REFIXIA 1000 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE
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RCP - REFIXIA 1000 UI
Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofiliaB (deficiencia congénita del factorIX).
Refixia se puede utilizar en todos los grupos de edad.
El tratamiento se debe desarrollar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de hemofilia.
Supervisión del tratamiento
No es necesario supervisar los niveles de actividad del factorIX de forma rutinaria para ajustar la dosis. No se realizó ajuste de la dosis en el programa de ensayo clínico. Se observaron niveles medios de factorIX en estado estacionario ≥15% en todos los grupos de edad, para más información, ver sección5.2.
Debido a la interferencia del polietilenglicol (PEG) en el análisis de coagulación de una fase con diversos reactivos del TTPa, se recomienda utilizar un método cromogénico (p. ej., Rox FactorIX o Biophen) cuando sea necesaria la supervisión. Si no hay disponible ningún método cromogénico, se recomienda utilizar un análisis de coagulación de una fase con un reactivo del TTPa (p. ej. Cephascreen) apto para su uso con Refixia. Los resultados de los análisis de coagulación de una fase para factores modificados de acción prolongada dependen en gran medida del reactivo de TTPa y del patrón de referencia utilizados. En el caso de Refixia, algunos reactivos provocan una subestimación (30–50%), mientras que la mayoría de los reactivos que contienen sílice provocan una sobrestimación severa de la actividad del factorIX (más del400%). Por lo tanto, se deben evitar los reactivos con base de sílice. Se recomienda recurrir a un laboratorio de referencia cuando no se disponga localmente de un ensayo cromogénico o de un análisis cualificado de coagulación de una fase.
Posología
El número de unidades de factorIX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos con factorIX. La actividad del factorIX en plasma se expresa como un porcentaje (relativo al plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (relativas al Estándar Internacional para el factorIX en plasma).
Profilaxis
40UI/kg de peso corporal una vez a la semana.
Se pueden considerar ajustes de dosis e intervalos de administración en base a los niveles de FIX alcanzados y la tendencia al sangrado individual. Los niveles mínimos logrados con la pauta de dosis de40UI/kg una vez a la semana se resumen en la sección5.2.
Se aconseja a los pacientes en profilaxis y que hayan olvidado una dosis, administrarla cuando se den cuenta de ello, y a continuación, reanudar el esquema de dosificación habitual de una vez a la semana. Se debe evitar una dosis doble.
Tratamiento a demanda
La dosis y la duración de la terapia sustitutiva dependen de la ubicación y la gravedad de la hemorragia, ver la tabla1como guía para determinar la dosis en episodios hemorrágicos.
Tabla1 Tratamiento de episodios hemorrágicos con Refixia
| Grado de la hemorragia | Dosis de Refixia recomendada en UI/kg | Recomendaciones de dosificación |
| Hemartrosis precoz, sangrado muscular o sangrado de la cavidad oral. Hemartrosis más extensa, sangrado muscular o hematoma. | 40 | Se recomienda una dosis única. |
| Hemorragias graves o potencialmente mortales | 80 | Se pueden administrar dosis adicionales de40UI/kg. |
Cirugía
La concentración de la dosis y los intervalos de administración en cirugía dependen de la intervención y de la práctica local. La tabla2recoge recomendaciones generales.
Tabla2 Tratamiento en cirugía con Refixia
| Tipo de procedimiento quirúrgico | Dosis recomendada en UI/kg de peso corporal | Recomendaciones de dosificación |
| Cirugía menor, incluidas las extracciones dentales. | 40 | Se pueden administrar dosis adicionales si son necesarias. |
| Cirugía mayor. | 80 | Dosis preoperatoria. |
| 40 | Considerar dos dosis repetidas de40UI/kg (en intervalos de1-3días) durante la primera semana después de la cirugía. Debido a la larga semivida de Refixia, la frecuencia de dosificación en el periodo posquirúrgico se puede aumentar a una vez a la semana después de la primera semana y hasta que la hemorragia se detenga y se logre la curación. |
Población pediátrica
Las dosis recomendadas en niños son las mismas que para los adultos (para más detalles sobre pediatría ver secciones5.1y5.2).
Forma de administración
Vía intravenosa.
Refixia se administra por inyección intravenosa en bolo unos minutos después de la reconstitución del polvo para inyectable con el disolvente de histidina. La velocidad de administración se debe determinar de acuerdo al nivel de comodidad del paciente, hasta alcanzar una velocidad de inyección máxima de4ml/min.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.
En caso de autoadministración o administración por un cuidador, es necesaria una formación adecuada.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Reacción alérgica conocida a la proteína de hámster.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Hipersensibilidad
Es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con Refixia. El producto contiene trazas de proteínas de hámster. Si se produjesen síntomas de hipersensibilidad, se debe indicar a los pacientes que deben interrumpir el uso del medicamento y ponerse inmediatamente en contacto con su médico. Se debe informar a los pacientes de los síntomas iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, como urticaria localizada o generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y anafilaxia.
En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.
Inhibidores
Tras un tratamiento repetido con medicamentos con el factorIX de coagulación humano, se debe supervisar a los pacientes por el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores), que se deben cuantificar en Unidades Bethesda (UB) mediante los análisis biológicos apropiados.
Algunos informes bibliográficos indican que existe correlación entre el desarrollo de un inhibidor del factorIX y las reacciones alérgicas. Por lo tanto, se debe evaluar a los pacientes que experimenten reacciones alérgicas para descartar la presencia de un inhibidor. Es preciso tener en cuenta que los pacientes con inhibidores del factorIX pueden tener un mayor riesgo de anafilaxia, que conlleva complicaciones con el factorIX.
Debido al riesgo de experimentar reacciones alérgicas a medicamentos con factorIX, las primeras administraciones del factorIX se deben llevar a cabo, a criterio del médico, bajo observación médica y en un entorno en el que se pueda proporcionar la atención sanitaria adecuada frente a reacciones alérgicas.
En caso de niveles de actividad residual del FIX, hay un riesgo de interferencia al realizar la prueba Bethesda modificada por Nijmegen para la detección de inhibidores. Por lo tanto, se recomienda una etapa de precalentamiento o un lavado para garantizar la detección de los inhibidores de título bajo.
Tromboembolia
Debido al riesgo potencial de complicaciones trombóticas, se debe iniciar un control clínico de los primeros signos de coagulopatía trombótica y consuntiva mediante pruebas biológicas apropiadas cuando se administre este medicamento a pacientes con hepatopatías, a pacientes en posoperatorio, a recién nacidos o a pacientes con riesgo de episodios trombóticos o CID. En todos estos casos, se debe sopesar el beneficio del tratamiento con Refixia frente al riesgo de desarrollar estas complicaciones.
Episodios cardiovasculares
En pacientes con factores de riesgo cardiovascular, la terapia sustitutiva con FIX puede aumentar el riesgo cardiovascular.
Complicaciones relacionadas con el catéter
Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, tales como, infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter.
Población pediátrica
Las advertencias y precauciones indicadas son aplicables a niños y a adultos.
Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de1mmol (23mg) de sodio por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”. En caso de tratamiento con viales múltiples, se debe tener en consideración el contenido total de sodio.
No se han notificado interacciones entre medicamentos con factorIX de coagulación humano (ADNr) y otros medicamentos.
No se han realizado estudios de reproducción animal con factorIX. Teniendo en cuenta la escasa ocurrencia de hemofiliaB en mujeres, no existe experiencia en relación con el uso de factorIX durante el embarazo y la lactancia. Por consiguiente, solo se debe usar factorIX durante el embarazo y la lactancia si está estrictamente indicado.
La influencia de Refixia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
En raras ocasiones se ha observado hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y punzadas en el punto de infusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habones, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, hormigueo, vómitos, sibilancias) con los productos de factor IX recombinante y, en algunos casos, pueden progresar hasta una anafilaxia grave (incluido shock). En algunos casos, estas reacciones han dado lugar a una anafilaxia grave y se han producido en un marco temporal cercano al desarrollo de inhibidores del factorIX (ver sección4.4). Se ha notificado síndrome nefrótico tras un intento de inducción de inmunotolerancia en pacientes con hemofiliaB con inhibidores del factorIX y antecedentes de reacción alérgica.
En muy raras ocasiones se ha observado el desarrollo de anticuerpos frente a la proteína de hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.
Los pacientes con hemofiliaB pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factorIX. Si se generan inhibidores de este tipo, la situación se pone de manifiesto por una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.
Existe un riesgo potencial de episodios tromboembólicos tras la administración de medicamentos con factorIX, el riesgo es mayor en el caso de las preparaciones de baja pureza. El uso de medicamentos con factorIX de baja pureza se ha asociado con episodios de infarto de miocardio, coagulación intravascular diseminada, trombosis venosa y embolia pulmonar. El uso de medicamentos con factorIX de gran pureza, como Refixia, raramente está asociado con tales reacciones adversas.
Tabla de reacciones adversas
La tabla que se muestra a continuación sigue la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC y nivel de término preferente).
Las frecuencias se han evaluado conforme a la convención siguiente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100a<1/10); poco frecuentes (≥1/1000a<1/100); raras (≥1/10000a<1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
En los ensayos clínicos finalizados , un total de115pacientes tratados previamente (PTPs, por sus siglas en inglés) y 54 pacientes no tratados previamente (PUPs, por sus siglas en inglés) con hemofiliaB moderada o grave, se expusieron a Refixia durante un total de 543pacientes-año.
Tabla3 Frecuencia de reacciones adversas en ensayos clínicos
| Clasificación por Órganos y Sistemas | Reacción adversa | Frecuencia |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Inhibición del factor IX | Frecuentes* |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad Reacción anafiláctica | Frecuentes Frecuentes* |
| Trastornos cardiacos | Palpitaciones | Poco frecuentes |
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas | Frecuentes |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Prurito** Exantema | Frecuentes Frecuentes |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga Acaloramiento Reacciones en la zona de inyección*** | Frecuentes Poco frecuentes Frecuentes |
* Frecuencia basada en la incidencia en el ensayo clínico con PUP (N=54)
**Prurito incluye los términos prurito y prurito en el oído.
***Reacciones en la zona de inyección incluyen dolor en la zona de inyección, dolor en el lugar de infusión, así como hinchazón, eritema y exantema en la zona de inyección.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
No se ha observado inhibición del factorIX ni reacciones anafiláticas con PTPs y por tanto, las frecuencias están basadas en un ensayo con PUP con 54pacientes. En este ensayo, la inhibición del factorIX ocurrió en 4/54 (8%) y la reacción anafiláctica ocurrió en 1/54 (2%), clasificando estos eventos como frecuentes. El caso de reacción anafiláctica ocurrió en un paciente que también desarrolló inhibición del factorIX.
Población pediátrica
Se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños sean similares a las de los adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - REFIXIA 1000 UI
Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factorIX de la coagulación sanguínea, código ATC: B02BD04.
Mecanismo de acción
Refixia es un factorIX humano recombinante (rFIX) purificado con un polietilenglicol (PEG) de40kDa conjugado a la proteína. El peso molecular medio de Refixia es de aproximadamente98kDa y el peso molecular solamente de la fracción proteica es de56kDa. Tras la activación de Refixia, el péptido de activación que incluye la fracción de polietilenglicol de40kDa desaparece, lo que da lugar a la molécula original de factorIX activado.
El factorIX es una glucoproteína de una sola cadena. Se trata de un factor de coagulación dependiente de la vitaminaK que se sintetiza en el hígado. El factorIX se activa por el factorXIa y el complejo factorVII-factor tisular. El factorIX activado, junto con el factorVIII activado, activa el factorX. El factorX activado convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo. La hemofiliaB es una alteración hereditaria ligada al sexo de la coagulación de la sangre debida a niveles reducidos de factorIX y provoca como resultado hemorragias profusas en articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o tras un accidente o un traumatismo quirúrgico. La terapia de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factorIX, lo cual permite corregir temporalmente la deficiencia del factor y la tendencia al sangrado.
Eficacia clínica
El programa de ensayo clínico incluía un ensayo de fase1y cinco ensayos de fase3multicéntricos, no controlados. Todos los pacientes presentaban hemofilia B grave (nivel de factor IX <1%) o moderadamente grave (nivel de factor IX ≤2%)
Cabe destacar que la tasa anual de hemorragias (ABR, por sus siglas en inglés) no es comparable entre concentrados de factores distintos, ni entre ensayos clínicos distintos.
Profilaxis
Ciento uno de los pacientes tratados previamente y pacientes no tratados previamente de todos los grupos de edad se trataron con una dosis profiláctica semanal de40UI/kg, de los cuales,40pacientes (40%) no experimentaron episodios hemorrágicos (ver detalles abajo).
Ensayo pivotal
El ensayo pivotal incluyó a74pacientes adolescentes (de entre13y17años) y adultos (de entre18y65años) a los que se había tratado previamente (PTPs). El ensayo estuvo compuesto por un grupo abierto al que se trató a demanda durante28semanas aproximadamente y por dos grupos de tratamiento en profilaxis y aleatorización con enmascaramiento único a10UI/kg o40UI/kg una vez a la semana durante52semanas aproximadamente. Cuando se compararon los tratamientos de10UI/kg y40UI/kg, se encontró que la tasa anual de hemorragias para los pacientes del grupo de40UI/kg era un49%inferior a la tasa de hemorragias (IC del95%:5%,73%) de los pacientes del grupo de10UI/kg (p<0,05).
La mediana (IQR) de ABR general en los pacientes (de13a65años) tratados con una dosis en profilaxis de40UI/kg una vez a la semana fue de1,04(0,00;4,01), mientras que la ABR traumática fue de0,00(0,00;2,05), la ABR articular fue de0,97(0,00;2,07) y la ABR espontánea fue de0,00(0,00;0,99).
En este ensayo pivotal con pacientes adolescentes y adultos, se produjeron70episodios hemorrágicos intercurrentes en16de los29pacientes del grupo de40UI/kg en profilaxis. La tasa de éxito global en el tratamiento de hemorragias intercurrentes fue del97,1%(67de las69hemorragias evaluadas). Se trataron con una sola inyección69de los70(98,6%) episodios hemorrágicos. Se trataron los episodios hemorrágicos de leves a moderados con40UI/kg de Refixia.
En29pacientes adultos y adolescentes tratados,13pacientes con20articulaciones diana se trataron durante un año con una dosis en profilaxis semanal de40UI/kg. Al final del ensayo, dieciocho de estas20articulaciones (90%) ya no se consideraban articulaciones diana.
Tratamiento a demanda
En el ensayo pivotal se incluyó a un grupo no aleatorizado formado por15pacientes a quienes se trató a demanda con40UI/kg para las hemorragias leves y moderadas y con80UI/kg para las hemorragias graves. La tasa de éxito global (definida como excelente o buena) para el tratamiento de las hemorragias fue del95%, con un98%de las hemorragias tratadas con una o dos inyecciones.
Población pediátrica
Pacientes tratados previamente (PTPs)
Se evaluó la eficacia y seguridad de Refixia para la profilaxis y el tratamiento de hemorragias en un ensayo clínico fase3, abierto, de un único grupo y no controlado. En la fase principal del ensayo en PTP pediátrico, se reclutaron inicialmente 25pacientes de 0 a 12años de edad que recibieron una administración profiláctica rutinaria de Refixia 40UI/kg una vez a la semana durante 52semanas. Los pacientes fueron estratificados en dos grupos de edad; 12 pacientes tenían de 0 a 6años y 13pacientes de 7 a 12años en el momento de firmar el consentimiento informado. Veintidos pacientes continuaron en la fase de extensión y, de ellos, 12pacientes tuvieron hasta 8años de tratamiento profiláctico rutinario. Los principales resultados de eficacia en pacientes ≤12años divididos entre fase principal y fase de extensión se resumen en la tabla 4 según la edad en el momento de la aleatorización.
Tabla4: Tasa Anual de Hemorragias (ABR) en el Ensayo en PTP pediátrico – Fase Principal y Fase de Extensión
| Fase Principal | Fase de Extensión | |||
| Edad de los pacientes | ≤6años N=12 | 7-12años N=13 | ≤6años N=11 | 7-12años N=11 |
| Media de duración de tratamiento (años) | 1,05 | 1,27 | 7,71 | 6,85 |
| ABR total | ||||
| Media estimada por Poisson (IC del 95%) | 0,87 (0,38; 2,01) | 1,88 (1,14; 3,09) | 0,62 (0,30; 1,32) | 0,78 (0,34; 1,80) |
| Mediana (IQR) | 0,00 (0,00; 3,00) | 2,00 (0,00; 6,51) | 0,31 (0,00; 1,40) | 0,40 (0,14; 1,55) |
Debido a la larga duración del ensayo, varios pacientes cruzaron grupos de edad y 10 pacientes que inicialmente se inscribieron como ≤ 6 años también contribuyeron a la categoría de edad de 7 a 12 años. En el grupo de edad de 7 a 12 años, 10 pacientes pasaron al grupo de edad de 13 a 17 años. De estos, 3 pacientes pasaron al grupo de edad ≥ 18 años. Teniendo en cuenta esta edad real para la fase principal y la de extensión del ensayo juntas, la mediana general / ABR estimada por poisson fue 0,55/1,02 (IC del 95%: 0,68; 1,54) en pacientes ≤ 6 años y 0,52/0,92 (IC del 95% : 0,47; 1,78) en pacientes de 7 a 12 años. La mediana de ABR estimada por poisson fue 0,00/0,20 (IC del 95%: 0,09; 0,47) y 0,00/0,22 (IC del 95% : 0,05; 0,92) para hemorragias espontáneas, así como 0,53/0,82 (IC del 95%: 0,55; 1,23) y 0,33/0,64 (IC del 95%: 0,31; 1,31) para hemorragias por traumatismo en pacientes ≤ 6 años de edad y pacientes de 7 a 12 años de edad, respectivamente. Se concluyó un éxito en el tratamiento (definido como respuesta excelente o buena) para el 88,6% y un 92,0% de episodios hemorrágicos que ocurrieron durante la profilaxis en pacientes ≤ 6 años de edad y pacientes de 7 a 12 años de edad, respectivamente. Cuatro de los 25 pacientes (16%) no tuvieron ningún sangrado a lo largo del ensayo. La media anual de consumo de profilaxis fue 2 209,3 (SD: 79,3) UI/kg y 2 324,9 (SD: 83,5) UI/kg para pacientes ≤ 6 años de edad y pacientes de 7 a 12 años de edad, respectivamente. Dos pacientes tenían articulaciones afectadas al inicio del estudio que se consideraron resueltas durante la fase principal. Ninguno de los pacientes desarrolló nuevas articulaciones afectadas a lo largo del ensayo. Pacientes no tratados previamente (PUPs)
Se evaluó la eficacia y seguridad de Refixia para profilaxis y tratamiento de sangrados en un ensayo clínico fase 3, abierto, de un único grupo, multicéntrico y no controlado. De los 54 pacientes expuestos (< 6 años), 47 pacientes (87%) completaron la fase principal y 42 pacientes (77,8%) completaron la fase de extensión. Los principales resultados de eficacia divididos entre fase principal y fase de extensión se resumen en la tabla 5.
Tabla5: Tasa Anual de Hemorragia (ABR) en el Ensayo en PUP pediátrico – Fase Principal y Fase de Extensión
| Fase Principal N=51 | Fase de Extensión N=46 | |
| Media de duración de tratamiento (años) | 0,78 | 3,34 |
| ABR total | ||
| Media estimada por Poisson (IC del 95%) | 0,78 (0,33 ; 1,82) | 0,69 (0,41 ; 1,15) |
| Mediana (IQR) | 0,00 (0,00 ; 1,02) | 0,20 (0,00 ; 0,71) |
La mediana general de ABR para episodios hemorrágicos espontáneos, por traumatismos y articulares fue 0,00 para la fase principal y 0,20 para la fase de extensión. Para la fase principal y fase de extensión de los ensayos la mediana / ABR estimada por poisson fue 0,33/0,71 (IC del 95% : 0,41; 1,22) para PUPs en profilaxis. El ABR estimado por poisson para hemorragias espontáneas o por traumatismo fue 0,13 (IC del 95% : 0,05; 0,37) y 0,56 (IC del 95% : 0,32; 0,98) respectivamente, a lo largo del periodo del ensayo (la mediana de ABRs fue 0 para ambos). El 47,8% de PUPs no experimentó ninguna hemorragia. Ninguno de los pacientes pediátricos desarrolló articulaciones diana durante en el ensayo. De las 200 hemorragias, 194 (97,0%) se trataron con éxito, logrando un resultado excelente o bueno, y 182 (91,0%) se trataron con una sola inyección. De las 194 hemorragias tratadas con éxito, el 92,8% solo requirió una inyección de Refixia para lograr un tratamiento satisfactorio.
Eficacia hemostática global
Los episodios hemorrágicos se trataron con40UI/kg de Refixia si eran hemorragias leves o moderadas o con80UI/kg para hemorragias graves, en los que se evaluó una hemorragia como grave. La evaluación global de la eficacia hemostática se llevó a cabo por el paciente o cuidador (en caso de tratamiento ambulatorio) o el investigador del centro de estudio (en caso de tratamiento con supervisión médica) mediante una escala de4puntos de excelente, buena, moderada o insuficiente.
La tasa de éxito global (definida como excelente o buena) para el tratamiento de las hemorragias en pacientes previamente tratados fue del 91,6% (645 de 704). De los 704 sangrados tratados observados en 85 (80,9%) de los 105pacientes, 608 (86,4%) de los sangrados se resolvieron con una inyección y 72 (10,2%) de los sangrados se resolvieron con 2inyecciones de Refixia.
La tasa de éxito y la dosis necesaria para el tratamiento de los episodios hemorrágicos fueron independientes de la localización de la hemorragia. La tasa de éxito para el tratamiento de los episodios hemorrágicos también fue independiente de si la naturaleza de la hemorragia era traumática o espontánea.
Cirugía
Cinco estudios, de los cuales uno estuvo dedicado a cirugía, incluyeron en total20intervenciones de cirugía mayor y105de cirugía menor . El efecto hemostático de Refixia durante la cirugía se confirmó con una tasa de éxito del100%en las20intervenciones de cirugía mayor en los ensayos. Todas las intervenciones de cirugía menor evaluadas fueron satisfactorias.
En un ensayo centrado en la cirugía, el análisis de la eficacia incluyó13intervenciones de cirugía mayor practicadas en13pacientes adultos y adolescentes con tratamiento previo. Se practicaron9intervenciones de tipo ortopédico,1gastrointestinal y3cirugías en la cavidad bucal. Los pacientes recibieron1inyección previa a la operación de80UI/kg el día de la intervención, e inyecciones de40UI/kg después de la operación. La dosis de80UI/kg de Refixia previa a la operación fue eficaz y ningún paciente necesitó dosis adicionales el día de la intervención. En el posoperatorio, Día1a6y Día7a13, la mediana del número de dosis de40UI/kg adicionales administradas fue de2,0y1,5, respectivamente. El consumo medio total de Refixia durante y después de la intervención fue de241UI/kg (intervalo:81–460UI/kg).
Refixia presenta una semivida prolongada en comparación con el factorIX sin modificar. Todos los estudios farmacocinéticos con Refixia se realizaron en pacientes con hemofilia Btratados previamente (factorIX ≤2%). El análisis de las muestras de plasma se realizó mediante análisis de coagulación de una fase.
Los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de adolescentes y adultos se recogen en la tabla6.
Tabla6 Parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de Refixia (40UI/kg) en adolescentes y PTPs adultos (media geométrica [CV%])
| Parámetro farmacocinético | 13-17años N=3 | ≥18años N=6 |
| Semivida (t1/2) (horas) | 103(14) | 115(10) |
| Recuperación incremental (RI) (UI/ml porUI/kg) | 0,018(28) | 0,019(20) |
| Área bajo la curva (AUC)0-168h (UI*horas/ml) | 91(22) | 93(15) |
| Aclaramiento (CL) (ml/hora/kg) | 0,4(17) | 0,4(11) |
| Tiempo medio de residencia (TMR) (horas) | 144(15) | 158(10) |
| Volumen de distribución (Vss) (ml/kg) | 61(31) | 66(12) |
| Actividad del factorIX168h después de la administración (UI/ml) | 0,29(19) | 0,32(17) |
Aclaramiento = aclaramiento ajustado al peso corporal; Recuperación incremental = recuperación incremental30min después de la administración, Volumen de distribución = volumen de distribución en equilibrio ajustado al peso corporal. CV = coeficiente de variación.
Todos los pacientes evaluados en estado estacionario en la sesión farmacocinética presentaron niveles de actividad del factorIX superiores a0,24UI/ml168horas después de la administración de una dosis semanal de40UI/kg.
Los parámetros farmacocinéticos de una dosis única de Refixia se recogen, por edad, en la tabla7.
Tabla7 Parámetros farmacocinéticos de una dosis única de Refixia (40UI/kg) en PTPs por edad (media geométrica [CV%])
| Parámetro farmacocinético | 0-6años N=12 | 7-12años N=13 | 13-17años N=3 | ≥18años N=6 |
| Semivida (t1/2) (horas) | 70(16) | 76(26) | 89(24) | 83(23) |
| Recuperación incremental (RI) (UI/ml porUI/kg) | 0,015(7) | 0,016(16) | 0,020(15) | 0,023(11) |
| Área bajo la curva (AUC)inf (UI*horas/ml) | 46(14) | 56(19) | 80(35) | 91(16) |
| Aclaramiento (CL) (ml/hora/kg) | 0,8(13) | 0,6(22) | 0,5(30) | 0,4(15) |
| Tiempo medio de residencia (TMR) (horas) | 95(15) | 105(24) | 124(24) | 116(22) |
| Volumen de distribución (Vss) (ml/kg) | 72(15) | 68(22) | 59(8) | 47(16) |
| Actividad del factorIX 168h después de la administración (UI/ml) | 0,08(16) | 0,11(19) | 0,15(60) | 0,17(31) |
Aclaramiento = aclaramiento ajustado al peso corporal, Recuperación incremental = recuperación incremental30min después de la administración, Volumen de distribución = volumen de distribución en equilibrio ajustado al peso corporal. CV = coeficiente de variación.
Como cabía esperar, el aclaramiento ajustado al peso corporal en pacientes pediátricos y pacientes adolescentes fue superior al de los adultos. No fue necesario ajustar la dosis para los pacientes pediátricos o adolescentes en ensayos clínicos.
La media de los niveles mínimos en estado estacionario se muestran en la tabla8; en base con todas las mediciones previas a la administración, registradas cada8semanas en estado estacionario para todos los pacientes a los que se administraba40UI/kg una vez a la semana.
Tabla8 Media de los niveles mínimos* de Refixia (40UI/kg) en estado estacionario
| 0-6años (PTP) N=12 | 7-12años (PTP) N=13 | 13-17años (PTP) N=9 | 18-65años (PTP) N=20 | 0-5 años (PUP) N=51 | |
| Media estimada de los niveles mínimos del factorIX enUI/ml (IC del95%) | 0,15 (0,13;0,18) | 0,19 (0,16;0,22) | 0,24 (0,20;0,28) | 0,29 (0,26;0,33) | 0,17 (0,16; 0,18) |
* Niveles mínimos de factorIX = actividad del factorIX medida antes de la siguiente dosis semanal (5a10días después de la administración) en estado estacionario.
Se estudió la farmacocinética en16pacientes adultos y adolescentes de los cuales6presentaban un peso normal (IMC de entre18,5y24,9kg/m2) y10presentaban sobrepeso (IMC de entre25y29,9kg/m2). No se observaron diferencias claras en los perfiles farmacocinéticos entre los pacientes con peso normal y con sobrepeso.
En el ensayo con PTP y PUP pediátrico, los niveles valle medios del factorIX en estado estacionario se mantuvieron dentro del rango de hemofilia leve (es decir, 0,05–0,4UI/ml), independientemente de la edad.
Datos farmacéuticos - REFIXIA 1000 UI
Polvo
Cloruro de sodio
Histidina
Sacarosa (E 473)
Polisorbato80 (E 433)
Manitol (E 421)
Hidróxido de sodio (para ajuste del pH) (E 524)
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH) (E 507)
Disolvente
Histidina
Agua para preparaciones inyectables
Hidróxido de sodio (para ajuste del pH) (E 524)
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH) (E 507)
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros o reconstituirse con soluciones para infusión distintas del disolvente de histidina suministrado.
Sin abrir
30 meses. Durante el periodo de validez, Refixia se puede conservar a una temperatura de hasta30°C durante un solo periodo de hasta 1 año. Una vez que el medicamento se saca de la nevera, no se debe volver a refrigerar. Por favor, registre la fecha de inicio del almacenamiento a temperatura ambiente en el envase del medicamento.
Después de la reconstitución
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante24horas si se conserva en nevera (entre2°C y8°C) y durante4horas si se conserva a temperatura ambiente (≤30°C) protegido de la luz.
Desde un punto de vista microbiológico, se debe utilizar el medicamento reconstituido inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes del uso son responsabilidad de los usuarios y normalmente no se recomienda conservarlo más de4horas a temperatura ambiente (≤30°C) o24horas en nevera (entre2°C y8°C), a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Conservar el medicamento reconstituido en el vial.
Conservar en nevera (entre2°C y8°C). No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación a temperatura ambiente y tras la reconstitución del medicamento, ver sección6.3.
Cada envase contiene:
– 1vial de vidrio (tipo I) con polvo y un tapón de goma de clorobutilo
– 1adaptador de vial estéril para la reconstitución
– 1jeringa precargada con4ml de disolvente de histidina con mecanismo de protección (polipropileno), un émbolo de goma (bromobutilo) y un capuchón en el extremo con un tapón (bromobutilo)
– 1varilla del émbolo (polipropileno)
Tamaño de envase de1.
Refixia se debe administrar por vía intravenosa después de la reconstitución del polvo con el disolvente suministrado en la jeringa. Después de la reconstitución, la solución es transparente y el líquido incoloro a ligeramente amarillo, libre de partículas visibles. El medicamento reconstituido se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su administración. No utilice la solución si tiene aspecto turbio o presenta depósitos. Conservar el medicamento reconstituido en el vial.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver el prospecto.
La velocidad de administración se debe determinar de acuerdo al nivel de comodidad del paciente, hasta alcanzar una velocidad de inyección máxima de4ml/min.
También necesita un equipo de infusión (tubos y aguja mariposa), toallitas estériles impregnadas en alcohol, gasas y tiritas. Estos materiales no están incluidos en el envase de Refixia.
Utilice siempre una técnica aséptica.
Eliminación
Después de la inyección, deseche con seguridad la jeringa con el equipo de infusión y el vial con el adaptador del vial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.