hemorrágicas.
Eficacia clínica yseguridad
Profilaxis ycontrol de las hemorragias en pacientes previamente tratados de12años de edad ymayores
La eficacia de RIXUBIS se evaluó en la parte abierta yno controlada de un estudio combinado de fases1/3, donde se administró RIXUBIS aun total de73pacientes masculinos previamente tratados de edades entre12y59años, para la profilaxis y/o el tratamiento de episodios hemorrágicos ademanda. Todos los sujetos presentaban hemofilia B grave (nivel de factor IX <1%) omoderadamente grave (nivel de factor IX ≤2%). Se administró RIXUBIS acincuenta ynueve pacientes previamente tratados para profilaxis. Cincuenta yseis de estos pacientes previamente tratados alos que se administró RIXUBIS durante un mínimo de3meses se incluyeron en la evaluación de la eficacia para la profilaxis. Se administró RIXUBIS a14pacientes previamente tratados adicionales únicamente para el tratamiento de episodios hemorrágicos. Los sujetos de lacohorte ademanda debían tener como mínimo12episodios hemorrágicos documentados que necesitasen tratamiento en un plazo de12meses previo ala inscripción. Laduración media del tratamiento en la cohorte ademanda fue de3,5±1,00meses (mediana3,4, oscilando entre1,2y5,1meses), latasa de hemorragia anual media total fue de33,9±17,37con una mediana de27,0, oscilando entre12,9y73,1.
La mediana de la tasa de hemorragia anual para la profilaxis con RIXUBIS para todas las hemorragias fue de2,0, para las hemorragias espontáneas0,0ypara las hemorragias articulares0,0.24sujetos (42,9%) no experimentaron ninguna hemorragia.
Se trataron un total de249episodios hemorrágicos con RIXUBIS, de los cuales197fueron hemorragias articulares y52hemorragias no articulares (tejido blando, músculo, cavidad corporal, intracraneal yotras). De un total de249episodios hemorrágicos,163fueron moderados,71fueron menores y15fueron mayores. Eltratamiento se individualizó en función de la gravedad, lacausa y el lugar de la hemorragia. De los249episodios hemorrágicos, lamayoría (211;84,7%) se trataron con1‑2perfusiones. Laeficacia hemostática en la resolución de la hemorragia se consideró excelente obuena en el96% de todos los episodios hemorrágicos tratados.
Profilaxis ycontrol de las hemorragias en pacientes previamente tratados de menos de12años deedad:
La eficacia de RIXUBIS se evaluó en un estudio combinado de fases2/3, enel que se administró RIXUBIS aun total de23pacientes masculinos previamente tratados de edades entre1,8y11,8años (mediana de la edad,7,10años) con11pacientes <6años, para la profilaxis yel control de episodios hemorrágicos. Todos los sujetos presentaban hemofilia B grave (nivel de factor IX <1%) omoderadamente grave (nivel de factor IX ≤2%). Los23sujetos recibieron tratamiento profiláctico con RIXUBIS durante un mínimo de3meses yse incluyeron en la evaluación de la eficacia para la profilaxis.
La mediana de la tasa de hemorragia anual fue de2,0, para las hemorragias espontáneas0,0ypara las hemorragias articulares0,0.
Nueve sujetos (39,1%) no experimentaron ninguna hemorragia.
Se trataron un total de26episodios hemorrágicos con RIXUBIS, de los cuales23hemorragias se debieron alesiones,2espontáneas y1de origen desconocido.19hemorragias fueron no articulares (tejido blando, músculo, cavidad corporal, intracraneal yotras) y7fueron hemorragias articulares de las que1fue una hemorragia en una articulación de destino. De los26episodios hemorrágicos,15fueron menores,9moderados y2mayores. Eltratamiento se individualizó en función de la gravedad, lacausa yel lugar de la hemorragia. Lamayoría (23;88,5%) se trataron con1‑2perfusiones. Laeficacia hemostática en la resolución de la hemorragia se consideró excelente obuena en el96,2% de todos los episodios hemorrágicos tratados.
Control perioperatorio:
La seguridad yla eficacia en el entorno perioperatorio se evaluaron en un estudio defase3nocontrolado, al descubierto, prospectivo yrealizado en varios centros con pacientes masculinos previamente tratados con hemofilia B grave ymoderadamente grave mediante RIXUBIS. Elanálisis de eficacia según el protocolo incluye37intervenciones quirúrgicas realizadas en27pacientes de edades entre17y57años sometidos aintervenciones quirúrgicas mayores omenores, dentales y otros procedimientos quirúrgicos invasivos. Veinte procedimientos fueron mayores, incluidas13intervenciones ortopédicas y3dentales.17procedimientos, incluidas10extracciones dentales, se consideraron menores. Los pacientes sometidos aintervenciones quirúrgicas mayores tuvieron que realizar una evaluación farmacocinética. A todos los pacientes se les administró una dosis basada en su recuperación incremental individual más reciente. Ladosis de carga inicial recomendada de RIXUBIS se estableció para garantizar que durante la intervención se mantenían niveles de actividad de factor IX de80‑100% en el caso de intervenciones quirúrgicas mayores y30‑60% para intervenciones quirúrgicas menores. RIXUBIS se administró mediante perfusión en bolo.
La hemostasia se mantuvo durante toda la duración del estudio.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con RIXUBIS en pacientes sin tratamiento previo para el tratamiento yla profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia B (ver sección4.2para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Pacientes previamente tratados de12años de edad ymayores:
Se llevó acabo un estudio de farmacocinética aleatorizado, ciego, controlado ycon grupos cruzados de RIXUBIS yun comparador con sujetos masculinos sin hemorragias (edad ≥15años) como parte del estudio esencial combinado de fases1/3. Se administró alos sujetos uno de los productos mediante una única perfusión intravenosa. Lamedia (± DE) yla mediana de la dosis de RIXUBIS en el conjunto de análisis según el protocolo (n =25) fue de74,69±2,37y74,25UI/kg, respectivamente, con un intervalo de71,27a79,38UI/kg. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon apartir de las medidas de actividad de factor IX en muestras de sangre obtenidas en un plazo máximo de72horas después de cada perfusión.
La evaluación de la farmacocinética se repitió en un estudio al descubierto yno controlado con RIXUBIS en sujetos masculinos que participaron en el estudio inicial de farmacocinética con grupos cruzados yalos que se administró profilaxis con RIXUBIS durante26±1semanas (media ± desviación estándar) yacumularon como mínimo30días de exposición aRIXUBIS. Elintervalo de dosis de RIXUBIS en el estudio de farmacocinética de repetición fue de64,48a79,18UI/kg (n =23).
En la tabla siguiente se indican los parámetros farmacocinéticos de los sujetos evaluables (análisis según el protocolo).
| Parámetro | RIXUBIS Estudio inicial con grupos cruzados (N =25) | RIXUBIS Evaluación repetida (N =23) |
| Área bajo la curva0‑72h (UI.h/dl)a Media ± DE Mediana (intervalo) | 1067,81±238,42 1108,35(696,07‑1571,16) | 1156,15±259,44 1170,26(753,85‑1626,81) |
| Recuperación incremental aCmáx (UI/dl:UI/kg)b Media ± DE Mediana (intervalo) | 0,87±0,22 0,88(0,53‑1,35) | 0,95±0,25 0,93(0,52‑1,38) |
| Semivida (h) Media ± DE Mediana (intervalo) | 26,70±9,55 24,58(15,83‑52,34) | 25,36±6,86 24,59(16,24‑42,20) |
| Cmáx (UI/dl) Media ± DE Mediana (intervalo) | 66,22±15,80 68,10(41,70‑100,30) | 72,75±19,73 72,40(38,50‑106,30) |
| Tiempo de residencia medio (h) Media ± DE Mediana (intervalo) | 30,82±7,26 28,93(22,25‑47,78) | 29,88±4,16 29,04(21,32‑37,52) |
| Vssc (dl/kg) Media ± DE Mediana (intervalo) | 2,02±0,77 1,72(1,10‑3,94) | 1,79±0,45 1,74(1,12‑2,72) |
| Aclaramiento (dl/(kg.h)) Media ± DE Mediana (intervalo) | 0,0644±0,0133 0,0622(0,0426‑0,0912) | 0,0602±0,0146 0,0576(0,0413‑0,0945) |
a Área bajo la curva de concentración en plasma‑tiempo desde el momento0‑72horas tras la perfusión.
b Calculada como (Cmáx valor basal de factor IX) dividida por la dosis en UI/kg, donde Cmáx es la medida máxima de factor IX tras la perfusión.
c Volumen de distribución en estado estacionario
La recuperación incremental30minutos después de la perfusión se determinó para todos los sujetos del estudio combinado de fases1/3en el día de exposición1, enlas visitas de las semanas5,13y26, yen el momento de la terminación ofinalización del estudio, sino coincidía con la visita de lasemana26. Los datos demuestran que la recuperación incremental es constante con el tiempo (ver la siguiente tabla).
| Día de exposición1 (N =73) | Semana5 (N =71) | Semana13 (N =68) | Semana26 (N =55) | En la finalización / terminación del estudiob (N =23) | |
| Recuperación incremental30min después de la perfusión (UI/dl:UI/kg)a Media ± DE Mediana(intervalo) | 0,79±0,20 0,78 (0,26‑1,35) | 0,83±0,21 0,79 (0,46‑1,48) | 0,85±0,25 0,83 (0,14‑1,47) | 0,89±0,12 0,88 (0,52‑1,29) | 0,87±0,20 0,89 (0,52‑1,32) |
a Calculada como (C30min valor basal de factor IX) dividida por la dosis en UI/kg, donde C30min es la medida de factor IX30minutos después de la perfusión.
b Si no coincide con la visita de lasemana26.
Población pediátrica (pacientes previamente tratados de menos de12años de edad)
Los23sujetos masculinos se sometieron auna evaluación farmacocinética inicial de RIXUBIS en unestado sin hemorragias como parte del estudio pediátrico combinado defases2/3. Los sujetos se aleatorizaron auna de dos secuencias de recogida de sangre para reducir la carga de las frecuentes extracciones de sangre de los diferentes sujetos. Lamedia (± DE) yla mediana de la dosis de RIXUBIS en el conjunto de análisis completo (n =23) fue de75,50±3,016y75,25UI/kg, respectivamente, con un intervalo de70,0a83,6UI/kg. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon apartir de las medidas de actividad de factor IX en muestras de sangre obtenidas en unplazo máximo de72horas después de la perfusión.
En la tabla siguiente se indican los parámetros farmacocinéticos de todos los sujetos (conjunto de análisis completo).
| Parámetro | <6años (N =11) | 6‑<12años (N =12) | Todos (N =23) |
| Área bajo la curvainf (UI.h/dl)a Media ± DE Mediana (intervalo) | 723,7±119,00 717,2(488‑947) | 886,0±133,66 863,7(730‑1138) | 808,4±149,14 802,9(488‑1138) |
| Semivida (h) Media ± DE Mediana (intervalo) | 27,67±2,66 27,28(24,0‑32,2) | 23,15±1,58 22,65(21,8‑27,4) | 25,31±3,13 24,48(21,8‑32,2) |
| Tiempo de residencia medio (h) Media ± DE Mediana (intervalo) | 30,62±3,27 30,08(26,2‑36,2) | 25,31±1,83 24,74(23,7‑30,3) | 27,85±3,73 26,77(23,7‑36,2) |
| Vssb (dl/kg) Media ± DE Mediana (intervalo) | 3,22±0,52 3,16(2,65‑4,42) | 2,21±0,32 2,185(1,70‑2,70) | 2,7±0,67 2,69(1,70‑4,42) |
| Aclaramiento (dl/(kg.h)) Media ± DE Mediana (intervalo) | 0,1058±0,01650 0,1050(0,081‑0,144) | 0,0874±0,01213 0,0863(0,069‑0,108) | 0,0962±0,01689 0,0935(0,069‑0,144) |
a Área bajo la curva de concentración en plasma‑tiempo desde el momento0hasta el infinito.
b Volumen de distribución en estado estacionario
La recuperación incremental30minutos después de la perfusión se determinó para todos los sujetos del estudio combinado de fases2/3en la evaluación farmacocinética inicial (día de exposición1), enlas visitas de las semanas5,13y26, yen el momento de la terminación ofinalización del estudio, sino coincidía con la visita de lasemana26. Los datos demuestran que la recuperación incremental es constante con el tiempo en todos los grupos de edad pediátrica. Ver tablas siguientes.
Recuperación incremental para RIXUBIS30minutos después de la perfusión, enambos grupos de edad pediátrica:
| Recuperación incremental30minutos después de la perfusión | PK (ED1) Todos (N =22) | Semana5 Todos (N =23) | Semana13 Todos (N =21) | Semana26 Todos (N =21) |
| (UI/dl: UI/kg)a Media ± DE Mediana (intervalo) | 0,67±0,16 0,69 (0,31–1,00) | 0,68±0,12 0,66 (0,48–0,92) | 0,71±0,13 0,66 (0,51‑1,00) | 0,72±0,15 0,734 (0,51‑1,01) |
a Calculada como (C30min valor basal de factor IX) dividida por la dosis en UI/kg, donde C30min es la medida de factor IX30minutos después de la perfusión.
Recuperación incremental para RIXUBIS30minutos después de la perfusión, pacientes pediátricos <6años:
| Recuperación incremental30minutos después de la perfusión | PK (ED1) Todos (N =10) | Semana5 Todos (N =11) | Semana13 Todos (N =10) | Semana26 Todos (N =10) |
| (UI/dl: UI/kg)a Media ± DE Mediana (intervalo) | 0,59±0,13 0,59 (0,31‑0,75) | 0,63±0,10 0,6 (0,49‑0,80) | 0,68±0,12 0,66 (0,51‑0,84) | 0,65±0,13 0,61 (0,51‑0,84) |
a Calculada como (C30min valor basal de factor IX) dividida por la dosis en UI/kg, donde C30min es la medida de factor IX30minutos después de la perfusión.
Recuperación incremental para RIXUBIS30minutos después de la perfusión, pacientes pediátricos de6a<12años:
| Recuperación incremental30minutos después de la perfusión | PK (ED1) Todos (N =12) | Semana5 Todos (N =12) | Semana13 Todos (N =11) | Semana26 Todos (N =11) |
| (UI/dl: UI/kg)a Media ± DE Mediana (intervalo) | 0,73±0,16 0,71 (0,51‑1,00) | 0,73±0,13 0,70 (0,48‑0,92) | 0,73±0,14 0,70 (0,54–1,00) | 0,8±0,14 0,78 (0,56‑1,01) |
a Calculada como (C30min valor basal de factor IX) dividida por la dosis en UI/kg, donde C30min es la medida de factor IX30minutos después de la perfusión.
Datos farmacéuticos - Rixubis 2000UI/vial
Polvo
Sacarosa
Manitol
Cloruro de sodio
Cloruro de calcio
L‑histidina
Polisorbato80
Disolvente
Agua esterilizada para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Solo se deben utilizar jeringas luer lock de plástico con este producto. Se puede producir una dosificación incorrecta como consecuencia de la adsorción de factor IX de coagulación humano por las superficies internas de algunos equipos de perfusión.
3 años.
La estabilidad química y física necesaria para su uso se ha demostrado durante 3 horas a una temperatura no superior a 30 °C. Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de reconstitución descarte el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, las condiciones y los tiempos de almacenamiento necesarios para su uso serán responsabilidad del usuario. No refrigerar..
Conservar por debajo de30ºC.
No congelar.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, versección6.3.
Un envase contiene un vial de polvo (vidrio tipo I) con un tapón (caucho de butilo) yun sello desprendible, un vial de disolvente de5ml (vidrio tipo I) con un tapón (caucho de butilo) yun sello desprendible, yun equipo de reconstitución sin agujas (BAXJECT II).
Tamaño de envase de1.
RIXUBIS se debe administrar por vía intravenosa después de la reconstitución del polvo con el disolvente suministrado.
- Para la reconstitución, utilice únicamente el disolvente yel dispositivo de reconstitución (BAXJECT II) incluidos en el envase.
- Para la administración se requiere el uso de una jeringa luer lock.
- No utilizar si el equipo BAXJECT II, el sistema estéril de protección osu envase está dañado omuestra algún signo de deterioro.
Reconstitución
Utilizar técnica aséptica:
1. Si el medicamento se encuentra en la nevera, sacar de la nevera los viales de polvo yde disolvente de RIXUBIS yesperar aque alcancen la temperatura ambiente (entre15°C y30°C).
2. Lavar las manos con jabón yagua templada.
3. Quitar los protectores de los viales de polvo ydisolvente.
4. Limpiar los tapones con las toallitas impregnadas de alcohol. Colocar los viales en una superficie plana ylimpia.
5. Abrir el envoltorio del equipo BaxJectII quitando la tapa de papel sin tocar el interior (Fig.a). No sacar el equipo del envoltorio.
6. Dar la vuelta al envoltorio e insertar la punta de plástico através del tapón del disolvente. Coger el envoltorio por su extremo ysacar el equipo BaxJectII de su envoltorio (Fig.b). No quitar el protector azul del equipo BAXJECTII.
7. Con BaxjectII unido al vial de disolvente, invertir el sistema de tal forma que el vial de disolvente esté en la parte superior del equipo. Insertar la punta de plástico blanca dentro del tapón del vial de polvo RIXUBIS. Elvacío hará que el disolvente penetre en el vial de polvo RIXUBIS (Fig.c).
8. Agitar con suavidad hasta que todo el material se haya disuelto. Elmedicamento se disuelve rápidamente (en unos2minutos). Asegúrese de que RIXUBIS esté completamente disuelto, sino es así, toda la solución reconstituida no pasará através del filtro del equipo. Deben inspeccionarse visualmente los medicamentos reconstituidos para detectar partículas odecoloración antes de la administración. Lasolución debe ser transparente oligeramente opalescente. No utilizar soluciones que estén turbias otengan depósitos.
Fig. a Fig. b Fig. c
No refrigerar la preparación después de la reconstitución.
Utilizar inmediatamente.
Administración
Utilizar técnica aséptica:
1. Quitar el protector azul del equipo BAXJECTII. No introducir aire en la jeringa. Conectar la jeringa al equipo BAXJECTII (Fig.d).
2. Invertir el sistema (el vial con la solución reconstituida en la parte superior). Introducir la solución reconstituida en la jeringa, tirando del émbolo hacia atrás lentamente (Fig.e).
3. Desconectar la jeringa.
4. Conectar una aguja de perfusión con aletas ala jeringa. Inyectar por vía intravenosa. Lasolución se debe administrar lentamente, auna velocidad determinada de acuerdo al nivel de comodidad del paciente, que no exceda de10ml por minuto.
Fig. d Fig. e
Siempre que sea posible, anote el nombre del medicamento yel número de lote cada vez que utilice RIXUBIS (por ejemplo, ensu diario) para mantener un registro de los medicamentos ylos lotes que ha utilizado.
La eliminación del medicamento no utilizado yde todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.