ZEPZELCA 4 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
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RCP - ZEPZELCA 4 MG
ZEPZELCA, en combinación con atezolizumab, está indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido (CPM-EE) cuya enfermedad no ha progresado después del tratamiento de inducción de primera línea con atezolizumab, carboplatino y etopósido.
El tratamiento con ZEPZELCA debe ser iniciado y supervisado por profesionales sanitarios con experiencia en el uso de productos antineoplásicos.
Posología
La dosis recomendada de lurbinectedina es de 3,2 mg/m2 cada 21 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable cuando se administra en combinación con atezolizumab.
Al administrar lurbinectedina el mismo día, atezolizumab debe administrarse primero (ver sección 5.1).
Consulte la ficha técnica para conocer la dosis intravenosa o subcutánea recomendada de atezolizumab, así como las recomendaciones sobre la modificación de la dosis debido a toxicidad.
El tratamiento con ZEPZELCA se debe iniciar solo si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es de al menos 1,5 × 109/l y el recuento de plaquetas es de al menos 100 × 109/l.
Continuación del tratamiento y retrasos en el tratamiento
Se administrarán ciclos de tratamiento adicionales (es decir, ciclo 2 o posteriores) cada 21 días si el paciente cumple todos los criterios de continuación del tratamiento enumerados anteriormente (ver también en la Tabla 2 los criterios de modificación de la dosis de ZEPZELCA por reacciones adversas).
Si un paciente no cumple los requisitos para continuar con el tratamiento el día 1 de cualquier ciclo después del ciclo 1, se interrumpirá el tratamiento hasta la recuperación adecuada, durante un máximo de 21 días después de la fecha prevista del tratamiento. Si no se produce recuperación después de
21 días de retraso, debe interrumpirse el tratamiento.
En caso de que se interrumpa el tratamiento con atezolizumab debido a una reacción adversa grave inmunomediada, el tratamiento con lurbinectedina puede continuar con su dosis actual en monoterapia. Si la toxicidad inmunitaria reaparece a pesar de la interrupción de atezolizumab, también se debe interrumpir el tratamiento con lurbinectedina.
Medicamentos previos a la perfusión
Se deben administrar los siguientes medicamentos previos a la perfusión como profilaxis antiemética:
-
Corticoesteroides (dexametasona intravenosa 8 mg o equivalente)
-
Antagonistas de la serotonina (ondansetrón intravenoso 8 mg o equivalente)
Medicamentos posteriores a la perfusión
Se recomienda la profilaxis primaria con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para reducir el riesgo de neutropenia grave/neutropenia febril.
Si es necesario, la posmedicación puede incluir la administración de un tratamiento antiemético prolongado durante 2 días:
-
Corticoesteroides (dexametasona oral 4 mg o equivalente), o
-
Antagonistas de la serotonina (ondansetrón oral 8 mg o equivalente) o
-
Metoclopramida (intravenosa u oral 10 mg o equivalente cada 8 horas)
Ajuste de la dosis por reacciones adversas
En la Tabla 1 se enumeran las reducciones de la dosis recomendadas para las reacciones adversas.
Tabla 1: Reducción de la dosis de ZEPZELCA por reacciones adversas
Dosis inicial recomendada 1.a reducción de la dosis 2.a reducción de la dosis 3.a reducción de la dosis 3,2 mg/m2 2,6 mg/m2 2,0 mg/m2 Suspender 1,6 mg/m2* 1,3 mg/m2 1,0 mg/m2 Suspender *Pauta de reducción de la dosis aplicable a la dosis reducida al 50 % (es decir, 1,6 mg/m2) utilizada en casos de insuficiencia hepática moderada o administración conjunta con inhibidores potentes o moderados del CYP3A.
En la Tabla 2 se presentan las modificaciones de la dosis recomendadas para las reacciones adversas.
Tabla 2: Criterios de modificación de la dosis de ZEPZELCA por reacciones adversas
Reacción adversa Gravedada Modificación de la dosis Neutropeniab(ver sección 4.4) Grado 4Oneutropenia febril de cualquier gradoOasociada a infección/sepsis de cualquier grado Y Trombocitopenia(ver sección 4.4) Grado 3 con hemorragiaOGrado 4 nivel de plaquetas ≥ 100 × 109/l Y Hepatotoxicidad (ver sección 4.4)y otras reacciones adversas Grado 2 (para AST y ALT hasta ≤ 3 LSN) Y Grado ≥ 3 (para AST y ALT hasta ≤ 3 LSN) Y Rabdomiólisis Grado 2 Grado ≥ 3 Toxicidad no hematológica Grado 2 Grado ≥ 3 Síndrome de lisis tumoral Grado 2 Grado ≥ 3 Cualquier reacción adversa que requiera retrasos frecuentes o prolongados(>2 semanas) de la dosis - -
Suspender ZEPZELCA hasta grado ≤ 1 y resolución de cualquier fiebre/infección/sepsis asociada
-
Reanudar ZEPZELCA a una dosis reducidab
-
Suspender ZEPZELCA hasta alcanzar un
-
Reanudar ZEPZELCA a una dosis reducida
-
Suspender ZEPZELCA hasta grado ≤ 1
-
Reanudar ZEPZELCA a la misma dosis
-
Suspender ZEPZELCA hasta grado ≤ 1
-
Reanudar ZEPZELCA a una dosis reducida
-
Suspender ZEPZELCA hasta grado ≤ 1, Y
-
Reanudar ZEPZELCA a la misma dosis
-
Interrumpir ZEPZELCA de forma permanente
-
Suspender ZEPZELCA hasta grado ≤ 1, Y
-
Reanudar ZEPZELCA a la misma dosis
-
Suspender ZEPZELCA hasta grado ≤ 1, Y
-
Reanudar ZEPZELCA a una dosis reducida
-
Suspender ZEPZELCA hasta grado ≤ 1, Y
-
Reanudar ZEPZELCA a la misma dosis
-
Interrumpir ZEPZELCA de forma permanente
-
Reducir la dosis de ZEPZELCA o interrumpir
a Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer estadounidense (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versión 5.0.
b Los pacientes con neutropenia de grado 4 aislada (recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm3) y que no habían recibido G-CSF como profilaxis primaria pueden recibir profilaxis con G-CSF en lugar de someterse a una reducción de la dosis de lurbinectedina.
Ajuste de la dosis para la administración conjunta con inhibidores potentes o moderados del CYP3A Debe evitarse la administración conjunta de lurbinectedina con inhibidores potentes o moderados del CYP3A. Si no se puede evitar la administración conjunta, la dosis de lurbinectedina debe reducirse en un 50 % de la dosis aprobada (ver sección 4.5). En caso de reacciones adversas con la dosis inicial reducida, se permiten hasta dos reducciones posteriores de la dosis en un 20 % cada una (ver Tabla 1 en la sección 4.2).
Población especial
Personas de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes ≥ 65 años.
Insuficiencia renal
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (AcCr de 60-89 ml/min) o moderada (AcCr de 30-59 ml/min).
La lurbinectedina no se ha evaluado en un número suficiente de pacientes con insuficiencia renal grave (AcCr < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal para calcular el riesgo; por lo tanto, no debe administrarse a estos pacientes (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
No se recomienda el tratamiento con lurbinectedina en pacientes con niveles elevados de AST o ALT (AST o ALT > 3 × LSN) ya que la experiencia clínica es limitada.
No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total
≤ LSN y AST > LSN, o bilirrubina total de 1 a ≤ 1,5 × LSN y cualquier AST).
En pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3 × LSN y cualquier AST), la dosis recomendada de ZEPZELCA es de 1,6 mg/m2 mediante perfusión intravenosa durante 60 minutos cada 21 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (ver
sección 5.2). Se debe supervisar a los pacientes con insuficiencia hepática moderada para detectar un aumento de las reacciones adversas. En caso de reacciones adversas con la dosis inicial reducida, se permiten hasta dos reducciones posteriores de la dosis en un 20 % cada una (ver Tabla 1 en la sección 4.2).
Debe evitarse la administración de ZEPZELCA en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 × LSN). Si no se puede evitar la administración de ZEPZELCA, la dosis recomendada es de 1,6 mg/m2 mediante perfusión intravenosa durante 60 minutos cada 21 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (ver sección 5.2). Se debe supervisar a los pacientes con insuficiencia hepática grave para detectar un aumento de las reacciones adversas. En caso de reacciones adversas con la dosis inicial reducida, se permiten hasta dos reducciones posteriores de la dosis en un 20 % cada una (ver Tabla 1 en la sección 4.2).
Población pediátrica
No existe un uso relevante de ZEPZELCA en la población pediátrica en el tratamiento del CPM. Forma de administración
ZEPZELCA es solo para uso por vía intravenosa. Debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante un periodo de una hora.
Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento
ZEPZELCA debe reconstituirse y, a continuación, diluirse antes de su administración.
Se debe considerar el uso de un catéter venoso central para reducir el riesgo de extravasación (ver sección 4.4) y tromboflebitis, especialmente en pacientes con acceso venoso limitado.
Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
-
-
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
-
Lactancia (ver sección 4.6).
Mielosupresión
ZEPZELCA puede causar mielosupresión grave y potencialmente mortal, incluyendo neutropenia febril y sepsis.
ZEPZELCA no debe administrarse a pacientes con recuentos de neutrófilos iniciales inferiores a 1,5 × 109/l y recuentos de plaquetas inferiores a 100 × 109/l.
Los hemogramas completos, incluidos los leucocitos con recuento diferencial y el recuento de plaquetas, deben controlarse al inicio y antes de cada ciclo. Puede ser necesario modificar la dosis (ver Tabla 2 en la sección 4.2).
En caso de recuentos de neutrófilos inferiores a 500/mm3 o de cualquier valor inferior al límite inferior de la normalidad asociado a infección/sepsis, se recomienda el uso de G-CSF.
Hepatotoxicidad
Se han notificado aumentos de ALT y AST con ZEPZELCA (ver sección 4.8).
Las pruebas hepáticas, incluidas ALT, AST y bilirrubina, deben controlarse antes de iniciar ZEPZELCA y periódicamente durante el tratamiento según esté clínicamente indicado. Puede ser necesario modificar la dosis (ver Tabla 1 en la sección 4.2).
Extravasación que provoca necrosis tisular
Puede producirse la extravasación de ZEPZELCA que provoca lesiones en la piel y los tejidos blandos, incluida la necrosis que requiere desbridamiento (ver sección 4.8).
Se debe considerar el uso de un catéter venoso central para reducir el riesgo de extravasación, especialmente en pacientes con acceso venoso limitado. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de extravasación durante la perfusión de ZEPZELCA.
Si se produce extravasación, la perfusión debe interrumpirse inmediatamente, debe retirarse el catéter de perfusión y debe vigilarse al paciente para detectar signos y síntomas de necrosis tisular. El tiempo hasta la aparición de necrosis después de la extravasación puede variar. Se debe administrar tratamiento sintomático y consultar a un especialista médico adecuado según sea necesario para el tratamiento de los signos y síntomas de extravasación. Las perfusiones posteriores deben administrarse en un lugar que no se haya visto afectado por la extravasación.
Rabdomiólisis
Se ha notificado rabdomiólisis en pacientes tratados con ZEPZELCA (ver sección 4.8).
La creatina fosfocinasa (CPK) debe controlarse antes de iniciar ZEPZELCA y periódicamente durante el tratamiento según esté clínicamente indicado.
Si se produce rabdomiólisis, deben establecerse rápidamente medidas de apoyo como hidratación parenteral, alcalinización de la orina y diálisis, según esté indicado. En función de la gravedad, debe suspenderse el tratamiento con ZEPZELCA o reducirse la dosis (ver Tabla 2 en la sección 4.2).
Se debe tener precaución si se administran simultáneamente medicamentos con asociación conocida a la rabdomiólisis (p. ej., estatinas) con lurbinectedina, ya que el riesgo de rabdomiólisis puede aumentar.
Síndrome de lisis tumoral (SLT)
Se ha notificado síndrome de lisis tumoral (SLT), que puede ser mortal, con el tratamiento con ZEPZELCA. Se recomienda a los profesionales sanitarios que supervisen estrechamente a los pacientes para detectar SLT, especialmente a aquellos con una carga tumoral elevada. Las precauciones clave incluyen la prevención de la deshidratación y el tratamiento de los desequilibrios electrolíticos. En caso de SLT, se debe tratar con prontitud y considerar la posible necesidad de interrumpir o suspender el tratamiento (ver sección 4.2).
Administración conjunta con inductores potentes del CYP3A
Debe evitarse la administración conjunta de inductores potentes del CYP3A (ver sección 4.5). Toxicidad embriofetal
La lurbinectedina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se recomienda realizar una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento. Las pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante 7 meses después de la última dosis.
Los pacientes varones con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar preservativo durante el tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis. Las parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el mismo periodo (ver secciones 4.6 y 5.3).
Precauciones específicas de la enfermedad: CPM
Los pacientes con un estado funcional según el ECOG ≥ 2; metástasis en el sistema nervioso central (SNC), antecedentes de enfermedad autoinmunitaria o administración de medicamentos inmunosupresores sistémicos en el plazo de 1 semana antes de la inscripción fueron excluidos del estudio fundamental en el CPM (ver sección 5.1). En ausencia de datos, lurbinectedina en combinación con atezolizumab debe utilizarse con precaución en estas poblaciones después de considerar detenidamente la posible relación beneficio/riesgo de forma individual.
Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Efecto de inhibidores potentes o moderados del CYP3A sobre la lurbinectedina
En un estudio de interacción farmacológica específico (n = 8) con itraconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, la exposición sistémica de la lurbinectedina total aumentó aproximadamente 2,7 veces (AUC0-∞) y el aclaramiento total en plasma se redujo en un 63 % cuando lurbinectedina se administró de forma conjunta con itraconazol (dosis diaria total de 200 mg durante 12 días, desde 4 días antes hasta 8 días después de la administración de lurbinectedina).
Debe evitarse la administración conjunta de ZEPZELCA con inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Si no puede evitarse la administración conjunta con inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, lopinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, atazanavir, indinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., aprepitant, ciprofloxacino, eritromicina, ciclosporina, fluconazol, diltiazem, verapamilo), la dosis de ZEPZELCA debe reducirse en un 50 % de la dosis aprobada (ver sección 4.2). En caso de reacciones adversas con la dosis inicial reducida, se permiten hasta dos reducciones posteriores de la dosis en un 20 % cada una (ver Tabla 1 en la sección 4.2).
Efecto de los inductores potentes de CYP3A sobre la lurbinectedina
En un estudio de interacción farmacológica específico (n = 8) con bosentán, un inductor moderado de CYP3A4, la exposición sistémica de la lurbinectedina total disminuyó en aproximadamente un 20 % (AUC0-∞) y el aclaramiento plasmático total aumentó en un 25 % cuando se administró la lurbinectedina de forma conjunta con bosentán (125 mg dos veces al día durante 5 días). Por lo tanto, la magnitud de estos cambios impide un efecto clínicamente relevante de la administración conjunta de inductores moderados de CYP3A4 (p. ej., bosentán, cenobamato, dabrafenib, efavirenz, etravirina, lorlatinib, pexidartinib, fenobarbital, primidona, sotorasib) sobre la exposición a la lurbinectedina y no es necesario ajustar la dosis.
Debe evitarse la administración conjunta de inductores potentes de CYP3A (p. ej., carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) con ZEPZELCA. Considere la posibilidad de utilizar fármacos alternativos con menos inducción de CYP3A (ver sección 4.4).
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres
Se recomienda realizar una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con lurbinectedina.
Las pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y durante 7 meses después de la última dosis.
Los pacientes varones con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar preservativo durante el tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis. Las parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el mismo periodo (ver secciones 4.4 y 5.3).
Embarazo
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de lurbinectedina en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad grave para el desarrollo embriofetal (ver sección 5.3).
No debe utilizarse la lurbinectedina durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con lurbinectedina.
Se debe informar a las mujeres embarazadas o no embarazadas en edad fértil del riesgo potencial para un feto. Si ZEPZELCA se utiliza durante el embarazo, o si una paciente se queda embarazada mientras recibe ZEPZELCA, se debe informar a la paciente del posible riesgo para el feto.
Lactancia
Se desconoce si la lurbinectedina/metabolitos se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en lactantes.
La lurbinectedina está contraindicada durante la lactancia. Fertilidad
Aunque no se realizaron estudios específicos para evaluar la fertilidad con lurbinectedina, y no se observaron señales claras de toxicidad de los órganos reproductivos en los estudios de toxicidad, debido a la naturaleza del compuesto (citotóxico y mutagénico) es probable que afecte a la capacidad reproductiva.
Se debe buscar asesoramiento sobre la conservación de óvulos o semen antes del tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad irreversible debida al tratamiento con lurbinectedina. También se recomienda el asesoramiento genético para los pacientes que deseen tener hijos después del tratamiento.
La influencia de ZEPZELCA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. A los pacientes que experimenten fatiga, mareos, vértigo y náuseas se les debe aconsejar que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas desaparezcan (ver sección 4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas (37,6 %), fatiga* (34,3 %), anemia (33,9 %), trombocitopenia (27,7 %) y neutropenia (25,2 %).
Las reacciones adversas de grado 3/4 más frecuentes fueron neutropenia (12,4 %), trombocitopenia (11,2 %), anemia (9,5 %) y fatiga* (5,0 %).
Se produjeron reacciones adversas graves en el 34,3 % de los pacientes que recibieron ZEPZELCA con atezolizumab. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron trombocitopenia (2,9 %), neumonía (3,7 %), infección de las vías respiratorias (2,5 %) y disnea (2,1 %). Se produjeron reacciones adversas mortales en el 5 % de los pacientes que recibieron ZEPZELCA con atezolizumab, en la mayoría de los casos debido a neumonía y otras infecciones pulmonares.
El tratamiento con ZEPZELCA se interrumpió de forma permanente debido a reacciones adversas en el 5,8 % de los pacientes que estaban recibiendo ZEPZELCA en combinación con atezolizumab. La reacción adversa más frecuente que requirió la interrupción permanente de ZEPZELCA fue neutropenia (1,7 %).
Se produjeron reacciones adversas que provocaron la interrupción de ZEPZELCA en pacientes que recibieron ZEPZELCA con atezolizumab en el 28,9 % de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción fueron neutropenia (5,4 %), anemia (5,0 %), fatiga* (4,6 %) y trombocitopenia (3,3 %).
Las reducciones de la dosis de ZEPZELCA debido a una reacción adversa en pacientes que recibieron ZEPZELCA con atezolizumab se produjeron en el 16,1 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que requirieron reducciones de la dosis en los pacientes que recibieron ZEPZELCA con atezolizumab fueron trombocitopenia (4,1 %), fatiga* (3,3 %), náuseas (2,1 %) y vómitos (2,1 %).
* Ver términos preferidos combinados en la nota al pie de la Tabla 3.
Lista tabulada de reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas en el estudio clínico IMforte se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA y por frecuencia en la Tabla 3.
Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en las frecuencias de acontecimientos adversos por cualquier causa identificadas en 242 pacientes expuestos a lurbinectedina en combinación con atezolizumab durante una mediana de duración del tratamiento de 4,4 meses en el estudio clínico IMforte (ver la sección 5.1 para obtener información sobre las principales características de los participantes en este estudio clínico). Se notificaron otras reacciones adversas después de la comercialización.
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); “frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)”. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.
Tabla 3. Reacciones adversas experimentadas por pacientes tratados con ZEPZELCA en combinación con atezolizumab
| Categoría de frecuencia (cualquier grado) | Reacción adversa según la clasificación por órganos y sistemas | Cualquier grado (%) | Grado ≥ 3 (%) |
| Infecciones e infestaciones | |||
| Frecuentes | Neumonía | 5,4 | 3,3 |
| Infección urinariaa | 5,4 | 0,4 | |
| Infección | 3,3 | 1,2 | |
| Infección cutáneab | 2,1 | 0,4 | |
| Poco frecuentes | Sepsis | 0,4 | 0,4 |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |||
| Muy frecuentes | Anemia | 33,9 | 9,5 |
| Trombocitopenia | 27,7 | 11,2 | |
| Neutropenia | 25,2 | 12,4 | |
| Leucopenia | 12,4 | 2,9 | |
| Frecuentes | Linfopenia | 5,4 | 2,1 |
| Neutropenia febril | 1,7 | 1,7 | |
| Poco frecuentes | Pancitopenia | 0,4 | 0,4 |
| Trastornos endocrinos | |||
| Frecuentes | Hipotiroidismo | 7,9 | 0 |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |||
| Muy frecuentes | Disminución del apetito | 18,2 | 0,8 |
| Frecuentes | Hipomagnesemia | 5,4 | 0,4 |
| Hipocalcemia | 4,5 | 0,8 | |
| Muy raras | Síndrome de lisis tumoralc | frecuencia no conocida | - |
| Trastornos del sistema nervioso | |||
| Frecuentes | Neuropatía periféricad | 8,3 | 0,8 |
| Categoría de frecuencia (cualquier grado) | Reacción adversa según la clasificación por órganos y sistemas | Cualquier grado (%) | Grado ≥ 3 (%) |
| Cefalea | 6,6 | 0 | |
| Disgeusia | 2,9 | 0 | |
| Trastornos vasculares | |||
| Frecuentes | Flebitis | 7,0 | 0 |
| Tromboflebitis | 4,5 | 0,4 | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |||
| Muy frecuentes | Disnea | 10,7 | 2,5 |
| Frecuentes | Tos | 9,9 | 0 |
| Neumonitis | 4,5 | 0,8 | |
| Tos productiva | 4,1 | 0 | |
| Trastornos gastrointestinales | |||
| Muy frecuentes | Náuseas | 37,6 | 2,9 |
| Diarrea | 15,7 | 0,4 | |
| Vómitos | 14,9 | 0,8 | |
| Estreñimiento | 12,8 | 0 | |
| Frecuentes | Dolor abdominale | 9,9 | 0,4 |
| Dispepsia | 4,5 | 0 | |
| Estomatitis | 2,5 | 0 | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |||
| Frecuentes | Prurito | 7,9 | 0,4 |
| Erupción cutánea | 5,8 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |||
| Muy frecuentes | Dolor musculoesqueléticof | 15,7 | 0,8 |
| Frecuentes | Artralgia | 8,3 | 1,2 |
| Raras | Rabdomiólisisc | frecuencia no conocida | - |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |||
| Muy frecuentes | Fatigag | 34,3 | 5,0 |
| Frecuentes | Edemah | 6,2 | 0,4 |
| Pirexia | 5,4 | 0 | |
| Hinchazón periférica | 4,5 | 0,4 | |
| Extravasacióni | 3,3 | 0 | |
| Inflamación de las mucosas | 2,5 | 0 | |
| Exploraciones complementarias | |||
| Frecuentes | Transaminasas elevadasj | 9,1 | 2,9 |
| Creatinina en sangre elevada | 5,4 | 0 | |
| Gamma-glutamiltransferasa elevada | 3,3 | 0,8 | |
| Creatina fosfocinasa en sangre elevada | 2,1 | 0,4 | |
| Pérdida de peso | 3,3 | 0 | |
| a incluye infección urinaria, cistitis.b incluye infección cutánea, celulitis.c frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles), notificados en el contexto posterior a la comercialización (información relacionada con el grado no disponible).d incluye hipoestesia, neuropatía periférica, parestesia, neuropatía sensitiva periférica.e incluye molestias abdominales, distensión abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal superior.f incluye dolor de espalda, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades.g incluye astenia, fatiga.h incluye edema, edema periférico.i en unos pocos casos se notificó necrosis tisular.j incluye alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, transaminasas elevadas. | |||
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Neutropenia
En IMforte, el 25,2 % de los pacientes experimentaron neutropenia (todos los grados), el 12,4 % neutropenia de grado 3/4 y el 1,7 % neutropenia febril y el 0,4 % sepsis. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de neutropenia* (todos los grados) fue de 10 días (intervalo: 7-29). La mediana de la duración fue de 11 días (intervalo: 1-196). La neutropenia* provocó la reducción o interrupción de la dosis en el 1,7 % o el 5,4 % de los pacientes, respectivamente. El tratamiento se interrumpió de forma permanente en el 1,7 % de los pacientes.
Hepatotoxicidad
En IMforte, se notificó ALT elevada en el 6,6 % de los pacientes (2,5 % grado ≥3), mientras que la AST elevada se notificó en el 7,0 % de los pacientes (1,2 % grado ≥3). La mediana del tiempo hasta la primera aparición de ALT elevada (todos los grados) fue de 7 días (intervalo: 3-22). La mediana de la duración fue de 17 días (intervalo: 7-21). La ALT elevada provocó la reducción o interrupción de la dosis en el 0,4 % de los pacientes, respectivamente. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de AST elevada (todos los grados) fue de 4 días (intervalo: 3-8). La mediana de la duración fue de
9 días (intervalo: 6-21). La AST elevada provocó la reducción de la dosis en el 0,8 % de los pacientes.
Rabdomiólisis
Se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso posterior a la comercialización de ZEPZELCA. No se han notificado casos mortales.
Extravasación
Se han notificado con poca frecuencia casos de extravasación con irritación local con el uso posterior a la comercialización de ZEPZELCA. En algunos casos, se notificó necrosis tisular que requirió desbridamiento.
Síndrome de lisis tumoral
Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral con el uso posterior a la comercialización de ZEPZELCA.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Si se sospecha una sobredosis, vigile estrechamente al paciente para detectar mielosupresión y elevación de las enzimas hepáticas e instaure medidas de tratamiento sintomático según corresponda.
No existe ningún antídoto conocido para la sobredosis por lurbinectedina.
No se espera que la hemodiálisis aumente la eliminación de la lurbinectedina porque la lurbinectedina está muy unida a las proteínas plasmáticas (99 %) y la excreción renal es insignificante.
Propiedades farmacológicas - ZEPZELCA 4 MG
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX69
Mecanismo de acción
La lurbinectedina inhibe el proceso de transcripción oncogénica a través de (i) su unión a secuencias de ADN ricas en CG, situadas dentro de los promotores de los genes codificadores de proteínas; (ii) la elusión de factores de transcripción oncogénica de sus lugares de unión; y (iii) la interrupción de ARN polimerasa II elongante y su degradación específica por parte de la maquinaria de ubiquitina/proteosoma, dando todos estos procesos lugar a la detención del ciclo celular posterior y la apoptosis de las células tumorales.
La lurbinectedina suprime la expresión de genes inflamatorios y relacionados con la motilidad a concentraciones nanomolares no tóxicas in vitro, al tiempo que inhibe la migración y adhesión celulares. A concentraciones más altas, induce la apoptosis en monocitos y macrófagos a través de la activación de la caspasa-8. In vivo (modelos murinos), la dosis antitumoral (0,18-0,20 mg/kg) restringe el crecimiento tumoral, reduce las poblaciones específicas de células inmunitarias y disminuye la vascularización tumoral.
Efectos farmacodinámicos
Electrofisiología cardíaca
Se evaluó la posibilidad de prolongación del intervalo QTc con lurbinectedina en 39 pacientes con cáncer avanzado. No se detectaron grandes efectos (> 10 ms) en el intervalo QTc con lurbinectedina administrada a una dosis de 3,2 mg/m² cada 21 días.
Eficacia clínica y seguridad
Cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido
Se investigó la eficacia del tratamiento de mantenimiento con ZEPZELCA en combinación con atezolizumab en 483 pacientes con CPM-EE en primera línea en IMforte, un estudio aleatorizado, multicéntrico y abierto. Los participantes fueron aptos para la aleatorización si habían logrado RC, RP o EE según los criterios RECIST v1.1 conforme a la evaluación radiográfica en los 28 días anteriores a la aleatorización después de completar 4 ciclos de tratamiento de inducción con atezolizumab, carboplatino y etopósido y si tenían un estado funcional según el ECOG de 0 o 1. Los pacientes aptos se aleatorizaron en una proporción 1:1 para recibir tratamiento de mantenimiento con lurbinectedina junto con atezolizumab o atezolizumab en monoterapia. A menos que estuviera contraindicada, se administró profilaxis primaria con G-CSGF a los pacientes asignados al grupo de lurbinectedina con atezolizumab. El estudio excluyó a pacientes con metástasis en el SNC, antecedentes de enfermedad autoinmunitaria o administración de inmunodepresores sistémicos en la semana anterior a la inscripción. La aleatorización se estratificó por el estado funcional según el ECOG (0 frente a 1), la lactato deshidrogenasa (LDH) (≤ LSN frente a > LSN), la presencia de metástasis hepáticas en el momento de la inscripción (sí frente a no) y la recepción previa de radioterapia craneal profiláctica (sí frente a no).
Los pacientes fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento siguientes:
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ZEPZELCA 3,2 mg/m2 intravenoso con atezolizumab 1 200 mg intravenoso una vez cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o
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Atezolizumab 1 200 mg intravenoso una vez cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Las variables principales de la eficacia fueron la supervivencia global (SG) y la supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por el Centro de Revisión Independiente (CRI) según los Criterios de
Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 en la población aleatorizada (ver Tabla 5).
Se aleatorizó a un total de 483 pacientes: 242 al grupo de ZEPZELCA con atezolizumab y 241 al grupo de atezolizumab. La mediana de edad fue de 66 años (intervalo de 35 a 85 años, siendo el 13 %
≥ 75 años). La mayoría de los pacientes eran blancos (81,6 %); el 12,8 % eran asiáticos, el 6,6 % eran hispanos y < 1 % eran negros o afroamericanos. La mayoría de los pacientes eran hombres (62,5 %) y el 97,5 % eran fumadores o exfumadores. El estado funcional inicial según el ECOG era de 0 (42,9 %) o 1 (57,1 %).
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 5 y en las Figuras 1 y 2.
Tabla 4: Resultados de eficacia de IMforte
| Lurbinectedina con atezolizumabN = 242 | Atezolizumab N = 241 | |
| Supervivencia global1 | ||
| Muertes (%) | 113 (46,7 %) | 136 (56,4 %) |
| Mediana, meses | 13,2 | 10,6 |
| (IC del 95 %) | (11,9, 16,4) | (9,5, 12,2) |
| Cociente de riesgos instantáneos2 (IC del 95 %) | 0,73 (0,57, 0,95) | |
| Valor de p3,6 | 0,0174 | |
| Supervivencia sin progresión1, 4, 5 | ||
| Número de acontecimientos (%) | 174 (71,9 %) | 202 (83,8 %) |
| Mediana, meses | 5,4 | 2,1 |
| (IC del 95 %) | (4,2, 5,8) | (1,6, 2,7) |
| Cociente de riesgos instantáneos2 (IC del 95 %) | 0,54 (0,43, 0,67) | |
| Valor de p3,7 | < 0,0001 | |
| Fecha de corte: 29 de julio de 20241Medido desde el momento de la aleatorización2Estratificado en base al estado funcional según el ECOG, el nivel de LDH, la presencia de metástasis hepáticas y la recepción previa de radioterapia craneal profiláctica3Basado en la prueba del orden logarítmico estratificada4Según lo determinado por el CRI5Según RECIST v1.16En comparación con el alfa asignado de 0,0313 (bilateral) para este análisis provisional de la SG.7En comparación con el alfa asignado de 0,001 (bilateral) para este análisis final de la SSP. IC = intervalo de confianza | ||
Grupo de tratamiento
Atezolizumab (N = 241)
Atezolizumab + lurbinectedina (N = 242) Censurado
Tiempo (meses)
N.º de pacientes en riesgoAtezolizumab Atezolizumab + lurbinectedina
Probabilidad (%)Figura 1: Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia global en IMforte
Grupo de tratamiento
Atezolizumab (N = 241)
Atezolizumab + lurbinectedina (N = 242) Censurado
N.º de pacientes en riesgoAtezolizumab Atezolizumab + lurbinectedina
Tiempo (meses)
Probabilidad (%)Figura 2: Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia sin progresión evaluada por el CRI en IMforte
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con ZEPZELCA en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento del CPM (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Después de una dosis de 3,2 mg/m2 de lurbinectedina administrada como perfusión intravenoso de 1 hora, las medias geométricas de la Cmáx y el AUC∞ totales en plasma fueron de 107 μg/l y
551 μg*h/l, respectivamente. No se observa acumulación de lurbinectedina en plasma tras
administraciones repetidas cada 21 días. Distribución
El volumen típico de distribución de la lurbinectedina en estado estacionario es de 504 l. La unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 99 %, tanto para la albúmina como para la glicoproteína ácida α-1, con una proporción de partición de sangre-plasma calculada de 0,68.
Biotransformación
Estudios in vitro
Los estudios in vitro con microsomas y supersomas hepáticos humanos indican que CYP3A4 es la principal enzima CYP responsable del metabolismo hepático de la lurbinectedina.
Enzimas del citocromo P450 (CYP): la lurbinectedina no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La lurbinectedina no es un inductor de CYP1A2 o CYP3A4. Se desconoce el potencial de la lurbinectedina para inducir CYP2B6.
Sistemas transportadores: la lurbinectedina es un sustrato de MDR1 (gp-P), pero no es un sustrato de OATB1P1, OATP1B3, OCT1 ni MATE1. In vitro, la lurbinectedina mostró potencial inhibidor frente a MDR1, OATP1B1, OATP1B3 y OCT1, sin embargo, estos hallazgos no se consideran clínicamente relevantes. La lurbinectedina no es un inhibidor de BCRP, BSEP, MATE1, OAT1, OAT3 ni OCT2.
Eliminación
La semivida terminal de la lurbinectedina es de 51 horas. El aclaramiento plasmático total de la lurbinectedina es de 11 l/h.
La principal vía de excreción de radioactividad relacionada con la lurbinectedina fue a través de las heces (89 % de la dosis), con solo trazas de lurbinectedina inalterada detectadas en las heces (< 0,2 % de la dosis). La excreción en orina fue la vía menor (6 % de la dosis), principalmente como compuesto inalterado (1 % de la dosis) y un metabolito (hasta un 1 % de la dosis).
Linealidad/no linealidad
La farmacocinética de la lurbinectedina es lineal en el intervalo de dosis de 0,02-6,9 mg/m2. Poblaciones especiales
Los análisis farmacocinéticos poblacionales mostraron que el peso (intervalo: 39-154 kg), la edad (intervalo: 18-85 años) y el sexo no tienen una influencia clínicamente significativa en la exposición sistémica a la lurbinectedina.
Insuficiencia hepática
Se realizó un estudio específico para evaluar la influencia de diversos grados de insuficiencia hepática (IH) sobre la lurbinectedina en pacientes con tumores sólidos avanzados. Los pacientes se clasificaron según la clasificación del Grupo de Trabajo de Disfunción Orgánica del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) como con función hepática normal o IH leve (bilirrubina total ≤ LSN y AST > LSN, o bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 × LSN y AST = cualquiera), moderada (bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3 × LSN y AST = cualquiera) o grave (bilirrubina total > 3 × LSN). Los pacientes con función hepática normal e IH leve recibieron lurbinectedina a una dosis de 3,2 mg/ m2, y los pacientes con IH moderada y grave recibieron lurbinectedina a una dosis de 1,6 mg/m2. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética de la lurbinectedina total entre las cohortes. Se observó un cociente metabolito/compuesto original (CMO) del AUC en M1 normalizado por la dosis más alto y estadísticamente significativo en pacientes con IH grave (cociente: 5,95, IC del 90 %: 2,54–13,98) e IH moderada (cociente: 8,65, IC del 90 %: 3,94–19,01) en comparación con los pacientes con IH leve. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el CMO en M4 según los grupos de IH.
Según el análisis farmacocinético poblacional, no se observó ninguna diferencia farmacocinética aparente en 125 pacientes con insuficiencia hepática leve que recibieron lurbinectedina 3,2 mg/m² cada 21 días en comparación con 625 pacientes con función hepática normal.
Insuficiencia renal
No se han realizado estudios específicos de lurbinectedina en pacientes con insuficiencia renal. En función de los análisis farmacocinéticos poblacionales, no se observó ninguna diferencia farmacocinética aparente en 165 pacientes con insuficiencia renal leve (AcCr de 60-89 ml/min),
73 pacientes con insuficiencia renal moderada (AcCr de 30-59 ml/min) y un paciente con insuficiencia renal grave (AcCr de 26 ml/min) que recibieron 3,2 mg/m² de lurbinectedina cada 21 días en comparación con 166 pacientes con función renal normal. Se desconocen las características farmacocinéticas de la lurbinectedina en pacientes con AcCr < 30 ml/min o en pacientes en diálisis.
Datos farmacéuticos - ZEPZELCA 4 MG
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Vial sin abrir
ZEPZELCA 2 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
18 meses
ZEPZELCA 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
5 años
Solución reconstituida y diluida
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a entre 2 °C y 8 °C o 25 °C.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2 °C-8 °C, a menos que la reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Si la reconstitución/dilución se ha llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas, el producto preparado para administrarlo se puede almacenar hasta 24 horas a entre +2 °C y +8 °C o
+25 °C.
Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).
Para ver las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.
ZEPZELCA 2 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Vial de 20 ml (vidrio transparente tipo 1) con tapón (goma de butilo) y precinto de color blanco (aluminio), con 2 mg de lurbinectedina.
Tamaño del envase de 1 vial.
ZEPZELCA 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Vial de 30 ml (vidrio transparente tipo 1) con tapón (goma de butilo) y precinto de color azul (aluminio), con 4 mg de lurbinectedina.
Tamaño del envase de 1 vial.
Deben seguirse los procedimientos adecuados para la manipulación y eliminación adecuadas de los medicamentos citotóxicos. Debe haber recibido formación sobre las técnicas correctas para reconstituir y diluir ZEPZELCA y debe llevar ropa protectora que incluya mascarilla, gafas y guantes durante la reconstitución y la dilución. El contacto accidental con la piel, los ojos o las membranas mucosas debe tratarse inmediatamente con grandes cantidades de agua. No debe utilizar este medicamento si está embarazada.
Prepare la solución para perfusión utilizando una técnica aséptica de la siguiente manera:
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Inyecte 8 ml (para una concentración de 4 mg) o 4 ml (para una concentración de 2 mg) de agua para preparaciones inyectables en el vial, con lo que obtendrá una solución que contiene
0,5 mg/ml de lurbinectedina. Agite el vial hasta su disolución completa. La solución reconstituida es una solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta, esencialmente libre de partículas visibles. Inspeccione visualmente la solución para ver si presenta partículas o decoloración.
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Calcule el volumen requerido de solución reconstituida de la siguiente manera: Volumen (ml) = área de superficie corporal (m2) x dosis individual (mg/m2)
0,5 mg/ml
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Para la administración a través de una vía venosa central, extraiga la cantidad adecuada de solución reconstituida del vial y añádala a un envase de perfusión que contenga al menos 100 ml de solución para perfusión de cloruro sódico diluyente 9 mg/ml (0,9 %) o de solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5 %).
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Para la administración a través de una vía venosa periférica, extraiga la cantidad adecuada de solución reconstituida del vial y añádala a un envase de perfusión que contenga al menos 250 ml de solución para perfusión de cloruro sódico diluyente 9 mg/ml (0,9 %) o de solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5 %).
Los siguientes materiales son compatibles con la solución diluida de ZEPZELCA:
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envases de poliolefina (polietileno, polipropileno y mezclas);
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equipos de perfusión de PVC (sin DEHP), poliuretano y poliolefina (polietileno, polipropileno y polibutadieno);
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filtros en línea de poliéter sulfona con tamaños de poros de 0,22 micras;
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sistemas de acceso venoso implantables con puertos de titanio y resina plástica y con catéteres intravenosos de poliuretano o silicona.
ZEPZELCA se puede administrar con o sin un filtro en línea.
Las vías de perfusión que contienen filtros de membrana de nailon no deben utilizarse cuando la solución reconstituida de ZEPZELCA se diluye con solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %).
La lurbinectedina es un medicamento citotóxico. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.