STELARA 45 mg SOLUCION INYECTABLE

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC05.

Mecanismo de acción

Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se une con especificidad a la subunidad proteica p40que comparten las citocinas interleukinas humanas (IL)-12e IL-23. Ustekinumab inhibe la bioactividad de la IL-12y la IL-23humanas al impedir la unión de p40 a la proteína receptora IL-12R?1, expresada en la superficie de las células inmunitarias. Ustekinumab no puede unirse ni a la IL-12ni a la IL-23que ya estén previamente unidas a los receptores IL-12R?1en la superficie celular. Por ello, es poco probable que ustekinumab contribuya a la citotoxicidad mediada por el complemento o por anticuerpos de células con receptores de la IL-12y/o la IL-23. La IL-12y la IL-23son citocinas heterodímeras secretadas por las células presentadoras de antígenos activadas, como los macrófagos y las células dendríticas, y ambas citoquinas participan en funciones inmunitarias; la IL-12estimula las células natural Killer (NK) y conduce a la diferenciación de células T CD4+ a las células con fenotipo T helper 1 (Th1), la IL-23induce la vía T helper 17 (Th17). Sin embargo, las alteraciones en la regulación de la IL-12y la IL-23se han asociado con enfermedades de mediación inmunitaria, como la psoriasis, la artritis psoriásica, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

Debido a la unión de ustekinumab a la subunidad p40 que comparten la IL-12 y la IL-23, ustekinumab puede ejercer su efecto clínico en psoriasis, artritis psoriásica, en enfermedad de Crohn y en colitis ulcerosa a través de la interrupción de las vías de las citoquinas Th1 y Th17, que son centrales en la patología de estas enfermedades.

En los pacientes con enfermedad de Crohn, el tratamiento con ustekinumab provocó una disminución de los marcadores inflamatorios, incluida la Proteína C-Reactiva (PCR) y la calprotectina fecal durante la fase de inducción, que se mantuvo después a lo largo de la fase de mantenimiento. La PCR fue evaluada durante la extensión del estudio y las reducciones observadas durante la fase de mantenimiento se mantuvieron en general hasta la semana252.

En pacientes con colitis ulcerosa, el tratamiento con ustekinumab provocó una disminución de los marcadores inflamatorios, incluyendo la PCR y la calprotectina fecal durante la fase de inducción, que se mantuvo a lo largo de la fase de mantenimiento y la extensión del estudio hasta la semana92.

Inmunización

Durante el período de extensión a largo plazo del estudio de Psoriasis2 (PHOENIX2), los pacientes adultos tratados con STELARA durante al menos 3años y medio tuvieron una respuesta de anticuerpos similar a la del grupo control de pacientes con psoriasis tratada con medicación no sistémica, tras la administración de la vacuna antineumocócica de polisacáridos y la vacuna antitetánica. Proporciones similares de pacientes adultos desarrollaron niveles protectores de anticuerpos anti-neumocócicos y anticuerpos contra el tétanos y los valores cuantitativos de anticuerpos eran similares entre los pacientes tratados con STELARA y los pacientes del grupo control.

Eficacia clínica

Psoriasis en placas (Adultos)

La seguridad y la eficacia de ustekinumab fueron evaluadas en 1.996pacientes dentro de dos ensayos aleatorizados, doble-ciego y controlados con placebo de pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave que eran candidatos a fototerapia o tratamiento sistémico. Además, en un ensayo aleatorizado, con evaluador ciego, con control activo, se comparó ustekinumab y etanercept en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave que no respondían de forma adecuada, no toleraban o en los que estaban contraindicados la ciclosporina, el MTX, o PUVA.

El Ensayo Psoriasis 1(PHOENIX1) evaluó a 766pacientes. El 53% de ellos no respondía, no toleraba o tenía contraindicados otros tratamientos sistémicos. Los pacientes aleatorizados en el grupo de ustekinumab recibieron dosis de 45mg o 90mg en las Semanas0y 4, y después la misma dosis cada 12semanas. Los pacientes aleatorizados para recibir placebo en las Semanas0y 4pasaron a recibir ustekinumab (45mg o 90mg) en las Semanas12y 16, y después cada 12semanas. Los pacientes aleatorizados originalmente en el grupo de ustekinumab que alcanzaron una respuesta según el Índice de Gravedad y Área afectada de Psoriasis75(Psoriasis Area and Severity Index75) (mejoría del PASI de al menos un 75% respecto al valor basal) tanto en la Semana28como en la 40se volvieron a aleatorizar para recibir ustekinumab cada 12semanas o placebo (es decir, interrupción del tratamiento). Los pacientes que fueron nuevamente aleatorizados para recibir placebo en la Semana40reanudaron el tratamiento con ustekinumab con la posología original cuando perdieron al menos el 50% de la mejoría del PASI obtenida en la Semana40. Se hizo un seguimiento de todos los pacientes durante un máximo de 76semanas tras la primera administración del tratamiento del estudio.

El Ensayo Psoriasis2(PHOENIX2) evaluó a 1.230pacientes. El 61% de estos pacientes no respondía, no toleraba o tenía contraindicados otros tratamientos sistémicos. Los pacientes aleatorizados en el grupo de ustekinumab recibieron dosis de 45mg o 90mg en las Semanas0y 4, seguida de una dosis adicional a las 16semanas. Los pacientes aleatorizados para recibir placebo en las Semanas0y 4pasaron a recibir ustekinumab (45mg o 90mg) en las Semanas12y 16. Todos los pacientes se siguieron durante un máximo de 52semanas tras la primera administración del fármaco del estudio.

Durante el Ensayo Psoriasis3(ACCEPT) en el que se incluyeron 903pacientes con psoriasis de moderada a grave que no respondían adecuadamente, no toleraban o en los que estaban contraindicadas otras terapias sistémicas, se comparó la eficacia de ustekinumab y etanercept y se evaluó la seguridad de los mismos. Durante el período del estudio de 12semanas con control activo, los pacientes fueron aleatorizados para recibir etanercept (50mg administrados 2veces a la semana), 45mg de ustekinumab en las Semanas0 y 4, ó 90mg ustekinumab en las Semanas0 y 4.

Las características basales de la enfermedad fueron en general uniformes en todos los grupos de tratamiento en los Ensayos Psoriasis1 y 2, con una mediana de PASI basal de 17a 18, una mediana de Superficie Corporal Afectada (SCA)≥20en el momento basal y una mediana de puntuación de 10a 12en el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Alrededor de un tercio (Ensayo Psoriasis1) y un cuarto (Ensayo Psoriasis2) de los sujetos padecía Artritis Psoriásica (PsA). En el Ensayo Psoriasis3 también se observó una gravedad de la enfermedad similar.

El criterio de valoración principal en estos ensayos fue la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta PASI75 desde el momento basal hasta la Semana12(ver Tablas4 y 5).

Tabla4Resumen de las respuestas clínicas en el Ensayo Psoriasis1(PHOENIX1) y el Ensayo Psoriasis2 (PHOENIX2)

Tabla5Resumen de las respuestas clínicas en la Semana12 del Ensayo Psoriasis3(ACCEPT)

En el Ensayo Psoriasis1, el mantenimiento del PASI75fue significativamente mejor con el tratamiento continuado que con la interrupción del tratamiento (p<0,001). Se observaron resultados semejantes con cada dosis de ustekinumab. El primer año (Semana52), el 89% de los pacientes aleatorizados nuevamente para recibir tratamiento de mantenimiento presentaban respuestas PASI75, frente al 63% de los realeatorizados para recibir placebo (interrupción del tratamiento) (p<0,001). A los 18meses (Semana76), el 84% de los pacientes aleatorizados nuevamente para recibir tratamiento de mantenimiento presentaban respuestas PASI75, frente al 19% de los realeatorizados para recibir placebo (interrupción del tratamiento). A los 3años (Semana148), el 82% de los pacientes realeatorizados para recibir tratamiento de mantenimiento presentaban una respuesta PASI75. A los 5años (Semana244), el 80% de los pacientes que volvieron a ser aleatorizados para recibir tratamiento de mantenimiento presentaban una respuesta PASI75.

Entre los pacientes realeatorizados para recibir placebo y que reanudaron el tratamiento original con ustekinumab después de haber perdido≥50% de la mejoría del PASI, el 85% recobró la respuesta PASI75en las 12semanas siguientes a la reanudación del tratamiento.

En el Ensayo Psoriasis1, en la Semana2 y en la Semana12, se observaron mejorías significativamente superiores frente a los valores iniciales en el DLQI en cada uno de los grupos de tratamiento con ustekinumab comparado con placebo. La mejoría se mantuvo hasta el final de la Semana28. De forma similar, en el Ensayo Psoriasis2se constataron mejorías significativas en las Semanas4 y 12, que se mantuvieron hasta el final de la Semana24. En el Ensayo Psoriasis1, las mejorías de la psoriasis ungueal (Índice de Gravedad de la Psoriasis Ungueal, Nail Psoriasis Severity Index), de las puntuaciones resumidas de los componentes físico y mental del SF-36y de la Escala Visual Analógica (EVA) del prurito fueron también significativas en cada grupo de ustekinumab frente al placebo. En el Ensayo Psoriasis2, la Escala de Ansiedad y Depresión en el Hospital (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) y el Cuestionario sobre Limitaciones Laborales (Work Limitations Questionnaire, WLQ) mejoraron también significativamente en cada uno de los grupos tratados con ustekinumab frente a placebo.

Artritis psoriásica (PsA) (Adultos)

Ustekinumab ha demostrado mejorar los signos y síntomas, la función física y la calidad de vida asociada a la salud, y reduce la tasa de progresión del daño articular periférico en los pacientes adultos con PsA activa.

La seguridad y eficacia de ustekinumab fue evaluada en 927pacientes de dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con PsA activa (≥5articulaciones inflamadas y ≥5articulaciones doloridas) a pesar del uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). Los pacientes de estos estudios tenían un diagnóstico de PsA de al menos 6meses. Se incluyeron pacientes de cada subtipo de PsA, incluyendo pacientes con artritis poliarticular sin evidencias de nódulos reumatoides (39%), espondilitis con artritis periférica (28%), artritis periférica asimétrica (21%), afectación interfalangea distal (12%) y artritis mutilans (0,5%). Más del 70% y del 40% de los pacientes de ambos ensayos tenían entesitis y dactilitis en el momento basal, respectivamente. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento con 45mg, 90mg de ustekinumab o placebo por vía subcutánea en las Semanas0 y 4 seguido de una dosis cada 12semanas (c12s). Aproximadamente, el 50% de los pacientes continuaron con dosis estables de MTX (≤25mg/semana).

En el ensayo de PsA1 (PSUMMIT I) y en el ensayo PsA2 (PSUMMIT II), el 80% y 86% de los pacientes respectivamente, habían sido tratados con FARMEs. En el Estudio1, no se permitió el uso previo de ningún agente anti-TNFα, factor de necrosis antitumoral. En el Estudio2, la mayoría de los pacientes (58%, n=180) habían sido previamente tratados con uno o varios agentes anti-TNFα, de los cuales más del 70% había discontinuado su tratamiento anti-TNFα en algún momento por falta de eficacia o por intolerancia.

Signos y síntomas

El tratamiento con ustekinumab mostró mejoras significativas en las medidas de la actividad de la enfermedad en comparación a placebo en la Semana24. El objetivo primario era el porcentaje de pacientes que alcanzaron respuesta 20 según el Colegio de Reumatología Americano (ACR) en la Semana24. Los resultados clave de eficacia se muestran a continuación en la Tabla6.

Tabla6Número de pacientes que alcanzaron respuesta clínica en el Ensayo1 (PSUMMITI) y Ensayo2 (PSUMMIT II) en la Semana24

Las respuestas ACR20, 50 y 70 continuaron mejorando o se mantuvieron hasta el final de la semana52 (Ensayos PsA1 y PsA2) y de la semana100 (Ensayo PsA1). En el Ensayo PsA1, las respuestas ACR20 en la semana100 fueron alcanzadas por el 57% y el 64% de los pacientes con 45mg y 90mg respectivamente. En el Ensayo PsA2, las respuestas ACR20 en la semana52 fueron alcanzadas por el 47% y el 48% de los pacientes con 45mg y 90mg respectivamente.

La proporción de pacientes que lograron una modificación de los criterios de respuesta de la PsA (PsACR) fue significativamente mayor en los grupos de pacientes con ustekinumab en comparación con placebo en la Semana24. Las respuestas PsARC se mantuvieron hasta el final de las semanas52 y100. Una mayor proporción de pacientes tratados con ustekinumab que tenían espondilitis con artritis periférica como su primera presentación, demostró un 50 y 70 por ciento de mejoría en el Índice de Actividad de la Enfermedad en pacientes con Espondilitis Anquilosante (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index: BASDAI) en comparación con placebo en la Semana24.

Las respuestas observadas en los grupos tratados con ustekinumab fueron similares en los pacientes que recibieron o no MTX concomitante y se mantuvieron hasta el final de las semanas52 y100. Los pacientes previamente tratados con agentes anti-TNFα que recibieron ustekinumab alcanzaron una respuesta mayor en la Semana24 que los pacientes que recibieron placebo; (la respuesta ACR20 en la Semana24 para las dosis de 45mg y 90mg fue de 37% y 34%, respectivamente, en comparación con placebo 15%; p<0,05), y se mantuvieron las respuestas hasta el final de la semana52.

Para los pacientes que en momento basal tenían entesitis y/o dactilitis, en el EnsayoPsA1 se observó una mejora significativa en el índice de entesitis y dactilitis en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo en la Semana24. En el EstudioPsA2 se observó una mejora significativa en el índice de entesitis y una mejora numérica (no estadísticamente significativa) en el índice de dactilitis en el grupo de 90mg de ustekinumab en comparación con placebo en la Semana24. Las mejoras en el índice de entesitis y en el índice de dactilitis se mantuvieron hasta el final de las semanas 52 y 100.

Respuesta radiográfica

Los daños estructurales en las manos y los pies se expresaron como cambio del índice total de van der Heijde-Sharp (puntuación vdH-S), que fue modificado para PsA mediante la adición de las articulaciones interfalángicas distales de la mano, en comparación con momento basal. Se realizó un análisis integrado pre-especificado que combina los datos de 927sujetos en los Ensayos PsA 1 y2. Ustekinumab demostró una disminución estadísticamente significativa en la tasa de progresión del daño estructural en comparación con placebo, medido como cambio desde el inicio hasta la semana24 en el índice total modificado vdH-S (la media ± el índice SD fue 0,97±3,85 en el grupo de placebo, en comparación con 0,40±2,11 y 0,39±2,40 en el grupo de ustekinumab 45mg (p<0,05) y de ustekinumab 90mg (p<0,001), respectivamente). Este efecto se vio impulsado por el Ensayo PsA1. El efecto se considera demostrado, independientemente del uso concomitante de MTX, y se mantuvo hasta el final de la semana52 (análisis integrado) y de la semana100 (Ensayo PsA1).

Función física y calidad de vida asociada a la salud

Los pacientes tratados con ustekinumab mostraron una mejora significativa en la función física según la valoración del Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire: HAQ-DI) en la Semana24. La proporción de pacientes que alcanzó una mejora clínicamente significativa ≥0,3 en la puntuación HAQ-DI desde el momento basal fue también significativamente mayor en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo. La mejora en la puntuación HAQ-DI desde el momento basal se mantuvo hasta el final de las semanas52 y 100.

Hubo una mejora significativa en la puntuación DLQI en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo en la Semana24, que se mantuvo hasta el final de las semanas52 y 100. En el Ensayo2 de PsA, hubo una mejora significativa en la puntuación de la Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedades Crónicas-Fatiga (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue: FACIT-F) en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo en la Semana24. La proporción de pacientes que alcanzó una mejora clínicamente significativa en la fatiga (4puntos en FACIT-F) fue también más significativa en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo. Las mejoras en la puntuación FACIT se mantuvieron hasta el final de la semana52.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ustekinumab en uno o más grupos de la población pediátrica con artritis idiopática juvenil (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Psoriasis pediátrica en placas

Ustekinumab ha demostrado mejorar los signos y síntomas, y la calidad de vida asociada a la salud en pacientes pediátricos de 6años en adelante con psoriasis en placas.

Pacientes adolescentes (12-17años)

La eficacia de ustekinumab fue estudiada en 110pacientes pediátricos de 12 a 17años con psoriasis en placas de moderada a grave en un estudio multicéntrico, fase3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (CADMUS). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo (n=37), o la dosis recomendada de ustekinumab (ver sección4.2; n=36) o la mitad de la dosis recomendada de ustekinumab (n=37) mediante inyección subcutánea en las Semanas0 y 4, seguido de una dosis cada 12semanas (c12s). En la Semana12, los pacientes tratados con placebo pasaron a recibir ustekinumab.

Los pacientes con PASI≥12, PGA≥3 y grado de afectación BSA de al menos el 10%, que eran candidatos para la terapia sistémica o fototerapia, fueron elegibles para el estudio. Aproximadamente el 60% de los pacientes habían tenido una exposición previa a la terapia sistémica convencional o fototerapia convencional. Aproximadamente el 11% de los pacientes habían tenido una exposición previa a agentes biológicos.

El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que lograron una puntuación PGA de aclaramiento (0) o mínimo (1) en la Semana12. Los criterios de valoración secundarios incluyeron PASI75, PASI90, cambio en el Índice de Calidad de Vida de Dermatología Infantil (CDLQI) respecto al valor inicial, cambio en la puntuación total de la escala del PedsQL (Inventario de calidad de vida pediátrico) respecto al valor inicial en la Semana12. En la Semana12, los pacientes tratados con ustekinumab mostraron una mejora significativamente mayor de la psoriasis y de la calidad de vida relacionada con la salud en comparación con placebo (Tabla7).

Se realizó seguimiento de eficacia en todos los pacientes hasta 52semanas después de la primera administración del agente de estudio. La proporción de pacientes con una puntuación PGA de aclaramiento (0) o mínimo (1) y la proporción que logró PASI75 ya mostró diferencias entre el grupo tratado con ustekinumab y el grupo placebo en la primera visita en la semana4 después de la visita basal, alcanzando una diferencia máxima en la Semana12. Las mejoras en la PGA, PASI, CDLQI y PedsQL se mantuvieron hasta la semana52 (Tabla7).

Tabla7Resumen de los criterios de valoración primarios y secundarios en la Semana12 y en la Semana52

Durante el periodo controlado con placebo hasta la Semana12, tanto la eficacia del grupo a la dosis recomendada como la del grupo a la mitad de la dosis recomendada, fueron generalmente comparables en el criterio principal (69,4% y 67,6%, respectivamente), aunque hubo evidencia de un efecto dosis-respuesta para criterios de eficacia de nivel superior (por ejemplo, la PGA de aclaramiento (0), PASI90). A partir de la Semana12, la eficacia fue generalmente más alta y mejor sostenida en el grupo a la dosis recomendada en comparación con el grupo a la mitad de la dosis recomendada, en el que se observó con mayor frecuencia una modesta pérdida de eficacia hacia el final de cada intervalo de dosificación de 12semanas. Los perfiles de seguridad a la dosis recomendada y a la mitad de la dosis recomendada fueron comparables.

Niños (6-11años)

La eficacia de ustekinumab fue estudiada en 44pacientes pediátricos de 6 a 11años de edad con psoriasis en placas de moderada a grave en un estudio de fase3, multicéntrico, abierto y de un solo brazo (CADMUS Jr.). Se trató a los pacientes con la dosis recomendada de ustekinumab (ver sección4.2; n=44) mediante inyección subcutánea en las semanas0 y 4, seguida de una dosis cada 12semanas (c12s).

Los pacientes con PASI≥12, PGA≥3 y grado de afectación BSA de al menos el 10%, que eran candidatos para la terapia sistémica o fototerapia, fueron elegibles para el estudio. Aproximadamente el 43% de los pacientes habían tenido exposición previa a terapia sistémica convencional o fototerapia. Aproximadamente el 5% de los pacientes habían tenido exposición previa a agentes biológicos.

El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que lograron una puntuación PGA de aclaramiento (0) o mínimo (1) en la semana12. Los criterios de valoración secundarios incluyeron PASI75, PASI90 y cambio en el Índice de Calidad de Vida de Dermatología Infantil (CDLQI) con respecto al valor inicial en la semana12. En la semana12, los pacientes tratados con ustekinumab mostraron mejoras clínicamente significativas en su psoriasis y de la calidad de vida relacionada con la salud (Tabla8).

En todos los pacientes se realizó seguimiento de la eficacia hasta 52semanas después de la primera administración del agente del estudio. La proporción de pacientes con una puntuación PGA de aclaramiento (0) o mínimo (1) en la semana12 fue del 77,3%. La eficacia (definida como una PGA de 0 ó 1) fue observada tan pronto como la primera visita postbasal en la semana4 y la proporción de pacientes que lograron una puntuación PGA de 0 ó 1 aumentó hasta la semana16 y luego se mantuvo relativamente estable hasta la semana52. Las mejoras en la PGA, PASI y CDLQI se mantuvieron hasta la semana52 (Tabla8).

Tabla8Resumen de los criterios de valoración principales y secundarios en la semana12 y en la semana52

Enfermedad de Crohn

La seguridad y la eficacia de ustekinumab fueron evaluadas en tres estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (puntuación en el Indice de Actividad de la Enfermedad de Crohn [CDAI] ≥220 y ≤450). El programa de desarrollo clínico consistió en dos estudios de inducción intravenosa de 8 semanas (UNITI-1 y UNITI-2) seguidos de un estudio de mantenimiento, de retirada aleatorizada, de 44semanas de tratamiento subcutáneo (IM-UNITI), lo que supone 52semanas de tratamiento.

En los estudios de inducción se incluyeron a 1409 (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640) pacientes. El criterio de valoración principal de ambos estudios de inducción fue la proporción de sujetos con respuesta clínica (definida como una disminución de la puntuación CDAI de ≥100puntos) en la semana6. En ambos estudios se recopilaron y analizaron los datos de eficacia hasta la semana8. Estaba permitido el uso de dosis concomitantes de corticosteroides orales, inmunomoduladores, aminosalicilatos y antibióticos, y el 75% de los pacientes siguió recibiendo al menos uno de estos medicamentos. En ambos estudios, se aleatorizó a los pacientes a recibir una administración intravenosa de la dosis recomendada ajustada a aproximadamente 6mg/kg (ver sección4.2 de la ficha técnica de STELARA 130mg concentrado para solución para perfusión), una dosis fija de 130mg de ustekinumab o placebo en la semana0.

Los pacientes del estudio UNITI-1 no habían mostrado respuesta o no toleraban el tratamiento anti-TNFα previo. Alrededor del 48% de los pacientes no había respondido a un tratamiento anti-TNFα anterior y el 52% no había respondido a 2 o 3 tratamientos anti-TNFα previos. En este estudio, el 29,1% de los pacientes mostró una respuesta inicial inadecuada (pacientes sin respuesta primaria), el 69,4% respondió, pero no mantuvo la respuesta (pacientes sin respuesta secundaria), y el 36,4% no toleró los tratamientos anti-TNFα.

Los pacientes del estudio UNITI-2 no habían mostrado respuesta al menos a un tratamiento convencional, incluidos corticosteroides e inmunomoduladores, y no habían recibido tratamiento con anti-TNF-α (68,6%), o lo habían recibido previamente y sí habían respondido al tratamiento anti-TNFα (31,4%).

Tanto en UNITI-1 como en UNITI-2, la proporción de pacientes con respuesta clínica y en remisión fue significativamente mayor en el grupo tratado con ustekinumab comparado con el grupo de placebo (Tabla9). La respuesta clínica y la remisión fueron significativas a partir de la semana3 en los pacientes tratados con ustekinumab y siguieron mejorando hasta la semana8. En estos estudios de inducción, se observó una eficacia mayor y mejor mantenida en el grupo de dosis escalonadas que en el grupo de dosis de 130mg, por lo que se recomienda la dosis escalonada como dosis intravenosa de inducción.

Tabla9:Inducción de la Respuesta Clínica y la Remisión en UNITI-1 y UNITI 2

En el estudio de mantenimiento (IM-UNITI), se evaluó a 388pacientes que alcanzaron una respuesta clínica de 100puntos en la semana8 de inducción con ustekinumab en los estudios UNITI-1 y UNITI-2. Se aleatorizó a los pacientes para recibir un tratamiento subcutáneo de mantenimiento de 90mg de ustekinumab cada 8semanas, 90mg de ustekinumab cada 12semanas o placebo durante 44semanas (para la posología de mantenimiento recomendada, ver sección4.2).

Las proporciones de pacientes que se mantuvieron en remisión clínica y con respuesta fueron significativamente mayores en los grupos tratados con ustekinumab que en el grupo de placebo en la semana 44 (ver Tabla10).

Tabla10:Mantenimiento de la Respuesta Clínica y la Remisión en IM-UNITI (semana44; 52semanas después del inicio de la dosis de inducción)

En el estudio IM-UNITI, 29 de los 129pacientes no mantuvieron la respuesta a ustekinumab al recibir tratamiento cada 12semanas y se autorizó un ajuste de la dosis para que recibieran ustekinumab cada 8semanas. La pérdida de respuesta fue definida como una puntuación CDAI ≥220puntos y un incremento ≥100puntos de la puntuación CDAI basal. De este grupo, el 41,4% de los pacientes alcanzó la remisión clínica 16semanas después del ajuste de la dosis.

Los pacientes que no mostraron respuesta clínica a la inducción con ustekinumab en la semana8 de los estudios de inducción UNITI-1 y UNITI-2 (476pacientes) pasaron a la parte no aleatorizada del estudio de mantenimiento (IM-UNITI) y recibieron una inyección subcutánea de 90mg de ustekinumab en ese momento. Ochosemanas después, el 50,5% de los pacientes logró una respuesta clínica y siguió recibiendo la dosis de mantenimiento cada 8semanas; de estos pacientes que continuaron con las dosis de mantenimiento, la mayoría mantuvo la respuesta (68,1%) y alcanzó la remisión (50,2%) en la semana44, en proporciones similares a las de los pacientes que respondieron inicialmente a la inducción con ustekinumab.

De los 131pacientes que respondieron a la inducción con ustekinumab y que fueron aleatorizados al grupo de placebo al inicio del estudio de mantenimiento, 51 perdieron la respuesta posteriormente y recibieron 90mg de ustekinumab por vía subcutánea cada 8semanas. La mayoría de los pacientes que perdieron la respuesta y reanudaron el tratamiento con ustekinumab lo hizo en las 24semanas siguientes a la perfusión de inducción. De estos 51pacientes, el 70,6% logró la respuesta clínica y el 39,2% alcanzó la remisión clínica 16semanas después de recibir la primera dosis de ustekinumab por vía subcutánea.

En el estudio IM-UNITI, los pacientes que completaron el estudio hasta la semana44 fueron elegibles para continuar con el tratamiento en una extensión del estudio. Entre los 718pacientes que se incorporaron y fueron tratados en la extensión del estudio, la remisión y la respuesta clínica se mantuvieron en general hasta la semana252, tanto en los pacientes que no respondieron a los tratamientos TNF como en los que no respondieron a los tratamientos convencionales.

No se identificaron nuevos problemas de seguridad en este estudio de extensión en pacientes con enfermedad de Crohn tratados durante 5años.

Endoscopia

En un subestudio se realizaron evaluaciones endoscópicas de la mucosa en 252pacientes cuyos resultados endoscópicos basales cumplían los requisitos en cuanto a la actividad de la enfermedad. El criterio de valoración principal fue la variación con respecto al valor basal del Indice Simplificado de Gravedad Endoscópica para la Enfermedad de Crohn (SES-CD), una puntuación combinada para 5 segmentos ileocolónicos de la presencia/tamaño de las úlceras, la proporción de superficie mucosa cubierta por úlceras, la proporción de superficie mucosa afectada por otras lesiones y la presencia/tipo de estrechamientos/estenosis. En la semana8, después de una única dosis intravenosa de inducción, la variación del índice SES-CD era mayor en el grupo de ustekinumab (n=155, variación media=‑2,8) que en el grupo de placebo (n=97, variación media=‑0,7, p=0,012).

Respuesta en cuanto a las fístulas

En un subgrupo de pacientes con fístulas supurantes en el momento basal (8,8%; n=26), 12/15 (80%) de los pacientes tratados con ustekinumab mostraron respuesta en cuanto a las fístulas a lo largo de 44semanas (definida como una disminución ≥50% del número de fístulas supurantes con respecto al momento basal del estudio de inducción) en comparación con 5/11 (45,5%) expuestos al placebo.

Calidad de vida relacionada con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ, por sus siglas en inglés) y el cuestionario SF-36. En la semana8, los pacientes tratados con ustekinumab mostraron mejorías de importancia clínica y estadísticamente más significativas en la puntuación total del IBDQ y en la Puntuación Resumida del Componente Mental del SF-36 tanto en UNITI-1 como UNITI-2, y en la Puntuación Resumida del Componente Físico SF-36 en UNITI-2, en comparación con el placebo. En general, estas mejoras se mantuvieron mejor en los pacientes tratados con ustekinumab en el estudio IM-UNITI hasta la semana44 que en los que recibieron el placebo. La mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud se mantuvo en general durante la extensión hasta la semana252.

Colitis ulcerosa

Se evaluó la seguridad y la eficacia de ustekinumab en dos estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave (puntuación Mayo de 6 a 12; subpuntuación endoscópica≥2). El programa de desarrollo clínico consistió en un estudio de inducción intravenosa (denominado UNIFI-I) con tratamiento durante un máximo de 16semanas, seguido de un estudio de mantenimiento, de retirada aleatorizada, de 44semanas de tratamiento subcutáneo (denominado UNIFI-M), lo que supone al menos 52semanas de tratamiento.

Los resultados de eficacia correspondientes a los estudios UNIFI-I y UNIFI-M se basaron en una revisión central de las endoscopias.

En el UNIFI-I se incluyeron 961pacientes. El criterio de valoración principal del estudio de inducción fue la proporción de sujetos en remisión clínica en la semana8. Se aleatorizó a los pacientes a recibir una sola administración intravenosa de la dosis recomendada ajustada a aproximadamente 6mg/kg (ver Tabla1, sección4.2), una dosis fija de 130mg de ustekinumab o placebo en la semana0.

Estaba permitido el uso de dosis concomitantes de corticosteroides orales, inmunomoduladores y aminosalicilatos, y el 90% de los pacientes siguió recibiendo al menos uno de estos medicamentos. Los pacientes incluidos debían no haber mostrado respuesta al tratamiento convencional (corticosteroides o inmunomoduladores) o al menos a un medicamento biológico (un antagonista del TNFα y/o vedolizumab). El 49% de los pacientes había fallado al tratamiento convencional, pero no al biológico (94% de ellos eran bio-naïve). El 51% de los pacientes no habían mostrado respuesta o eran intolerantes a un medicamento biológico. Alrededor del 50% de los pacientes no había respondido al menos a un tratamiento anti-TNFα anterior (de los cuales el 48% eran pacientes sin respuesta primaria) y el 17% no había respondido al menos a un tratamiento anti-TNFα y vedolizumab.

En el estudio UNIFI-I, la proporción de pacientes que se encontraban en remisión clínica fue significativamente mayor en el grupo tratado con ustekinumab comparado con placebo en la semana8 (Tabla11). A partir de la semana2, la primera visita programada del estudio, y en todas las visitas posteriores, una proporción mayor de pacientes con ustekinumab no presentaron hemorragia rectal o alcanzaron una frecuencia normal de deposiciones comparado con los pacientes con placebo. Se observaron diferencias significativas en la puntuación Mayo parcial y en la remisión sintomática entre ustekinumab y placebo desde la semana2.

La eficacia fue mayor en el grupo de dosis ajustada por peso (6mg/kg) comparado con el grupo de dosis de 130mg en determinados criterios de valoración, por lo que se recomienda la dosis ajustada por peso como dosis intravenosa de inducción.

Tabla11:Resumen de los principales resultados de eficacia en el estudio UNIFI-I (semana8)

En el estudio UNIFI-M, se evaluó a 523pacientes que alcanzaron una respuesta clínica con una sola administración IV de ustekinumab en el UNIFI-I. Se aleatorizó a los pacientes para recibir un tratamiento de mantenimiento subcutáneo de 90mg de ustekinumab cada 8semanas, 90mg de ustekinumab cada 12semanas o placebo durante 44semanas (para la posología de mantenimiento recomendada, ver sección4.2 de la ficha técnica de STELARA solución inyectable (vial) y solución inyectable en jeringa precargada).

Las proporciones de pacientes que se encontraban en remisión clínica fueron significativamente mayores en los dos grupos tratados con ustekinumab comparado con el grupo de placebo en la semana44 (ver Tabla12).

Tabla12:Resumen de las variables de eficacia fundamentales en UNIFI-M (semana44; 52semanas después del inicio de la dosis de inducción)

El efecto beneficioso de ustekinumab en la respuesta clínica, la curación de la mucosa y la remisión clínica se observó durante la inducción y el mantenimiento tanto en los pacientes que habían fallado previamente al tratamiento convencional pero no a un tratamiento biológico, como en los que no habían respondido al menos a un tratamiento previo con antagonistas del TNFα, incluidos los pacientes con ausencia de respuesta primaria al tratamiento con antagonistas del TNFα. También se observó un efecto beneficioso durante la inducción en los pacientes que no habían respondido al menos a un tratamiento previo con antagonistas del TNFα y vedolizumab; sin embargo, el número de pacientes de este subgrupo era demasiado pequeño para extraer conclusiones definitivas sobre el efecto beneficioso en este grupo durante el mantenimiento.

Pacientes con respuesta a la inducción con ustekinumab en la semana16

Los pacientes tratados con ustekinumab que no alcanzaron respuesta en la semana8 del estudio UNIFI-I recibieron una administración de 90mg de ustekinumab SC en la semana8 (36% de los pacientes). De estos pacientes, el 9% de los que fueron aleatorizados inicialmente a la dosis de inducción recomendada alcanzaron la remisión clínica y el 58% lograron una respuesta clínica en la semana16.

Los pacientes que no alcanzaron respuesta clínica a la inducción con ustekinumab en la semana8 del estudio UNFI-I pero que mostraron respuesta en la semana16 (157pacientes) se incorporaron a la parte no aleatorizada de UNIFI-M y siguieron recibiendo dosis de mantenimiento cada 8semanas; entre estos pacientes, la mayoría (62%) mantuvo la respuesta y el 30% alcanzó la remisión en la semana44.

Estudio de Extensión

En UNIFI, los pacientes que completaron el estudio hasta la semana44 fueron elegibles para continuar con el tratamiento en una extensión del estudio. Entre los 588pacientes que se incorporaron y fueron tratados en la extensión del estudio, la remisión sintomática se mantuvo en general hasta la semana 92 para los pacientes que fallaron al tratamiento convencional (pero no al tratamiento con un biológico) y aquellos que fracasaron al tratamiento con un biológico, incluidos aquellos que habían fallado tanto a anti-TNF como vedolizumab.

No se identificaron nuevos problemas de seguridad en este estudio de extensión en pacientes con colitis ulcerosa tratados durante 2años.

Normalización endoscópica

La normalización endoscópica se definió como una subpuntuación endoscópica Mayo de 0 y se observó ya en la semana8 del estudio UNIFI-I. En la semana44 del UNIFI-M, se alcanzó en el 24% y el 29% de los pacientes tratados con ustekinumab cada 12 o cada 8semanas, respectivamente, comparado con el 18% de los pacientes del grupo de placebo.

Curación de la mucosa histológica e histo-endoscópica

La curación histológica (definida como infiltración de neutrófilos en <5% de las criptas, ausencia de destrucción de criptas y ausencia de erosiones, úlceras o tejido de granulación) se evaluó en la semana8 del UNIFI-I y en la semana44 del UNIFI-M. En la semana8, después de una sola dosis de inducción por vía intravenosa, las proporciones de pacientes que lograron la curación histológica fueron significativamente mayores en el grupo de dosis recomendada (36%) comparado con los pacientes en el grupo de placebo (22%). En la semana44, se observó el mantenimiento de este efecto en un número significativamente mayor de pacientes en curación histológica en los grupos de ustekinumab cada 12semanas (54%) y cada 8semanas (59%) comparado con placebo (33%).

En la semana8 del estudio UNIFI-I y en la semana44 del estudio UNIFI-M se evaluó un criterio de valoración combinado de curación de la mucosa histo-endoscópica, definida como sujetos con curación tanto de la mucosa como histológica. Los pacientes que recibieron ustekinumab en la dosis recomendada mostraron mejoras significativas en el criterio de valoración de curación de la mucosa histo-endoscópica en la semana8 en el grupo de ustekinumab (18%) comparado con el grupo de placebo (9%). En la semana44, se observó el mantenimiento de este efecto en un número significativamente mayor de pacientes en curación mucosa histo-endoscópica en los grupos de ustekinumab cada 12semanas (39%) y cada 8semanas (46%) comparado con placebo (24%).

Calidad de vida relacionada con la salud.

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ, por sus siglas en inglés), el cuestionario SF-36 y el cuestionario EuroQoL-5D (EQ-5D).

En la semana8 del estudio UNIFI-I, los pacientes tratados con ustekinumab mostraron mejoras considerablemente mayores y clínicamente relevantes en la puntuación total del IBDQ, en el EQ-5D y la EAV del EQ-5D, y en la Puntuación Resumida del Componente Mental SF-36 y la Puntuación Resumida del Componente Físico SF-36 cuando se comparó con placebo. Estas mejoras se mantuvieron en los pacientes tratados con ustekinumab en el estudio UNIFI-M hasta la semana44. La mejora en la calidad de vida relacionada con la salud medida por el IBDQ y el SF-36 en general se mantuvo durante la extensión hasta la semana92.

Los pacientes tratados con ustekinumab experimentaron mejoras significativamente mayores de la productividad laboral, evaluada por una mayor reducción del deterioro laboral global y del deterioro de la actividad, evaluado según el cuestionario WPAI-GH, que los pacientes que recibieron placebo.

Hospitalizaciones e intervenciones quirúrgicas relacionadas con la colitis ulcerosa (CU)

Hasta la semana8 del estudio UNIFI-I, las proporciones de sujetos con hospitalizaciones relacionadas con la CU fueron significativamente menores entre los sujetos del grupo tratado con la dosis recomendada de ustekinumab (1,6%, 5/322) comparado con los sujetos del grupo de placebo (4,4%, 14/319) y ningún sujeto se sometió a intervenciones quirúrgicas relacionadas con la colitis ulcerosa entre los sujetos que recibieron ustekinumab en la dosis de inducción recomendada comparado con los sujetos del grupo de placebo 0,6% (2/319).

Hasta la semana44 del estudio UNIFI-M, se observó un número significativamente menor de hospitalizaciones relacionadas con la CU en los sujetos de los grupos de ustekinumab combinados (2,0%, 7/348) comparado con los sujetos del grupo de placebo (5,7%, 10/175). El número de sujetos que se sometieron a intervenciones quirúrgicas relacionadas con la CU fue numéricamente menor en el grupo de ustekinumab (0,6%, 2/348) comparado con los sujetos del grupo de placebo (1,7%, 3/175) hasta la semana44.

Inmunogenicidad

Se pueden desarrollar anticuerpos frente a ustekinumab durante el tratamiento con ustekinumab y la mayoría son neutralizantes. La formación de anticuerpos anti-ustekinumab se asocia tanto con un aumento del aclaramiento como con una reducción en la eficacia de ustekinumab, excepto en los pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa en donde no se observó una disminución de la eficacia. No existe ninguna relación aparente entre la presencia de anticuerpos anti-ustekinumab y la aparición de reacciones en la zona de inyección.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ustekinumab en uno o más grupos de la población pediátrica con enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

La mediana de tiempo hasta alcanzar la concentración sérica máxima (tmax) fue de 8,5días después de una sola administración subcutánea de 90mg a sujetos sanos. La mediana de los valores del tmax de ustekinumab tras la administración subcutánea de una dosis única de 45mg o 90mg a pacientes con psoriasis fue semejante a la observada en los sujetos sanos.

Se calculó que la biodisponibilidad absoluta de ustekinumab después de una sola administración subcutánea era del 57,2% en los pacientes con psoriasis.

Distribución

La mediana del volumen de distribución durante la fase terminal (Vz) tras una única administración intravenosa a pacientes con psoriasis fue de 57a 83ml/kg.

Biotransformación

No se conoce exactamente cuál es la vía metabólica de ustekinumab.

Eliminación

La mediana del aclaramiento (CL) sistémico después de una sola administración intravenosa a pacientes con psoriasis osciló entre 1,99y 2,34ml/día/kg. La mediana de la semivida (t1/2) de ustekinumab fue aproximadamente de3semanas en los pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, con un intervalo de 15a 32días en todos los ensayos de psoriasis y artritis psoriásica. En un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento aparente (CL/F) y el volumen de distribución aparente (V/F) fueron de 0,465l/día y 15,7l, respectivamente, en los pacientes con psoriasis. El sexo no influyó en el CL/F del ustekinumab. El análisis farmacocinético poblacional mostró una tendencia hacia un aumento del aclaramiento de ustekinumab en los pacientes con anticuerpos positivos frente a ustekinumab.

Linealidad entre dosis

La exposición sistémica a ustekinumab (Cmax y AUC) aumentó de manera aproximadamente proporcional a la dosis después de una sola administración intravenosa de dosis de entre 0,09mg/kg y4,5mg/kg, o después de una sola administración subcutánea de dosis de aproximadamente 24mg a 240mg a pacientes con psoriasis.

Dosis única frente a dosis múltiples

Los perfiles de concentración sérica-tiempo de ustekinumab resultaron en general predecibles después de la administración subcutánea de dosis únicas o múltiples. En pacientes con psoriasis, las concentraciones séricas en estado de equilibrio de ustekinumab se alcanzaron hacia la Semana28tras la administración inicial de dosis subcutáneas en las Semanas 0y4, seguidas de dosis cada 12semanas. La mediana de la concentración mínima en estado de equilibrio fue de 0,21µg/ml a 0,26µg/ml (45mg) y de 0,47µg/ml a 0,49µg/ml (90mg). No se observó acumulación aparente en la concentración sérica de ustekinumab con el tiempo tras su administración subcutánea cada 12semanas.

En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, después de una dosis intravenosa de ~6mg/kg, a partir de la semana8, se administró una dosis subcutánea de mantenimiento de 90mg de ustekinumab cada 8 o 12semanas. La concentración en estado de equilibrio de ustekinumab se alcanzó al inicio de la segunda dosis de mantenimiento. En pacientes con enfermedad de Crohn, la mediana de la concentración mínima en estado de equilibrio fue de 1,97µg/ml a 2,24µg/ml y de 0,61µg/ml a 0,76µg/ml para 90mg de ustekinumab cada 8semanas o cada 12semanas, respectivamente. En pacientes con colitis ulcerosa, la mediana de la concentración mínima en estado de equilibrio fue de 2,69μg/ml a 3,09μg/ml y de 0,92μg/ml a 1,19μg/ml para 90mg de ustekinumab cada 8semanas o cada 12semanas. Las concentraciones mínimas en estado de equilibrio de ustekinumab resultantes de la administración de 90mg de ustekinumab cada 8semanas se asociaron con tasas de remisión clínica más altas que las concentraciones mínimas en equilibrio después de la administración de 90mg cada 12semanas.

Efectos del peso en la farmacocinética

En un análisis farmacocinético poblacional utilizando los datos de pacientes con psoriasis, se observó que el peso corporal era la covariable más significativa que afectaba al aclaramiento de ustekinumab. La mediana del CL/F en los pacientes con peso >100kg fue aproximadamente un 55% mayor que entre los pacientes con peso ≤100kg. La mediana del V/F de los pacientes con peso >100kg fue aproximadamente un 37% mayor que la de los enfermos con peso ≤100kg. Las medianas de las concentraciones séricas de ustekinumab en los pacientes de mayor peso (>100kg) del grupo de 90mg fueron similares a las de los pacientes de menor peso (≤100kg) del grupo de 45mg. Se han obtenido resultados similares en el análisis farmacocinético poblacional confirmatorio utilizando datos de pacientes con artritis psoriásica.

Ajuste de la frecuencia de administración

En los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, según los datos observados y los análisis de farmacocinética poblacional, los pacientes aleatorizados que perdieron la respuesta al tratamiento presentaron concentraciones séricas de ustekinumab más bajas a lo largo del tiempo en comparación con los pacientes que no perdieron la respuesta. En la enfermedad de Crohn, el ajuste de la dosis de 90mg cada 12semanas a 90mg cada 8semanas se asoció a un aumento de las concentraciones séricas mínimas de ustekinumab y al consiguiente aumento de la eficacia. En la colitis ulcerosa, las simulaciones basadas en modelos de farmacocinética poblacional demostraron que cabe esperar que el ajuste de la dosis de 90mg cada 12semanas a cada 8semanas multiplique por 3 las concentraciones mínimas de ustekinumab en estado de equilibrio de ustekinumab. Además, basándose en los datos de ensayos clínicos en pacientes con colitis ulcerosa, se estableció una relación exposición-respuesta positiva entre las concentraciones mínimas, y la remisión clínica y la curación de la mucosa.

Poblaciones especiales

No se dispone de datos farmacocinéticos referentes a pacientes con insuficiencia renal o hepática.

No se han realizado ensayos específicos en pacientes de edad avanzada.

La farmacocinética de ustekinumab en general, fue similar entre los pacientes con psoriasis y con colitis ulcerosa asiáticos y no asiáticos.

En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la variabilidad en el aclaramiento de ustekinumab se vio afectada por el peso corporal, el nivel de albúmina en suero, el sexo y la situación de anticuerpos a ustekinumab mientras que el peso corporal fue la principal covariable afectada por el volumen de distribución. Asimismo, en la enfermedad de Crohn, el aclaramiento se vio afectado por la proteína C-reactiva, la situación de fracaso a antagonista de los TNF y la raza (asiática frente a no asiática). El impacto de estas covariantes estaba dentro del ±20% del valor típico o de referencia del correspondiente parámetro farmacocinético, por lo que no está justificado ajustar la dosis para estas covariantes. El uso concomitante de inmunomoduladores no tuvo un impacto significativo en la disposición de ustekinumab.

En el análisis farmacocinético poblacional no hubo indicios de que el tabaco o el alcohol afectaran a la farmacocinética de ustekinumab.

Las concentraciones séricas de ustekinumab en pacientes con psoriasis pediátrica de 6 a 17años de edad, tratados con la dosis recomendada en función del peso, fueron generalmente comparables a las de la población adulta con psoriasis tratados con la dosis para adultos. Las concentraciones séricas de ustekinumab en pacientes con psoriasis pediátrica de 12‑17años de edad (CADMUS) tratados con la mitad de la dosis recomendada en función del peso fueron generalmente más bajas que las de los adultos.

Regulación de las enzimas CYP450

Los efectos de IL-12 ó IL-23 en la regulación de las enzimas de CYP450 fueron evaluados en un ensayo in vitro en el que se usaron hepatocitos humanos y en el cual se observó que a niveles de 10ng/mL de IL-12 y/o IL-23, no se alteraban las actividades de las enzimas humanas del CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ó 3A4; ver sección4.5).

L-histidina

Monoclorhidrato de L-histidina monohidratado

Polisorbato80

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

STELARA 45mg solución inyectable

2años

STELARA 45mg solución inyectable en jeringa precargada

3años

STELARA 90mg solución inyectable en jeringa precargada

3años

Las jeringas precargadas individuales se pueden conservar a temperatura ambiente hasta 30°C durante como máximo un único periodo de tiempo de hasta 30días en su caja original con el fin de protegerlas de la luz. Escriba la fecha cuando la jeringa precargada se retira por primera vez de la nevera y la fecha cuando se tiene que desechar en los espacios previstos del embalaje exterior. La fecha de desecho no debe exceder la fecha de caducidad original impresa en la caja. Una vez que una jeringa se ha conservado a temperatura ambiente (hasta como máximo 30°C), no se debe guardar de nuevo en la nevera. Deseche la jeringa si no se utiliza dentro de los 30días de conservación a temperatura ambiente o a partir de la fecha de caducidad original, cualquiera de las dos que ocurra antes.

Conservar en nevera (2°C – 8°C). No congelar.

Conservar el vial o la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Si fuera necesario, las jeringas precargadas individuales se pueden conservar a temperatura ambiente hasta como máximo 30°C (ver sección6.3).

STELARA 45mg solución inyectable

Solución de 0,5ml en un vial de vidrio de tipo I de 2ml cerrado con un tapón de caucho butilo recubierto.

STELARA 45mg solución inyectable en jeringa precargada

Solución de 0,5ml en una jeringa de vidrio de tipo I de 1ml con una aguja de acero inoxidable fija y una tapa de la aguja que contiene goma natural seca (un derivado del látex). La jeringa está equipada con un dispositivo de seguridad.

STELARA 90mg solución inyectable en jeringa precargada

Solución de 1ml en una jeringa de vidrio de tipo I de 1ml con una aguja de acero inoxidable fija y una tapa de la aguja que contiene goma natural seca (un derivado del látex). La jeringa está equipada con un dispositivo de seguridad.

STELARA se presenta en un envase de 1 vial o un envase de 1jeringa precargada.

La solución del vial o la jeringa precargada de STELARA no debe agitarse. Antes de su administración subcutánea, la solución debe examinarse en busca de partículas o cambios de color. La solución es transparente o ligeramente opalescente, entre incolora y de color amarillo claro, y puede contener unas pocas partículas de proteína pequeñas, translúcidas o blancas. No es raro que las soluciones proteináceas tengan este aspecto. El medicamento no debe utilizarse si la solución presenta cambio de color o aspecto turbio, o si se observan partículas extrañas. Antes de la administración, se debe dejar que STELARA alcance temperatura ambiente (media hora, aproximadamente). Las instrucciones detalladas de uso se indican en el prospecto.

STELARA no contiene conservantes; por lo tanto, no se debe utilizar el resto del medicamento que quede sin usar en el vial o la jeringa. STELARA se suministra en un vial o una jeringa precargada estéril, de un solo uso. La jeringa, la aguja y el vial nunca deben ser reutilizados. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Cuando se utilice el vial de dosis única, se recomienda utilizar una jeringa de 1ml con una aguja de un calibre 27G, ½ pulgada (13mm).