LINAGLIPTINA VIATRIS 5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, inhibidores de la dipeptidil peptidasa4 (DPP‑4), código ATC: A10BH05.

Mecanismo de acción

Linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP‑4 (dipeptidil peptidasa4, EC3.4.14.5), una enzima que está implicada en la inactivación de las hormonas incretinas GLP‑1 (péptido similar al glucagón1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Estas hormonas son degradadas rápidamente por la enzima DPP‑4. Ambas hormonas incretinas están implicadas en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Las incretinas se segregan a un nivel basal bajo a lo largo del día y sus niveles aumentan inmediatamente después de la ingesta de alimentos. GLP‑1 y GIP aumentan la biosíntesis y la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas en presencia de niveles de glucosa en sangre normales y elevados. Además, el GLP‑1 también reduce la secreción de glucagón por parte de las células alfa pancreáticas, lo que da como resultado una reducción de la producción de glucosa hepática. Linagliptina se une eficazmente a la DPP‑4 de forma reversible y, de este modo, conduce a un incremento sostenido y a una prolongación de los niveles de incretina activa. Linagliptina aumenta la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón de forma dependiente de la glucosa, lo que produce una mejora general en la homeostasis de la glucosa. Linagliptina se une selectivamente a la DPP‑4 y muestra una selectividad invitro de >10000 veces frente a la actividad de DPP‑8 o DPP‑9.

Eficacia clínica y seguridad

Para evaluar la eficacia y la seguridad se realizaron 8ensayos de faseIII aleatorizados y controlados en los que tomaron parte 5239pacientes con diabetes de tipo2, de los que 3319 fueron tratados con linagliptina. Estos estudios incluyeron a 929pacientes de 65años y mayores que tomaban linagliptina. También se incluyó a 1238pacientes con insuficiencia renal leve y 143pacientes con insuficiencia renal moderada que tomaban linagliptina. Linagliptina una vez al día produjo mejoras clínicamente significativas en el control glucémico, sin cambios clínicamente relevantes en el peso corporal. Las reducciones en la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) fueron similares en los diferentes subgrupos, incluyendo sexo, edad, insuficiencia renal e índice de masa corporal (IMC). Se asoció un nivel inicial más alto de la HbA1c con una mayor reducción de la HbA1c. Hubo una diferencia significativa en la reducción de la HbA1c entre los pacientes asiáticos (0,8%) y los de raza blanca (0,5%) en el conjunto de los ensayos.

Linagliptina en monoterapia para pacientes que no cumplen los requisitos para el tratamiento con metformina

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de linagliptina en monoterapia en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 24semanas de duración. El tratamiento con 5mg de linagliptina una vez al día produjo una mejora significativa en la HbA1c (cambio de –0,69% en comparación con placebo), en pacientes con un nivel inicial de HbA1c de aproximadamente un 8%. Linagliptina también mostró mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y en la glucosa posprandial (GPP) a las 2horas en comparación con placebo. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con linagliptina fue similar a la de placebo.

También se evaluaron la eficacia y la seguridad de linagliptina en monoterapia en pacientes para los que el tratamiento con metformina es inapropiado, por intolerancia o por estar contraindicada debido a insuficiencia renal, en un estudio doble ciego controlado con placebo, de 18semanas de duración. Linagliptina proporcionó mejoras significativas en la HbA1c (cambio de –0,57% en comparación con placebo), desde un nivel inicial medio de HbA1c del 8,09%. Asimismo, linagliptina mostró mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) en comparación con placebo. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con linagliptina fue similar a la de placebo.

Linagliptina añadida al tratamiento con metformina

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de linagliptina en combinación con metformina en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 24semanas de duración. Linagliptina proporcionó mejoras significativas en la HbA1c (un cambio de –0,64% en comparación con placebo), desde un nivel inicial medio de HbA1c del 8%. Asimismo, linagliptina mostró mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y en la glucosa posprandial (GPP) a las 2horas en comparación con placebo. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con linagliptina fue similar a la de placebo.

Linagliptina añadida al tratamiento con una combinación de metformina y una sulfonilurea

Se llevó a cabo un estudio controlado con placebo, de 24semanas de duración, para evaluar la eficacia y la seguridad de linagliptina 5mg comparada con placebo, en pacientes no tratados adecuadamente con una combinación de metformina y una sulfonilurea. Linagliptina proporcionó mejoras significativas en la HbA1c (un cambio de –0,62% en comparación con placebo), desde un nivel inicial medio de HbA1c del 8,14%. Asimismo, linagliptina mostró mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y glucosa posprandial (GPP) de los pacientes a las 2horas en comparación con el placebo.

Linagliptina añadida al tratamiento con insulina

Se han evaluado la eficacia y la seguridad de linagliptina 5mg añadida a insulina sola o en combinación con metformina y/o pioglitazona en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 24semanas de duración. Linagliptina proporcionó mejoras significativas en la HbA1c (–0,65% en comparación con placebo), desde un nivel inicial medio de la HbA1c del 8,3%. Asimismo, linagliptina proporcionó mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y una mayor proporción de pacientes alcanzaron una HbA1c objetivo de <7,0% en comparación con placebo. Esto se alcanzó con una dosis de insulina estable (40,1UI). El peso corporal no varió significativamente entre los grupos. Los efectos sobre los lípidos plasmáticos fueron insignificantes. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con linagliptina fue similar a la de placebo (22,2% con linagliptina; 21,2% con placebo).

Datos de 24meses de linagliptina añadida a metformina en comparación con glimepirida

En un estudio que comparaba la eficacia y la seguridad de la adición de linagliptina 5mg o glimepirida (dosis media de 3mg) en pacientes con un control glucémico inadecuado con metformina en monoterapia, las reducciones medias de la HbA1c fueron de –0,16% con linagliptina (nivel inicial medio de HbA1c del 7,69%) y –0,36% con glimepirida (nivel inicial medio de HbA1c del 7,69%) con una diferencia media entre tratamientos del 0,20% (IC del 97,5%: 0,09; 0,299). La incidencia de hipoglucemia en el grupo de linagliptina (7,5%) fue significativamente menor que la del grupo de glimepirida (36,1%). Los pacientes tratados con linagliptina mostraron una reducción media significativa del peso corporal frente al valor inicial, en comparación con un aumento de peso significativo en los pacientes tratados con glimepirida (–1,39 frente a +1,29kg).

Linagliptina como tratamiento añadido en pacientes con insuficiencia renal grave, datos de 12semanas de estudios controlados con placebo (tratamiento de base estable) y extensión de 40semanas controlada con placebo (tratamiento de base ajustable)

La eficacia y la seguridad de linagliptina también se evaluaron en pacientes con diabetes de tipo2 con insuficiencia renal grave en un estudio doble ciego frente a placebo de 12semanas de duración, durante las cuales los tratamientos glucémicos de base se mantuvieron estables. La mayoría de los pacientes (80,5%) recibieron insulina como tratamiento de base, sola o en combinación con otros antidiabéticos orales como una sulfonilurea, glinida y pioglitazona. Se llevó a cabo un periodo adicional de seguimiento del tratamiento de 40semanas durante el cual se permitieron ajustes de dosis en los tratamientos antidiabéticos de base.

Linagliptina proporcionó mejoras significativas en la HbA1c (un cambio de –0,59% en comparación con placebo tras 12semanas), desde un valor inicial medio de la HbA1c del 8,2%. La diferencia observada en la HbA1c con respecto a placebo fue de –0,72% tras 52semanas.

El peso corporal no fue significativamente diferente entre los grupos. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con linagliptina fue mayor que la observada con placebo debido a un aumento de episodios hipoglucémicos asintomáticos. No hubo ninguna diferencia entre grupos en acontecimientos hipoglucémicos graves.

Linagliptina como tratamiento añadido en personas de edad avanzada (edad ≥70años) con diabetes de tipo2

En un estudio doble ciego de 24semanas de duración se evaluaron la eficacia y la seguridad de linagliptina en personas de edad avanzada (edad ≥70años) con diabetes de tipo2. Los pacientes recibieron metformina y/o una sulfonilurea y/o insulina como tratamiento de base. Las dosis de los medicamentos antidiabéticos de base se mantuvieron estables durante las primeras 12semanas, después de las cuales se permitieron ajustes. Linagliptina proporcionó mejoras significativas en la HbA1c (un cambio de –0,64% en comparación con placebo después de 24semanas), desde un valor inicial medio de HbA1c del 7,8%. Linagliptina también mostró mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) en comparación con placebo. El peso corporal no varió significativamente entre los grupos.

Estudio de seguridad cardiovascular y renal de linagliptina (CARMELINA)

CARMELINA fue un estudio aleatorizado de 6979pacientes con diabetes de tipo2 con un aumento del riesgo cardiovascular basado en la existencia de antecedentes de enfermedad macrovascular o renal establecida que fueron tratados con 5mg de linagliptina (3494) o placebo (3485) añadidos al tratamiento convencional conforme a las directrices regionales en relación con la HbA1c, los factores de riesgo CV y la enfermedad renal. La población del estudio incluyó a 1211 (17,4%) pacientes ≥75años y a 4348 (62,3%) pacientes con insuficiencia renal. Aproximadamente el 19% de la población tenía una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de entre ≥45 y <60ml/min/1,73m2, el 28% de la población tenían una TFGe de entre ≥30 y <45ml/min/1,73m2 y el 15% una TFGe <30ml/min/1,73m2. El valor medio de HbA1c al inicio del estudio era del 8,0%.

El estudio estaba diseñado para demostrar la no inferioridad con respecto a la variable primaria cardiovascular, un criterio compuesto por la primera incidencia de muerte por causas cardiovasculares o un infarto de miocardio (IM) no mortal o un ictus no mortal (3P‑MACE). La variable renal compuesta se definió como muerte por causas renales o enfermedad renal terminal sostenida o disminución sostenida igual o superior al 40% de la TFGe.

Después de una mediana de seguimiento de 2,2años, linagliptina, añadida al tratamiento habitual, no aumentó el riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares graves ni de acontecimientos renales. No se observó aumento del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, que era una variable adjudicada adicional, en comparación con el tratamiento habitual sin linagliptina en pacientes con diabetes de tipo2 (ver tabla2).

Tabla 2 Resultados cardiovasculares y renales por grupo de tratamiento en el estudio CARMELINA

* P‑A=pacientes años.

** Prueba de no inferioridad para demostrar que el límite superior del IC del 95% para la razón de riesgos instantáneos es inferior a 1,3.

En los análisis de progresión de la albuminuria (cambio desde normoalbuminuria a microalbuminuria o macroalbuminuria o desde microalbuminuria a macroalbuminuria) la razón de riegos instantáneos estimada fue de 0,86 (IC del 95%: 0,78; 0,95) para linagliptina en comparación con placebo.

Estudio de seguridad cardiovascular de linagliptina (CAROLINA)

CAROLINA fue un estudio aleatorizado de 6033pacientes con diabetes de tipo2 en fase temprana y con un elevado riesgo CV o complicaciones establecidas que recibieron tratamiento con 5mg de linagliptina (3023) o con 1‑4mg de glimepirida (3010) añadidos al tratamiento convencional (que incluía el tratamiento de base con metformina en el 83% de los pacientes) conforme a las directrices locales en relación con la HbA1c y los factores de riesgo CV. La población del estudio tenía una media de edad de 64años e incluyó a 2030pacientes (34%) ≥70años. La población del estudio incluyó a 2089 (35%) pacientes con enfermedad cardiovascular y a 1130 (19%) pacientes con insuficiencia renal con una TFGe <60ml/min/1,73m2 al inicio del estudio. El valor medio de HbA1c al inicio del estudio era del 7,15%.

El estudio estaba diseñado para demostrar la no inferioridad con respecto a la variable primaria cardiovascular, un criterio compuesto por la primera incidencia de muerte por causas cardiovasculares o un infarto de miocardio (IM) no mortal o un ictus no mortal (3P‑MACE).

Después de una mediana de seguimiento de 6,25años, linagliptina no aumentó el riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares graves (ver tabla3) en comparación con glimepirida. Los resultados fueron consistentes en los pacientes tratados con o sin metformina.

Tabla 3 Acontecimientos adversos cardiovasculares graves (MACE) y mortalidad por grupo de tratamiento en el estudio CAROLINA

* P‑A=pacientes años.

** Prueba de no inferioridad para demostrar que el límite superior del IC del 95% para la razón de riesgos instantáneos es inferior a 1,3.

Para el periodo completo de tratamiento (mediana del tiempo de tratamiento, 5,9años), la tasa de pacientes con hipoglucemia moderada o grave fue del 6,5% con linagliptina frente al 30,9% con glimepirida, y se produjo hipoglucemia grave en el 0,3% de los pacientes tratados con linagliptina frente al 2,2% para los tratados con glimepirida.

Población pediátrica

La eficacia clínica y la seguridad de 10mg de empagliflozina con un posible aumento de la dosis a 25mg o 5mg de linagliptina una vez al día se han estudiado en niños y adolescentes de entre 10 y 17años de edad con diabetes mellitus de tipo2 en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos (DINAMO) durante 26semanas, con un periodo de extensión doble ciego con tratamiento activo para estudiar la seguridad hasta 52semanas.

En el momento inicial, la HbA1c media fue del 8,03%. El tratamiento con 5mg de linagliptina no proporcionó una mejora significativa de la HbA1c. La diferencia entre tratamientos de la variación media ajustada en la HbA1c después de 26semanas entre linagliptina y placebo fue de –0,34% (IC del 95%: –0,99; 0,30; p=0,2935). La variación media ajustada en la HbA1c con respecto al momento inicial fue del 0,33% en los pacientes tratados con linagliptina y del 0,68% en los pacientes tratados con placebo (ver sección4.2).

La farmacocinética de linagliptina se ha caracterizado ampliamente en sujetos sanos y en pacientes con diabetes de tipo2. Tras la administración oral de una dosis de 5mg a voluntarios sanos o a pacientes, linagliptina se absorbió rápidamente, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (mediana del Tmáx) 1,5horas después de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas de linagliptina disminuyen de forma trifásica, con una semivida terminal larga (semivida terminal para linagliptina de más de 100horas), que está principalmente relacionada con la unión saturable y fuerte a la DPP‑4 y que no contribuye a la acumulación del medicamento. La semivida efectiva para la acumulación de linagliptina, determinada a partir de la administración oral de dosis múltiples de 5mg de linagliptina, es de aproximadamente 12horas. Tras la administración de 5mg de linagliptina una vez al día, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se consiguen a la tercera dosis. El AUC plasmática de linagliptina aumentó en aproximadamente un 33% después de la dosis de 5mg en estado estacionario en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variabilidad intraindividual e interindividual de AUC de linagliptina fueron pequeños (12,6% y 28,5%, respectivamente). Debido a que la unión de linagliptina a la DPP‑4 es dependiente de la concentración, la farmacocinética de linagliptina basada en la exposición total no es lineal; de hecho, el AUC plasmática total de linagliptina aumentó de forma infraproporcional a la dosis, mientras que el AUC de linagliptina libre aumenta de forma aproximadamente proporcional a la dosis. La farmacocinética de linagliptina fue en general similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes de tipo2.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de aproximadamente el 30%. La administración concomitante de linagliptina con una comida rica en grasas prolongó el tiempo hasta alcanzar la Cmáx en 2horas y disminuyó la Cmáx en un 15%, pero no se observó ninguna influencia sobre el AUC0-72h. No se prevé ningún efecto clínicamente relevante relativo a cambios en la Cmáx y la Tmáx; por lo tanto, linagliptina puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución

Como resultado de la unión tisular, el volumen aparente de distribución medio en estado estacionario tras una dosis única de 5mg de linagliptina intravenosa en individuos sanos es de aproximadamente 1110litros, lo que indica que linagliptina se distribuye ampliamente en los tejidos. La unión de linagliptina a proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración, disminuyendo de aproximadamente el 99% a 1nmol/l hasta el 75‑89% a ≥30nmol/l, lo que refleja la saturación de la unión a la DPP‑4 con una concentración creciente de linagliptina. A concentraciones altas, donde la DPP‑4 está totalmente saturada, el 70‑80% de linagliptina se unió a otras proteínas plasmáticas diferentes de la DPP‑4; de ahí que el 30‑20% estuviera en plasma de forma libre.

Biotransformación

Tras una dosis oral de 10mg de [14C]‑linagliptina, aproximadamente el 5% de la radiactividad se excretó por la orina. El metabolismo desempeña un papel secundario en la eliminación de linagliptina. Se detectó un metabolito principal con una exposición relativa del 13,3% de linagliptina en estado estacionario, que se observó que era inactivo farmacológicamente y, por tanto, no contribuye a la actividad inhibidora sobre la DPP‑4 de linagliptina.

Excreción

Tras la administración de una dosis oral de [14C]‑linagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radiactividad administrada se eliminó en las heces (80%) o en la orina (5%) durante los 4días siguientes a la administración. El aclaramiento renal en estado estacionario fue de aproximadamente 70ml/min.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un ensayo abierto con dosis múltiple para evaluar la farmacocinética de linagliptina (dosis de 5mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos sanos normales como control. El ensayo incluyó a pacientes con insuficiencia renal clasificada según el aclaramiento de creatinina (ACr) como leve (de 50 a <80ml/min), moderada (de 30 a <50ml/min) y grave (<30ml/min), así como pacientes con enfermedad renal terminal que precisaban hemodiálisis. Además, se compararon pacientes con diabetes mellitus de tipo2 (DMT2) e insuficiencia renal grave (<30ml/min) con pacientes con DMT2 y una función renal normal. El aclaramiento de creatinina se determinó con mediciones del aclaramiento de creatinina en orina de 24horas o se estimó a partir de la creatinina en suero basada en la fórmula Cockcroft-Gault: ACr=(140–edad)×peso/72×creatinina sérica [×0,85 para mujeres], donde la edad se expresa en años, el peso en kg y la creatinina sérica en mg/dl. En condiciones de estado estacionario, la exposición a linagliptina en pacientes con insuficiencia renal leve fue comparable a la observada en sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia renal moderada, se observó un aumento moderado en la exposición de aproximadamente 1,7veces en comparación con el control. La exposición en pacientes con DMT2 e insuficiencia renal grave aumentó aproximadamente 1,4veces en comparación con los pacientes con DMT2 y una función renal normal. Las predicciones en estado estacionario para el AUC de linagliptina en pacientes con enfermedad renal terminal indicaron una exposición comparable a la de los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Además, no se prevé que linagliptina se elimine hasta un grado terapéuticamente significativo por hemodiálisis o diálisis peritoneal. Por tanto, no se requiere un ajuste de la dosis de linagliptina en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Tras la administración de dosis múltiples de 5mg de linagliptina en pacientes no diabéticos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave (según la clasificación de Child‑Pugh), el AUC y la Cmáx medias de linagliptina fueron similares a las de los controles sanos correspondientes. No se propone un ajuste de la dosis de linagliptina en pacientes diabéticos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave.

Índice de masa corporal (IMC)

No se requiere un ajuste de la dosis en función del IMC. El IMC no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de linagliptina según un análisis farmacocinético poblacional de los datos de estudios de faseI y faseII. Los ensayos clínicos anteriores a la autorización de comercialización se han llevado a cabo hasta con un IMC igual a 40kg/m2.

Sexo

No se requiere un ajuste de la dosis en función del sexo. Según un análisis farmacocinético poblacional de los datos de estudios de faseI y faseII, el sexo no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de linagliptina.

Población de edad avanzada

No se requiere un ajuste de la dosis en función de la edad hasta los 80años, ya que la edad no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de linagliptina según un análisis farmacocinético poblacional de los datos de estudios de faseI y faseII. Los sujetos de edad avanzada (entre 65 y 80años, el paciente de más edad tenía 78años) presentaron concentraciones plasmáticas de linagliptina comparables a las de los sujetos más jóvenes.

Población pediátrica

Un ensayo pediátrico de faseII examinó la farmacocinética y la farmacodinámica de dosis de 1mg y 5mg de linagliptina en niños y adolescentes de ≥10 a <18años de edad con diabetes mellitus de tipo2. Las respuestas farmacocinéticas y farmacodinámicas observadas coincidieron con las obtenidas en sujetos adultos. Linagliptina 5mg demostró superioridad frente a linagliptina 1mg con respecto a la inhibición mínima de la DPP‑4 (72% frente al 32%, p=0,0050) y una reducción cuantitativamente mayor en relación con el cambio medio ajustado respecto al valor inicial de HbA1c (–0,63% frente al -0,48%, n.s.). Debido a la naturaleza limitada del conjunto de datos, los resultados deben interpretarse con precaución.

Un ensayo pediátrico de faseIII examinó la farmacocinética y la farmacodinámica (variación de la HbA1c con respecto al momento inicial) de 5mg de linagliptina en niños y adolescentes de entre 10 a 17años de edad con diabetes mellitus de tipo2. La relación exposición‑respuesta observada fue, en general, similar entre los pacientes pediátricos y adultos, aunque se estimó un efecto farmacológico menor en los pacientes pediátricos. La administración oral de linagliptina dio lugar a una exposición dentro del intervalo observado en pacientes adultos. La media geométrica de las concentraciones mínimas y la media geométrica de las concentraciones 1,5horas después de la administración (que representan una concentración cerca del tmáx) en estado estacionario observadas fueron de 4,30nmol/l y 12,6nmol/l, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas correspondientes en pacientes adultos fueron de 6,04nmol/l y 15,1nmol/l.

Raza

No se precisa un ajuste de la dosis en función de la raza. Según un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos disponibles, incluyendo pacientes de origen caucásico, hispano, africano y asiático, la raza no tuvo ningún efecto evidente sobre las concentraciones plasmáticas de linagliptina. Además, en los estudios de faseI específicos en voluntarios sanos japoneses, chinos y caucásicos, se observó que las características farmacocinéticas de linagliptina eran similares.

Manitol (E421)

Almidón de maíz (E1404)

Copovidona

Estearato de magnesio (E572)

Cubierta pelicular

Hipromelosa tipo2910

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol3350

Talco

Óxido de hierro rojo (E172)

No procede.

3años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Paquetes de blísteres de PVC/OPA/Al que contienen 14, 28, 30, 90 y 100comprimidos recubiertos con película.

Paquetes de blísteres unidosis precortado de PVC/OPA/Al que contienen 10×1, 30×1 o 90×1comprimidos recubiertos con película.

Frasco de HDPE con cierre de rosca de polipropileno (PP) y un desecante de gel de sílice, tamaños de envase de 30, 90, 100 y 120comprimidos recubiertos con película que se proporcionan en una caja de cartón externa o sin caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.