ZEVTERA 500 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
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Forma farmacéutica
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RCP - ZEVTERA 500 MG
Zevtera está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en neonatos a término, lactantes, niños, adolescentes y adultos (ver secciones 4.4 y 5.1):
- Neumonía adquirida en el hospital (NAH), excluyendo la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM)
- Neumonía adquirida en la comunidad (NAC)
Deben considerarse las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.
Posología
La pauta posológica recomendada para pacientes adultos y pediátricos con función renal normal se muestra en la Tabla1.
Tabla 1. Dosificación en pacientes adultos y pediátricos con función renal normal o con insuficiencia renal leve (es decir, aclaramiento de creatinina [CLCR] ≥50ml/min)
| Grupo de edad | Peso corporal (Kg) | Dosis ceftobiprol | Concentración de la solución para perfusióna | Tiempo de perfusión /Frecuencia |
| Adultos | - | 500mg | 2mg/ml | 2 horas /Cada 8 horas |
| Adolescentes de 12 a <18años | ≥ 50kg | 500mg | ||
| < 50kg | 10mg/kg | |||
| Lactantes ≥ 3 meses y Niños < 12 años | ≥ 33kg | 500mg | 4mg/ml | 2 horas /Cada 8 horas |
| < 33kg | 15mg/kg | |||
| Recién nacidos a término y lactantes <3meses, | ≥ 4kg | 15mg/kg | 2 horas /Cada 12 horas | |
| < 4kg | 10mg/kg |
a Ver sección 6.6.
En caso de NAC se debe considerar el cambio a un antibiótico oral adecuado tras la finalización de un tratamiento con ceftobiprol por vía intravenosa con una duración mínima de 3 días, dependiendo de la respuesta clínica del paciente.
Población pediátrica
No se dispone de datos sobre el uso de ceftobiprol en recién nacidos prematuros.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada, excepto en caso de insuficiencia renal de moderada a grave (ver a continuación y sección 5.2).
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en los pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal leve (es decir, CLCR entre 50y 80ml/min).
En pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal moderada (CLCR 30a < 50ml/min), en pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal grave (CLCR 10 ml/min a < 30 ml/min), y los pacientes adultos con enfermedad renal terminal (ERT) que requieren diálisis, la dosis de ceftobiprol debe ajustarse como se muestra en la Tabla 2. No hay información suficiente para recomendar ajustes de dosis en ERT pediátrica.
Tabla 2. Dosificación en pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal moderada (CLCR 30 a < 50 ml/min), insuficiencia renal grave (CLCR < 30 ml/min) o pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) que requieren diálisis
| Grupo de edad | Aclaramiento de creatinina, CLCR (ml/min)a | Dosis de ceftobiprol | Concentración de la solución de perfusiónd | Tiempo de perfusión (horas)/Frecuencia |
| Adultos | 30 a <50 | 500mg | 2 mg/ml | 2horas/Cada 12 horas |
| 10 a <30 | 250mg | |||
| ERT, incluyendo hemodiálisisb | 250mg | 2horas /Cada 24 horas | ||
| Adolescentes de 12 a <18años | 30 a <50 | 7,5mg/kg | 2horas/Cada 12 horas | |
| 10 a <30 | 7,5mg/kgc | |||
| Niños de 6 a <12años | 30 a <50 | 7,5mg/kg | 4 mg/ml | 2horas /Cada 12 horas |
| 10 a <30 | 7,5mg/kgc | 2horas /Cada 24 horas | ||
| Lactantes ≥ 3 meses y Niños <6años | 30 a <50 | 10mg/kg | 2horas /Cada 12 horas | |
| 10 a <30 | 10mg/kg | 2horas /Cada 24 horas | ||
| Recién nacidos a término y lactantes <3meses, peso corporal ≥4kg | 30 a <50 | 15mg/kg | 2horas /Cada 12 horas | |
| 10 a <30 | 15mg/kg | 2horas /Cada 24 horas | ||
| Recién nacidos a término y lactantes <3meses, peso corporal <4kg | 30 a <50 | 10mg/kg | 2horas /Cada 12 horas | |
| 10 a <30 | 10mg/kg | 2horas /Cada 24 horas |
Nota: Todas las pautas posológicas se administran como una perfusión de 2 h con una dosis máxima permitida de 500 mg, independientemente del peso del paciente a menos que se especifique lo contrario
a Calculado en ml/min/1,73 m2 utilizando la fórmula de Schwartz para pacientes pediátricos. Se debe vigilar estrechamente el CLCR y ajustar la dosis según la evolución de la función renal.
b Ceftobiprol medocaril sódico es hemodializable; por lo tanto, ceftobiprol debe administrarse después de la hemodiálisis en los días de hemodiálisis.
c Hasta una dosis máxima de 250 mg.
d Ver sección 6.6.
Las recomendaciones de dosis para pacientes pediátricos se basan en modelos farmacocinéticos.
Debido a los datos clínicos limitados y a un aumento previsto de la exposición de ceftobiprol y su metabolito, ceftobiprol debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2).
Pacientes con aclaramiento de creatinina > 150 ml/min
Al iniciar el tratamiento, el facultativo debe evaluar la función renal del paciente a partir del aclaramiento de creatinina expresado en ml/minuto.
En aquellos pacientes con aclaramiento de creatinina por encima de los valores normales (> 150 ml/min), se recomienda la prolongación de la duración de la perfusión a 4 horas, basándose en consideraciones farmacocinéticas/farmacodinámicas (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
La experiencia en pacientes con insuficiencia hepática es limitada. Como ceftobiprol sufre una metabolización hepática mínima y se elimina principalmente por los riñones, no se requiere ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática.
Forma de administración
Zevtera debe reconstituirse y posteriormente diluirse (ver sección 6.6) antes de su administración mediante perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas. Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
Para pacientes adultos y pediátricos de edad ≥ 12 años, la concentración de ceftobiprol de la solución para perfusión es de 2 mg/ml. Para limitar el volumen de perfusión en pacientes pediátricos < 12 años de edad, la concentración de ceftobiprol de la solución de perfusión para estos pacientes es de 4 mg/ml.
Zevtera puede precipitarse si se mezcla en la misma vía de administración intravenosa con soluciones que contengan calcio. Por esta razón, Zevtera no debe mezclarse ni administrarse en la misma vía de administración intravenosa con soluciones que contengan calcio, excepto solución inyectable de Ringer Lactato (ver secciones 4.4, 6.2).
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Hipersensibilidad a los antibacterianos de la clase de la cefalosporina.
Hipersensibilidad inmediata y grave (por ejemplo, reacción anafiláctica) a cualquier otro tipo de beta-lactámicos (por ejemplo, penicilinas o carbapenemes).
Reacciones de hipersensibilidad
Con todos los agentes antibacterianos beta-lactámicos se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente mortales (anafilácticas). Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave, debe interrumpirse de inmediato la administración de ceftobiprol y deben iniciarse medidas de urgencia adecuadas.
Antes de iniciar el tratamiento, deberá determinarse si el paciente tiene un historial de reacciones de hipersensibilidad graves a ceftobiprol, a otras cefalosporinas o a cualquier otro tipo de beta-lactámico. Se debe tener precaución si se administra ceftobiprol a pacientes con un historial de hipersensibilidad no grave a otros beta-lactámicos.
Dosificación superior a la dosis recomendada
No hay experiencia clínica con dosis de ceftobiprol superiores a la recomendada de 500 mg cada ocho horas.
Pacientes con trastornos convulsivos preexistentes
Se han asociado convulsiones al uso de ceftobiprol. Las convulsiones se produjeron con mayor frecuencia en pacientes con trastornos del SNC/convulsivos preexistentes durante el tratamiento con ceftobiprol. Por lo tanto, se aconseja tener precaución al tratar a estos pacientes.
Diarrea asociada aClostridioides difficile
Se ha notificado colitis asociada a agentes antibacterianos y colitis pseudomembranosa con el uso de ceftobiprol y su gravedad puede oscilar de leve a potencialmente mortal. Este diagnóstico debe considerarse en pacientes que han sufrido diarrea durante o después de la administración de ceftobiprol (ver sección 4.8). Debe considerarse la interrupción del tratamiento con ceftobiprol y la administración de tratamiento específico para Clostridioides difficile. Los medicamentos que inhiben el peristaltismo no deben administrarse.
Superinfección con organismos no sensibles
El uso de ceftobiprol puede provocar un sobrecrecimiento de organismos no sensibles, incluidos los hongos. Se deben tomar las medidas adecuadas si aparecen signos de superinfección durante el tratamiento.
Toxicidad renal
Se ha observado toxicidad renal reversible en animales cuando ceftobiprol se administra a dosis altas y se ha asociado con la precipitación de materiales similares al fármaco en los túbulos distales (ver sección 5.3). Si bien se desconoce la importancia clínica de esta observación, se recomienda corregir la hipovolemia para mantener la normalidad de la diuresis en pacientes que reciben ceftobiprol.
Precipitación con soluciones que contienen calcio
Zevtera puede precipitarse si se mezcla en la misma vía de administración intravenosa con soluciones que contengan calcio. Por esta razón, Zevtera no debe mezclarse ni administrarse en la misma vía de administración intravenosa con soluciones que contengan calcio, excepto solución inyectable de Ringer Lactato (ver sección 6.2).
Limitaciones de los datos clínicos
Indicaciones estándar
Existe experiencia limitada con ceftobiprol en el tratamiento de NAH (excepto la NAVM) y la NAC en pacientes con resultados positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), pacientes con neutropenia, pacientes inmunodeprimidos y pacientes con mielosupresión. Se recomienda precaución al tratar a este tipo de pacientes.
Pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM)
No se ha demostrado que ceftobiprol sea efectivo en el tratamiento de pacientes con NAVM. El tratamiento con ceftobiprol no debe iniciarse en pacientes con NAVM (ver sección 5.1). Además, sobre la base de un análisis post hoc que muestra una tendencia a favor de ceftobiprol, se recomienda utilizar con precaución ceftobiprol en pacientes con neumonía adquirida en hospital (NAC) que requieran ventilación posteriormente.
Interferencia con las pruebas serológicas
Seroconversión en la prueba de antiglobulina directa (prueba de Coombs) y riesgo potencial de anemia hemolítica
Puede presentarse una prueba de antiglobulina directa con resultado positivo durante el tratamiento con una cefalosporina. No se han manifestado signos de anemia hemolítica en estudios clínicos. No obstante, no se puede descartar la posibilidad de aparición de anemia hemolítica asociada al tratamiento con ceftobiprol. Debe investigarse tal posibilidad en los pacientes que presenten anemia durante o después del tratamiento con ceftobiprol.
Interferencia potencial con la prueba de creatinina sérica
Se desconoce si el ceftobiprol, de la misma manera que otras cefalosporinas, interfiere con el ensayo del picrato alcalino para la medición de creatinina sérica (reacción de Jaffé), lo cual puede dar lugar a valores altos erróneos de creatinina. Durante el tratamiento con ceftobiprol se recomienda la utilización de un método enzimático de medición de la creatinina sérica.
Interferencia potencial con la prueba de glucosa en orina
Durante el tratamiento con ceftobiprol se recomienda la utilización de un método enzimático de medición de la glucosuria, debido a su interferencia potencial con las pruebas que utilizan la técnica de reducción de cobre.
Contenido en sodio
Este medicamento contiene aproximadamente 29 mg de sodio en cada dosis. Esto equivale al 1,45% de la ingesta diaria máxima de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.
Se han realizado estudios in vitro para investigar interacciones potenciales a nivel de enzimas CYP y transportadores. Sin embargo, dado que las concentraciones de ceftobiprol utilizadas en estos estudios estaban limitadas por la solubilidad, no se puede descartar el potencial de interacciones farmacológicas con CYP.
Estudios in vitro mostraron que ceftobiprol inhibe OATP1B1 y OATP1B3 con IC50s de 67,6 μm y 44,1 μm, respectivamente. Ceftobiprol podría aumentar las concentraciones de fármacos eliminados por OATP1B1 y OATP1B3, como estatinas (pitavastatina, pravastatina y rosuvastatina), gliburida y bosentán.
No se han realizado estudios de interacciones. Se recomienda tener precaución al administrar ceftobiprol de manera conjunta con fármacos con índice terapéutico estrecho.
Embarazo
No existen estudios suficientes y bien controlados de ceftobiprol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embriofetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).
Al no disponerse de datos sobre embarazos en humanos expuestos, ceftobiprol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario.
Lactancia
Estudios en animales han mostrado la excreción de ceftobiprol/metabolitos en la leche a concentraciones bajas. Se desconoce si ceftobiprol se excreta en la leche materna. No se puede descartar el riesgo de diarrea e infección fúngica de las membranas mucosas en el lactante. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de sensibilización. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con ceftobiprol tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No se han estudiado los efectos del medocarilo de ceftobiprol sobre la fertilidad en humanos. Los estudios del medocarilo de ceftobiprol realizados con animales no indican efectos dañinos respecto a la fertilidad.
Ceftobiprol puede tener una influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, ya que un efecto secundario común es el mareo.
Resumen del perfil de seguridad
En estudios clínicos terapéuticos en adultos, 1.668 sujetos han recibido ceftobiprol. Dentro de estos ensayos había un total de 1.239 sujetos (696 sujetos con neumonía adquirida en la comunidad y neumonía nosocomial, y 543 sujetos con infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, (cSSTI, por sus siglas en inglés) que recibieron 500 mg tres veces al día, 389 sujetos (cSSTI) que recibieron 500 mg dos veces al día y 40 sujetos (cSSTI) que recibieron 750 mg dos veces al día.
Las reacciones adversas más frecuentes que se produjeron en ≥ 3% de los pacientes tratados con ceftobiprol fueron náuseas, vómitos, diarrea, reacciones en el sitio de perfusión, hipersensibilidad (incluso urticaria, erupción pruriginosa e hipersensibilidad al medicamento) y disgeusia.
Las reacciones adversas notificadas con menos frecuencia, pero más graves, son: trombocitopenia, agranulocitosis, anafilaxia, Clostridioides difficile, colitis, convulsiones, agitación (incluyendo ansiedad, ataques de pánico y pesadillas) e insuficiencia renal.
Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas se notificaron durante el tratamiento y el seguimiento, de acuerdo con estas frecuencias: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 3 Reacciones adversas en estudios clínicos y en informes posteriores a la comercialización
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia: acontecimientos adversos |
| Infecciones e infestaciones | Frecuentes: Infección fúngica (incluyendo infecciones fúngicas vulvovaginales, orales y cutáneas) Poco frecuentes: Colitis por Clostridioidesdifficile (incluida la colitis pseudomembranosa) |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Poco frecuentes: Eosinofilia, leucopenia, anemia, trombocitosis, trombocitopenia Frecuencia no conocida: Agranulocitosis |
| Trastornos del sistema inmunológico | Frecuentes: Reacciones hipersensibles (incluyendo urticaria, erupción pruriginosa e hipersensibilidad al medicamento) Poco frecuentes: Reacciones anafilácticas |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Frecuentes: Hiponatremia Poco frecuentes: Hipopotasemia |
| Trastornos psiquiátricos | Poco frecuentes: Insomnio, agitación (incluyendo ansiedad, ataques de pánico y pesadillas) |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes: Disgeusia, cefalea, mareo, somnolencia Poco frecuentes: Convulsiones (incluyendo convulsiones, epilepsia, convulsiones tónico-clónicas generalizadas, epilepsia mioclónica, mioclonías, fenómenos similares a convulsiones y estado epiléptico) |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Poco frecuentes: Disnea, dolor faringolaríngeo, asma |
| Trastornos gastrointestinales | Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia |
| Trastornos hepatobiliares | Frecuentes: Aumento de las enzimas hepáticas (incluso AST, ALT, LDH y fosfatasa alcalina) |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes: Erupción cutánea (incluyendo erupción macular, papular, maculo-papular y generalizada), prurito |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Poco frecuentes: Espasmos musculares |
| Trastornos renales y urinarios | Poco frecuentes: Insuficiencia renal (incluidas posibles interacciones con fármacos nefrotóxicos) |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Frecuentes: Reacciones en el sitio de perfusión Poco frecuentes: Edema periférico |
| Exploraciones complementarias | Poco frecuentes: Aumento de los triglicéridos en sangre, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la glucemia Frecuencia no conocida: Prueba de Coombs directa positiva |
Población pediátrica
En un estudio clínico terapéutico en pacientes pediátricos con neumonía adquirida en la comunidad o con neumonía nosocomial, 94sujetos de 3meses a 17años de edad recibieron ceftobiprol. En otros dos estudios clínicos, 64sujetos de 3meses a 17años y 15sujetos de 0(nacimiento) a <3meses recibieron una dosis única de ceftobiprol. En general, el perfil de seguridad en los pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
No se dispone de información con respecto a la sobredosis de ceftobiprol en humanos. La dosis diaria total más alta administrada en ensayos de Fase 1 fue de 3 g (1 g cada 8 horas). En caso de sobredosis, esta deberá tratarse sintomáticamente. Las concentraciones plasmáticas de ceftobiprol pueden reducirse por hemodiálisis.
Propiedades farmacológicas - ZEVTERA 500 MG
Grupo farmacoterapéutico: Otras cefalosporinas, código ATC: J01DI01
Mecanismo de acción
Ceftobiprol ejerce su actividad bactericida a través de la unión a proteínas de unión a penicilina (PBPs) importantes en especies sensibles. En las bacterias grampositivas, incluyendo Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), ceftobiprol se une a PBP2a. Ceftobiprol ha mostrado actividad in vitro contra cepas con el homólogo a mecA divergente (mecC o mecALGA251). Ceftobiprol también se une a PBP2b en Streptococcus pneumoniae (intermedio con penicilina), PBP2x en S. pneumoniae (resistente a penicilina) y a PBP5 en Enterococcus faecalis.
Resistencia
Ceftobiprol es inactivo contra cepas de Enterobacteriaceae que expresan beta-lactamasas de clase A de Ambler, especialmente beta-lactamasas de amplio espectro TEM, SHV y CTX-M (BLEE) y las carbapenemasas de tipo KPC, las beta-lactamasas de clase B de Ambler y las beta-lactamasas de clase D de Ambler, especialmente las variantes BLEE y las carbapenemasas (OXA-48). Ceftobiprol también es inactivo contra cepas que tienen altos niveles de expresión de beta-lactamasas de clase C de Ambler.
Ceftobiprol es inactivo contra cepas de P. aeruginosa que expresan enzimas que pertenecen a la clase A de Ambler (por ejemplo, PSE-1), a la clase B de Ambler (por ejemplo, IMP-1, VIM-1, VIM-2) y a la clase D de Ambler (por ejemplo, OXA-10). Es también inactivo contra aislados que han adquirido mutaciones en genes reguladores generando niveles de expresión desreprimidos de la beta-lactamasa cromosómica de clase C de Ambler, o la sobreexpresión de la bomba de flujo Mex XY.
El ceftobiprol es inactivo contra cepas de Acinetobacter spp. que expresan enzimas que pertenecen a la clase A de Ambler (por ejemplo, VEB-1), a la clase B de Ambler (por ejemplo, IMP-1, IMP-4), a la clase D de Ambler (por ejemplo, OXA-25, OXA-26) o tienen niveles de expresión desreprimidos de la beta-lactamasa cromosómica de clase C de Ambler.
Puntos de corte
Los criterios interpretativos de la CMI (concentración mínima inhibitoria) para las pruebas de sensibilidad para ceftobiprol han sido establecidos por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) y se enumeran en el siguiente enlace: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Relación PK/PD
Al igual que sucede con otros agentes antimicrobianos beta-lactámicos, el porcentaje de tiempo por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI) del organismo infectado superior al intervalo de dosificación (%fT>CMI) ha demostrado ser el parámetro que mejor se correlaciona con la eficacia del ceftobiprol.
Eficacia clínica contra patógenos específicos
Se ha demostrado eficacia en estudios clínicos para los patógenos siguientes en pacientes con NAH (sin incluir NAVM) y NAC que eran sensibles al ceftobiprol in vitro.
Staphylococcus aureus (incluyendo MRSA)
Streptococcus pneumoniae (incluyendo MDRSP)
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Actividad antibacteriana contra otros patógenos relevantes
No se ha establecido la eficacia clínica contra los siguientes patógenos, aunque estudios in vitro indican que con frecuencia serían sensibles al ceftobiprol en ausencia de un mecanismo de resistencia adquirido:
Acinetobacter spp.
Citrobacter spp.
Enterobacter spp.
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Providencia spp.
Pseudomonas spp.
Serratia spp.
Los datos in vitro indican que las siguientes especies no son sensibles a ceftobiprol:
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae
Burkholderia cepacia complex
Mycoplasma pneumoniae
Micobacterias
Nocardia spp
Stenotrophomonas maltophilia
Datos de estudios clínicos
Neumonía nosocomial
Ceftobiprol demostró ser eficaz en un estudio de Fase 3 aleatorizado y controlado adecuadamente en pacientes con NAH. No se pudo demostrar la no inferioridad entre ceftobiprol y el grupo comparador en pacientes con NAVM (es decir, pacientes que desarrollaron neumonía >48 horas después del inicio de la ventilación). En los pacientes con NAVM, los porcentajes de curación clínica en pacientes tratados con ceftobiprol fueron del 37,7% en el grupo de ceftobiprol (20 de 53 pacientes) en comparación con el 55,9% en el grupo de ceftazidima más linezolid (33 de 59 pacientes). Ver también las secciones 4.1 y 4.4.
Población pediátrica
Se ha establecido la seguridad y eficacia de ceftobiprol en el tratamiento de NAC en pacientes pediátricos desde los 3 meses a los 18 años. El uso de ceftobiprol en esos grupos de edad está avalado por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de ceftobiprol en adultos, con datos adicionales de farmacocinética, seguridad y eficacia en ensayos en pediatría.
Concentraciones plasmáticas
La media de los parámetros farmacocinéticos de ceftobiprol en adultos sanos tras una dosis única de 500 mg administrados mediante perfusión durante 2 horas y para dosis múltiples de 500 mg administrados cada 8 horas mediante perfusión durante un periodo de 2 horas (ver sección 4.2), se resumen en la Tabla 4. Las características farmacocinéticas fueron similares con la administración de dosis única y múltiple.
Tabla 4. Media (desviación estándar) de los parámetros farmacocinéticos de ceftobiprol en adultos sanos
| Parámetros | Dosis única de 500 mg administrados mediante perfusión de 120 minutos | Dosis múltiples de 500 mg administrados cada 8 horas mediante perfusiones de 120 minutos |
| Cmáx (µg/ml) | 29,2 (5,52) | 33,0 (4,83) |
| AUCa (µg h/ml) | 90,0 (12,4) | 102 (11,9) |
| t 1/2 (horas) | 3,1 (0,3) | 3,3 (0,3) |
| CL (L/h) | 4,89 (0,69) | 4,98 (0,58) |
ª AUC se refiere a AUCúltima y AUC 0-8h para dosis única y dosis múltiples, respectivamente.
Se recogieron muestras puntuales y muestras repetidas de plasma en todos los estudios de Fase 3. En base a los perfiles concentración-tiempo de las muestras repetidas de plasma en pacientes con NAH y NAC, las propiedades farmacocinéticas de ceftobiprol en estas poblaciones fueron similares a las observadas en sujetos sanos.
Los estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) en el modelo de infección en muslo de ratón neutropénico indicaron que el %fT>CMI no unido era el índice PK/PD y que un objetivo de aproximadamente 30% y 60% proporcionaría una dosis eficaz de ceftobiprol para el tratamiento de infecciones causadas por patógenos grampositivos y gramnegativos, respectivamente. Se utilizaron el análisis de farmacocinética poblacional y el análisis de logro de objetivos de farmacocinética y farmacodinamia para apoyar el régimen de dosificación de ceftobiprol en sujetos adultos y pediátricos.
Distribución
Ceftobiprol se une mínimamente (16%) a las proteínas plasmáticas y su unión es independiente de la concentración. El volumen de distribución en estado estacionario del ceftobiprol (18 litros) se aproxima al volumen de líquido extracelular en adultos sanos.
Biotransformación
La sustancia activa de Zevtera es el medocarilo de ceftobiprol sódico, que es el profármaco de la fracción activa ceftobiprol. La conversión del profármaco medocarilo de ceftobiprol sódico a la fracción activa ceftobiprol se produce rápidamente y está mediada por esterasas plasmáticas inespecíficas. Las concentraciones del profármaco son insignificantes y solo pueden medirse en plasma y en orina durante la perfusión. El metabolito resultante de la división del profármaco es el diacetil, que es un compuesto humano endógeno.
Ceftobiprol experimenta un metabolismo mínimo al transformarse en el metabolito de anillo abierto, el cual es inactivo microbiológicamente. La exposición sistémica del metabolito de anillo abierto fue considerablemente menor que la de ceftobiprol y representaba aproximadamente el 4% de la exposición del compuesto original en sujetos con función renal normal.
Estudios in vitro mostraron que ceftobiprol es un inhibidor de los transportadores de captación hepática OATP1B1 y OATP1B3, pero no es un inhibidor de PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 u OCT2. Ceftobiprol es potencialmente un sustrato débil de los transportadores de células de los túbulos renales de captación OAT1 y OCT2.
La unión a proteínas de ceftobiprol es baja (16%) y no es un inhibidor o sustrato de PgP. El potencial de interacción de ceftobiprol con otros fármacos es mínimo, ya que solo se metaboliza una pequeña fracción de ceftobiprol. Por tanto, no se esperan interacciones farmacológicas relevantes (ver sección 4.5).
Dado que el ceftobiprol no sufre secreción tubular y sólo se reabsorbe una parte, no se esperan interacciones farmacológicas de tipo renal.
Eliminación
Ceftobiprol se elimina fundamentalmente inalterado mediante excreción renal, con una semivida de aproximadamente 3 horas. El principal mecanismo responsable de la eliminación es la filtración glomerular, con algo de reabsorción activa. Después de la administración de una dosis única en adultos sanos, aproximadamente el 89% de la dosis administrada se recupera en la orina como ceftobiprol activo (83%), el metabolito de anillo abierto (5%) y medocarilo de ceftobiprol (<1%).
Linealidad/No linealidad
Ceftobiprol presenta una farmacocinética lineal e independiente del tiempo. La Cmáx y el AUC de ceftobiprol se incrementan en proporción a la dosis en un rango de 125 mg a 1 g. Las concentraciones de principio activo en estado estacionario se alcanzan el primer día de administración; no se produce ninguna acumulación apreciable en la administración cada 8 horas en sujetos con función renal normal.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
La estimación del aclaramiento de creatinina debe basarse en la fórmula de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real en pacientes adultos y la fórmula de Schwartz en pacientes pediátricos. Durante el tratamiento con ceftobiprol se recomienda la utilización de un método enzimático de medición de la creatinina sérica (ver sección 4.4).
La farmacocinética de ceftobiprol es similar en adultos sanos y en sujetos con insuficiencia renal leve (CLCR de 50 a 80 ml/min). El área bajo la curva (AUC) de ceftobiprol fue 2,5 y 3,3 veces superior en sujetos con insuficiencia renal moderada (CLCR de 30 a <50 ml/min) y grave (CLCR <30 ml/min), respectivamente, que en adultos sanos con función renal normal.
Se recomienda un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (ver sección 4.2). Las recomendaciones de dosis para pacientes pediátricos se basan en modelos farmacocinéticos.
Las AUCs de ceftobiprol y del metabolito de anillo abierto inactivo microbiológicamente aumentan considerablemente en pacientes adultos con enfermedad renal terminal que precisa hemodiálisis, en comparación con adultos sanos. En un estudio en el que seis adultos con enfermedad renal terminal con hemodiálisis recibieron una dosis única de 250 mg de ceftobiprol mediante perfusión intravenosa, el ceftobiprol demostró ser hemodializable con una tasa de extracción de 0,7 (ver sección 4.2).
No hay información suficiente para recomendar un ajuste de la dosis en pacientes pediátricos con CLCR <10 ml/min/1,73 m2 o con enfermedad renal terminal que requiera diálisis.
Pacientes con aclaramiento de creatinina >150 ml/min
El aclaramiento sistémico de ceftobiprol (CLSS) fue un 40% superior en adultos con un CLCR> 150 ml/min en comparación con sujetos con función renal normal (CLCR = 80-150 ml/min). El volumen de distribución fue un 30% mayor. En esta población, basándose en consideraciones farmacocinéticas/farmacodinámicas, se recomienda la prolongación de la duración de la perfusión (ver sección 4.2).
Insuficiencia hepática
No se ha establecido la farmacocinética del ceftobiprol en pacientes con insuficiencia hepática. Como el ceftobiprol sufre una metabolización hepática mínima y se elimina fundamentalmente inalterado en la orina, no se espera que la insuficiencia hepática afecte al aclaramiento de ceftobiprol (ver sección 4.2).
Pacientes de edad avanzada
Los datos farmacocinéticos poblacionales han demostrado que la edad como parámetro independiente no tiene efecto sobre la farmacocinética del ceftobiprol. No se considera necesario el ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada con función renal normal (ver sección 4.2).
Población pediátrica
Los datos farmacocinéticos poblacionales mostraron que la maduración de la tasa de filtración glomerular tiene un efecto sobre la farmacocinética de ceftobiprol en pacientes pediátricos de 1 año de edad y menores. Se requieren ajustes de dosis en base al peso para pacientes pediátricos que pesan menos de 50 kg (ver sección 4.2).
Las exposiciones medias a ceftobiprol en sujetos pediátricos con función renal normal basadas en modelos PK poblacionales se resumen en la Tabla 5 para las dosis pediátricas propuestas (ver sección 4.2) y son similares a las exposiciones medias observadas en adultos.
Tabla 5 Media (desviación estándar) de los parámetros farmacocinéticos de ceftobiprol en sujetos pediátricos a partir de modelos PK poblacionales
| Grupo de edad | Régimen de dosificación | Cmáx (µg/ml) | AUC0-24h (h.µg/ml) |
| Nacimiento a ? 3 meses | 15 mg/kg c12ha | 31,1 (7,05) | 298 (66,4) |
| 3 meses a ? 2 años | 15 mg/kg c8h | 30,3 (5,32) | 278 (69,9) |
| 2 a ? 6 años | 15 mg/kg c8h | 30,8 (4,98) | 266 (55,3) |
| 6 a ? 12 años | 15 mg/kg c8h | 35,2 (5,94) | 312 (68,7) |
| 12 a ? 18 años | 10 mg/kg c8h | 26,6 (4,92) | 245 (56,9) |
| Adultos | 500 mg c8h | 33,0 (4,83) | 306 (35,7) |
a - Pacientes con un peso corporal ? 4 kg administrados 10 mg/kg c12h en perfusión de 2h.
Sexo
La exposición sistémica a ceftobiprol fue superior en mujeres adultos que en hombres adultos (21% para la Cmáx y 15 % para el AUC); sin embargo, %T > CMI fue similar en ambos sexos. Por lo tanto, no se consideran necesarios ajustes de dosis basados en el sexo.
Raza
Los análisis farmacocinéticos poblacionales (incluyendo grupos de caucásicos, pacientes de raza negra y otros) y un estudio de farmacocinética específico en adultos japoneses sanos no mostraron efectos de la raza sobre la farmacocinética del ceftobiprol. Por lo tanto, no se consideran necesarios ajustes de dosis basados en la raza.
Peso corporal
Se realizó un estudio en sujetos con obesidad mórbida. No se requieren ajustes de dosis basados en el peso corporal en población adulta pero la dosis se debe ajustar con el peso corporal en pacientes pediátricos que pesan menos de 50 kg.
Datos farmacéuticos - ZEVTERA 500 MG
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Este medicamento no debe mezclarse ni administrarse de manera simultánea con soluciones que contengan calcio (excepto solución inyectable de Ringer Lactato). Ver secciones 4.2, 4.4, 6.6.
Este medicamento no debe administrarse de manera simultánea mediante conexión en Y con:
Aciclovir sódico, amikacina (sulfato), amiodarona (hidrocloruro), anfotericina B (coloidal),
calcio (gluconato), caspofungina (acetato), ciprofloxacino, cisatracurio (besilato),
diazepam, diltiazem (hidrocloruro), difenhidramina (hidrocloruro), dobutamina (hidrocloruro),
dopamina (hidrocloruro),
esomeprazol sódico,
famotidina, filgrastim,
gentamicina (sulfato), haloperidol (lactato), hidromorfona (hidrocloruro), hidroxicina (hidrocloruro),
insulina humana estándar, insulina lispro,
labetalol (hidrocloruro), levofloxacino, lidocaína (hidrocloruro),
magnesio (sulfato), meperidina (hidrocloruro), metoclopramida (hidrocloruro), midazolam (hidrocloruro), milrinona (lactato), morfina (sulfato), moxifloxacino (hidrocloruro),
ondansetrón (hidrocloruro),
pantoprazol sódico, potasio (fosfatos), prometazina (hidrocloruro),
remifentanilo (hidrocloruro),
sodio (fosfatos),
tobramicina (sulfato).
Vial con polvo
4 años
Tras la reconstitución
Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso de la solución reconstituida (50 mg/ml) durante 1hora a 25°C y hasta 24horas a 2°C–8°C.
Tras la dilución
Los datos de estabilidad química y física durante el uso son compatibles con los tiempos totales de reconstitución y perfusión de las soluciones de dilución de ceftobiprol de 2mg/ml o 4mg/ml descritos en las siguientes tablas:
Uso en adultos y adolescentes ≥12 años de edad (2mg/ml de ceftobiprol): Tiempo total en que deben completarse la reconstitución y la perfusión (incluido el periodo de perfusión, ver sección 4.2)
| Diluyente de la solución de reconstitución | Diluyente de la solución de perfusión | Soluciones de perfusión conservadas a 25 °C | Soluciones de perfusión conservadas de 2 °C a 8 °C | |
| Protegidas de la luz | NO protegidas de la luz | Protegidas de la luz | ||
| Dextrosa 50mg/ml (5%) solución inyectable o Agua para preparaciones inyectables | Cloruro de sodio 9mg/ml (0,9 %) solución inyectable | 24horas | 8horas | 96horas |
| Dextrosa 50mg/ml (5%) solución inyectable | 12horas | 8horas | 96horas | |
| Solución inyectable de Ringer Lactato | 24horas | 8horas | No refrigerar | |
Uso en niños, lactantes y neonatos (<12 años de edad) (4 mg/ml de ceftobiprol): Tiempo total en que deben completarse la reconstitución y la perfusión (incluido el período de perfusión , ver sección 4.2)
| Diluyente de la solución de reconstitución | Diluyente de la solución de perfusión | Soluciones de perfusión conservadas a 25 °C | Soluciones de perfusión conservadas de 2°C a 8°C |
| NO protegidas de la luz | Protegidas de la luz | ||
| Dextrosa 50mg/ml (5%) solución inyectable o | Dextrosa 50mg/ml (5%) solución inyectable | 12horas | 24horas |
| Agua para preparaciones inyectables | Cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable | 8 horas | 8 horas |
Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de reconstitución/dilución descarte el riesgo de contaminación microbiológica, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los periodos de conservación durante el uso y las condiciones antes de este serán responsabilidad del usuario.
Las soluciones reconstituidas y de perfusión no se deben congelar ni exponer a la luz solar directa.
Si la solución de perfusión se conserva en la nevera, deberá llevarse a temperatura ambiente antes de su administración. No es necesario proteger de la luz la solución de perfusión durante la administración.
La solución de perfusión debe prepararse y utilizarse como se define en la sección 6.6.
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para obtener información acerca de las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y/o diluido, ver sección 6.3.
Viales de 20 ml de vidrio transparente de tipo I con cierre gris de elastómero de butilo y sello de aluminio con tapón de plástico azul a presión.
Tamaño del envase: 10 viales.
Todos los viales son de un solo uso.
Antes de la perfusión, Zevtera debe reconstituirse y a continuación diluirse.
Paso 1. Reconstitución
Para pacientes adultos y pediátricos ≥ 12 años de edad que requieran una solución para perfusión con una concentración de ceftobiprol de 2 mg/ml, el polvo liofilizado debe reconstituirse con 10ml de agua estéril para preparaciones inyectables o con dextrosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable.
Para los pacientes pediátricos < 12 años de edad que requieran una solución para perfusión con una concentración de ceftobiprol de 4mg/ml, el polvo liofilizado debe reconstituirse con 10 ml de dextrosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable si se utiliza una dilución adicional con la misma solución diluyente (es decir, dextrosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable; o bien con 10 ml de agua estéril para preparaciones inyectables si se utiliza una dilución adicional con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) solución inyectable (ver tablas sección 6.3).
Agitar enérgicamente el vial hasta la disolución completa, que en algunos casos puede tardar hasta 10 minutos. El volumen del concentrado resultante es de aproximadamente 10,6ml. Debe permitirse la disipación de la espuma y la solución reconstituida debe inspeccionarse visualmente para asegurar que el producto está en disolución y ausente de partículas. El concentrado reconstituido contiene 50 mg/ml de ceftobiprol (66,7 mg/ml de ceftobiprol medocaril sódico) y debe diluirse más antes de su administración. Se recomienda que la solución reconstituida se diluya inmediatamente. No obstante, si esto no es posible, la solución reconstituida puede conservarse a temperatura ambiente hasta 1 hora, o en nevera hasta 24horas.
Paso 2. Dilución (solución para perfusión)
Uso en pacientes adultos y pediátricos≥ 12 años de edad
Preparación de la dosis de 500mg de la solución para perfusión de Zevtera (2 mg/ml de ceftobiprol)
Los 10 ml de solución reconstituida deben extraerse del vial e inyectarse en un envase adecuado (p. ej. bolsas de perfusión de PVC o PE, frascos de vidrio) que contenga 250 ml de alguna de las siguientes soluciones: cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) solución inyectable, dextrosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable o solución inyectable de Ringer Lactato. La solución de perfusión debe invertirse suavemente unas 5-10 veces para formar una solución homogénea. Debe evitarse agitar la mezcla enérgicamente para evitar la formación de espuma.
En adultos, debe perfundirse todo el contenido de la bolsa de perfusión para administrar la dosis de 500mg de Zevtera.
En pacientes pediátricos ≥12 años de edad el volumen a administrar se debe calcular en base al peso corporal del paciente y no debe exceder un máximo de 250 ml (dosis de 500 mg) (ver sección 4.2).
Preparación de la dosis de 250mg de la solución para perfusión de Zevtera para pacientes adultos con insuficiencia renal grave
Los 5ml de solución reconstituida deben extraerse del vial e inyectarse en un envase adecuado (p. ej. bolsas de perfusión de PVC o PE, frascos de vidrio) que contenga 125 ml de alguna de las siguientes soluciones: cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) solución inyectable, dextrosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable o solución inyectable de Ringer Lactato. La solución de perfusión debe invertirse suavemente unas 5-10 veces para formar una solución homogénea. Debe evitarse agitar la mezcla enérgicamente para evitar la formación de espuma. Debe perfundirse todo el contenido de la bolsa de perfusión para administrar la dosis de 250 mg de Zevtera.
Uso en pacientes pediátricos <12 años de edad
Preparación de Zevtera solución para perfusión a una concentración de 4 mg/ml de ceftobiprol
Administración mediante bolsas de perfusión , frascos o jeringas:
La solución de reconstitución preparada con 10 ml de dextrosa 50mg/ml (5%) solución inyectable debe diluirse con la misma solución diluyente (es decir, dextrosa 50mg/ml (5%) solución inyectable). La solución de reconstitución preparada con 10 ml de agua para preparaciones inyectables debe diluirse con cloruro de sodio 9mg/ml (0,9%) solución inyectable.
Deben extraerse 10 ml de un recipiente de perfusión (por ejemplo, bolsas de perfusión de PVC o PE, frascos de vidrio) que contenga 125 ml de solución diluyente y sustituirse por 10 ml de la solución reconstituida extraída del vial. La solución para perfusión debe invertirse suavemente de 5 a 10 veces para formar una solución homogénea. Debe evitarse la agitación enérgica para evitar la formación de espuma. El volumen a administrar debe calcularse en base al peso corporal del paciente y no debe exceder un máximo de 125 ml (dosis de 500 mg) (ver sección 4.2).
Para la administración a través de una jeringa de 50 ml si la dosis calculada no excede de 200 mg, 4 ml de la solución reconstituida (equivalente a 200 mg de ceftobiprol) preparada con dextrosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable o con agua para preparaciones inyectables deben extraerse del vial y diluirse con 46 ml del diluyente apropiado para la solución para perfusión (ver sección 6.3). La solución para perfusión debe invertirse suavemente de 5 a 10 veces para formar una solución homogénea. Debe evitarse la agitación enérgica para evitar la formación de espuma. El volumen a administrar debe calcularse en base al peso corporal del paciente y no debe exceder un máximo de 50 ml (dosis de 200 mg) (ver sección 4.2).
Aspecto de la solución diluida
La solución para perfusión debe ser entre transparente y ligeramente opalescente y de color amarillento. Antes de la administración, la solución para perfusión debe inspeccionarse visualmente para comprobar la ausencia de partículas y desecharse si se observan partículas visibles.
En la sección 6.3. se ofrece información detallada acerca del tiempo en que deben completarse la reconstitución, dilución y perfusión.
Eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.